IRINOTECAN-ACCORD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Irinotecan Accord 20 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή Διαλύματος προς Έγχυση

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml συμπυκνώματος περιέχει 20 mg τριένυδρης υδροχλωρικής ιρινοτεκάνης που ισοδυναμούν με 17,33 mg ιρινοτεκάνης.

Κάθε φιαλίδιο των 2 ml περιέχει 40 mg τριένυδρης υδροχλωρικής ιρινοτεκάνης (40 mg/2 ml)

Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 100 mg τριένυδρης υδροχλωρικής ιρινοτεκάνης (100 mg/5 ml)

Κάθε φιαλίδιο των 15 ml περιέχει 300 mg τριένυδρης υδροχλωρικής ιρινοτεκάνης (300 mg/15 ml)

Κάθε φιαλίδιο των 25 ml περιέχει 500 mg τριένυδρης υδροχλωρικής ιρινοτεκάνης (500 mg/25 ml)

Κάθε φιαλίδιο των 50 ml περιέχει 1.000 mg τριένυδρης υδροχλωρικής ιρινοτεκάνης (1.000 mg/50 ml)

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε ml περιέχει 45 mg σορβιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Διαυγές ωχροκίτρινο διάλυμα πρακτικά ελεύθερο σωματιδίων. Τιμή pH που κυμαίνεται περίπου από 3,0 έως 3,8 και ωσμομοριακότητα κατά βάρος που κυμαίνεται περίπου από 270 έως 330 mOsmol/kg.

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Irinotecan Accord ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των ασθενών με προχωρημένο ορθοκολικό καρκίνο:

• Σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και φυλλινικό οξύ σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο,

• Ως μοναδικός παράγοντας σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα που περιείχε 5-φθοριοουρακίλη.

Το Irinotecan Accord σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ασθενών που πάσχουν από μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με έκφραση υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor, EGFR) και άγριου τύπου γονίδιο RAS, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για μεταστατική νόσο ή οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε κυτταροτοξική θεραπεία που περιείχε ιρινοτεκάνη. (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Irinotecan Accord σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη, φυλλινικό οξύ και μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται για θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του κόλου ή του ορθού.

Το Irinotecan Accord σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη, με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται για θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνωμα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Μόνο για ενήλικες. Το Irinotecan Accord πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να εγχύεται σε περιφερική ή κεντρική φλέβα.

Συνιστώμενη δοσολογία:

Σε μονοθεραπεία (για ασθενή που έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία):

Η συνιστώμενη δοσολογία του Irinotecan Accord είναι 350 mg/m², χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, κάθε τρεις εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.4 και 6.6).

Σε θεραπεία συνδυασμού (για ασθενή που δεν έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία):

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Irinotecan Accord σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5FU) και φυλλινικό οξύ (FA) έχουν αξιολογηθεί με το ακόλουθο σχήμα (βλ. παράγραφο 5.1).

• Irinotecan Accord και 5FU/FA σε σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες Η συνιστώμενη δόση του Irinotecan Accord είναι 180 mg/m², χορηγούμενη μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, και ακολουθούμενη από έγχυση φυλλινικού οξέος και 5-φθοριοουρακίλης.

Για τη δοσολογία και τον τρόπο ταυτόχρονης χορήγησης της κετουξιμάμπης, ανατρέξτε στις πληροφορίες προϊόντος αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Φυσιολογικά, χρησιμοποιείται η ίδια δόση ιρινοτεκάνης όπως χορηγήθηκε στους τελευταίους κύκλους του προηγούμενου θεραπευτικού σχήματος που περιείχε ιρινοτεκάνη. Η ιρινοτεκάνη δεν πρέπει να χορηγείται προτού περάσει 1 ώρα από το τέλος της έγχυσης κετουξιμάμπης.

Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης της μπεβασιζουμάμπης, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της μπεβασιζουμάμπης.

Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης του συνδυασμού με καπεσιταμπίνη, δείτε την παράγραφο 5.1 και ανατρέξτε στις κατάλληλες παραγράφους της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης.

Προσαρμογές δοσολογίας:

Το Irinotecan Accord θα πρέπει να χορηγείται μετά την αρμόζουσα ανάρρωση από όλα τα ανεπιθύμητα συμβάντα σε επίπεδο Βαθμού 0 ή 1 της βαθμολογίας NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου) και αφού η σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια έχει υποχωρήσει πλήρως.

Κατά την έναρξη μιας επόμενης έγχυσης της θεραπευτικής αγωγής, η δόση του Irinotecan Accord, καθώς και της 5FU, εφόσον ισχύει, θα πρέπει να μειωθεί ανάλογα με τον χειρότερο βαθμό των

ανεπιθύμητων συμβάντων που παρατηρήθηκαν στην προηγούμενη έγχυση. Η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει για 1 έως 2 εβδομάδες, προκειμένου να καταστεί εφικτή η ανάρρωση από τα σχετιζόμενα με τη θεραπεία ανεπιθύμητα συμβάντα.

Με τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα θα πρέπει να μειώνεται η δόση του Irinotecan Accord ή/και της 5FU, εφόσον ισχύει, κατά 15 έως 20%:

• αιματολογική τοξικότητα [ουδετεροπενία βαθμού 4, εμπύρετη ουδετεροπενία (ουδετεροπενία βαθμού 3-4 και πυρετός βαθμού 2-4), θρομβοπενία και λευκοπενία (βαθμού 4)],

• μη αιματολογική τοξικότητα (βαθμού 3-4).

Πρέπει να ακολουθούνται οι συστάσεις τροποποιήσεων της δόσης της κετουξιμάμπης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, σύμφωνα με τις πληροφορίες προϊόντος αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μπεβασιζουμάμπης για τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω της μπεβασιζουμάμπης.

Για τον συνδυασμό με καπεσιταμπίνη σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταμπίνης σε 800 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης. Ανατρέξτε επίσης στις συστάσεις για τροποποιήσεις της δόσης σε θεραπευτικά σχήματα συνδυασμού, οι οποίες αναγράφονται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης.

Διάρκεια θεραπείας:

Η θεραπεία με Irinotecan Accord θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου να υπάρξει αντικειμενική εξέλιξη της νόσου ή κάποια μη αποδεκτή τοξικότητα.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Ασθενείς με ηπατικής δυσλειτουργία: Σε μονοθεραπεία: Η δόση έναρξης του Irinotecan Accord θα πρέπει να προσδιορίζεται βάσει των επιπέδων χολερυθρίνης αίματος [έως και 3 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους τιμών (upper limit of the normal range, ULN)] σε ασθενείς με κατάσταση απόδοσης ≤ 2. Σε αυτούς τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία και τιμή χρόνου προθρομβίνης μεγαλύτερη κατά 50%, η κάθαρση της ιρινοτεκάνης είναι μειωμένη (βλ. παράγραφο 5.2) και, κατά συνέπεια, ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας είναι αυξημένος. Συνεπώς, σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, θα πρέπει να διεξάγεται εβδομαδιαία παρακολούθηση με πλήρη γενική εξέταση αίματος.

• Σε ασθενείς με τιμή χολερυθρίνης έως και 1,5 φορές το ULN, η συνιστώμενη δοσολογία του Irinotecan Accord είναι 350 mg/m²,

• Σε ασθενείς με τιμή χολερυθρίνης που κυμαίνεται από 1,5 έως 3 φορές το ULN, η συνιστώμενη δοσολογία του Irinotecan Accord είναι 200 mg/m²

• Οι ασθενείς με τιμή χολερυθρίνης πάνω από 3 φορές το ULN δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με το Irinotecan Accord (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με Irinotecan Accord στο πλαίσιο θεραπείας συνδυασμού.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:

Η χρήση του Irinotecan Accord δεν συνιστάται σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, καθώς δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένους.

Ωστόσο, η δόση θα πρέπει να επιλέγεται προσεκτικά στον πληθυσμό αυτό, λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας έκπτωσης των βιολογικών λειτουργιών που επιδεικνύει. Ο πληθυσμός αυτός θα πρέπει να απαιτεί εντατικότερη επιτήρηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Irinotecan Accord σε παιδιά δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Το Irinotecan Accord πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι κυτταροτοξικό.

Για πληροφορίες σχετικά με την αραίωση, καθώς και τις ειδικές προφυλάξεις απόρριψης και άλλους χειρισμούς, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

• Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου ή/και απόφραξη του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Θηλασμός (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Χολερυθρίνη > 3 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους τιμών (βλ. παράγραφο 4.4).

• Ανεπάρκεια του μυελού των οστών βαριάς μορφής.

• Κατάσταση απόδοσης κατά Π.Ο.Υ. > 2.

• Ταυτόχρονη χρήση βαλσαμόχορτου (St John’s Wort) (βλ. παράγραφο 4.5).

• Εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς (βλ. παράγραφο 4.5).

Για τις πρόσθετες αντενδείξεις της κετουξιμάμπης ή της μπεβασιζουμάμπης ή της καπεσιταμπίνης, ανατρέξτε στις πληροφορίες προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του Irinotecan Accord θα πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες ειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, ενώ θα πρέπει να χορηγείται μόνον υπό την επίβλεψη ιατρού ο οποίος είναι εξειδικευμένος στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.

Δεδομένης της φύσης και της επίπτωσης των ανεπιθύμητων συμβάντων, το Irinotecan Accord θα συνταγογραφείται στις ακόλουθες περιπτώσεις μόνον εάν τα αναμενόμενα οφέλη έχουν σταθμιστεί έναντι των πιθανών θεραπευτικών κινδύνων:

• σε ασθενείς που εμφανίζουν κάποιο παράγοντα κινδύνου, ειδικότερα εκείνοι με κατάσταση απόδοσης κατά Π.Ο.Υ. = 2.

• στις λίγες σπάνιες περιπτώσεις, όπου κρίνεται ότι δεν είναι πιθανό οι ασθενείς να τηρήσουν τις συστάσεις σχετικά με την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων συμβάντων (ανάγκη για άμεση και παρατεταμένη αντιδιαρροϊκή αγωγή σε συνδυασμό με αυξημένη πρόσληψη υγρών, κατά την έναρξη της όψιμης διάρροιας). Συνιστάται αυστηρή νοσοκομειακή επίβλεψη για τους ασθενείς αυτούς.

Όταν το Irinotecan Accord χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, συνήθως συνταγογραφείται με το δοσολογικό σχήμα χορήγησης κάθε 3 εβδομάδες. Ωστόσο, σε ασθενείς που ενδεχομένως απαιτούν στενότερη παρακολούθηση ή που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο ουδετεροπενίας βαριάς μορφής, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο του εβδομαδιαίου δοσολογικού σχήματος (βλ. παράγραφο 5.1).

Όψιμη διάρροια Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο όψιμης διάρροιας, η οποία εκδηλώνεται μετά την παρέλευση 24 ωρών από τη χορήγηση του Irinotecan Accord, καθώς και σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από τον επόμενο κύκλο. Στη μονοθεραπεία, ο διάμεσος χρόνος της πρώτης εμφάνισης υδαρών κοπράνων ήταν την ημέρα 5 μετά την έγχυση του Irinotecan Accord. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνουν γρήγορα τον ιατρό τους σχετικά με την εκδήλωση της διάρροιας και να ξεκινούν αμέσως την κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.

Οι ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης διάρροιας είναι αυτοί που έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοθεραπεία κοιλίας/πυέλου, αυτοί που παρουσιάζουν στις αρχικές τιμές τους υπερλευκοκυττάρωση, αυτοί που έχουν κατάσταση απόδοσης ≥ 2 και οι γυναίκες. Εάν δεν αντιμετωπιστεί σωστά, η διάρροια μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή, ειδικά εάν ο ασθενής είναι ταυτοχρόνως ουδετεροπενικός.

Μόλις παρουσιαστούν τα πρώτα υδαρή κόπρανα, ο ασθενής θα πρέπει να αρχίσει να πίνει μεγάλες ποσότητες ροφημάτων που περιέχουν ηλεκτρολύτες, ενώ πρέπει να ξεκινήσει αμέσως η ενδεδειγμένη αντιδιαρροϊκή θεραπευτική αγωγή. Αυτή η αντιδιαρροϊκή αγωγή θα συνταγογραφείται από το τμήμα στο οποίο χορηγείται το Irinotecan Accord. Με την έξοδό τους από το νοσοκομείο, οι ασθενείς θα πρέπει να παραλαμβάνουν τα συνταγογραφημένα φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν τη διάρροια μόλις αυτή εκδηλωθεί. Επιπλέον, όταν/εάν εκδηλωθεί διάρροια, πρέπει να ενημερώσουν τον ιατρό τους ή το τμήμα στο οποίο τους χορηγήθηκε το Irinotecan Accord.

Η αντιδιαρροϊκή αγωγή που συνιστάται σήμερα συνίσταται σε υψηλές δόσεις λοπεραμίδης (4 mg την πρώτη φορά και, στη συνέχεια, 2 mg κάθε 2 ώρες). Αυτή η θεραπευτική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται για 12 ώρες μετά την τελευταία εμφάνιση υδαρών κοπράνων και δεν θα πρέπει να τροποποιείται. Σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει να χορηγείται η λοπεραμίδη για παραπάνω από 48 συνεχόμενες ώρες στις δόσεις αυτές, λόγω του κινδύνου παραλυτικού ειλεού, ούτε για λιγότερες από 12 ώρες.

Επιπλέον της αντιδιαρροϊκής αγωγής, όταν η διάρροια συνοδεύεται από ουδετεροπενία βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm³), θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή ευρέος φάσματος.

Επιπλέον της αντιβιοτικής αγωγής, για την αντιμετώπιση της διάρροιας συνιστάται νοσηλεία στις ακόλουθες περιπτώσεις:

- Διάρροια που συνοδεύεται από πυρετό,

- Διάρροια βαριάς μορφής (που απαιτεί ενδοφλέβια ενυδάτωση),

- Διάρροια που επιμένει μετά την παρέλευση 48 ωρών από την έναρξη θεραπευτικής αγωγής με υψηλή δόση λοπεραμίδης.

Η λοπεραμίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται ως προφυλακτική αγωγή, ούτε σε ασθενείς που εκδήλωσαν όψιμη διάρροια σε προηγούμενους κύκλους.

Στους ασθενείς που εκδήλωσαν διάρροια βαριάς μορφής, συνιστάται μείωση της δόσης στους επόμενους κύκλους (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιματολογικές

Σε κλινικές μελέτες, η συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 3 και 4 κατά NCI CTC ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με ακτινοβολία στην περιοχή της πυέλου/κοιλίας από ό,τι σε αυτούς που δεν είχαν λάβει τέτοια ακτινοβολία. Οι ασθενείς με αρχικά επίπεδα ολικής χολερυθρίνης ορού 1,0 mg/dL ή υψηλότερα επίσης παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα εκδήλωσης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 στον πρώτο κύκλο από ό,τι αυτοί με επίπεδα χολερυθρίνης χαμηλότερα από 1,0 mg/dL.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Irinotecan Accord, συνιστάται εβδομαδιαία παρακολούθηση με πλήρη γενική εξέταση αίματος. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τον κίνδυνο ουδετεροπενίας και για τη σημασία του πυρετού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία > 38°C και αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 1.000 κύτταρα/mm³) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επειγόντως στο νοσοκομείο με ενδοφλέβια αντιβιοτική αγωγή ευρέος φάσματος.

Στους ασθενείς που εκδήλωσαν αιματολογικά συμβάντα βαριάς μορφής, συνιστάται μείωση της δόσης στην επόμενη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς με διάρροια βαριάς μορφής διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και αιματολογικής τοξικότητας. Στους ασθενείς με διάρροια βαριάς μορφής θα πρέπει να πραγματοποιούνται πλήρεις γενικές εξετάσεις αίματος.

Ηπατική δυσλειτουργία Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας κατά την αρχική εκτίμηση και πριν από κάθε κύκλο.

Σε ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης που κυμαίνονται από 1,5 έως 3 φορές το ULN, θα πρέπει να διενεργείται εβδομαδιαία παρακολούθηση με πλήρεις γενικές εξετάσεις αίματος, λόγω της μείωσης της κάθαρσης της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 5.2) και συνεπώς της αύξησης του κινδύνου αιματολογικής τοξικότητας στον πληθυσμό αυτό. Για ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης > 3 φορές το ULN, βλ. παράγραφο 4.3.

Ναυτία και έμετος Πριν από κάθε χορήγηση Irinotecan Accord συνιστάται προφυλακτική αντιεμετική αγωγή. Ναυτία και έμετος έχουν αναφερθεί συχνά. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν έμετο που συνοδεύεται από όψιμη διάρροια θα πρέπει να νοσηλεύονται το συντομότερο δυνατόν για θεραπεία.

Εάν εμφανιστεί οξύ χολινεργικό σύνδρομο (που ορίζεται ως πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα σημεία και συμπτώματα, όπως εφίδρωση, κοιλιακές κράμπες, μύση και σιελόρροια), θα πρέπει να χορηγείται θειική ατροπίνη (0,25 mg υποδορίως), εκτός εάν υπάρχει κλινική αντένδειξη (βλ.

παράγραφο 4.8).

Τα συμπτώματα αυτά ενδέχεται να παρατηρηθούν κατά τη διάρκεια ή σύντομα μετά την έγχυση ιρινοτεκάνης, θεωρείται ότι σχετίζονται με την αντιχολινεστερασική δράση της μητρικής ένωσης της ιρινοτεκάνης και αναμένεται να εκδηλώνονται συχνότερα με υψηλότερες δόσεις ιρινοτεκάνης.

Απαιτείται προσοχή στους ασθενείς με άσθμα. Σε ασθενείς που εκδηλώνουν οξύ χολινεργικό σύνδρομο βαριάς μορφής, συνιστάται η χρήση προφυλακτικής αγωγής με θειική ατροπίνη στις επόμενες δόσεις του Irinotecan Accord.

Αναπνευστικές διαταραχές

Δεν είναι συχνή η εμφάνιση διάμεσης πνευμονοπάθειας που εκδηλώνεται με τη μορφή πνευμονικών πνευμονικής διήθησης κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιρινοτεκάνη. Η διάμεση πνευμονοπάθεια μπορεί να είναι θανατηφόρος. Στους παράγοντες κινδύνου που πιθανόν σχετίζονται με την ανάπτυξη διάμεσης πνευμονοπάθειας συγκαταλέγονται η χρήση πνευμοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, ακτινοθεραπείας και παραγόντων διέγερσης αποικιών. Οι ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αναπνευστικά συμπτώματα πριν και κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιρινοτεκάνη.

Εξαγγείωση Παρόλο που η ιρινοτεκάνη δεν έχει γνωστή φλυκταινογόνο δράση, χρειάζεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η εξαγγείωση, ενώ το σημείο της έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία φλεγμονής. Σε περίπτωση εξαγγείωσης, συνιστάται η έκπλυση του σημείου και η εφαρμογή πάγου.

Ηλικιωμένοι Λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας έκπτωσης των βιολογικών λειτουργιών, ειδικότερα της ηπατικής λειτουργίας, στους ηλικιωμένους ασθενείς, η επιλογή της δόσης του Irinotecan Accord θα πρέπει να γίνεται πολύ προσεκτικά στον πληθυσμό αυτό (βλ. παράγραφο 4.2).

Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου ή/και απόφραξη εντέρου Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με Irinotecan Accord έως ότου υποχωρήσει η απόφραξη του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική λειτουργία Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις στα επίπεδα της κρεατινίνης ορού ή του αζώτου ουρίας αίματος. Έχουν υπάρξει περιστατικά οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Τα συμβάντα αυτά έχουν γενικά αποδοθεί στις επιπλοκές των λοιμώξεων ή στην αφυδάτωση που συνοδεύει τη ναυτία, τον έμετο ή τη διάρροια.

Έχουν επίσης παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας λόγω συνδρόμου λύσης όγκου.

Ακτινοθεραπεία Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με ακτινοβολία στην περιοχή της πυέλου/κοιλίας διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μυελοκαταστολής μετά τη χορήγηση ιρινοτεκάνης. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί στην αντιμετώπιση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε εκτεταμένη προηγούμενη ακτινοβόληση (π.χ. ακτινοβόληση >25% του μυελού των οστών και εντός 6 εβδομάδων πριν από την έναρξη θεραπείας με ιρινοτεκάνη). Ενδέχεται να ισχύουν προσαρμογές της δοσολογίας σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Καρδιακές διαταραχές Συμβάντα ισχαιμίας του μυοκαρδίου μετά από θεραπεία με ιρινοτεκάνη έχουν παρατηρηθεί κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιακή νόσο ή που έχουν λάβει προηγούμενη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, ενώ θα πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για την ελαχιστοποίηση όλων των παραγόντων κινδύνου που επιδέχονται τροποποίηση (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

Αγγειακές διαταραχές

Η ιρινοτεκάνη έχει συσχετιστεί σπανίως με θρομβοεμβολικά συμβάντα (πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση και αρτηριακή θρομβοεμβολή) σε ασθενείς που, πέραν του υποκείμενου νεοπλάσματος, εμφανίζουν πολλούς παράγοντες κινδύνου.

Ασθενείς με μειωμένη δραστηριότητα UGT1A1 Οι ασθενείς που είναι κακοί μεταβολιστές της UGT1A1, όπως οι ασθενείς με σύνδρομο Gilbert (π.χ.

φέρουν τις παραλλαγές UGT1A1*28 ή *6 σε ομόζυγη κατάσταση) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βαριάς μορφής ουδετεροπενίας και διάρροιας, μετά από τη θεραπεία με ιρινοτεκάνη.

Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται με το επίπεδο δόσης ιρινοτεκάνης. Παρότι δεν έχει διαπιστωθεί η ακριβής μείωση της δόσης στη δόση έναρξης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μειωμένης δόσης έναρξης ιρινοτεκάνης για τους ασθενείς που είναι κακοί μεταβολιστές της UGT1A1, ειδικότερα τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται δόσεις >180 mg/m² ή τους ευπαθείς ασθενείς.

Πρέπει να εξετάζονται οι ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για τις συστάσεις δοσολογίας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Οι επόμενες δόσεις ενδέχεται να αυξηθούν με βάση τη μεμονωμένη ανοχή των ασθενών στη θεραπεία. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσδιορισμός του γονότυπου της UGT1A1 για τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν βαριάς μορφής ουδετεροπενίας και διάρροια, ωστόσο η κλινική χρησιμότητα του προσδιορισμού του γονότυπου πριν από τη θεραπεία είναι αμφίβολη, καθώς ο πολυμορφισμός της UGT1A1 δεν αποτελεί αιτία για όλη την τοξικότητα που προκύπτει από τη θεραπεία της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Λοιπά Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνά περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή κυκλοφορικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που εκδήλωσαν επεισόδια αφυδάτωσης που σχετίζονταν με διάρροια ή/και έμετο, ή σήψη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιρινοτεκάνης με έναν ισχυρό αναστολέα (π.χ. κετοκοναζόλη) ή επαγωγέα (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, απαλουταμίδη) του CYP3A4 ενδέχεται να μεταβάλλει τον μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντισύλληψη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας/άνδρες:

Λόγω της πιθανής γονοτοξικότητας, συμβουλεύετε τις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση ιρινοτεκάνης.

Λόγω της πιθανής γονοτοξικότητας, συμβουλεύετε τους άνδρες ασθενείς που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Θηλασμός Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Irinotecan Accord (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα:

Το φάρμακο αυτό περιέχει σορβιτόλη (βλ. παράγραφο 2). Η σορβιτόλη είναι πηγή φρουκτόζης. Στους ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στην φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να χορηγείται αυτό το φάρμακο εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.

Μωρά και νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 2 ετών) μπορεί να μην έχουν ακόμη διαγνωστεί με HFI.

Φάρμακα (που περιέχουν φρουκτόζη) και χορηγούνται ενδοφλεβίως μπορεί να έχουν απειλητικές για τη ζωή επιδράσεις σε άτομα με HFI και δεν πρέπει να χορηγούνται σε αυτόν τον πληθυσμό εκτός εάν υπάρχει απαραίτητη κλινική ανάγκη και δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές επιλογές.

Αναλυτικό ιστορικό αναφορικά με τα συμπτώματα της HFI πρέπει να λαμβάνεται από κάθε ασθενή πριν τη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3)

Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum): Μείωση των επιπέδων στο πλάσμα του δραστικού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, SN-38. Σε μια μικρή φαρμακοκινητική μελέτη (n=5), στην οποία συγχορηγήθηκε ιρινοτεκάνη σε δόση 350 mg/m2 με βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) σε δόση 900 mg, παρατηρήθηκε 42% μείωση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του δραστικού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, του SN-38.

Κατά συνέπεια, το βαλσαμόχορτο δεν θα πρέπει να χορηγείται μαζί με ιρινοτεκάνη.

Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς (π.χ. εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού): Κίνδυνος γενικευμένης αντίδρασης στα εμβόλια, δυνητικά θανατηφόρος. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη και επί 6 μήνες μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας.

Είναι δυνατή η χορήγηση εμβολίων με νεκρούς ή αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς, ωστόσο, η ανταπόκριση σε αυτά τα εμβόλια ενδέχεται να είναι μειωμένη.

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4)

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιρινοτεκάνης με έναν ισχυρό αναστολέα ή επαγωγέα του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) μπορεί να μεταβάλλει τον μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4):

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 ή/και του UGT1A1: (π.χ.

ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη ή απαλουταμίδη):

Κίνδυνος μειωμένης έκθεσης σε ιρινοτεκάνη, SN-38 και γλυκουρονίδιο του SN-38, καθώς και σε μειωμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση αντισπασμωδικών φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 οδηγεί σε μειωμένη έκθεση σε ιρινοτεκάνη, SN-38 και γλυκουρονιδίου του SN-38, καθώς και σε μειωμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Η επίδραση αυτών των αντισπασμωδικών φαρμακευτικών προϊόντων εκφράστηκε από μείωση της τιμής του AUC για το SN-38 και το SN-38G κατά 50% ή περισσότερο. Επιπλέον της επαγωγής ενζύμων του CYP3A4, η ενισχυμένη γλυκουρονιδίωση και η ενισχυμένη απέκκριση μέσω της χοληφόρου οδού ενδέχεται να διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στη μείωση της έκθεσης στην ιρινοτεκάνη και τους μεταβολίτες της. Επιπλέον με τη φαινυτοΐνη: Κίνδυνος έξαρσης των σπασμών που προκαλούνται από τη μείωση της απορρόφησης της φαινυτοΐνης από το πεπτικό σύστημα λόγω των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4: (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς πρωτεάσης, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη):

Μια μελέτη κατέδειξε ότι η συγχορήγηση κετοκοναζόλης οδήγησε σε μείωση της AUC της APC κατά 87% και σε αύξηση της AUC του SN-38 κατά 109% σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση ιρινοτεκάνης.

Αναστολείς του UGT1A1: (π.χ. αταζαναβίρη, κετοκοναζόλη, ρεγοραφενίμπη)

Κίνδυνος αύξησης της συστηματικής έκθεσης στο SN-38, τον δραστικό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης.

Οι ιατροί θα πρέπει να το λαμβάνουν υπόψη όταν ο συνδυασμός είναι αναπόφευκτος.

Άλλοι αναστολείς του CYP3A4: (π.χ. κριζοτινίμπη, ιδελαλισίμπη)

Κίνδυνος αύξησης της τοξικότητας της ιρινοτεκάνης, λόγω μείωσης του μεταβολισμού της ιρινοτεκάνης από την κριζοτινίμπη ή την ιδελαλισίμπη.

Προφυλάξεις σχετικά με τη χρήση Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας και θρομβωτικών συμβάντων σε νεοπλασματικές νόσους. Εάν ενδείκνυνται ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, τότε απαιτείται παρακολούθηση της τιμής INR (International Normalised Ratio, Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία) με αυξημένη συχνότητα.

Κατά την ταυτόχρονη χρήση να λαμβάνονται υπόψη Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες: (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους): Υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.

Παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού: Τυχόν αλληλεπίδραση μεταξύ της ιρινοτεκάνης και των παραγόντων νευρομυϊκού αποκλεισμού δεν μπορεί να αποκλειστεί. Καθώς το Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή Διαλύματος προς Έγχυση έχει αντιχολινεστερασική δράση, τα φαρμακευτικά προϊόντα με αντιχολινεστερασική δράση ενδέχεται να παρατείνουν τον νευρομυϊκό αποκλεισμό που προκύπτει από τη δράση του σουξαμεθόνιου και να ανταγωνίζονται τον νευρομυϊκό αποκλεισμό των μη αποπολωτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Άλλοι συνδυασμοί 5-φθοριοουρακίλη/φυλλινικό οξύ: Η συγχορήγηση 5-φθοριοουρακίλης/φυλλινικού οξέος στο συνδυαστικό σχήμα δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης.

Μπεβασιζουμάμπη: Τα αποτελέσματα μιας αποκλειστικής δοκιμής φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν κατέδειξαν σημαντική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης στη φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης και του δραστικού της μεταβολίτη SN-38. Ωστόσο, αυτό δεν αποκλείει κάποια αύξηση στις τοξικότητες που να οφείλεται στις φαρμακολογικές τους ιδιότητες.

Κετουξιμάμπη: Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι το προφίλ ασφάλειας της ιρινοτεκάνης επηρεάζεται από την κετουξιμάμπη ή το αντίθετο.

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της φλουκυτοσίνης ως προφάρμακο της 5- φθοριοουρακίλης)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης, όπως η μυελοκαταστολή, μπορεί να επιδεινωθούν από άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που έχουν παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη Λόγω της πιθανής γονοτοξικότητας, συμβουλεύετε τις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Λόγω της πιθανής γονοτοξικότητας, συμβουλεύετε τους άνδρες ασθενείς που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ιρινοτεκάνης σε έγκυο γυναίκα. Η ιρινοτεκάνη έχει καταδειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος στα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Κατά συνέπεια, σύμφωνα με αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της ιρινοτεκάνης, η ιρινοτεκάνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν θα πρέπει να αρχίσουν την ιρινοτεκάνη μέχρι να αποκλεισθεί η κύηση. Η κύηση πρέπει να αποφεύγεται εάν ένας από τους συντρόφους λαμβάνει ιρινοτεκάνη.

Θηλασμός Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα, αλλά υποδηλώνουν ότι η ιρινοτεκάνη και ο μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά συνέπεια, λόγω της δυνατότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της ιρινοτεκάνης στη γονιμότητα.

Στα ζώα έχουν τεκμηριωθεί ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης στη γονιμότητα των απογόνων (βλ. παράγραφο 5.3). Πριν αρχίσει η λήψη του Irinotecan Accord, συνιστάται να συμβουλεύετε τους ασθενείς σχετικά με τη διατήρηση των γαμετών.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή Διαλύματος προς Έγχυση έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την πιθανότητα ζάλης ή οπτικών διαταραχών, που ενδέχεται να εκδηλωθούν εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση του Irinotecan Accord και να λαμβάνουν οδηγίες να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανιστούν τα συμπτώματα αυτά.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Έχει πραγματοποιηθεί εκτεταμένη συλλογή δεδομένων σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες από μελέτες που αφορούσαν τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Οι συχνότητές τους παρουσιάζονται παρακάτω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις άλλες ενδείξεις αναμένεται να είναι παρόμοιες με αυτές για τον ορθοκολικό καρκίνο.

Οι πιο συχνές (≥ 1/10), περιοριστικές για τη δόση ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης είναι η όψιμη διάρροια (που εκδηλώνεται σε περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση), καθώς και οι αιματολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της θρομβοπενίας.

Η ουδετεροπενία είναι μια περιοριστική για τη δόση τοξική επίδραση. Η ουδετεροπενία ήταν αναστρέψιμη και μη αθροιστική, με τον διάμεσο αριθμό ημερών έως την κατώτατη τιμή να ισούται με 8 ημέρες, είτε σε χρήση σε μονοθεραπεία είτε σε θεραπεία συνδυασμού.

Πολύ συχνά παρατηρήθηκε παροδικό, οξύ χολινεργικό σύνδρομο βαριάς μορφής. Ως κύρια συμπτώματα είχαν οριστεί η πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα συμπτώματα, όπως κοιλιακό άλγος, εφίδρωση, μύση και αυξημένη σιελόρροια, με εκδήλωση κατά τη διάρκεια ή εντός των πρώτων 24 ωρών μετά την έγχυση της ιρινοτεκάνης. Τα συμπτώματα αυτά εξαφανίζονται μετά τη χορήγηση ατροπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται ότι σχετίζονται πιθανώς ή ενδεχομένως με τη χορήγηση ιρινοτεκάνης έχουν αναφερθεί από 765 ασθενείς που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m² ως μονοθεραπεία. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), καθώς και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (μονοθεραπεία)

Διάρροια βαριάς μορφής παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών που ακολουθούν τις συστάσεις για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, στο 14% εκδηλώνεται διάρροια βαριάς μορφής. Ο διάμεσος χρόνος της έναρξης των πρώτων υδαρών κοπράνων ήταν την ημέρα 5 μετά την έγχυση της ιρινοτεκάνης.

Ναυτία και έμετος βαριάς μορφής παρατηρήθηκαν στο 10% των ασθενών που έλαβαν αντιεμετική αγωγή.

Δυσκοιλιότητα έχει παρατηρηθεί σε λιγότερο από 10% των ασθενών.

Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 78,7% των ασθενών και ήταν βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) στο 22,6% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, στο 18% παρατηρήθηκε αριθμός ουδετεροφίλων κάτω από 1.000 κύτταρα/mm3,

συμπεριλαμβανομένου ενός ποσοστού 7,6% με αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3. Η συνολική ανάρρωση επιτυγχανόταν συνήθως έως την ημέρα 22.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 6,2% των ασθενών και στο 1,7% των κύκλων.

Λοιμώξεις παρατηρήθηκαν σε περίπου 10,3% των ασθενών (2,5% των κύκλων) και σχετίζονταν με ουδετεροπενία βαριάς μορφής σε περίπου 5,3% των ασθενών (1,1% των κύκλων), ενώ 2 περιστατικά κατέληξαν σε θάνατο.

Αναιμία αναφέρθηκε σε περίπου 58,7% των ασθενών (8% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl και 0,9% με αιμοσφαιρίνη < 6,5 g/dl).

Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm3) παρατηρήθηκε στο 7,4% των ασθενών και το 1,8% των κύκλων, όπου στο 0,9% των ασθενών και το 0,2% των κύκλων ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν ≤50.000 κύτταρα/mm3. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν έως την ημέρα 22.

Παροδικό, οξύ χολινεργικό σύνδρομο βαριάς μορφής παρατηρήθηκε στο 9% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Η εξασθένιση ήταν βαριάς μορφής σε λιγότερο από 10% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής αιτιολογική συσχέτιση με την ιρινοτεκάνη. Πυρεξία απουσία λοίμωξης και χωρίς ταυτόχρονη ουδετεροπενία βαριάς μορφής, παρατηρήθηκε στο 12% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Εργαστηριακές εξετάσεις Παροδικές και ήπιου έως μέτριου βαθμού αυξήσεις παρατηρήθηκαν στα επίπεδα ορού οποιωνδήποτε από τις τρανσαμινάσες, την αλκαλική φωσφατάση και τη χολερυθρίνη στο 9,2%, το 8,1% και το 1,8% των ασθενών αντίστοιχα, απουσία προϊούσας ηπατικής μετάστασης.

Παροδικές και ήπιου έως μέτριου βαθμού αυξήσεις παρατηρήθηκαν στα επίπεδα ορού της κρεατινίνης στο 7,3% των ασθενών.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται λεπτομερώς στην ενότητα αυτή αναφέρονται στην ιρινοτεκάνη. Δεν υπάρχουν τεκμήρια ότι το προφίλ ασφάλειας της ιρινοτεκάνης επηρεάζεται από την κετουξιμάμπη ή το αντίθετο. Σε συνδυασμό με την κετουξιμάμπη, οι πρόσθετες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι αναμενόμενες με την κετουξιμάμπη (όπως δερματίτιδα τύπου ακμής στο 88%). Για πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη, ανατρέξτε επίσης στην αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Στις ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, οι οποίες είναι πρόσθετες αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία καπεσιταμπίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη ομάδα συχνότητας σε σύγκριση με μονοθεραπεία καπεσιταμπίνης, συγκαταλέγονται οι εξής: Πολύ συχνές, ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις όλων των βαθμών: θρόμβωση/εμβολή. Συχνές, ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις όλων των Βαθμών: υπερευαισθησία, ισχαιμία/έμφραγμα μυοκαρδίου.

Συχνές, ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις Βαθμών 3 και 4: εμπύρετη ουδετεροπενία. Για ολοκληρωμένες πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταμπίνης, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης.

Στις ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις Βαθμών 3 και 4 που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη, οι οποίες είναι πρόσθετες αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία καπεσιταμπίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη ομάδα συχνότητας σε σύγκριση με μονοθεραπεία καπεσιταμπίνης, συγκαταλέγονται οι εξής: Συχνές, ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις Βαθμών 3 και 4: ουδετεροπενία, θρόμβωση/εμβολή, υπέρταση και ισχαιμία/έμφραγμα μυοκαρδίου. Για ολοκληρωμένες πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταμπίνης και της μπεβασιζουμάμπης, ανατρέξτε στις αντίστοιχες περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης και της μπεβασιζουμάμπης.

Η υπέρταση Βαθμού 3 ήταν ο κύριος σημαντικός κίνδυνος που σχετιζόταν με την προσθήκη μπεβασιζουμάμπης στην bolus χορήγηση ιρινοτεκάνης/5-FU/FA. Επιπλέον, με το σχήμα αυτό υπήρχε μια μικρή αύξηση στα Βαθμού 3/4 ανεπιθύμητα συμβάντα διάρροιας και λευκοπενίας της χημειοθεραπείας, σε σύγκριση με τους ασθενείς που λαμβάνουν bolus ιρινοτεκάνη/5-FU/FA μόνο.

Για άλλες πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες στον συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της μπεβασιζουμάμπης.

Η ιρινοτεκάνη έχει μελετηθεί στον συνδυασμό με 5-FU και FA για μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.

Τα δεδομένα ασφάλειας των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως προκύπτουν από κλινικές μελέτες καταδεικνύουν πολύ συχνά παρατηρούμενα ανεπιθύμητα συμβάντα Βαθμού 3 ή 4 κατά NCI, πιθανώς ή ενδεχομένως σχετιζόμενα, στις κατηγορίες/οργανικά συστήματα κατά MedDRA των διαταραχών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, των διαταραχών του γαστρεντερικού, καθώς και των διαταραχών του δέρματος και του υποδόριου ιστού.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται ότι σχετίζονται πιθανώς ή ενδεχομένως με τη χορήγηση ιρινοτεκάνης έχουν αναφερθεί από 145 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε θεραπεία συνδυασμού με 5FU/FA σε σχήμα κάθε 2 εβδομάδων στη συνιστώμενη δόση των 180 mg/m².

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (θεραπεία συνδυασμού)

Διάρροια βαριάς μορφής παρατηρήθηκε στο 13,1% των ασθενών που ακολουθούν τις συστάσεις για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, στο 3,9% εκδηλώνεται διάρροια βαριάς μορφής.

Παρατηρήθηκε χαμηλότερη επίπτωση ναυτίας και εμέτου βαριάς μορφής (2,1% και 2,8% των ασθενών αντίστοιχα).

Δυσκοιλιότητα σχετιζόμενη με ιρινοτεκάνη και λοπεραμίδη παρατηρήθηκε στο 3,4% των ασθενών.

Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 82,5% των ασθενών και ήταν βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) στο 9,8% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, στο 67,3% παρατηρήθηκε αριθμός ουδετεροφίλων κάτω από 1.000 κύτταρα/mm3, συμπεριλαμβανομένου ενός ποσοστού 2,7% με αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3. Η συνολική ανάρρωση επιτυγχανόταν συνήθως εντός 7-8 ημερών.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 3,4% των ασθενών και στο 0,9% των κύκλων.

Λοιμώξεις παρατηρήθηκαν σε περίπου 2% των ασθενών (0,5% των κύκλων) και σχετίζονταν με ουδετεροπενία βαριάς μορφής σε περίπου 2,1% των ασθενών (0,5% των κύκλων), ενώ 1 περιστατικό κατέληξε σε θάνατο.

Αναιμία αναφέρθηκε σε περίπου 97,2% των ασθενών (2,1% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl).

Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm3) παρατηρήθηκε στο 32,6% των ασθενών και στο 21,8% των κύκλων. Παρατηρήθηκε θρομβοπενία όχι βαριάς μορφής (< 50.000 κύτταρα/mm3).

Παροδικό, οξύ χολινεργικό σύνδρομο βαριάς μορφής παρατηρήθηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού.

Η εξασθένιση ήταν βαριάς μορφής στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής αιτιολογική συσχέτιση με την ιρινοτεκάνη.

Πυρεξία απουσία λοίμωξης και χωρίς ταυτόχρονη ουδετεροπενία βαριάς μορφής, παρατηρήθηκε στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού.

Εργαστηριακές εξετάσεις Παροδικά επίπεδα ορού (Βαθμών 1 και 2) παρατηρήθηκαν στα επίπεδα ορού της SGOT, της SGPT, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης στο 15%, το 11%, το 11% και το 10% των ασθενών αντίστοιχα, απουσία προϊούσας ηπατικής μετάστασης. Παροδικά Βαθμού 3 παρατηρήθηκαν στο 0%, το 0%, το 0% και το 1% των ασθενών αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν Βαθμού 4.

Αυξήσεις των επιπέδων αμυλάσης ή/και λιπάσης αναφέρθηκαν πολύ σπάνια.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και υπονατριαιμίας, που σχετίζονται κυρίως με διάρροια και έμετο.

ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΟ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΟ ΣΧΗΜΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΡΙΝΟΤΕΚΑΝΗ Τα ακόλουθα πρόσθετα σχετιζόμενα με το φάρμακο συμβάντα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με την ιρινοτεκάνη: πόνος, σηψαιμία, ανορεκτική διαταραχή, γαστρεντερική λοίμωξη από candida, υπομαγνησιαιμία, εξάνθημα, δερματικά σημεία, διαταραχές βάδισης, σύγχυση, κεφαλαλγία, συγκοπή, έξαψη, βραδυκαρδία, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, πόνος στο στήθος, αύξηση της γάμμα- γλουταμυλτρανσφεράσης, εξαγγειώσεις και σύνδρομο λύσης όγκου, καρδιαγγειακές διαταραχές (στηθάγχη, καρδιακή ανακοπή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου, περιφερική αγγειακή διαταραχή, αγγειακή διαταραχή) και θρομβοεμβολικά επεισόδια (αρτηριακή θρόμβωση, έμφραγμα του εγκεφάλου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, περιφερικός εμβολισμός, πνευμονική εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, θρόμβωση και αιφνίδιος θάνατος) (βλ.

παράγραφο 4. 4).

ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ Η συχνότητα από την εποπτεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά δεν είναι γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

μετάστασης έχουν αναφερθεί σπάνια.

*π.χ.πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, συστηματική καντιντίαση.

†π.χ. έρπητας ζωστήρας, γρίπη, επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B, κολίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό.

‡Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνά περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή καρδιοκυκλοφορικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που εκδήλωσαν επεισόδια αφυδάτωσης που σχετίζονταν με διάρροια ή/και έμετο, ή σήψης Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Έχουν υπάρξει αναφορές υπερδοσολογίας με δόσεις έως και περίπου δύο φορές τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση, που ενδέχεται να αποβεί θανατηφόρα. Οι σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί ήταν η ουδετεροπενία βαριάς μορφής και η διάρροια βαριάς μορφής.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Irinotecan Accord. Θα πρέπει να ξεκινάει υποστηρικτική φροντίδα σε μέγιστο βαθμό, προκειμένου να αποτραπεί η αφυδάτωση που οφείλεται στη διάρροια και να αντιμετωπιστούν τυχόν επιπλοκές λοιμώξεων.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολέας τοποϊσομεράσης Ι κωδικός ATC: L01CE02 Μηχανισμός δράσης

Πειραματικά δεδομένα Η ιρινοτεκάνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της καμπτοθεκίνης. Είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας, ο οποίος δρα ως ειδικός αναστολέας της τοποϊσομεράσης Ι του DNA. Μεταβολίζεται από την καρβοξυλεστεράση στους περισσότερους ιστούς σε SN-38, το οποίο βρέθηκε να είναι πιο δραστικό από ό,τι η ιρινοτεκάνη σε κεκαθαρμένη τοποϊσομεράση Ι και πιο κυτταροτοξικό από την ιρινοτεκάνη εναντίον αρκετών καρκινικών κυτταρικών σειρών τρωκτικών και ανθρώπου. Η αναστολή της τοποϊσομεράσης Ι του DNA από την ιρινοτεκάνη ή το SN-38 προκαλεί βλάβες μονής αλυσίδας του DNA, οι οποίες μπλοκάρουν τη διχάλα αντιγραφής του DNA και είναι υπεύθυνες για την κυτταροτοξικότητα. Αυτή η κυτταροτοξική δράση βρέθηκε ότι είναι χρονοεξαρτώμενη και ήταν ειδική για τη φάση S.

In vitro, η ιρινοτεκάνη και το SN-38 δεν βρέθηκε να υφίστανται σημαντική αναγνώριση από την P- γλυκοπρωτεΐνη MDR (πολυφαρμακευτική ανθεκτικότητα, multidrug resistance), ενώ επιδεικνύουν κυτταροτοξικές δράσεις εναντίον κυτταρικών σειρών με ανθεκτικότητα στη δοξορουβικίνη και τη βινμπλαστίνη.

Επιπλέον, η ιρινοτεκάνη έχει ευρεία αντινεοπλασματική δράση in vivo εναντίον νεοπλασματικών μοντέλων στα τρωκτικά (αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου P03, αδενοκαρκίνωμα μαζικού αδένα MA16/C, αδενοκαρκινώματα κόλου C38 και C51) και εναντίον ξενομοσχευμάτων όγκου ανθρώπου (αδενοκαρκίνωμα κόλου Co-4, αδενοκαρκίνωμα μαζικού αδένα Mx-1 και γαστρικά αδενοκαρκινώματα ST-15 και SC-16). Η ιρινοτεκάνη είναι επίσης δραστική εναντίον όγκων που εκφράζουν την P-γλυκοπρωτεΐνη MDR (λευχαιμίες P388 με ανθεκτικότητα στη βινκριστίνη και τη δοξορουβικίνη).

Εκτός από την αντινεοπλασματική δράση της ιρινοτεκάνης, η πλέον σχετική φαρμακολογική επίδραση της ιρινοτεκάνης είναι η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης.

Κλινικά δεδομένα Σε θεραπεία συνδυασμού για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού ορθοκολικού καρκινώματος Σε θεραπεία συνδυασμού με φυλλινικό οξύ και 5-φθοριοουρακίλη Πραγματοποιήθηκε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 385 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, και οι οποίοι ακολούθησαν είτε το θεραπευτικό σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.2) είτε το εβδομαδιαίο θεραπευτικό σχήμα. Στο θεραπευτικό σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, κατά την ημέρα 1, η χορήγηση ιρινοτεκάνης σε δόση 180 mg/m² μία φορά κάθε 2 εβδομάδες ακολουθείται από έγχυση φυλλινικού οξέος (200 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και 5-φθοριοουρακίλης (400 mg/m² ως ενδοφλέβια bolus ένεση, ακολουθούμενα από 600 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 22 ωρών). Κατά την ημέρα 2, χορηγήθηκαν φυλλινικό οξύ και 5-φθοριοουρακίλη στις ίδιες δόσεις και με τα ίδια σχήματα. Στο εβδομαδιαίο σχήμα, η χορήγηση ιρινοτεκάνης σε δόση 80 mg/m² ακολουθείται από έγχυση φυλλινικού οξέος (500 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και στη συνέχεια 5- φθοριοουρακίλης (2300 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 24 ωρών) για 6 εβδομάδες.

Στη δοκιμή θεραπείας συνδυασμού με τα 2 θεραπευτικά σχήματα που περιγράφηκαν παραπάνω, η αποτελεσματικότητα της ιρινοτεκάνης αξιολογήθηκε σε 198 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία:

5FU: 5-φθοριοουρακίλη FA: φυλλινικό οξύ ΜΣ: Μη σημαντική *: Σύμφωνα με την ανάλυση πληθυσμών του πρωτοκόλλου Στο εβδομαδιαίο σχήμα, η επίπτωση της διάρροιας βαριάς μορφής ήταν 44,4% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με 5FU/FA και 25,6% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5FU/FA μόνο. Η επίπτωση της ουδετεροπενίας βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3) ήταν 5,8% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με 5FU/FA και 2,4% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5FU/FA μόνο.

Επιπλέον, ο διάμεσος χρόνος έως την οριστική επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα συνδυασμού με ιρινοτεκάνη από ό,τι στην ομάδα των 5FU/FA μόνο (p=0,046).

Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε σε αυτήν τη μελέτη φάσης III, με χρήση του ερωτηματολογίου QLQ- C30 του EORTC. Ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση σημειώθηκε σταθερά αργότερα στις ομάδες της ιρινοτεκάνης. Η εξέλιξη της γενικής κατάστασης υγείας/ποιότητας ζωής ήταν ελαφρώς καλύτερη

στην ομάδα συνδυασμού με ιρινοτεκάνη αν και μη σημαντική, καταδεικνύοντας ότι η αποτελεσματικότητα της ιρινοτεκάνης όταν χορηγείται σε συνδυασμό μπορεί να επιτευχθεί χωρίς να επηρεάζεται η ποιότητα ζωής.

Σε θεραπεία συνδυασμού με μπεβασιζουμάμπη:

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο κλινική δοκιμή φάσης III αξιολογήθηκε η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη/5FU/FA ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό καρκίνωμα του κόλου ή του ορθού (μελέτη AVF2107g). Η προσθήκη μπεβασιζουμάμπης στον συνδυασμό ιρινοτεκάνης/5FU/FA οδήγησε σε στατιστικώς σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης. Το κλινικό όφελος, όπως μετράται μέσω της συνολικής επιβίωσης, σημειώθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων αυτών που ορίζονταν βάσει ηλικίας, φύλου, κατάστασης απόδοσης, θέσης του πρωτοπαθούς όγκου, αριθμού των προσβεβλημένων οργάνων και διάρκειας της μεταστατικής νόσου. Ανατρέξτε επίσης, στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της μπεβασιζουμάμπης. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης AVF2107g συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

α5 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες.

βΣχετικά με το σκέλος ελέγχου.

Σε θεραπεία συνδυασμού με κετουξιμάμπη

EMR 62 202-013: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο, συνέκρινε τον συνδυασμό κετουξιμάμπης και ιρινοτεκάνης συν έγχυση 5-φθοριοουρακίλης/φυλλινικού οξέος (5-FU/FA) (599 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνη της (599 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους που εκφράζουν άγριου τύπου γονίδιο KRAS αποτελούσε το 64% του αξιολογήσιμου για την κατάσταση του γονιδίου KRAS πληθυσμού ασθενών.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρήχθησαν στη μελέτη αυτή συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Συνολικόςπληθυσμός Πληθυσμός με άγριου τύπου γονίδιοKRAS Μεταβλητή/στατιστικό Κετουξιμάμπη συν FOLFIRI Κετουξιμάμπη συν FOLFIRI στοιχείο FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=176)

(N=599) (N=172)

ORR % (CI 95%) 46,9 (42,9,51,0) 38,7 (34,8, 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 42,8) 50,9)

Τιμή p 0,0038 0,0025 PFS Αναλογία κινδύνου (CI 0,85 (0,726,0,998) 0,68(0,501, 0,934)

95%)

Τιμή p 0,0479 0,0167 CI = διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFIRI = ιρινοτεκάνη συν έγχυση 5-FU/FA, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ή με μερική ανταπόκριση), PFS = χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Σε θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταμπίνη Δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης III (CAIRO) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταμπίνης σε δόση έναρξης 1000 mg/m2 για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. 820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε διαδοχική θεραπεία (n=410) είτε θεραπεία συνδυασμού (n=410). Η διαδοχική θεραπεία συνίστατο σε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταμπίνη (1250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες), θεραπεία δεύτερης γραμμής με ιρινοτεκάνη (350 mg/m2 κατά την ημέρα 1) και θεραπεία τρίτης γραμμής με συνδυασμό καπεσιταμπίνης (1000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνη (130 mg/m2 κατά την ημέρα 1). Η θεραπεία συνδυασμού συνίστατο σε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταμπίνη (1000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (250 mg /m2 κατά την ημέρα 1) (XELIRI)

και θεραπεία δεύτερης γραμμής με καπεσιταμπίνη (1000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες)

συν οξαλιπλατίνη (130 mg/m2 κατά την ημέρα 1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε μεσοδιαστήματα των 3 εβδομάδων. Σε θεραπεία πρώτης γραμμής, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας ήταν 5,8 μήνες (CI 95%, 5,1-6,2 μήνες) για τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη και 7,8 μήνες (CI 95%, 7,0-8,3 μήνες) για το σχήμα XELIRI (p=0,0002).

Δεδομένα από μια ενδιάμεση ανάλυση μιας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης μελέτης φάσης II (AIO KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταμπίνης σε δόση έναρξης 800 mg/m2 για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. 115 ασθενείς

τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (XELIRI) και μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταμπίνη (800 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για δύο εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδο ξεκούρασης 7 ημερών), ιρινοτεκάνη (200 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών κατά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών κατά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 118 ασθενείς συνολικά τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη συν μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταμπίνη (1000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για δύο εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδο ξεκούρασης 7 ημερών), οξαλιπλατίνη (130 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 2 ωρών κατά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών κατά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας ήταν 80% (XELIRI συν μπεβασιζουμάμπη) έναντι 74% (XELOX συν μπεβασιζουμάμπη). Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση συν μερική ανταπόκριση) ήταν 45% (XELOX συν μπεβασιζουμάμπη) έναντι 47% (XELIRI συν μπεβασιζουμάμπη).

Σε μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μεταστατικού ορθοκολικού καρκινώματος:

Πραγματοποιήθηκαν κλινικές μελέτες φάσης II/III, στο δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες, σε περισσότερους από 980 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που είχαν αποτύχει σε προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα 5-FU. Η αποτελεσματικότητα της ιρινοτεκάνης αξιολογήθηκε σε 765 ασθενείς με τεκμηριωμένη εξέλιξη ενόσω λάμβαναν θεραπεία με 5-FU κατά την ένταξή τους στη μελέτη.

ΔΕ: Δεν εφαρμόζεται *: Στατιστικώς σημαντική διαφορά Σε μελέτες φάσης II, που πραγματοποιήθηκαν σε 455 ασθενείς στο δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες ήταν 30% και η διάμεση επιβίωση ήταν 9 μήνες.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη ήταν 18 εβδομάδες.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν μη συγκριτικές μελέτες φάσης II σε 304 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εβδομαδιαίο θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα, σε δόση 125 mg/m² χορηγούμενη ως

ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών για 4 διαδοχικές εβδομάδες, ακολουθούμενη από ξεκούραση 2 εβδομάδων. Στις μελέτες αυτές, ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη ήταν 17 εβδομάδες και η διάμεση επιβίωση ήταν 10 μήνες. Ένα παρόμοιο προφίλ ασφάλειας παρατηρήθηκε στο σχήμα εβδομαδιαίας χορήγησης δόσης σε 193 ασθενείς σε δόση έναρξης 125 mg/m², σε σύγκριση με το σχήμα χορήγησης δόσης κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος της έναρξης των πρώτων υδαρών κοπράνων ήταν την ημέρα 11.

Σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής θεραπευτικής αγωγής που περιελάμβανε ιρινοτεκάνη:

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κετουξιμάμπης με ιρινοτεκάνη διερευνήθηκε σε δύο κλινικές μελέτες. Τη θεραπεία συνδυασμού έλαβαν συνολικά 356 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με έκφραση του EGFR, οι οποίοι είχαν αποτύχει προσφάτως σε κυτταροτοξική θεραπευτική αγωγή που περιελάμβανε ιρινοτεκάνη και οι οποίοι είχαν ελάχιστη κατάσταση απόδοσης κατά Karnofsky ίση με 60, αλλά των οποίων η πλειονότητα είχε κατάσταση απόδοσης κατά Karnofsky ≥80.

EMR 62 202-007: σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός κετουξιμάμπης και ιρινοτεκάνης (218 ασθενείς) με μονοθεραπεία κετουξιμάμπης (111 ασθενείς).

IMCL CP02-9923: σε αυτή την ανοικτή μελέτη ενός σκέλους διερευνήθηκε η θεραπεία συνδυασμού σε 138 ασθενείς.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες αυτές συνοψίζονται παρακάτω:

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DCR = ποσοστό ελέγχου νόσου (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο για τουλάχιστον 6 εβδομάδες), ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ή με μερική ανταπόκριση), OS = χρόνος συνολικής επιβίωσης, PFS = χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κετουξιμάμπης με ιρινοτεκάνη ήταν ανώτερη από αυτήν της μονοθεραπείας με κετουξιμάμπη, σε ό,τι αφορά το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό ελέγχου νόσου (DCR) και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS). Στην τυχαιοποιημένη δοκιμή, δεν καταδείχθηκαν επιδράσεις στη συνολική επιβίωση (αναλογία κινδύνου 0,91, p = 0,48).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Κατά το τέλος της έγχυσης, στη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m², οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ιρινοτεκάνη και το SN-38 ήταν 7,7 µg/ml και 56 ng/ml, αντίστοιχα, ενώ οι μέσες τιμές για το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 34 µg.h/ml και 451 ng.h/ml, αντίστοιχα. Σε ό,τι αφορά το SN-38 παρατηρείται γενικά μια μεγάλη διακύμανση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από άτομο σε άτομο.

Κατανομή Στη μελέτη φάσης Ι με 60 ασθενείς με δοσολογικό σχήμα ενδοφλέβιας έγχυσης 100 έως 750 mg/m² διάρκειας 30 λεπτών κάθε τρεις εβδομάδες, ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) ήταν:

157 L/m².

In vitro, η δέσμευση της ιρινοτεκάνης και του SN-38 από τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 65% και 95% αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός Μελέτες ισορροπίας μάζας και μεταβολισμού με σημασμένο με 14C φάρμακο κατέδειξαν ότι περισσότερο από το 50% μιας ενδοφλεβίως χορηγούμενης δόσης ιρινοτεκάνης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο, το 33% στα κόπρανα μέσω κυρίως της χολής και το 22% στα ούρα.

Δύο μεταβολικές οδοί είναι υπεύθυνες η καθεμία για τουλάχιστον 12% της δόσης:

• Υδρόλυση μέσω καρβοξυλεστεράσης στον δραστικό μεταβολίτη SN-38, όπου το SN-38 αποβάλλεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης, και περαιτέρω απέκκριση μέσω χοληφόρου και νεφρικής οδού (λιγότερο από 0,5% της δόσης της ιρινοτεκάνης). Το γλυκουρονίδιο SN-38 υδρολύεται ακολούθως, πιθανώς στο έντερο.

• Οξειδώσεις εξαρτώμενες από τα ένζυμα 3Α του κυτοχρώματος P450, με αποτέλεσμα το άνοιγμα του εξωτερικού δακτυλίου πιπεριδίνης με σχηματισμό APC (παράγωγο αμινοπεντανοϊκού οξέος) και NPC (παράγωγο πρωτοταγούς αμίνης) (βλ. παράγραφο 4.5).

Η αμετάβλητη ιρινοτεκάνη είναι η ένωση που απαντάται κυρίως στο πλάσμα, ακολουθούμενη από το APC, το γλυκουρονίδιο SN-38 και το SN-38. Μόνον το SN-38 διαθέτει σημαντική κυτταροτοξική δράση.

Αποβολή Σε μια μελέτη φάσης Ι με 60 ασθενείς με δοσολογικό σχήμα ενδοφλέβιας έγχυσης 100 έως 750 mg/m² διάρκειας 30 λεπτών κάθε τρεις εβδομάδες, η ιρινοτεκάνη κατέδειξε διφασικό ή τριφασικό προφίλ αποβολής. Η μέση κάθαρση στο πλάσμα ήταν 15 L/h/m². Ο μέσος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα, για την πρώτη φάση του τριφασικού μοντέλου, ήταν 12 λεπτά, για τη δεύτερη φάση ήταν 2,5 ώρες και ο χρόνος ημιζωής της τελικής φάσης ήταν 14,2 ώρες. Το SN-38 κατέδειξε διφασικό προφίλ αποβολής με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής ίσο με 13,8 ώρες.

Η κάθαρση της ιρινοτεκάνης μειώνεται κατά περίπου 40% σε ασθενείς με χολερυθριναιμία σε τιμές μεταξύ 1,5 και 3 φορές το ULN. Στους ασθενείς αυτούς, μια δόση ιρινοτεκάνης 200 mg/m² προκαλεί έκθεση στο πλάσμα συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρείται σε δόση 350 mg/m² σε ασθενείς με καρκίνο και φυσιολογικές ηπατικές παραμέτρους.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμών για την ιρινοτεκάνη σε 148 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διάφορα σχήματα και σε διάφορες δόσεις, σε δοκιμές φάσης ΙΙ. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι των οποίων η εκτίμηση πραγματοποιήθηκε με μοντέλο τριών διαμερισμάτων ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε μελέτες φάσης Ι. Σε όλες τις μελέτες καταδείχθηκε ότι η έκθεση σε ιρινοτεκάνη (CPT-11) και SN-

38 αυξάνει ευθέως με τη χορηγούμενη δόση CPT-11, ενώ η φαρμακοκινητική τους ήταν ανεξάρτητη από τον αριθμό των προηγούμενων κύκλων και του σχήματος χορήγησης.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Η ένταση των μειζόνων τοξικοτήτων που εκδηλώνονται με το Irinotecan Accord 20 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή Διαλύματος προς Έγχυση (π.χ. λευκοουδετεροπενία και διάρροια) σχετίζεται με την έκθεση (AUC) στο μητρικό φάρμακο και τον μεταβολίτη SN-38. Σε μονοθεραπεία, έχουν παρατηρηθεί σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της έντασης των αιματολογικών τοξικοτήτων (μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και ουδετερόφιλα σε κατώτατη τιμή) ή της διάρροιας και των τιμών AUC τόσο της ιρινοτεκάνης όσο και του μεταβολίτη SN-38.

Ασθενείς με μειωμένη δραστικότητα UGT1A1:

Η ουριδινο-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση 1A1 (UGT1A1) συμμετέχει στη μεταβολική αδρανοποίηση του SN-38, του δραστικού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, στο μη δραστικό γλυκουρονίδιο του SN-38 (SN-38G). Το γονίδιο της UGT1A1 εμφανίζει υψηλού βαθμού πολυμορφισμό, με αποτέλεσμα να επιδεικνύει ποικίλες μεταβολικές ικανότητες από άτομο σε άτομο.

Οι καλύτερα χαρακτηρισμένες γενετικές παραλλαγές της UGT1A1 είναι οι UGT1A1*28 και UGT1A1*6. Αυτές οι παραλλαγές, καθώς και άλλες συγγενείς ανεπάρκειες στην έκφραση του γονιδίου της UGT1A1 (όπως στα σύνδρομα Crigler-Najjar και Gilbert) συνοδεύεται από μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου αυτού.

Οι ασθενείς που είναι κακοί μεταβολιστές της UGT1A1 (π.χ. φέρουν τις παραλλαγές UGT1A1*28 ή *6 σε ομόζυγη κατάσταση) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βαριάς μορφής ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η ουδετεροπενία και η διάρροια, μετά από τη χορήγηση ιρινοτεκάνης, ως συνέπεια της συσσώρευσης SN-38. Σύμφωνα με δεδομένα από αρκετές μετα-αναλύσεις, ο κίνδυνος είναι υψηλότερος για ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις ιρινοτεκάνης >180 mg/m² (βλ. παράγραφο 4.4).

Προκειμένου να εντοπιστούν οι ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν βαριάς μορφής ουδετεροπενία και διάρροια, μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσδιορισμός του γονότυπου για το UGT1A1. Η εμφάνιση της παραλλαγής UGT1A1*28 σε ομόζυγη κατάσταση εμφανίζεται με συχνότητα 8-20% στους πληθυσμούς της Ευρώπης, της Αφρικής, της Ανατολικής Ασίας και της Λατινικής Αμερικής. Η παραλλαγή *6 είναι σχεδόν απούσα σε αυτούς τους πληθυσμούς. Στον πληθυσμό της Ανατολικής Ασίας, η συχνότητα της *28/*28 είναι περίπου 1-4%, 3-8% για την *6/*28 και 2-6% για την *6/*6. Στον πληθυσμό της Κεντρικής και της Νότιας Ασίας, η συχνότητα της *28/*28 είναι περίπου 17%, 4% για την *6/*28 και 0,2% για την *6/*6.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ιρινοτεκάνη και το SN-38 έχει καταδειχθεί ότι είναι μεταλλαξιγόνα στη δοκιμασία χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε κύτταρα CHO in vitro, καθώς και στη δοκιμασία μικροπυρήνων σε μύες in vivo.

Ωστόσο, στη δοκιμασία Ames έχει καταδειχθεί ότι στερούνται οποιουδήποτε μεταλλαξιγόνου δυναμικού.

Σε επίμυες που έλαβαν θεραπεία μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια 13 εβδομάδων, με τη μέγιστη δόση των 150 mg/m² (η οποία είναι μικρότερη από τη μισή συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο), 91 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας, δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενοι με τη θεραπεία όγκοι.

Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας μεμονωμένων και επαναλαμβανόμενων δόσεων με την ιρινοτεκάνη, σε μύες, επίμυες και σκύλους. Οι κύριες τοξικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν στο αιμοποιητικό και στο λεμφικό σύστημα. Στους σκύλους, αναφέρθηκε όψιμη διάρροια που

συνοδευόταν από ατροφία και εστιακή νέκρωση του εντερικού βλεννογόνου. Στους σκύλους παρατηρήθηκε επίσης αλωπεκία.

Η βαρύτητα των επιδράσεων αυτών ήταν δοσοεξαρτώμενη και αναστρέψιμη.

Αναπαραγωγή Η ιρινοτεκάνη ήταν τερατογόνος σε επίμυες και κόνικλους σε δόσεις μικρότερες της θεραπευτικής δόσης στον άνθρωπο. Στους επίμυες, τα νεογνά των ζώων που είχαν λάβει θεραπεία, και είχαν εξωτερικές ανωμαλίες κατέδειξαν μειωμένη γονιμότητα. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε νεογνά που ήταν μορφολογικώς φυσιολογικά. Οι επίμυες που ήταν σε κατάσταση εγκυμοσύνης παρουσίασαν μείωση του βάρους του πλακούντα, ενώ οι απόγονοι παρουσίασαν μείωση στην εμβρυϊκή βιωσιμότητα και αύξηση στις ανωμαλίες της συμπεριφοράς.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σορβιτόλη (E420)

Γαλακτικό οξύ Υδροξείδιο νατρίου (για ρύθμιση του pH)

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6 (βλ. επίσης παράγραφο 4.2).

6.3. Διάρκεια ζωής

Η διάρκεια ζωής των μη ανοιγμένων φιαλιδίων είναι 3 χρόνια.

Το διάλυμα ιρινοτεκάνης είναι φυσικά και χημικά σταθερό με διαλύματα έγχυσης [διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% (κ.ο.) και διάλυμα γλυκόζης 5% (κ.ο.)] για έως και 28 ημέρες όταν φυλάσσεται σε περιέκτες από LDPE ή PVC σε θερμοκρασία 5°C ή σε θερμοκρασία 25°C και προστατευμένο από το φως. Όταν εκτίθεται σε φως, έχει καταδειχθεί φυσική και χημική σταθερότητα για έως και 3 ημέρες.

Από μικροβιολογικής άποψης, το αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση, πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να είναι μεγαλύτεροι φυσιολογικά από 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 έως 8°C, εκτός εάν έχει γίνει αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Για τα 2 ml,

Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πληρώνεται σε γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι, φαιοκίτρινου χρώματος, των 5 ml, κλεισμένο με γκρι πώμα εισχώρησης από χλωροβουτυλικό καουτσούκ και πορτοκαλί αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου.

Για τα 5 ml, Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πληρώνεται σε γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι, φαιοκίτρινου χρώματος, των 5 ml, κλεισμένο με γκρι πώμα εισχώρησης από χλωροβουτυλικό καουτσούκ και κόκκινη αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου.

Για τα 15 ml, Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πληρώνεται σε γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι, φαιοκίτρινου χρώματος, των 20 ml, κλεισμένο με γκρι πώμα εισχώρησης από χλωροβουτυλικό καουτσούκ και πορτοκαλί αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου.

Για τα 25 ml, Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πληρώνεται σε γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι, φαιοκίτρινου χρώματος, των 30 ml, κλεισμένο με γκρι πώμα εισχώρησης από χλωροβουτυλικό καουτσούκ και πορτοκαλί αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου.

Για τα 50 ml, Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πληρώνεται σε φιαλίδιο USP - I, φαιοκίτρινου χρώματος, των 50 ml, κλεισμένο με γκρι πώμα εισχώρησης από καουτσούκ Westar 1 και πορτοκαλί αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου.

Μεγέθη συσκευασίας:

2 ml 5 ml 15 ml 25 ml 50 ml Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Όπως ισχύει και για άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, η προετοιμασία και ο χειρισμός της ένεσης ιρινοτεκάνης πρέπει να γίνονται με προσοχή. Θα πρέπει να χρησιμοποιείτε προστατευτικό θάλαμο και προστατευτικά γάντια και θα πρέπει να φοράτε προστατευτική ρόμπα. Εάν δεν υπάρχει προστατευτικός θάλαμος διαθέσιμος, θα πρέπει να χρησιμοποιείτε κάλυμμα για το στόμα και προστατευτικά γυαλιά.

Εάν το διάλυμα της ιρινοτεκάνης ή το διάλυμα έγχυσης έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως και σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν το διάλυμα της ιρινοτεκάνης ή το διάλυμα έγχυσης έρθει σε επαφή με βλεννογόνους, πλύνετε αμέσως με νερό.

Προετοιμασία για τη χορήγηση της ενδοφλέβιας έγχυσης:

Όπως ισχύει και για οποιαδήποτε άλλα ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα, το διάλυμα ιρινοτεκάνης πρέπει να παρασκευάζεται υπό άσηπτες συνθήκες (βλ. παράγραφο 6.3).

Εάν οποιοδήποτε ίζημα παρατηρηθεί στα φιαλίδια ή μετά την αραίωση, το προϊόν θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τυπικές διαδικασίες για κυτταροτοξικούς παράγοντες.

Αναρροφήστε με βαθμονομημένη σύριγγα και υπό άσηπτες συνθήκες την απαιτούμενη ποσότητα διαλύματος ιρινοτεκάνης από το φιαλίδιο και ενέστε την σε έναν ασκό ή φιάλη έγχυσης των 250 ml που περιέχει είτε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% είτε διάλυμα γλυκόζης 5%. Το διάλυμα έγχυσης θα πρέπει στη συνέχεια να αναμειχθεί σχολαστικά με περιστροφή με το χέρι.

Απόρριψη:

Για μία μόνο χρήση.

Όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την αραίωση και τη χορήγηση θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τυπικές νοσοκομειακές διαδικασίες που εφαρμόζονται για τους κυτταροτοξικούς παράγοντες.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

82069/27-9-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27/09/2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ