IRINOCAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

IRINOCAN 20mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Το πυκνό διάλυμα περιέχει 20 mg/ml ιρινοτεκάνη υδροχλωρική, τριένυδρη (που ισοδυναμούν με 17,33 mg/ml ιρινοτεκάνης).

Τα φιαλίδια του IRINOCAN των 2 ml και 5 ml περιέχουν 40 mg και 100 mg ιρινοτεκάνη υδροχλωρική τριένυδρη , αντίστοιχα.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Σορβιτόλη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το IRINOCAN ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο ορθοκολικό καρκίνο:

• σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και φολινικό οξύ (FA) για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο,

• ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε κάποια καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή που περιελάμβανε 5-φθοριοουρακίλη.

Το IRINOCAN σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, ο οποίος εκφράζει τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και είναι φυσικού τύπου (wild type) ως προς το RAS, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο ή μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας η οποία συμπεριελάμβανε την ιρινοτεκάνη (βλ. παράγραφο 5.1).

Το IRINOCAN σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη, φολινικό οξύ και μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού.

Το IRINOCAN σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνωμα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Μόνο για ενήλικες. Το διάλυμα προς έγχυση IRINOCAN θα πρέπει να εγχέεται σε περιφερική ή κεντρική φλέβα.

Συνιστώμενη δοσολογία:

Κατά τη μονοθεραπεία (για τους ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία)

Η συνιστώμενη δοσολογία του IRINOCAN είναι 350 mg/m2, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, κάθε 3 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.4 και 6.6).

Κατά τη θεραπεία συνδυασμού (για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως.χημειοθεραπεία)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IRINOCAN σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)

και φολινικό οξύ (FA) αξιολογήθηκαν κατά το σχήμα που ακολουθεί (βλ. παράγραφο 5.1)

- IRINOCAN και 5-FU/FA σε σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες.

Η συνιστώμενη δόση του IRINOCAN είναι 180 mg/m2 χορηγούμενη άπαξ κάθε 2 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, ακολουθούμενη από την έγχυση φολινικού οξέος και 5-φθοριοουρακίλης.

Για τη δοσολογία και τον τρόπο συγχορήγησης της κετουξιμάμπης αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Συνήθως, χορηγείται η ίδια δόση ιρινοτεκάνης με αυτή που είχε χρησιμοποιηθεί στους τελευταίους κύκλους του προηγούμενου δοσολογικού σχήματος που περιείχε ιρινοτεκάνη. Η ιρινοτεκάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε διάστημα μικρότερο της 1 ώρας, μετά το τέλος της έγχυσης της κετουξιμάμπης.

Για το δοσολογικό σχήμα και τον τρόπο χορήγησης της μπεβασιζουμάμπης, αναφερθείτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος μπεβασιζουμάμπη.

Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης του συνδυασμού με καπεσιταμπίνη παρακαλώ ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 και αναφερθείτε στα ανάλογα λήμματα, στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη.

Προσαρμογές της δοσολογίας:

Το IRINOCAN θα πρέπει να χορηγείται έπειτα από την κατάλληλη αποκατάσταση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμό 0 ή 1 της κλίμακας NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) και αφού η σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια έχει ξεπεραστεί πλήρως.

Στην αρχή της επόμενης έγχυσης θεραπείας, οι δόσεις του IRINOCAN και της 5-FU, όπου ισχύει, θα πρέπει να μειώνονται ανάλογα με το χείριστο βαθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν κατά την προηγούμενη έγχυση. Η χορήγηση της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει για 1 έως 2 εβδομάδες, προκειμένου να επιτραπεί η αποκατάσταση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών.

Για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι δόσεις του IRINOCAN και/ή της 5-FU θα πρέπει να ελαττώνονται κατά 15-20%, όπου εφαρμόζεται

• αιματολογική τοξικότητα [ουδετεροπενία Βαθμού 4, εμπύρετη ουδετεροπενία (ουδετεροπενία Βαθμού 3-4 και πυρετός Βαθμού 2-4), θρομβοπενία και λευκοπενία (Βαθμού 4)],

• μη αιματολογική τοξικότητα (Βαθμού 3-4).

Οι συστάσεις για τροποποιήσεις της δοσολογίας της κετουξιμάμπης, κατά τη συγχορήγηση με ιρινοτεκάνη, θα πρέπει να ακολουθούνται σύμφωνα με τις πληροφορίες που αφορούν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Στο συνδυασμό με καπεσιταμπίνη, συνιστάται μία μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταμπίνης, σε 800 mg/m2, δύο φορές ημερησίως, για ασθενείς 65 ετών ή άνω, σύμφωνα με την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης. Αναφερθείτε, επίσης, στις συστάσεις για τροποποιήσεις του σχήματος συνδυασμού που παρατίθεται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη.

Διάρκεια της θεραπείας:

Η θεραπεία με το IRINOCAN θα πρέπει να συνεχισθεί μέχρι να σημειωθεί αντικειμενική εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Ειδικές κατηγορίες ασθενών:

Ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία Κατά τη μονοθεραπεία: Η αρχική δόση του IRINOCAN θα πρέπει να καθορίζεται από τα επίπεδα της χολερυθρίνης στο αίμα [ως και τρεις φορές μεγαλύτερα της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ)] σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας ≤ 2. Σε αυτούς τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία και χρόνο προθρομβίνης μεγαλύτερο από 50%, μειώνεται η κάθαρση της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 5.2) και γι’ αυτό είναι αυξημένος ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας. Επομένως, σε αυτή την κατηγορία των ασθενών θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως γενικές εξετάσεις αίματος.

• Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μέχρι 1,5 φορά της ΑΦΤ, η συνιστώμενη δόση IRINOCAN είναι 350 mg/m2.

• Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται από 1,5 έως 3 φορές της ΑΦΤ, η συνιστώμενη δόση IRINOCAN είναι 200 mg/m2, Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης πάνω από το 3πλάσιο της ΑΦΤ, δεν πρέπει να χορηγείται το IRINOCAN (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά τους ασθενείς με ηπατική βλάβη, στους οποίους χορηγείται θεραπεία συνδυασμού με IRINOCAN.

Ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία:

Δεν συνιστάται η χορήγηση του IRINOCAN σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, επειδή δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε αυτή την κατηγορία ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι:

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους. Ωστόσο η επιλογή της δοσολογίας γι’ αυτή την κατηγορία πληθυσμού θα πρέπει να γίνεται προσεκτικά, εξαιτίας της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών. Αυτή η κατηγορία πληθυσμού χρειάζεται πιο εντατική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IRINOCAN σε παιδιά δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

• Χρόνια φλεγμονώδης πάθηση του εντέρου και/ή απόφραξη του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται

στην παράγραφο 6.1.

• Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

• Τιμές χολερυθρίνης > 3 φορές από την ανώτερη φυσιολογική τιμή (βλ. παράγραφο 4.4).

• Σοβαρή ανεπάρκεια του μυελού των οστών.

• Κατάσταση ικανότητας κατά WHO > 2.

• Ταυτόχρονη χρήση St. John’s Wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο) (βλ. παράγραφο 4.5).

• Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια (βλ. παράγραφο 4.5).

Για επιπλέον αντενδείξεις της κετουξιμάμπης ή της μπεβασιζουμάμπης ή της καπεσιταμπίνης, αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του IRINOCAN θα πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες ειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού εξειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.

_____________________________________________________________________________ Δεδομένης της φύσης και της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθυμήτων ενεργειών, το IRINOCAN θα πρέπει να συνταγογραφείται στις ακόλουθες περιπτώσεις μόνο αφού τα αναμενόμενα οφέλη έχουν σταθμιστεί έναντι των ενδεχόμενων κινδύνων:

• σε ασθενείς που παρουσιάζουν κάποιο παράγοντα κινδύνου, ιδιαίτερα σε εκείνους με κατάσταση ικανότητας κατά WHO = 2.

• στις ελάχιστες εκείνες περιπτώσεις όπου θα θεωρηθεί ότι οι ασθενείς πιθανόν να μην τηρήσουν τις συστάσεις όσον αφορά την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών (ανάγκη για άμεση και παρατεταμένη αντιδιαρροϊκή θεραπεία σε συνδυασμό με λήψη μεγάλων ποσοτήτων υγρών κατά την εμφάνιση της όψιμης διάρροιας). Γι’ αυτούς τους ασθενείς συνιστάται αυστηρή νοσοκομειακή επίβλεψη.

Όταν το IRINOCAN χορηγείται ως μονοθεραπεία, συνήθως συνταγογραφείται με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Ωστόσο το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 5) μπορεί να εξετασθεί για τους ασθενείς που χρειάζονται στενότερη παρακολούθηση ή που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο σοβαρής ουδετεροπενίας.

Όψιμη διάρροια Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τον κίνδυνο εμφάνισης όψιμης διάρροιας σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά από τη χορήγηση του IRINOCAN και οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από τον επόμενο κύκλο χορήγησης. Κατά τη μονοθεραπεία, ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 5η ημέρα μετά την έγχυση του IRINOCAN. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώσουν ταχέως τον ιατρό τους για την εμφάνισή της και να αρχίσουν αμέσως την κατάλληλη θεραπεία.

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο διάρροιας είναι εκείνοι που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία κοιλίας/πυέλου, εκείνοι με υπερλευκοκυττάρωση κατά την έναρξη της θεραπείας, εκείνοι με κατάσταση ικανότητας ≥ 2 και οι γυναίκες. Εάν δεν αντιμετωπισθεί κατάλληλα η διάρροια μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή, ειδικά σε ασθενείς που είναι ταυτόχρονα ουδετεροπενικοί.

Αμέσως μόλις εμφανιστεί η πρώτη υδαρής κένωση, ο ασθενής θα πρέπει να αρχίσει να πίνει μεγάλες ποσότητες ροφημάτων που περιέχουν ηλεκτρολύτες και να αρχίσει αμέσως κατάλληλη αντιδιαρροϊκή θεραπεία. Η αντιδιαρροϊκή θεραπεία θα συνταγογραφηθεί από το τμήμα που χορήγησε το IRINOCAN.

Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο οι ασθενείς θα πρέπει να προμηθευτούν τα συνταγογραφημένα φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να μπορούν να αντιμετωπίσουν τη διάρροια, μόλις εμφανισθεί.

Επιπροσθέτως, θα πρέπει να ενημερώσουν τον ιατρό τους ή το τμήμα που χορήγησε το IRINOCAN για

το πότε/εάν εμφανισθεί η διάρροια.

Η τρέχουσα συνιστώμενη αντιδιαρροϊκή θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση υψηλών δόσεων λοπεραμίδης (4 mg για την πρώτη λήψη και μετά 2 mg κάθε 2 ώρες). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για 12 ώρες μετά την εμφάνιση της τελευταίας υδαρούς κένωσης και δεν θα πρέπει να τροποποιηθεί. Σε καμιά περίπτωση η λοπεραμίδη δεν θα πρέπει να χορηγηθεί για περισσότερο από 48 συνεχείς ώρες, σε αυτές τις δόσεις, λόγω του κινδύνου εμφάνισης παραλυτικού ειλεού και ούτε για λιγότερο από 12 ώρες.

Όταν η διάρροια συνδέεται με σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3), θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτικώς αντιβιοτική θεραπεία ευρέος φάσματος, επιπλέον της αντιδιαρροϊκής θεραπείας.

Επιπρόσθετα της αντιβιοτικής θεραπείας, συνιστάται εισαγωγή στο νοσοκομείο για την αντιμετώπιση της διάρροιας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

- Διάρροια η οποία συνδέεται με πυρετό,

- Σοβαρή διάρροια (η οποία απαιτεί την ενδοφλέβια χορήγηση υγρών),

- Διάρροια εμμένουσα πέραν των 48 ωρών μετά από την έναρξη της χορήγησης υψηλών δόσεων λοπεραμίδης.

Η λοπεραμίδη δεν πρέπει να χορηγείται προφυλακτικά ακόμη και στους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν όψιμη διάρροια σε προηγούμενους κύκλους χορήγησης.

Στους ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρή διάρροια, συνιστάται η ελάττωση της δόσης στους επόμενους κύκλους χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιματολογία Σε κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 και 4 σε κλίμακα NCI CTC υπήρξε σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη ακτινοβολία κοιλίας/πυέλου σε σχέση με εκείνους που δεν είχαν λάβει τέτοια ακτινοβολία. Ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης του ορού 1,0 mg/dL ή ανωτέρω, κατά την έναρξη της θεραπείας, είχαν επίσης μία σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 στον πρώτο κύκλο, από εκείνους με επίπεδα χολερυθρίνης τα οποία ήταν λιγότερο από 1,0 mg/dL.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IRINOCAN θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος κάθε εβδομάδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι του κινδύνου της εμφάνισης ουδετεροπενίας και της σημασίας του πυρετού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία > 38 oC και αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 1000 κύτταρα/mm3) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επειγόντως σε νοσοκομείο με ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος.

Για τους ασθενείς που παρουσίασαν σοβαρή αιματολογική τοξικότητα, συνιστάται η ελάττωση της δόσης για την επόμενη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων και αιματολογικής τοξικότητας σε ασθενείς με σοβαρή διάρροια. Στους ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος.

Ηπατική διαταραχή Εξετάσεις για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο.

Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης από 1,5 έως 3 φορές μεγαλύτερες της ΑΦΤ λόγω της μειωμένης κάθαρσης της ιρινοτεκάνης (βλ.

παράγραφο 5.2) και του κατά συνέπεια αυξημένου κινδύνου αιματολογικής τοξικότητας σε αυτή την

κατηγορία των ασθενών. Για ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το 3πλάσιο της ΑΦΤ (βλ. παράγραφο 4.3).

Ναυτία και έμετος Πριν από κάθε χορήγηση IRINOCAN συνιστάται προφυλακτική αγωγή με αντιεμετικά. Ναυτία και έμετος έχουν αναφερθεί συχνά. Οι ασθενείς με έμετο που συνδέεται με όψιμη διάρροια, θα πρέπει να νοσηλεύονται, για να υποβληθούν σε θεραπεία όσο το δυνατόν συντομότερα.

Εάν εμφανιστεί οξύ χολινεργικό σύνδρομο (ορίζεται ως πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα σημεία και συμπτώματα, όπως: εφίδρωση, κοιλιακά άλγη, μύση και σιελόρροια), θα πρέπει να χορηγηθεί θειϊκή ατροπίνη (0,25 mg υποδορίως), εκτός εάν αντενδείκνυται κλινικώς (βλ. παράγραφο 4.8).

Τα συμπτώματα αυτά ενδέχεται να παρατηρηθούν κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την έγχυση της ιρινοτεκάνης, φαίνεται να σχετίζονται με την αντιχολινεστερασική δράση της πρόδρομης ένωσης της ιρινοτεκάνης και αναμένεται να εμφανίζονται πιο συχνά με μεγαλύτερες δόσης ιρινοτεκάνης.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς που πάσχουν από άσθμα. Σε ασθενείς που υπέστησαν οξύ και σοβαρό χολινεργικό σύνδρομο, η χρήση της θειϊκής ατροπίνης συνιστάται προφυλακτικά κατά τη χορήγηση των επόμενων δόσεων του IRINOCAN.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος Η εμφάνιση διάμεσης πνευμονοπάθειας με τη μορφή πνευμονικών διηθήσεων, είναι ασυνήθης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη. H διάμεση πνευμονοπάθεια μπορεί να έχει θανατηφόρα έκβαση. Στους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι είναι πιθανό να συνδέονται με την ανάπτυξη διάμεσης πνευμονοπάθειας περιλαμβάνονται η χρήση πνευμονοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, η ακτινοθεραπεία και οι αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες διέγερσης αποικιών. Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση αναπνευστικών συμπτωμάτων πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη.

Εξαγγείωση Ενώ η ιρινοτεκάνη δεν είναι γνωστή φλυκταινογόνος ουσία, πρέπει ωστόσο να δίνεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η εξαγγείωση και η θέση της έγχυσης πρέπει να παρακολουθείται για σημεία φλεγμονής. Σε περίπτωση που συμβεί εξαγγείωση, συνιστάται έκπλυση του σημείου και τοποθέτηση πάγου.

Ηλικιωμένοι Λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας ύπαρξης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών, ιδιαιτέρως της ηπατικής λειτουργίας, στους ηλικιωμένους ασθενείς, η επιλογή της χορηγούμενης δόσης IRINOCAN σε αυτήν την κατηγορία ασθενών, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και/ή απόφραξη εντέρου Αυτοί οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με IRINOCAN, μέχρι την αποκατάσταση της απόφραξης του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική λειτουργία Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού ή αζώτου ουρίας αίματος. Έχουν υπάρξει περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Τα συμβάματα αυτά έχουν γενικά αποδοθεί σε επιπλοκές λοίμωξης ή σε αφυδάτωση σχετιζόμενη με ναυτία, έμετο ή διάρροια. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας λόγω του συνδρόμου λύσης όγκου.

Θεραπεία με ακτινοβολία Ασθενείς που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοβολία κοιλίας/πυέλου βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μυελοκαταστολής μετά τη χορήγηση ιρινοτεκάνης. Οι ιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί στη θεραπεία ασθενών με εκτεταμένη προηγούμενη ακτινοβολία (π.χ. > 25% του μυελού των οστών ακτινοβολημένο και εντός 6 εβδομάδων πριν την έναρξη της θεραπείας με ιρινοτεκάνη). Σε αυτό το πληθυσμό, μπορεί να εφαρμοστεί προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Καρδιακές διαταραχές Έχουν παρατηρηθεί ισχαιμικά επεισόδια του μυοκαρδίου έπειτα από θεραπεία με ιρινοτεκάνη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιακή νόσο, ή προηγούμενη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνεπώς, ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται στενά και πρέπει να γίνεται προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

Αγγειακές διαταραχές Η ιρινοτεκάνη έχει σπάνια συσχετισθεί με θρομβοεμβολικά επεισόδια (πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση και αρτηριακή θρομβοεμβολή) σε ασθενείς που εμφανίζονται με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου πέραν της υποκείμενης νεοπλασίας.

Άλλες περιπτώσεις Σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή κυκλοφορικής ανεπάρκειας έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με επεισόδια αφυδάτωσης συνδεόμενα με διάρροια και/ή έμετο ή σηψαιμία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άντρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 1 μήνα και 3 μήνες μετά τη θεραπεία, αντιστοίχως.

Η συγχορήγηση ιρινοτεκάνης με έναν ισχυρό αναστολέα (π.χ. κετοκοναζόλη) ή επαγωγέα (π.χ.

ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη) του κυτοχρώματος CYP3A4 ενδέχεται να μεταβάλει τον μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3)

Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: Κίνδυνος για θανατηφόρα γενικευμένη αντίδραση στα εμβόλια Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια: Κίνδυνος γενικευμένης αντίδρασης σε εμβόλια, πιθανώς θανατηφόρος. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη και για 6 μήνες μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας. Μπορεί να χορηγηθούν νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια. Ωστόσο, η ανταπόκριση σε τέτοια εμβόλια μπορεί να μειωθεί.

Saint John’s Wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο): Μείωση των επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης SN-38, στο πλάσμα. Σε μια μικρή φαρμακοκινητική μελέτη (n = 5), στην οποία συγχορηγήθηκαν 350 mg/m2 ιρινοτεκάνης με 900 mg St. John's Wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο), παρατηρήθηκε 42% μείωση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, SN-38. Συνεπώς, το St. John's Wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο) δεν θα πρέπει να χορηγείται με ιρινοτεκάνη.

Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4)

Η ταυτόχρονη χορήγηση ιρινοτεκάνης με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) μπορεί να τροποποιήσει τον μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4):

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 και/ή του UGT1A1: (π.χ.

ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φαινυτοϊνη):

Κίνδυνος για μειωμένη έκθεση στην ιρινοτεκάνη, στο SN-38 και στο γλυκουρονίδιο του SN-38 και για μειωμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 οδηγεί σε μειωμένη έκθεση στην ιρινοτεκάνη , στο SN-38 και στο γλυκουρονίδιο του SN-38 και σε μειωμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Οι επιδράσεις αυτών των αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων αντικατοπτρίστηκαν σε μια μείωση της AUC του SN-38 και του SN-38G κατά 50% ή και περισσότερο.

Επιπλέον της επαγωγής των ενζύμων του κυτοχρώματος CYP3A4, η αυξημένη γλυκουρονιδίωση και η αυξημένη χολική απέκκριση ενδέχεται να συντελούν στη μείωση της έκθεσης στην ιρινοτεκάνη και στους μεταβολίτες της. Επιπρόσθετα με την φαινυτοϊνη: Κίνδυνος επιδείνωσης των σπασμών που προέρχονται από τη μείωση της πεπτικής απορρόφησης της φαινυτοϊνης από κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4: (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς πρωτεάσης, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη):

Μια μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της AUC του APC κατά 87% και αύξηση της AUC του SN-38 κατά 109% σε σύγκριση με τις τιμές οι οποίες παρατηρούνται όταν η ιρινοτεκάνη χορηγείται μόνη της.

Αναστολείς του UGT1A1: (π.χ. αταζαναβίρη, κετοκοναζόλη, ρεγοραφενίμπη)

Κίνδυνος αύξησης της συστηματικής έκθεσης στο SN-38, τον ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης. Οι ιατροί πρέπει να το λαμβάνουν υπόψη τους, εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ο συνδυασμός.

Αλλοι αναστολείς του CYP3A4: (π.χ.κριζοτινίμπη, ιδελαλισίμπη)

Κίνδυνος αύξησης της τοξικότητας της ιρινοτεκάνης, λόγω μείωσης του μεταβολισμού της ιρινοτεκάνης από την κριζοτινίμπη ή την ιδελαλισίμπη.

Προσοχή στη χρήση Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγιών και θρομβωτικών επεισοδίων σε νεοπλασματικές νόσους. Εάν ενδείκνυται η χρήση ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, απαιτείται αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR (Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου).

Ταυτόχρονη χοήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες: (π.χ. Κυκλοσπορίνη, Τακρόλιμους): Υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.

Νευρομυϊκοί αποκλειστές: Η αλληλεπίδραση μεταξύ ιρινοτεκάνης και νευρομυϊκών αποκλειστών δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το IRINOCAN έχει αντιχολινεστερασική δράση, και επομένως τα φαρμακευτικά προϊόντα με αντιχολινεστερασική δράση μπορεί να παρατείνουν τις επιδράσεις νευρομυϊκού αποκλεισμού του σουξαμεθονίου και μπορεί να ανταγωνιστούν τον νευρομυϊκό αποκλεισμό των μη εκπολωτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Άλλοι συνδυασμοί 5-φθοριοουρακίλη/φολινικό οξύ: Η φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης δεν μεταβάλλεται κατά τη συγχορήγηση του 5-φθοριοουρακίλη/φολινικό οξύ στη θεραπεία συνδυασμού.

Μπεβασιζουμάμπη: Τα αποτελέσματα από μια ειδική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης δεν κατέδειξαν σημαντική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης στη φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης και του ενεργού μεταβολίτη της SN-38. Ωστόσο, αυτό δεν αποκλείει αύξηση τοξικότητας λόγω των φαρμακολογικών τους ιδιοτήτων.

Σετουξιμάμπη: Δεν έχει αποδειχθεί ότι το προφίλ ασφαλείας της ιρινοτεκάνης επηρεάζεται από την σετουξιμάμπη ή αντιστρόφως.

4.6 Γ ονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άντρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 1 μήνα και 3 μήνες μετά τη θεραπεία, αντιστοίχως.

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της ιρινοτεκάνης σε εγκύους γυναίκες. Έχει αποδειχθεί ότι η ιρινοτεκάνη είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος στα ζώα. Συνεπώς, βάσει των αποτελεσμάτων των μελετών στα ζώα και βάσει του μηχανισμού δράσης της ιρινοτεκάνης, το IRINOCAN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός και αν κρίνεται ξεκάθαρα απαραίτητο.

Θηλασμός Η 14C-ιρινοτεκάνη ανιχνεύθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν. Είναι άγνωστο, αν η ιρινοτεκάνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά συνέπεια, εξαιτίας του ενδεχόμενου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο νεογνό που θηλάζει, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IRINOCAN (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους ως προς την επίδραση της ιρινοτεκάνης στη γονιμότητα. Στα ζώα έχουν τεκμηριωθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις της ιρινοτεκάνης στη γονιμότητα των απογόνων (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το IRINOCAN έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης ή οπτικών διαταραχών μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση του IRINOCAN και να τους συστήνεται να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανές, εάν εμφανισθούν αυτά τα συμπτώματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν συλλεχθεί ευρέως από μελέτες σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Οι συχνότητες παρουσιάζονται παρακάτω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για άλλες ενδείξεις αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες για τον ορθοκολικό καρκίνο.

Οι πιο συχνές ( > 1/10), δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης είναι όψιμη διάρροια (εμφανίζεται σε περισσότερο από 24 ώρες μετά τη χορήγηση) και αιματολογικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενίας, αναιμίας και θρομβοπενίας.

Η ουδετεροπενία είναι μία δοσοεξαρτώμενη τοξική επίδραση. Η ουδετεροπενία ήταν αναστρέψιμη και όχι αθροιστική. Η διάμεση περίοδος για το ναδίρ ήταν 8 ημέρες ανεξαρτήτως χρήσης μονοθεραπείας ή θεραπείας συνδυασμού.

Παρατηρήθηκε πολύ συχνά σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο.

Τα κύρια συμπτώματα ορίστηκαν ως πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα συμπτώματα όπως κοιλιακό άλγος, εφίδρωση, μύση και αυξημένη σιελόρροια εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια ή εντός του πρώτου

24 ώρου μετά την έγχυση του IRINOCAN. Τα συμπτώματα αυτά εξαφανίζονται μετά τη χορήγηση ατροπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που θεωρείται, ότι είναι δυνατόν ή πιθανόν να συνδέονται με τη χορήγηση του IRINOCAN αναφέρθηκαν από 765 ασθενείς με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m2, κατά τη μονοθεραπεία. Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( > 1/10), συχνές ( > 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( > 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( > 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

αυξημένη Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (μονοθεραπεία)

Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών, οι οποίοι ακολουθούν τις οδηγίες για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 14% των αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν την 5η ημέρα μετά την έγχυση του IRINOCAN.

Η ναυτία και ο έμετος ήταν σοβαρής μορφής στο 10% περίπου των ασθενών οι οποίοι ελάμβαναν θεραπευτικώς αντιεμετικά.

Δυσκοιλιότητα παρατηρήθηκε σε λιγότερο από το 10% των ασθενών.Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 78,7% των ασθενών και ήταν σοβαρή (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) στο 22,6% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους το 18% παρουσίασε αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 εκ των οποίων το 7,6% με αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3.

Πλήρης ανάκαμψη επιτυγχάνεται συνήθως μέχρι την 22η ημέρα.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 6,2% των ασθενών και στο 1,7% των κύκλων.

Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10,3% περίπου των ασθενών (2,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή ουδετεροπενία στο 5,3% περίπου των ασθενών (1,1% των κύκλων) και είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο σε 2 περιπτώσεις.

Αναιμία αναφέρθηκε στο 58,7% περίπου των ασθενών (8% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl και 0,9% με αιμοσφαιρίνη < 6,5 g/dl).

Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm3) παρατηρήθηκε στο 7,4% των ασθενών και στο 1,8% των κύκλων με 0,9% με αριθμό αιμοπεταλίων < 50.000 κύτταρα/mm3 και στο 0,2% των κύκλων.

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη μέχρι την 22η ημέρα.

Σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε στο 9% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Η εξασθένιση ήταν σοβαρή σε λιγότερο από το 10% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία. Η αιτιολογική συσχέτιση με το IRINOCAN δεν έχει τεκμηριωθεί σαφώς.

Πυρεξία απουσία λοίμωξης χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία, παρατηρήθηκε στο 12% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Εργαστηριακές εξετάσεις Παροδικές και ελαφρές έως μέτριες αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης του ορού παρατηρήθηκαν στο 9,2%, 8,1% και 1,8% των ασθενών, αντίστοιχα, με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος.

Παροδική και ελαφρά έως μέτρια αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό παρατηρήθηκε στο 7,3% των ασθενών.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω, αφορούν την ιρινοτεκάνη.

Δεν έχει αποδειχθεί ότι τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της ιρινοτεκάνης επηρεάζονται από τη σετουξιμάμπη ή αντιστρόφως. Σε συνδυασμό με τη σετουξιμάμπη, αναφέρθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονται με τη σετουξιμάμπη (όπως ακμοειδής δερματίτιδα 88%).

Για πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες από το συνδυασμό ιρινοτεκάνης με σετουξιμάμπη, αναφερθείτε στην αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, οι οποίες αναφέρθηκαν σε ασθενείς κατά τη θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, επιπλέον αυτών που εμφανίσθηκαν κατά τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη ή εμφανίσθηκαν σε ομάδα υψηλότερης συχνότητας, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη, συμπεριλαμβάνουν: Πολύ συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου όλων των βαθμών: θρόμβωση/εμβολή. Συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου όλων των βαθμών: υπερευαισθησία, ισχαιμία του μυοκαρδίου/έμφραγμα. Συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, Βαθμού 3 και Βαθμού 4: εμπύρετη ουδετεροπενία. Για πλήρεις πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταμπίνης, αναφερθείτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη.

Βαθμού 3 και Βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, οι οποίες αναφέρθηκαν σε ασθενείς σε θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη, επιπλέον αυτών που εμφανίσθηκαν κατά τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη ή εμφανίσθηκαν σε ομάδα υψηλότερης συχνότητας, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη, συμπεριλαμβάνουν: Συχνές, Βαθμού 3 και Βαθμού 4, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου: ουδετεροπενία, θρόμβωση/εμβολή, υπέρταση και ισχαιμία του μυοκαρδίου/έμφραγμα. Για πλήρεις πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταμπίνης και της μπεβασιζουμάμπης, αναφερθείτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη και της μπεβασιζουμάμπης.

Υπέρταση Βαθμού 3 ήταν ο κύριος σημαντικός κίνδυνος που εμπλέκεται με την προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης σε έγχυση IRINOCAN/5-FU/FA. Επιπρόσθετα, υπήρξε μία μικρή αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες χημειοθεραπείας, Βαθμού 3/4, διάρροια και λευκοπενία με αυτό το δοσολογικό σχήμα, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν (bolus) έγχυση IRINOCAN/5-FU/FA μόνο. Για άλλες πληροφορίες σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες από το συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, αναφερθείτε

στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος μπεβασιζουμάμπη.

Το IRINOCAN έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με 5-FU και FA για μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.

Δεδομένα ασφαλείας από κλινικές μελέτες καταδεικνύουν πολύ συχνά παρατηρούμενες Βαθμού 3 ή 4 κατά NCI, δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις Κατηγορίες Οργανικού Συστήματος κατά MedDRA, διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, διαταραχές του γαστρεντερικού και διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες θεωρήθηκαν να είναι δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόμενες με τη χορήγηση του IRINOCAN, έχουν αναφερθεί από 145 ασθενείς που έλαβαν IRINOCAN σε συνδυασμό με 5-FU/FA κατά το σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, στη συνιστώμενη δόση 180 mg/m2

Πολύ συχνές Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (θεραπεία συνδυασμού)

Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 13,1% των ασθενών οι οποίοι ακολουθούν τις οδηγίες για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 3,9% των αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια.

Παρατηρήθηκε χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου (2,1% και 2,8% των ασθενών, αντιστοίχως).

Παρατηρήθηκε δυσκοιλιότητα σχετιζόμενη με το IRINOCAN και/ή την λοπεραμίδη στο 3,4% των ασθενών. Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 82,5% των ασθενών και ήταν σοβαρή (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) στο 9,8% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, το 67,3% παρουσίασε αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 εκ των οποίων το 2,7% με αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3. Πλήρης ανάκαμψη επιτυγχάνεται συνήθως εντός 7-8 ημερών.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 3,4% των ασθενών και στο 0,9% των κύκλων.

Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 2% περίπου των ασθενών (0,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή ουδετεροπενία στο 2,1% περίπου των ασθενών (0,5% των κύκλων) και οδήγησαν σε θάνατο σε 1 περίπτωση. Αναιμία αναφέρθηκε στο 97,2% των ασθενών (2,1% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl).

Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm3) παρατηρήθηκε στο 32,6% των ασθενών και στο 21,8% των

κύκλων. Δεν παρατηρήθηκε σοβαρή θρομβοπενία (< 50.000 κύτταρα/mm3).

Σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού.

Η εξασθένιση ήταν σοβαρή στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Η αιτιολογική συσχέτιση με το IRINOCAN δεν έχει τεκμηριωθεί σαφώς.

Πυρεξία απουσία λοίμωξης χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία, παρατηρήθηκε στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού.

Εργαστηριακές εξετάσεις Παρατηρήθηκαν παροδικά αυξημένα επίπεδα στον ορό (Βαθμοί 1 και 2) είτε της SGPT, της SGOT, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 15%, 11%, 11% και 10% με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος. Παροδικός Βαθμός 3 παρατηρήθηκε σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 0%, 0%, 0% και 1%. Δεν παρατηρήθηκε Βαθμός 4.

Πολύ σπάνια έχουν παρουσιασθεί αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και υπονατριαιμίας σχετιζόμενες κυρίως με διάρροια και έμετο.

ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΘΗΚΑΝ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΟ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΟ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΓΙΑ ΤΟ IRINOCAN Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με ιρινοτεκάνη: άλγος, σηψαιμία, ορθοπρωκτική διαταραχή, καντιντίαση του γαστρεντερικού, υπομαγνησιαιμία, εξάνθημα, δερματικά σημεία, διαταραχή του βαδίσματος, σύγχυση, κεφαλαλγία, συγκοπή, έξαψη, βραδυκαρδία, ουρολοίμωξη, μαστοδυνία, αυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράση, εξαγγείωση και σύνδρομο λύσης όγκου, καρδιαγγειακές διαταραχές (στηθάγχη, καρδιακή ανακοπή, έμφραγμα μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου, περιφερική αγγειακή διαταραχή, αγγειακή διαταραχή),και θρομβοεμβολικά επεισόδια (θρόμβωση αρτηρίας, εγκεφαλικό έμφρακτο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, περιφερικός εμβολισμός, πνευμονική εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, θρόμβωση και αιφνίδιος θάνατος) (βλ. παράγραφο 4.4).

ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Οι συχνότητες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά είναι μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

ιστο ύ

*π.χ. πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, βρογχοπνευμονικμήε ατσάπσετραγσίληλςω τσοηυ, σ ήυπσαττηομςα.τ ική καντιντίαση.

**π.χ. Έρπης ζωστήρας, γρίππη, επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, κολίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό.

***Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή καρδιοκυκλοφορικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που εμφάνισαν επεισόδια αφυδάτωσης σχετιζόμενα με διάρροια και/ή έμετο ή σηψαιμία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας σε δόσεις διπλάσιες περίπου της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης, οι οποίες μπορεί να αποβούν μοιραίες. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν σοβαρή ουδετεροπενία και σοβαρής μορφής διάρροια.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το IRINOCAN. Θα πρέπει να εφαρμόζονται τα μέγιστα υποστηρικτικά μέτρα για την αποφυγή αφυδάτωσης λόγω της διάρροιας και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά οποιεσδήποτε λοιμώδεις επιπλοκές.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κυτταροστατικό, αναστολέας της τοποϊσομεράσης Ι. Κωδικός ATC: L01XX19 Μηχανισμός δράσης Πειραματικά δεδομένα:

Η ιρινοτεκάνη είναι ένα ημι-συνθετικό παράγωγο της καμπτοθεκίνης. Είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας, ο οποίος δρα ως ειδικός αναστολέας της DNA τοποϊσομεράσης Ι. Μεταβολίζεται από την καρβοξυλεστεράση στους περισσότερους ιστούς προς SN-38, το οποίο βρέθηκε ότι είναι πιο δραστικό από την ιρινοτεκάνη επί της κεκαθαρμένης τοποϊσομεράσης Ι και πιο κυτταροτοξικό από την ιρινοτεκάνη έναντι αρκετών κυτταρικών σειρών όγκων σε ποντίκια και ανθρώπους. Η αναστολή της DNA τοποϊσομεράσης Ι από την ιρινοτεκάνη ή το SN-38 προκαλεί βλάβες απλής-έλικας στο DNA, οι οποίες αναστέλλουν τη διχάλα αντιγραφής του DNA και είναι υπεύθυνες για την κυτταροτοξικότητα.

Αυτή η κυτταροτοξική δράση αποδείχθηκε ότι είναι χρονο-εξαρτώμενη και ήταν ειδική στη φάση S.

Διαπιστώθηκε in vitro, ότι η ιρινοτεκάνη και το SN-38 δεν ήταν σημαντικώς αναγνωρίσιμα από την P-γλυκοπρωτεϊνη MDR και παρουσιάζει κυτταροτοξική δραστικότητα έναντι κυτταρικών σειρών ανθεκτικών στη δοξορουβικίνη και τη βινμπλαστίνη.

Επιπλέον, η ιρινοτεκάνη έχει ευρεία αντικαρκινική δραστικότητα in vivo έναντι μοντέλων όγκων ποντικών (P03 αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου, ΜΑ^/C μαστικό αδενοκαρκίνωμα, C38 και C51 αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου) και σε ανθρώπινα ετερολόγων μοσχευμάτων (Co-4 αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου, Μx-1 αδενοκαρκίνωμα του μαστού, ST-15 και SC-16 γαστρικά αδενοκαρκινώματα).

Η ιρινοτεκάνη είναι επίσης δραστική επί όγκων που εκφράζουν την P-γλυκοπρωτεϊνη MDR (βινκριστίνη και δοξορουβικίνη-ανθεκτικές P 388 λευχαιμίες).

Εκτός της αντικαρκινικής δραστικότητας του IRINOCAN, η πιο σημαντική φαρμακολογική δράση της ιρινοτεκάνης είναι η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης.

Κλινικά δεδομένα:

Κατά τη θεραπεία συνδυασμού για τη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου Κατά τη θεραπεία συνδυασμού με Φολινικό οξύ και 5-Φθοριοουρακίλη Μια μελέτη φάσης ΙΙΙ διεξήχθη σε 385 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι έλαβαν είτε το κάθε 2 εβδομάδες δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2) είτε το εβδομαδιαίο. Στο δοσολογικό σχήμα κάθε 2 εβδομάδες, την ημέρα 1, τη χορήγηση 180 mg/m2 IRINOCAN άπαξ κάθε 2 εβδομάδες, ακολούθησε η έγχυση φολινικού οξέος (200 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και της 5- φθοριοουρακίλης (400 mg/m2 ως bolus ενδοφλέβια έγχυση και στη συνέχεια 600 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 22 ωρών). Την ημέρα 2, το φολινικό οξύ και η 5-φθοριοουρακίλη χορηγήθηκαν στις ίδιες δόσεις με τα ίδια δοσολογικά σχήματα. Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα, τη χορήγηση 80 mg/m2 IRINOCAN ακολούθησε η έγχυση φολινικού οξέος (500 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και μετά η 5-φθοριοουρακίλη (2.300 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 24 ωρών) για 6 εβδομάδες.

Κατά τη μελέτη της θεραπείας συνδυασμού και με τα δύο δοσολογικά σχήματα που περιγράφονται πιο πάνω, η αποτελεσματικότητα του IRINOCAN αξιολογήθηκε σε 198 ασθενείς:

5-FU: 5-Φθοριοουρακίλη FA: Φολινικό οξύ ΜΣ: Μη Σημαντικό * σύμφωνα με την ανάλυση του πληθυσμού του πρωτοκόλλου.

Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής διάρροιας ήταν 44,4% για τους ασθενείς που έλαβαν IRINOCAN σε συνδυασμό με 5-FU/FA και 25,6% για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5-FU/FA. Η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής ουδετεροπενίας (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) ήταν 5,8% για τους ασθενείς που έλαβαν IRINOCAN σε συνδυασμό με 5-FU/FA και 2,4% για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5-FU/FA.

Επιπλέον, ο διάμεσος χρόνος (median time) μέχρι την εμφάνιση της οριστικής επιδείνωσης της κατάστασης ικανότητας (definitive deterioration performance status) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για την ομάδα συνδυασμού του IRINOCAN σε σχέση με την ομάδα που έλαβε μόνο 5-FU/FA (p = 0,046).

Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη φάσης ΙΙΙ με το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30.

Ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση (definitive deterioration) σταθερά εμφανιζόταν αργότερα στις ομάδες του IRINOCAN. Η εξέλιξη της Συνολικής Κατάστασης Υγείας/Ποιότητας Ζωής (Global Health Status/Quality of Life) ήταν ελαφρά καλύτερη για την ομάδα συνδυασμού του IRINOCAN αν και μη σημαντική, δεικνύοντας ότι η αποτελεσματικότητα του IRINOCAN σε συνδυασμό μπορεί να επιτευχθεί χωρίς να επηρεάσει την ποιότητα ζωής.

Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ ελεγχόμενη με ενεργό συγκριτικό φάρμακο εκτιμήθηκε η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με IRINOCAN/5-FU/FA ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού (Μελέτη AVF2107g). H προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης στο συνδυασμό IRINOCAN/5-FU/FA είχε ως αποτέλεσμα τη στατιστικά σημαντική αύξηση της ολικής επιβίωσης. Το κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε από την ολική επιβίωση, φάνηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, περιλαμβανομένων εκείνων που ορίζονται με βάση την ηλικία, το φύλο, την κατάσταση ικανότητας, την εντόπιση του πρωταρχικού όγκου, τον αριθμό των αναμεμειγμένων οργάνων και τη διάρκεια της μεταστατικής νόσου. Αναφερθείτε επίσης στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος μπεβασιζουμάμπη. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της μελέτης AVF2107g συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

a255 m-7g5/ kεκg ακτάοθσετ 2η μεόβρδιοαμ (άμδήενςε.ς ) 4,7-11,8 6,7-15,0 bΣε σχέση με την ομάδα ελέγχου.

Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με κετουξιμάμπη EMR 62 202-013: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία για τη μεταστατική νόσο, έγινε σύγκριση του συνδυασμού της κετουξιμάμπης και της ιρινοτεκάνης με έγχυση 5-φθοριοουρακίλη/φολινικό οξύ (5- FU/FA), (599 ασθενείς) με το ίδιο μόνο χημειοθεραπευτικό σχήμα (599 ασθενείς). Η αναλογία των ασθενών με όγκους φυσικού τύπου ως προς το KRAS ήταν 64% στους αξιολογήσιμους ασθενείς. Τα

δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη, συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFIRI= Ιρινοτεκάνη και 5-FU/FA, ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ή μερική ανταπόκριση), PFS= Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση.

Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με καπεσιταμπίνη Δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μελέτη φάσης III, (CAIRO), υποστηρίζουν τη χρήση καπεσιταμπίνης σε μία δόση έναρξης 1.000 mg/m2 για 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.

Οκτακόσιοι είκοσι (820) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, να λάβουν είτε διαδοχική θεραπεία (n = 410) ή θεραπεία συνδυασμού (n = 410). Η διαδοχική θεραπεία αποτελείτο από θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταμπίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες), θεραπεία δεύτερης γραμμής με ιρινοτεκάνη (350 mg/m2 την ημέρα 1) και τρίτης γραμμής σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνη (130 mg/m2 την ημέρα 1). Η θεραπεία συνδυασμού αποτελείτο από θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταμπίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) συνδυασμένη με ιρινοτεκάνη (250 mg/m2 την ημέρα 1) (XELIRI) και θεραπεία δεύτερης γραμμής με καπεσιταμπίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) και οξαλιπλατίνη (130 mg/m2 την ημέρα 1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 5,8 μήνες (95% CI, 5,1-6,2 μήνες) για τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη, και 7,8 μήνες (95% CI, 7,0-8,3 μήνες) για XELIRI (p = 0,0002).

Δεδομένα από μια ενδιάμεση ανάλυση μίας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, μελέτης φάσης ΙΙ (AIO KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση καπεσιταμπίνης σε μία δόση έναρξης 800 mg/m2 για 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Εκατόν δεκαπέντε (115)

ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταμπίνη συνδυασμένη με ιρινοτεκάνη (XELIRI) και μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταμπίνη (800 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδο διακοπής της θεραπείας 7 ημερών), ιρινοτεκάνη (200 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση διάρκειας από 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Ένα σύνολο 118 ασθενών τυχαιοποιήθηκε σε θεραπεία με καπεσιταμπίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, για δύο εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο διακοπής της θεραπείας 7 ημερών), οξαλιπλατίνη (130 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 2 ωρών την

ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση στους 6 μήνες για τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 80% (XELIRI και μπεβασιζουμάμπη) έναντι 74% (XELOX και μπεβασιζουμάμπη). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση και μερική ανταπόκριση) ήταν 45% (XELOX και μπεβασιζουμάμπη) έναντι 47% (XELIRI και μπεβασιζουμάμπη).

Κατά τη μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου:

Κλινικές μελέτες φάσης II/III διεξήχθησαν σε περισσότερους από 980 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, σε δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες, μετά από αποτυχία προηγούμενου σχήματος με 5-FU. Η αποτελεσματικότητα του IRINOCAN αξιολογήθηκε σε 765 ασθενείς με τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου ενώ ήταν υπό θεραπεία με 5-FU κατά την έναρξη της μελέτης.

ΔΕ=Δεν Εφαρμόζεται.

* Στατιστικώς σημαντική διαφορά Στις μελέτες φάσης ΙΙ, που διεξήχθησαν σε 455 ασθενείς με το δοσολογικό σχήμα κάθε-3-εβδομάδες, η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (progression free survival) στους 6 μήνες ήταν 30% και η διάμεση επιβίωση (median survival) ήταν 9 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 18 εβδομάδες.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν μη συγκριτικές μελέτες φάσης ΙΙ, σε 304 ασθενείς που έλαβαν το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα με δόση 125 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών, για 4 συνεχόμενες εβδομάδες, με ακόλουθο διάστημα διακοπής 2 εβδομάδες. Σ’αυτές τις μελέτες ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 17 εβδομάδες και η διάμεση επιβίωση ήταν 10 μήνες.

Παρόμοια χαρακτηριστικά ασφαλείας παρατηρήθηκαν σε 193 ασθενείς με το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα και αρχική δόση 125 mg/m2 σε σχέση με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 11η ημέρα.

Σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη μετά από αποτυχία προηγούμενης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας η οποία συμπεριελάμβανε την ιρινοτεκάνη Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κετουξιμάμπης με ιρινοτεκάνη μελετήθηκε σε δύο κλινικές μελέτες. 356 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που εκφράζει το EGFR, οι οποίοι είχαν αποτύχει σε πρόσφατη προηγούμενη κυτταροτοξική θεραπεία που συμπεριελάμβανε την ιρινοτεκάνη και είχαν ελάχιστο βαθμό γενικής κατάστασης ικανότητας κατά Karnofsky 60, αλλά η πλειοψηφία είχε βαθμό γενικής κατάστασης ικανότητας κατά Karnofsky > 80, έλαβαν τη θεραπεία συνδυασμού.

EMR 62 202-007: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός κετουξιμάμπης και ιρινοτεκάνης (218 ασθενείς) με τη μονοθεραπεία κετουξιμάμπης (111 ασθενείς).

IMCL CP02-9923: Σε αυτή την ανοιχτή, ενός σκέλους, μελέτη αξιολογήθηκε η θεραπεία συνδυασμού σε 138 ασθενείς.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των μελετών αυτών συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

CI= διάστημα εμπιστοσύνης, DCR= ποσοστό ασθενών με έλεγχο της νόσου (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, ή σταθερή νόσο για τουλάχιστον 6 εβδομάδες), ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS= ολική επιβίωση, PFS= Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση.

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κετουξιμάμπης με ιρινοτεκάνη ήταν μεγαλύτερη σε σχέση με τη μονοθεραπεία της κετουξιμάμπης σχετικά με το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) και την ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS). Στην τυχαιοποιημένη μελέτη δεν υπήρξε όφελος ως προς την συνολική επιβίωση (λόγος κινδύνου 0,91, p = 0,48).

Ασθενείς με μειωμένη UGT1A1 Δοαστικότητα:

Η διφωσφορική ουριδινο-γλυκουρονοσυλο-τρανσφεράση (UGT1A1) εμπλέκεται στην μεταβολική ανενεργοποίηση του SN-38, του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, προς ανενεργό γλυκουρονίδιο του SN-38 (SN-38G). Το γονίδιο UGT1A1 είναι εξαιρετικά πολυμορφικό, έχοντας ως αποτέλεσμα ποικίλες δυνατότητες μεταβολισμού μεταξύ των ατόμων. Μία συγκεκριμένη παραλλαγή του γονιδίου UGT1A1 περιλαμβάνει έναν πολυμορφισμό στον υποκινητή, γνωστό ως αλληλόμορφο UGT1A1*28.

Η παραλλαγή αυτή και άλλες συγγενείς ελλείψεις στην έκφραση UGT1A1 (όπως το σύνδρομο Crigler-Najjar και το σύνδρομο Gilbert) σχετίζονται με μειωμένη δραστικότητα αυτού του ενζύμου.

Δεδομένα από μία μετα-ανάλυση δείχνουν ότι τα άτομα με σύνδρομο Crigler-Najjar (τύποι 1 και 2) ή αυτοί που είναι ομόζυγοι στο αλληλόμορφο γονίδιο UGT1A1*28 (σύνδρομο Gilbert) βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας (Βαθμοί 3 και 4) κατόπιν χορήγησης ιρινοτεκάνης σε μέτριες ή υψηλές δόσεις ( > 150 mg/m2). Δεν εδραιώθηκε σχέση μεταξύ του UGT1A1 γονότυπου και της εμφάνισης διάρροιας, προκαλούμενης από την ιρινοτεκάνη.

Στους ασθενείς, οι οποίοι είναι γνωστό ότι είναι ομόζυγοι στο UGT1A1*28, πρέπει να χορηγείται η κανονική δόση έναρξης ιρινοτεκάνης, όπως ενδείκνυται. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αιματολογικές τοξικότητες. Πρέπει να εξετάζεται μειωμένη δόση έναρξης ιρινοτεκάνης για ασθενείς που έχουν πρότερη εμπειρία αιματολογικής τοξικότητας με προηγούμενη θεραπεία. Η ακριβής μείωση της δόσης έναρξης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει εδραιωθεί και οποιεσδήποτε επακόλουθες τροποποιήσεις της δοσολογίας πρέπει να βασίζονται στην ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα, ώστε να καταλήξουμε στην κλινική χρησιμότητα του γονότυπου UGT1A1.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Κατά το τέλος της έγχυσης με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m2, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της ιρινοτεκάνης και του SN-38 στο πλάσμα ήταν 7,7 μg/mL και 56 ng/mL,

αντίστοιχα ενώ οι μέσες τιμές επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν αντίστοιχα 34 μg.h/mL και 451 ng.h/mL. Μεγάλη διατομική μεταβλητότητα στις τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων παρατηρήθηκε γενικά για το SN-38.

Κατανομή Σε μια μελέτη φάσης Ι, όπου συμμετείχαν 60 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση το δοσολογικό σχήμα των 100 έως 750 mg/m2 για 30 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 157 L/m2.

In vitro, η σύνδεση της ιρινοτεκάνης και του SN-38 με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 65% και 95%, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός Μελέτες ως προς το μεταβολισμό και το ισοζύγιο της μάζας με επισημασμένο με 14C φάρμακο έδειξαν ότι ποσοστό μεγαλύτερο από 50% της δόσεως ιρινοτεκάνης που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως απεκκρίθηκε ως αναλλοίωτη ουσία, ενώ 33% απεκκρίθηκε στα κόπρανα, κυρίως μέσω της χολής και 22% στα ούρα.

Δύο μεταβολικές οδοί, καθεμιά εκ των οποίων σχετίζεται τουλάχιστον με το 12% της δόσης, έχουν βρεθεί:

• Υδρόλυση μέσω καρβοξυλεστερασών προς τον ενεργό μεταβολίτη SN-38. Ο SN-38 απομακρύνεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης, και περαιτέρω μέσω χολικής και νεφρικής απέκκρισης (λιγότερο από 0,5% της δόσεως της ιρινοτεκάνης). Το γλυκουρονίδιο του SN-38 στη συνέχεια πιθανώς υδρολύεται στο έντερο.

• Οξειδώσεις εξαρτώμενες από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 3A οδηγούν σε διάνοιξη του εξωτερικού πιπεριδινικού δακτυλίου σχηματίζοντας το APC (παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού οξέος) και το NPC (πρωτοταγές αμινικό παράγωγο) (βλ. παράγραφο 4.5).

Η αναλλοίωτη ιρινοτεκάνη αποτελεί την κύρια μορφή στο πλάσμα, ακολουθούμενη από το παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού οξέος, το γλυκουρονίδιο του SN-38 και τον SN-38.

Μόνο ο SN-38 εμφανίζει σημαντική κυτταροτοξική δράση.

Αποβολή Σε μια μελέτη φάσης Ι, όπου συμμετείχαν 60 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση το δοσολογικό σχήμα των 100 έως 750 mg/m2 για 30 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, η ιρινοτεκάνη κατέδειξε διφασικά ή τριφασικά χαρακτηριστικά απομάκρυνσης. Η μέση κάθαρση στο πλάσμα ήταν 15L/ώρα/m2 και ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 157L/m2. O μέσος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα της πρώτης φάσης του τριφασικού μοντέλου ήταν 12 λεπτά, της δεύτερης φάσης ήταν 2,5 ώρες και ο χρόνος ημιζωής της τελικής φάσης ήταν 14,2 ώρες. Ο SN-38 κατέδειξε χαρακτηριστικά απομάκρυνσης δύο φάσεων με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής αποβολής 13,8 ώρες.

Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται μεταξύ 1,5 έως 3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, η κάθαρση της ιρινοτεκάνης μειώνεται κατά 40% περίπου. Σε αυτούς τους ασθενείς μια δόση των 200 mg/m2 ιρινοτεκάνης οδηγεί σε έκθεση του φαρμάκου στο πλάσμα, συγκρίσιμη εκείνης που παρατηρήθηκε κατά τη δόση των 350 mg/m2 σε καρκινοπαθείς με φυσιολογικές παραμέτρους του ήπατος.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Μια φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό στον οποίο χορηγήθηκε ιρινοτεκάνη πραγματοποιήθηκε σε 148 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διάφορα θεραπευτικά σχήματα και σε διαφορετικές δόσεις στις μελέτες φάσης ΙΙ. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που υπολογίσθηκαν με το μοντέλο τριπλής διαμερισματοποίησης ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν από τις μελέτες φάσης Ι. Από όλες τις μελέτες φάνηκε ότι η συγκέντρωση της ιρινοτεκάνης (CPT-11) και του SN-38 αυξάνονται αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση της CPT- 11. Η φαρμακοκινητική τoυς είναι ανεξάρτητη του αριθμού των προηγούμενων κύκλων και του

σχήματος χορήγησης.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Η ένταση των κυρίων τοξικοτήτων που συναντώνται στο IRINOCAN (π.χ. λευκοουδετεροπενία και διάρροια) σχετίζεται με τον βαθμό έκθεσης (AUC) στο μητρικό φάρμακο και στο μεταβολίτη SN-38.

Σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της αιματολογικής τοξικότητας (ελάττωση των λευκών αιμοσφαιρίων και ουδετεροφίλων στο ναδίρ) ή της έντασης της διάρροιας και των τιμών AUC της ιρινοτεκάνης και του μεταβολίτη SN-38 κατά τη μονοθεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Έχει δειχθεί ότι η ιρινοτεκάνη και το SN-38 είναι μεταλλαξιογόνα σε in vitro δοκιμές χρωμοσωμικής εκτροπής επί των CHO κυττάρων καθώς και σε in vivo μικροπυρηνικές δοκιμές σε ποντίκια.

Εντούτοις, βρέθηκαν εντελώς απαλλαγμένα από οποιαδήποτε μεταλλαξιογόνο δράση με έλεγχο κατά Ames.

Σε αρουραίους που λάμβαναν το φάρμακο μια φορά την εβδομάδα και για 13 εβδομάδες στη μέγιστη δόση των 150 mg/m2 (η οποία είναι μικρότερη από το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης σε ανθρώπους)

δεν αναφέρθηκαν όγκοι οι οποίοι να σχετίζονται με τη θεραπεία 91 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.

Μελέτες τοξικότητας μετά από εφάπαξ ή επανειλημμένη χορήγηση IRINOCAN διεξήχθησαν σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους. Τα κυριότερα τοξικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στο αιμοποιητικό και στο λεμφικό σύστημα. Σε σκύλους αναφέρθηκε όψιμη διάρροια και συνδεόταν με ατροφία και εστιακή νέκρωση του εντερικού βλεννογόνου.

Επίσης σε σκύλους παρατηρήθηκε αλωπεκία.

Η σοβαρότητα αυτών των εκδηλώσεων ήταν δοσο-εξαρτώμενη και αναστρέψιμη.

Αναπαραγωγή Η ιρινοτεκάνη ήταν τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια, σε δόσεις κάτω από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Νεογνά αρουραίων, που γεννήθηκαν από γονείς υπό θεραπεία, και είχαν εξωτερικές ανωμαλίες έδειξαν μια μείωση στη γονιμότητα. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε μορφολογικά φυσιολογικά νεογνά αρουραίων. Σε εγκύους αρουραίους υπήρξε μία μείωση στο βάρος του πλακούντα και στους απογόνους ελάττωση στην εμβρυική βιωσιμότητα και αύξηση στις συμπεριφορικές ανωμαλίες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σορβιτόλη, γαλακτικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου και/ή υδροχλωρικό οξύ, ύδωρ για ενέσιμα, άζωτο.

6.2 Ασυμβατότητες

Καμιά γνωστή.

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

Το διάλυμα του IRINOCAN πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση, καθώς δεν περιέχει αντιβακτηριδιακό συντηρητικό. Εάν η ανασύσταση και η αραίωση πραγματοποιούνται υπό αυστηρώς άσηπτες συνθήκες (π.χ. σε σύστημα ροής αέρος), το διάλυμα του IRINOCAN θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί (ολοκληρωμένη έγχυση) μέσα σε 12 ώρες σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (≤ 25 οC) ή μέσα σε 24 ώρες εφόσον φυλάσσεται στους 2-8 οC μετά το πρώτο άνοιγμα.

Το διάλυμα του IRINOCAN είναι φυσικώς και χημικώς σταθερό με τα διαλύματα έγχυσης (χλωριούχο νάτριο 0,9% (w/v) και διάλυμα δεξτρόζης 5% (w/v)) για διάστημα έως 28 ημέρες όταν φυλάσσεται σε περιέκτες LDPE ή PVC, στους 5 °C ή στους 30 °C προστατευμένο από φως. Όταν εκτίθεται στο φως, η φυσικο-χημική σταθερότητα έχει καταδειχθεί για διάστημα έως 3 ημέρες. Συνιστάται, ωστόσο, με σκοπό να αποφευχθεί ο μικροβιολογικός κίνδυνος, τα διαλύματα έγχυσης να προετοιμάζονται αμέσως πριν τη χρήση και η έγχυση να αρχίζει το συντομότερο δυνατό, μετά την προετοιμασία.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινα καραμελόχρωμα φιαλίδια των 2 ml και 5 ml με ελαστικό πώμα και κυάθιο από αλουμίνιο flip-off Κάθε φιαλίδιο συσκευάζεται σε χάρτινο κουτί.

Τα φιαλίδια του IRINOCAN των 2 ml και 5 ml περιέχουν 40 mg και 100 mg ιρινοτεκάνη υδροχλωρική τριένυδρη , αντίστοιχα.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Όπως ισχύει και με τους άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, έτσι και το IRINOCAN θα πρέπει να προετοιμάζεται και ο χειρισμός να γίνεται με προσοχή. Απαιτείται η χρήση γυαλιών, μάσκας και γαντιών.

Εάν το διάλυμα του IRINOCAN ή το διάλυμα έγχυσης έλθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως και πλήρως την περιοχή, με νερό και σαπούνι. Εάν το διάλυμα του IRINOCAN ή το διάλυμα έγχυσης έλθει σε επαφή με τους βλεννογόνους ξεπλύνετε αμέσως με νερό.

Προετοιμασία για τη χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση:

Όπως συμβαίνει με όλα τα ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα έτσι και το διαλυμα του IRINOCAN θα πρεπει να προετοιμαζεται με άσηπτο τροπο (βλ. παράγραφο 6.3).

Εάν παρατηρηθούν ιζήματα είτε στα φιαλίδια είτε στο διάλυμα που προκύπτει μετά την αραίωση, το προϊόν θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τυποποιημένες διαδικασίες για τους κυτταροτοξικούς παράγοντες. Αφαιρέστε με άσηπτο τρόπο την απαιτούμενη ποσότητα του διαλύματος IRINOCAN από το φιαλίδιο, με μια βαθμονομημένη σύριγγα και εγχύστε σε ένα σάκκο έγχυσης ή φιάλη των 250 ml που περιέχει είτε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% είτε διάλυμα δεξτρόζης 5%. Στη συνέχεια το διάλυμα για έγχυση του IRINOCAN θα πρέπει να αναμειγνύεται πλήρως με το χέρι, με περιστροφικές κινήσεις.

Απόρριψη:

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ABEE Βιομηχανία Φαρμάκων 21ο χλμ Eθνικής οδού Αθηνών-Λαμίας 14568 Κρυονέρι, Αττική Τ:. 210 81 61 802 F: 210 81 61 587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

25475/14

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

04-06-2009/ 16-09-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ