INNOHEP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

innohep® 20.000 anti-Xa IU/2mL ενέσιμο διάλυμα, φιαλίδια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Tinzaparin Sodium 10.000 anti-Xa IU/mL Έκδοχα με γνωστή δράση:

Βενζυλική αλκοόλη (10 mg/mL) και νάτριο (συνολικά <23 mg/mL).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα.

Φιαλίδια των 2 mL που περιέχουν άχρωμο ή υποκίτρινο υδατικό διάλυμα, χωρίς θολότητα και χωρίς ουσίες που καθιζάνουν ή αιωρούνται.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, ειδικότερα ορθοπεδική, γενική ή ογκολογική χειρουργική επέμβαση.

Προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή σε μη-χειρουργικούς ενήλικες ασθενείς ακινητοποιημένους λόγω οξείας παθολογικής νόσου συμπεριλαμβανομένων: οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, σοβαρών λοιμώξεων, ενεργού καρκίνου, καθώς και επιδείνωσης των ρευματικών νόσων.

Πρόληψη σχηματισμού θρόμβου στις γραμμές εξωσωματικής κυκλοφορίας κατά την αιμοκάθαρση και αιμοδιήθηση σε ενήλικες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια σε ενήλικες:

Η χορήγηση γίνεται με υποδόρια ένεση.

Χειρουργικοί ασθενείς μετρίου κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια:

3.500 anti-Xa IU χορηγούμενα υποδορίως 2 ώρες πριν την επέμβαση και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής θεωρείται ότι είναι σε κίνδυνο VTE (Φλεβική Θρομβοεμβολή).

Χειρουργικοί ασθενείς υψηλού κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια π.χ. που υποβάλλονται σε ορθοπεδικές επεμβάσεις ή χειρουργικές επεμβάσεις για καρκίνο:

4.500 anti-Xa IU χορηγούμενα υποδορίως 12 ώρες πριν την επέμβαση και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής θεωρείται ότι είναι σε κίνδυνο VTE.

Μη χειρουργικοί ασθενείς ακινητοποιημένοι λόγω οξείας παθολογικής νόσου:

3.500 anti-Xa IU χορηγούμενα υποδορίως μία φορά την ημέρα σε ασθενείς μετρίου κινδύνου VTE, ή 4.500 anti-Xa IU χορηγούμενα υποδορίως μία φορά την ημέρα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου VTE. Η χορήγηση θα πρέπει να συνεχιστεί για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής θεωρείται ότι είναι σε κίνδυνο VTE.

Νευραξονική αναισθησία Συνιστάται προσοχή όταν πραγματοποιείται νευραξονική αναισθησία ή οσφυονωτιαία παρακέντηση σε ασθενείς που λαμβάνουν προφυλακτικές δόσεις innohep®, βλ. παράγραφο 4.4 Νευραξονική αναισθησία. Εάν είναι προγραμματισμένη η νευραξονική αναισθησία, θα πρέπει να μεσολαβεί ελάχιστη καθυστέρηση 12 ωρών μεταξύ της τελευταίας προφυλακτικής δόσης και της τοποθέτησης βελόνας ή καθετήρα. Η επαναχορήγηση του innohep® δεν θα πρέπει να αρχίζει νωρίτερα από τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τη χρήση της νωτιαίας αναισθησίας ή μετά την αφαίρεση του καθετήρα.

Συνεπώς, η έναρξη της θρομβοπροφύλαξης 2 ώρες προεγχειριτικά με innohep® δεν είναι συμβατή με νευραξονική αναισθησία.

Αιμοκάθαρση και αιμοδιήθηση σε ενήλικες:

Διάρκειας τεσσάρων ωρών ή λιγότερο:

Μια εφάπαξ ένεση των 2.000-2.500 anti-Xa IU κατά την έναρξη της συνεδρίας.

Διάρκειας περισσότερης των τεσσάρων ωρών:

Μια εφάπαξ ένεση των 2.500 anti-Xa IU κατά την έναρξη της διάλυσης/διήθησης, ακολουθούμενη από 750 anti-Xa IU/ώρα συνεχούς έγχυσης.

Προσαρμογή της δόσης:

Εάν είναι απαραίτητο, η εφάπαξ δόση μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί σταδιακά σε βήματα των 500 anti- Xa IU μέχρι να επιτευχθεί ικανοποιητική απόκριση. Η συνήθης συνιστώμενη δόση με αυτό τον τρόπο είναι μέσα στο εύρος των 2.000-4.500 anti-Xa IU.

Σε περίπτωση ταυτόχρονης μετάγγισης αίματος ή συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων, μία επιπλέον εφάπαξ ένεση των 500-1.000 anti-Xa IU μπορεί να χορηγηθεί.

Παρακολούθηση της δόσης:

Ο προσδιορισμός της anti-Xa δραστικότητας στο πλάσμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της δόσης του innohep® κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης/ αιμοδιήθησης. Τα anti-Xa επίπεδα στο πλάσμα θα πρέπει να είναι περίπου 0,5 anti-Xa IU/mL μία ώρα μετά τη χορήγηση.

Εναλλαξιμότητα Για εναλλαξιμότητα με άλλες ΗΧΜΒ, βλ. παράγραφο 4.4.

Ειδικές ομάδες πληθυσμού Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του innohep® σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα μέχρι τώρα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Νεφρική Βλάβη Εάν υπάρχει υποψία νεφρικής βλάβης, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται με τη χρήση ενός τύπου που βασίζεται στην κρεατινίνη του ορού για να εκτιμηθούν τα επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης.

Η χρήση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης < 30 mL/minute δεν συνιστάται, καθώς δεν υπάρχει καθιερωμένη δοσολογία σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν καταδεικνύουν συσσώρευση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης έως και 20 mL/minute. Όταν απαιτείται σε αυτούς τους ασθενείς, η αγωγή με innohep® μπορεί να ξεκινήσει με παρακολούθηση των anti-Xa επιπέδων, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4: Νεφρική βλάβη).

Ηλικιωμένοι Το innohep® θα πρέπει να χρησιμοποιείται στους ηλικιωμένους σε ενδεδειγμένες δόσεις. Συνιστάται προσοχή στη θεραπεία των ηλικιωμένων ασθενών με νεφρική βλάβη. Εάν υπάρχει υποψία νεφρικής βλάβης, βλέπε παράγραφο 4.2: Νεφρική Βλάβη και παράγραφο 4.4: Νεφρική Βλάβη.

Σωματικό Βάρος Για ασθενείς με πολύ χαμηλό ή πολύ υψηλό σωματικό βάρος, η δοσολογία 50 anti-Xa IU ανά kg σωματικού βάρους μία φορά την ημέρα, θεωρείται εναλλακτική της σταθερής δοσολογίας. Για χειρουργικούς ασθενείς, η πρώτη δόση χορηγείται υποδορίως 2 ώρες πριν την επέμβαση. Η χορήγηση θα πρέπει να συνεχιστεί μία φορά την ημέρα για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής θεωρείται ότι είναι σε κίνδυνο VTE.

Τρόπος χορήγησης Τα παρεντερικα προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται οπτικά πριν τη χορήγηση. Μην το χρησιμοποιείτε εάν παρατηρήσετε θολερότητα ή ίζημα. Το υγρό μπορεί να αποκτήσει κίτρινη απόχρωση κατά τη φύλαξη, αλλά εξακολουθεί να είναι κατάλληλο για χρήση.

Η χορήγηση γίνεται με υποδόρια ένεση όταν χορηγείται για προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια σε ενήλικες. Αυτό μπορεί να γίνει στην κοιλιακή χώρα, την εξωτερική πλευρά του μηρού, χαμηλά στη μέση, στο μηρό ή στο άνω μέρος του βραχίονα. Μην κάνετε ένεση στην περιοχή γύρω από τον ομφαλό, κοντά σε ουλές ή τραύματα. Για ενέσεις στην κοιλιακή χώρα ο ασθενής θα πρέπει να είναι σε ύπτια θέση, εναλλάσσοντας τις περιοχές που γίνεται η ένεση μεταξύ αριστερής και δεξιάς πλευράς. Η φυσαλίδα αέρα εντός της σύριγγας δεν πρέπει να απομακρύνεται. Κατά τη διάρκεια της ένεσης, το δέρμα πρέπει να σχηματίζει πτυχή.

Για την αιμοκάθαρση, η δόση του innohep® θα πρέπει να χορηγείται στο αρτηριακό σκέλος του κυκλώματος αιμοκάθαρσης ή ενδοφλέβια. Μπορεί να γίνει έκπλυση του φίλτρου με τη χρήση 500-1.000 mL ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου (9mg/ mL) που περιέχει 5.000 anti-Xa IU innohep® ανά λίτρο.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργός ή ιστορικό ανοσολογικής επαγόμενης από την ηπαρίνη θρομβοκυττοπενίας (τύπου ΙΙ) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ενεργή μείζονα αιμορραγία ή συνθήκες που προδιαθέτουν για μείζονα αιμορραγία. Ορίζεται ως μείζων αιμορραγία όταν πληροί οποιοδήποτε από αυτά τα τρία κριτήρια:

α) συμβαίνει σε μία σημαντική περιοχή ή όργανο (π.χ. ενδοκρανιακή, ενδορραχιαία, ενδοφθάλμια, οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοαρθρική ή περικαρδιακή, ενδομητρική ή ενδομυική με σύνδρομο διαμερίσματος),

β) προκαλεί πτώση του επιπέδου αιμοσφαιρίνης της τάξης των 20 g/L (1,24 mmol/L) ή περισσότερο, ή γ) οδηγεί σε μετάγγιση δύο ή περισσότερων μονάδων πλήρους αίματος ή ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Σηπτική ενδοκαρδίτιδα Αυτή η μορφή φιαλιδίου innohep® πολλαπλών δόσεων περιέχει 10 mg/mL του συντηρητικού βενζυλική αλκοόλη (benzyl alcohol). Αυτή η μορφή δεν πρέπει να χορηγείται σε πρόωρα βρέφη και νεογνά λόγω του κινδύνου εμφάνισης gasping syndrome.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νευραξονική αναισθησία Συνιστάται προσοχή όταν πραγματοποιείται νευραξονική αναισθησία ή οσφυική παρακέντηση σε ασθενείς που λαμβάνουν προφυλακτικές δόσεις innohep®, λόγω του κινδύνου νωτιαίου αιματώματος το οποίο μπορεί να προκαλέσει παρατεταμένη ή και μόνιμη παράλυση. Θα πρέπει να μεσολαβεί ελάχιστη καθυστέρηση 12 ωρών μεταξύ της χορήγησης της τελευταίας προφυλακτικής δόσης και της τοποθέτησης βελόνας ή καθετήρα. Για συνεχείς τεχνικές, ανάλογη καθυστέρηση θα πρέπει να εφαρμόζεται και πριν την αφαίρεση του καθετήρα. Επιπλέον, η επαναχορήγηση του innohep® δεν θα πρέπει να αρχίζει νωρίτερα από τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τη χρήση της νωτιαίας αναισθησίας ή μετά την αφαίρεση του καθετήρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα νευρολογικής βλάβης.

Αιμορραγία Συνιστάται προσοχή όταν το innohep® χορηγείται σε ασθενείς με κίνδυνο αιμορραγίας. Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας βλέπε παράγραφο 4.3. Ο συνδυασμός με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή του συστήματος πήξης θα πρέπει να αποφεύγεται ή να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ενδομυϊκές ενέσεις Το innohep® δεν πρέπει να χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση εξ’ αιτίας του κινδύνου δημιουργίας αιματώματος. Εξ’ αιτίας του κινδύνου δημιουργίας αιματώματος, η ταυτόχρονη χρήση ενδομυϊκών ενέσεων θα πρέπει να αποφεύγεται.

Θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια εξαιτίας του κινδύνου εμφάνισης ανοσολογικής θρομβοκυττοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη (τύπου II). Το innohep® πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν ανοσολογική θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη (τύπου II) (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.8). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων συνήθως θα ομαλοποιηθεί εντός 2 έως 4 εβδομάδων μετά τη διακοπή.

Υπερκαλιαιμία Τα προϊόντα της ηπαρίνης μπορεί να καταστείλουν την επινεφριδιακή έκκριση αλδοστερόνης οδηγώντας σε υπερκαλιαιμία. Στους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, προϋπάρχουσα μεταβολική οξέωση, αυξημένο κάλιο του ορού πριν την έναρξη της θεραπείας, ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα τα οποία μπορεί να αυξήσουν το επίπεδο καλίου στο πλάσμα, και μακροχρόνια χρήση του innohep®. Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, θα πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα του καλίου πριν την έναρξη του innohep® καθώς και να παρακολουθούνται τακτικά στη συνέχεια. Η υπερκαλιαιμία που σχετίζεται με την ηπαρίνη είναι συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας, ωστόσο μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί η εφαρμογή άλλων μεθόδων εάν η θεραπεία με innohep® θεωρείται ζωτικής σημασίας, (π.χ. μείωση της ποσότητας λήψης καλίου, διακοπή άλλων φαρμάκων που μπορεί να επηρεάζουν την ισορροπία του καλίου).

Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες Έχουν αναφερθεί αποτυχίες της θεραπείας σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που λαμβάνουν πλήρεις αντιπηκτικές δόσεις innohep® και άλλες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους. Το innohep® δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική Βλάβη Η χρήση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης <30 mL/minute δεν συνιστάται, καθώς δεν υπάρχει καθιερωμένη δοσολογία σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν καταδεικνύουν συσσώρευση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης έως και 20 mL/minute. Όταν απαιτείται σε αυτούς τους ασθενείς, η αγωγή με innohep® μπορεί να ξεκινήσει με παρακολούθηση των anti-Xa επιπέδων, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.2). Παρόλο που η παρακολούθηση των anti-Xa παραμένει ένας πτωχός δείκτης πρόβλεψης του κινδύνου αιμορραγίας, είναι η πιο κατάλληλη μέτρηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του innohep®.

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι είναι περισσότερο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, (βλέπε παράγραφο 4.4:

Νεφρική Βλάβη), συνεπώς θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται το innohep® στους ηλικιωμένους.

Εναλλαξιμότητα Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά λόγω διαφορών στις φαρμακοκινητικές και βιολογικές δραστικότητες. Η εναλλαγή σε άλλη ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, ειδικά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης, πρέπει να ασκείται με ιδιαίτερη προσοχή και πρέπει να ακολουθούνται συγκεκριμένες οδηγίες δοσολογίας για κάθε ιδιοσκεύασμα.

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτή η μορφή φιαλιδίου πολλαπλών δόσεων του innohep® περιέχει 10 mg/mL του συντηρητικού βενζυλική αλκοόλη. Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει τοξικές και αναφυλακτικές αντιδράσεις σε βρέφη και παιδιά έως 3 χρονών. Μεγάλες ποσότητες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και μόνο εάν είναι απαραίτητο, ειδικά σε άτομα με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία λόγω του κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νάτριο (23 mg) ανά mL, δηλ.

ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η αντιπηκτική δράση του innohep® μπορεί να ενισχυθεί από άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τον πηκτικό μηχανισμό, όπως αυτά που αναστέλλουν την λειτουργία των αιμοπεταλίων (π.χ.

ακετυλοσαλικυλικό οξύ και άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα), θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, άμεσοι αναστολείς παραγόντων Xa και IIa. Τέτοιοι συνδυασμοί θα πρέπει να αποφεύγονται ή να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.4.).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Αντιπηκτική αγωγή σε έγκυες γυναίκες απαιτεί τη φροντίδα εξειδικευμένου ιατρού.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 2.200 εκβάσεις εγκυμοσύνης) δεν καταδεικνύει δυσμορφική ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα από την τινζαπαρίνη. Η τινζαπαρίνη δεν διαπερνά τον πλακούντα. Το innohep® μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια όλων των τριμήνων της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά αναγκαίο.

Επισκληρίδιος αναισθησία:

Εξαιτίας του κινδύνου εμφάνισης νωτιαίου αιματώματος, οι θεραπευτικές δόσεις innohep® (175 IU/kg)

αντενδείκνυνται σε ασθενείς που λαμβάνουν νευραξονική αναισθησία. Συνεπώς, η επισκληρίδιος αναισθησία σε έγκυες γυναίκες θα πρέπει πάντα να καθυστερεί για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας θεραπευτικής δόσης innohep®. Προφυλακτικές δόσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν, εφ’ όσον μεσολαβεί μία ελάχιστη καθυστέρηση 12 ωρών μεταξύ της τελευταίας χορήγησης innohep® και της τοποθέτησης βελόνας ή καθετήρα.

Έγκυες γυναίκες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες:

Έχουν αναφερθεί αποτυχίες της θεραπείας σε έγκυες γυναίκες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, που λαμβάνουν πλήρεις αντιπηκτικές δόσεις innohep® και άλλων χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών. Το innohep® δεν μπορεί να συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Έκδοχα:

Το innohep® φιαλίδιο περιέχει βενζυλική αλκοόλη. Καθώς αυτό το συντηρητικό μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα και μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση και τοξικότητα (μεταβολική οξέωση), innohep® μορφές χωρίς βενζυλική αλκοόλη (προγεμισμένες σύριγγες) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεδομένα σε ζώα δείχνουν ότι η έκκριση innohep® στο μητρικό γάλα είναι ελάχιστη.

Είναι άγνωστο εάν η τινζαπαρίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Παρόλο που η από του στόματος απορρόφηση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους είναι απίθανη, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Σε ασθενείς σε κίνδυνο, η συχνότητα εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής είναι ιδιαίτερα υψηλή κατά τις πρώτες έξι εβδομάδες μετά τη γέννηση του παιδιού.

Πρέπει να παρθεί μία απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με innohep®, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Έκδοχα:

Το innohep® φιαλίδιο περιέχει βενζυλική αλκοόλη. Λόγω του κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση), οι innohep® μορφές χωρίς βενζυλική αλκοόλη (προγεμισμένες σύριγγες) είναι η προτεινόμενη επιλογή κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες με innohep® όσον αφορά στη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το innohep® δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι τα αιμορραγικά επεισόδια, δευτερογενής αναιμία λόγω αιμορραγίας και αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης.

Αιμορραγία μπορεί να παρουσιαστεί σε οποιοδήποτε όργανο και να έχει διαφορετικούς βαθμούς σοβαρότητας. Επιπλοκές μπορεί να παρουσιαστούν, ιδίως όταν χορηγούνται μεγάλες δόσεις. Παρόλο που οι μείζονες αιμορραγίες είναι ασυνήθεις, έχει αναφερθεί θάνατος ή μόνιμη ανικανότητα σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η ανοσολογική θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη (τύπου II) εκδηλώνεται σε μεγάλο βαθμό μέσα σε 5 με 14 μέρες από τη λήψη της πρώτης δόσης. Επιπλέον, έχει περιγραφεί μία μορφή ταχείας εκδήλωσης σε ασθενείς οι οποίοι έχουν εκτεθεί κατά το παρελθόν στην ηπαρίνη. Η ανοσολογική θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη (τύπου II) μπορεί να σχετίζεται με αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση. Το innohep® πρέπει να διακόπτεται σε όλες τις περιπτώσεις ανοσολογικής θρομβοκυττοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε σπάνιες περιπτώσεις, το innohep® μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία λόγω υποαλδοστερονισμού.

Στους ασθενείς σε κίνδυνο περιλαμβάνονται αυτοί με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να παρουσιαστούν σε ορισμένες περιπτώσεις. Αυτές περιλαμβάνουν σπάνιες περιπτώσεις νέκρωσης του δέρματος, τοξικού δερματικού εξανθήματος (π.χ.

Stevens-Johnson syndrome), αγγειοοιδήματος και αναφυλαξίας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα στην παραμικρή υποψία εμφάνισης τέτοιων σοβαρών αντιδράσεων.

Ο υπολογισμός της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από κλινικές μελέτες καθώς και από αυθόρμητες αναφορές.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά MedDRA Κατηγορία Οργανικό Σύστημα (SOC) και οι μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ξεκινώντας με τις πιο συχνά αναφερόμενες.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές > 1/100 και < 1/10 Όχι συχνές > 1/1.000 και < 1/100 Σπάνιες > 1/10.000 και < 1/1.000 Πολύ σπάνιες < 1/10.000

Συχνές > 1/100 και < 1/10 Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (συμπεριλαμβανομένων αιματώματος στο σημείο της ένεσης, αιμορραγίας, πόνου, κνησμού, οζιδίου, ερυθήματος και εξαγγείωσης)

Περιορισμένα στοιχεία από μία μελέτη και μετά την κυκλοφορία δεδομένα δείχνουν ότι το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά και στους εφήβους είναι συγκρίσιμο με αυτό των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9. Υπερδοσολογία

Η αιμορραγία είναι η βασική επιπλοκή της υπερδοσολογίας. Λόγω της σχετικά βραχείας ημίσειας ζωής του innohep® (βλέπε παράγραφο 5.2), μικρές αιμορραγίες μπορούν να αντιμετωπιστούν συντηρητικά ακολουθώντας διακοπή της θεραπείας. Σοβαρή αιμορραγία μπορεί να απαιτήσει τη χορήγηση του αντίδοτου protamine sulfate. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, ομάδα Ηπαρίνης, κωδικός ATC: B 01 AB 10.

Μηχανισμός δράσης Η tinzaparin sodium είναι μια χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη χοίρειας προέλευσης με λόγο anti- Xa/anti-IIa δραστικότητας μεταξύ 1,5 και 2,5. Η tinzaparin sodium παράγεται με ενζυματικό αποπολυμερισμό της συμβατικής μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης. Όπως η συμβατική ηπαρίνη, η tinzaparin sodium δρα ως αντιπηκτικό ενισχύοντας την εξαρτώμενη από αντιθρομβίνη ΙΙΙ αναστολή ενεργοποιημένων παραγόντων πήξης, κυρίως του παράγοντα Xa.

Η βιολογική δραστικότητα της tinzaparin sodium καθορίζεται βάσει των τρεχόντων διεθνών προτύπων για ΧΜΒ ηπαρίνες και εκφράζεται σε anti-Xa διεθνείς μονάδες (IU).

Η anti-Xa δραστικότητα της tinzaparin sodium δεν είναι μικρότερη από 70 και μεγαλύτερη από 120 IU/mg. Η anti-ΙΙa δραστικότητα της tinzaparin sodium είναι περίπου 55 IU/mg.Η χαρακτηριστική τιμή του μέσου μοριακού βάρους της tinzaparin sodium είναι περίπου 6.500 daltons.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η τινζαπαρίνη έχει υψηλή δραστικότητα αντιθρομβίνης (anti-ΙΙa), χαμηλή αναλογία anti-Χa/anti-ΙΙa και αναστολή του σχηματισμού θρομβίνης με σχεδόν την ίδια ισχύ με την μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη.

Εκτός από την anti-Xa/IIa δραστικότητα της, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς επαγωγή TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor, αναστολέας οδού ιστικού παράγοντα).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή σε χειρουργικές επεμβάσεις μέτριου κινδύνου Σε μια διπλά-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη που περιλάμβανε 1.290 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γενική χειρουργική επέμβαση, οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες που έλαβαν είτε δύο δόσεις τινζαπαρίνης (2.500 IU, n = 431 ή 3.500 IU, n = 430), ή δόση εφόδου ηπαρίνης 5.000 IU (n = 429), για την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT). Το είδος της επέμβασης ήταν κυρίως κοιλιακό (71%), γυναικολογικό (13%) και ουρολογικό (10%) και το 57% όλων των ασθενών ήταν ηλικίας > 60 ετών. Οι θεραπείες χορηγήθηκαν υποδόρια 2 ώρες πριν την επέμβαση και συνεχίστηκαν για 7 έως 10 ημέρες και οι ασθενείς που χρειάζονταν μακροχρόνια προφύλαξη συνέχισαν με ηπαρίνη μετά από 10 ημέρες. Η συχνότητα εμφάνισης της DVT πριν από την 8η ημέρα ήταν 3,7% (2.500 IU), 1,6% (3.500 IU) και 1,6% (ηπαρίνη). Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 1 μηνός, υπήρξε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα επιφανειακών και/ή εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων στην ομάδα των 2.500 IU τινζαπαρίνης (6%) σε σύγκριση με την ομάδα των 3.500 IU (2,6%) και την ομάδα ηπαρίνης (3,5%). Όλοι οι τύποι αιμορραγίας εμφανίστηκαν σε περίπου 10% κάθε ομάδας κατά τη διάρκεια της παραμονής στο νοσοκομείο και στο 3% από το εξιτήριο και έως 1 μήνα μετά, χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων.

Προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή σε χειρουργικές επεμβάσεις υψηλού κινδύνου Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη που περιλάμβανε 440 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής ισχίου, οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες που έλαβαν είτε ενοξαπαρίνη (4.000 IU μία φορά την ημέρα) ή τινζαπαρίνη (4.500 IU μία φορά την ημέρα)

για 15 ημέρες με την πρώτη ένεση 12 ώρες πριν την επέμβαση. Η συχνότητα εμφάνισης της DVT ήταν 20,1% (44/219) μεταξύ των ασθενών με ενοξαπαρίνη και 21,7% (48/221) μεταξύ των ασθενών με τινζαπαρίνη. Εγγύς DVT εμφανίστηκε στο 10,5% (23/219) των ασθενών με ενοξαπαρίνη και στο 9,5% (21/221) των ασθενών με τινζαπαρίνη. Σοβαρή αιμορραγία παρατηρήθηκε μόνο σχετιζόμενη με το τραύμα χειρουργικής επέμβασης (4 ασθενείς στην ομάδα της ενοξαπαρίνης και 2 στην ομάδα της τινζαπαρίνης). Παρουσιάστηκε μη σοβαρή αιμορραγία σε 21 ασθενείς στην ομάδα της ενοξαπαρίνης και 13 στην ομάδα της τινζαπαρίνης.

Προφύλαξη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση Μια ανοιχτής επισήμανσης, μακροχρόνια μελέτη που περιλάμβανε 1.429 συνεδρίες αιμοκάθαρσης με 52 ασθενείς έδειξε καθόλου ή ελάχιστη θρόμβωση, στο 92,8% (1.326/1.429) και ικανοποιητική αντιπηκτική δράση στο 96% (1.370/1.427) των συνεδριών όταν η τινζαπαρίνη χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση εφόδου.

Η μέση δόση τινζαπαρίνης ήταν 2.139 IU κατά τις πρώτες συνεδρίες και 2.186 IU κατά τις τελευταίες συνεδρίες της μελέτης. Αιμορραγίες στο δέρμα ή τους βλεννογόνους παρατηρήθηκαν σε 27/1.408 (1,9%)

των συνεδριών αιμοκάθαρσης.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα με βάση την anti-Xa δραστικότητα μετά από υποδόρια χορήγηση είναι περίπου 90% και ο χρόνος για να επιτευχθεί μέγιστη δραστικότητα είναι 4-6 ώρες. Ο τελικός χρόνος απομάκρυνσης της ημίσειας ζωής είναι περίπου 3,7 ώρες.

Η tinzaparin sodium υφίσταται ήσσονος σημασίας μεταβολισμό στο ήπαρ μέσω αποπολυμερισμού και απεκκρίνεται μέσω των νεφρών ως αμετάβλητη ή σχεδόν αμετάβλητη μορφή.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Έγκυες γυναίκες

Η φαρμακοκινητική δράση του innohep® έχει μελετηθεί σε έγκυες γυναίκες. Από τα δεδομένα της συνεχούς παρακολούθησης της φαρμακοκινητικής σε 55 εγκύους προκύπτει ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν διαφέρουν από τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε μη εγκύους γυναίκες.

Νεφρική δυσλειτουργία Η τινζαπαρίνη έχει υψηλό, μέσο μοριακό βάρος και υπάρχουν κλινικές και προκλινικές ενδείξεις σημαντικής μη νεφρικής αποβολής της τινζαπαρίνης. Ο παρατηρούμενος χρόνος ημιζωής μιας ενδοφλέβιας ένεσης εφόδου που χορηγήθηκε σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι μικρότερος από της υποδόριας χορήγησης σε υγιείς εθελοντές (περίπου 2,5 ώρες έναντι περίπου 3,7 ωρών).

Σε μια ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, φαρμακοκινητική συγκριτική μελέτη, διερευνήθηκε εάν σημειώθηκε συσσώρευση μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες προφυλακτικές δόσεις τινζαπαρίνης (4.500 IU) ή ενοξαπαρίνης (4.000 IU) για πάνω από 8 ημέρες σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 75 ετών) με νεφρική δυσλειτουργία (CrCl: 20 έως 50 mL/min) και σωματικό βάρος < 65 κιλά. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 55 ασθενείς. Η μέση δραστικότητα anti-Χa αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα της ενοξαπαρίνης (από 0,55 την ημέρα 1 σε 0,67 την ημέρα 8, p < 0,001), αλλά όχι στην ομάδα τινζαπαρίνης (από 0,44 την ημέρα 1 σε 0,46 την ημέρα 8, p = 0,296). Δεν συνέβησαν συμβάντα VTE. Πέντε περιστατικά αιμορραγίας, δύο από τα οποία ήταν σοβαρά, εμφανίστηκαν στην ομάδα της τινζαπαρίνης και τέσσερα περιστατικά αιμορραγίας, ένα από τα οποία ήταν σοβαρό, εμφανίστηκαν στην ομάδα της ενοξαπαρίνης.

Σε μια προοπτική μελέτη παρατήρησης και πολλαπλών δόσεων, αξιολογήθηκε η βιοσυσσώρευση της τινζαπαρίνης. Η μελέτη περιλάμβανε 28 εσωτερικούς ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε τινζαπαρίνη για μη χειρουργική προφύλαξη από θρόμβωση και με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης ≤ 30 mL/min/1,73 m² (μέση τιμή eGFR στην αρχική τιμή 20 mL/min/1,73 m²). Οι ασθενείς έλαβαν 3.500 IU μία φορά την ημέρα, με μείωση σε 2.500 IU μία φορά την ημέρα εάν το σωματικό τους βάρος ήταν < 40 kg ή αυξανόταν σε 4.500 IU μία φορά την ημέρα με ΔΜΣ ≥ 30 kg/m². Η διάμεση κορυφή των anti-Χa επιπέδων (εύρος) μετρήθηκε την 4η ώρα την ημέρα 2 σε 0,07 (0-0,24) IU/mL, 0,11 (0,07-0,25) IU/mL την ημέρα 5 και 0,09 (0,07-0,31) IU/mL την ημέρα 8. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική αύξηση στα μέγιστα επίπεδα anti-Xa με την πάροδο του χρόνου μεταξύ της ημέρας 2 και της ημέρας 5. Το εύρος διακύμανσης για τα μέγιστα επίπεδα anti-Xa ήταν συγκρίσιμο με προηγούμενα δημοσιευμένα δεδομένα για χειρουργικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, που λαμβάνουν 3.500 IU τινζαπαρίνη.

Όλες οι κορυφές anti-Xa παρέμειναν κάτω από 0,4 IU/mL και τα κατώτερα επίπεδα anti-Xa δεν ήταν ανιχνεύσιμα, υποδηλώνοντας την απουσία βιοσυσσώρευσης. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε θρομβωτικές επιπλοκές ή σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα.

Προκαταρτικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τινζαπαρίνης υποδεικνύουν ότι τα μικρότερα παιδιά συμπεριλαμβανομένων των νεογνών και βρεφών αποβάλλουν την τινζαπαρίνη ταχύτερα και συνεπώς ενδέχεται να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις σε σχέση με μεγαλύτερα παιδιά. Ωστόσο, τα δεδομένα δεν είναι επαρκή ώστε να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία, βλέπε παράγραφο 4.2.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι ηπαρίνες και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (HXMB) είναι γενικά μόνο ελάχιστα τοξικές και αυτό ισχύει και για την tinzaparin sodium. Η πιο σημαντική επίδραση που παρατηρήθηκε σε έρευνες για οξεία, ημιοξεία και χρόνια τοξικότητα, αναπαραγωγική τοξικότητα και για μεταλλακτική τοξικότητα αναφέρεται σε αιμορραγίες που προκαλούνται από πολύ μεγάλες δόσεις.

Μετά από ενδομυική χορήγηση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους σε ζώα, παρατηρήθηκε νεκρωτικό αιμάτωμα.

Οστεοπορωτικές βλάβες αναπτύχθηκαν σε μία μελέτη 12 μηνών σε αρουραίους. Μελέτες σε πειραματόζωα, αρουραίους και κουνέλια, δεν έδειξαν τερατογόνο δράση των HXMB σε δόσεις έως και 25 mg/kg σωματικού βάρους. Τα έμβρυα που είχαν εκτεθεί προγεννητικά σε έως 10 mg/kg σωματικού βάρους βρέθηκαν να έχουν χαμηλότερα σωματικά βάρη από αυτά στην ομάδα ελέγχου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο οξικό τριυδρικό Βενζυλική αλκοόλη Υδροξείδιο του νατρίου Υδροχλωρικό οξύ, συμπυκνωμένο Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 28 ημέρες στους 30ο C.

Από μικροβιολογικής άποψης, μόλις ανοιχθεί, το προϊόν μπορεί να φυλάσσεται το μέγιστο για 28 ημέρες στους 30ο C. Διαφορετικοί χρόνοι και συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2 mL διαλύματος tinzaparin sodium 10.000 anti-Xa IU/mL.

Μεγέθη συσκευασίας: 10 φιαλίδια.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΛΕΟ Φαρμακευτική Ελλάς ΑΕ Παπανικολή 22A 15232, Χαλάνδρι Τηλ: 212 222 5000 contact@leo-pharma.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

57055/18-07-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

11-6-1991/18-07-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ