ITRACONAZOLE-KLEVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ITRACONAZOLE/KLEVA 10 mg/ml Πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 1 ml ITRACONAZOLE/KLEVA 10 mg/ml πόσιμο διάλυμα περιέχει 10 mg ιτρακοναζόλη Έκδοχα με γνωστή δράση:

400mg υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη 172mg σορβιτόλη 100μl προπυλενογλυκόλη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα.

Διαυγές, κίτρινο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

• για τη θεραπεία της στοματικής και/ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV(+) ή άλλους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.

• ως προφύλαξη των εν τω βάθει μυκητιασικών λοιμώξεων οι οποίες αναμένεται να είναι ευαίσθητες στην ιτρακοναζόλη, όταν η καθιερωμένη θεραπεία θεωρείται ακατάλληλη, σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες ή σε αυτούς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση μυελού των οστών και οι οποίοι αναμένεται να είναι ουδετεροπενικοί (δηλ. <500 κύτταρα /μl). Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας στην πρόληψη της ασπεργίλλωσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Για καλύτερη απορρόφηση, το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή (οι ασθενείς πρέπει να μην λαμβάνουν τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη).

Για τη θεραπεία της στοματικής και/ή οισοφαγικής καντιντίασης, το πόσιμο διάλυμα θα πρέπει να ανακινείται σε όλη τη στοματική κοιλότητα (περίπου 20 δευτερόλεπτα) πριν την κατάποση. Δεν πρέπει να ξεπλένετε το στόμα μετά την κατάποση.

Θεραπεία της στοματικής και/ή οισοφαγικής καντιντίασης: 200mg (2 δοσομετρικές μεζούρες) την ημέρα σε δύο λήψεις ή εναλλακτικά σε μία λήψη, για 1 εβδομάδα. Αν δεν σημειωθεί αποτέλεσμα μετά 1 εβδομάδα, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για 1 εβδομάδα επιπλέον.

Θεραπεία στοματικής και/ή οισοφαγικής καντιντίασης ανθεκτικής στη φλουκοναζόλη: 100 mg ως 200 mg (1-2 δοσομετρικές μεζούρες) 2 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες. Αν δεν σημειωθεί

αποτέλεσμα μέσα σε 2 εβδομάδες, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για 2 εβδομάδες επιπλέον. Αν δεν υπάρξουν σημεία βελτίωσης, η ημερήσια δόση των 400mg δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από 14 ημέρες.

Προφύλαξη από μυκητιασικές λοιμώξεις: 5mg/Kg την ημέρα χορηγούμενα σε δύο λήψεις. Στις κλινικές μελέτες, η θεραπεία προφύλαξης ξεκινούσε αμέσως πριν την κυτταροστατική θεραπεία και γενικά μία εβδομάδα πριν την εγχείριση μεταμόσχευσης. Η θεραπεία συνεχιζόταν μέχρι την ανάκαμψη των ουδετερόφιλων (δηλ. > 1000 κύτταρα/μl).

Από κλινικές μελέτες σε ουδετεροπενικούς ασθενείς οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δείχνουν αξιοσημείωτη διαφορά μεταξύ των ατόμων. Η παρακολούθηση των επιπέδων στο αίμα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ιδιαίτερα παρουσία γαστρεντερικής βλάβης, διάρροιας και κατά τη διάρκεια παρατεταμένης λήψης του φαρμάκου.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρές μυκητιασικές λοιμώξεις ή όταν χορηγείται ως μυκητιασική προφύλαξη σε άτομα με μη φυσιολογική γαστρεντερική κινητικότητα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και, όπου είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται η φαρμακευτική θεραπευτική παρακολούθηση, όπου υπάρχει η δυνατότητα.

Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ITRACONAZOLE/KLEVA σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Η χρήση του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται εκτός εάν καθοριστεί ότι το πιθανό όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων (βλ.

παράγραφο 4.4).

Προφύλαξη από μυκητιασικές λοιμώξεις: δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ουδετεροπενικά παιδιά. Περιορισμένη εμπειρία ασφάλειας είναι διαθέσιμη με δόση 5 mg/kg την ημέρα χορηγούμενη σε δύο δόσεις. (βλ. ενότητα 4.8).

Χρήση σε ηλικιωμένους Επειδή τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ITRACONAZOLE/KLEVA σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα, συνιστάται η χρήση του ITRACONAZOLE/KLEVA σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν διαπιστωθεί ότι το πιθανό όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων. Γενικά, συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή, αντανακλώντας τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και συνυπάρχουσας νόσου ή άλλης φαρμακευτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία με ηπατική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτό το φάρμακο χορηγείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. (βλ. ενότητα 5.2)

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

με νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση στην ιτρακοναζόλη μπορεί να είναι χαμηλότερη σε ορισμένους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και παρατηρήθηκε ευρεία διακύμανση μεταξύ ατόμων σε αυτά τα άτομα που έλαβαν το σκεύασμα της κάψουλας (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτό το φάρμακο χορηγείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ή αλλαγής σε εναλλακτικό αντιμυκητιασικό φάρμακο βάσει αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Τρόπος χορήγησης Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Για οδηγίες σχετικά με το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

• Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ιτρακοναζόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

• Το Πόσιμο Διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενδείξεις κοιλιακής δυσλειτουργίας, όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) ή ιστορικό ΣΚΑ, εκτός από τη θεραπεία απειλητικών για τη ζωή ή άλλων σοβαρών λοιμώξεων. βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση.

• Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για μη απειλητικές για τη ζωή ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.6).

• Η συγχορήγηση ενός αριθμού υποστρωμάτων του CYP3A4 αντενδείκνυται με το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αυτά περιλαμβάνουν:

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Χρήση σε ασθενείς με διαταραχή της γαστρεντερικής κινητικότητας Κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρές μυκητιασικές λοιμώξεις ή όταν χορηγείται ως μυκητιασική προφύλαξη σε άτομα με μη φυσιολογική γαστρεντερική κινητικότητα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και, όπου είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο φαρμακευτικής θεραπευτικής παρακολούθησης, όπου είναι διαθέσιμη.

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη υπερευαισθησία μεταξύ της ιτρακοναζόλης και άλλων αζολικών αντιμυκητιασικών παραγόντων. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Καρδιακές επιδράσεις Σε μια υγιή εθελοντική μελέτη με ιτρακοναζόλη παρατηρήθηκε παροδική ασυμπτωματική μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας.

Η ιτρακοναζόλη έχει αποδειχθεί πως έχει αρνητική ινότροπο δράση κι έχει συσχετιστεί με αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε συχνότερα μεταξύ

αναφορών συνολικής ημερήσιας δόσης 400 mg σε σχέση με εκείνες με χαμηλότερες συνολικές ημερήσιες δόσεις, υποδηλώνοντας ότι ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να αυξηθεί με τη συνολική ημερήσια δόση ιτρακοναζόλης.

Το ITRACONAZOLE/KLEVA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί σαφώς του κινδύνου. Αυτή η ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη παράγοντες όπως η σοβαρότητα της ένδειξης, η δόση και η διάρκεια της θεραπείας και μεμονωμένοι παράγοντες κινδύνου για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν παρουσιαστούν τέτοια σημεία ή συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το ITRACONAZOLE/KLEVA θα πρέπει να διακόπτεται.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ιτρακοναζόλης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική επίδραση Πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιπτώσεων θανατηφόρου οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, έχουν συμβεί με τη χρήση της ιτρακοναζόλης. Ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις αφορούσαν ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα ηπατική νόσο. Ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις έχουν παρατηρηθεί μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μέσα στην πρώτη εβδομάδα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ITRACONAZOLE/KLEVA. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναφέρουν αμέσως στον γιατρό τους σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατίτιδα όπως ανορεξία, ναυτία, έμετος, κόπωση, κοιλιακό άλγος ή σκούρα ούρα. Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να γίνεται έλεγχος ηπατικής λειτουργίας. Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας αφορούσαν ασθενείς που είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο, έλαβαν θεραπεία για συστηματικές ενδείξεις, είχαν σημαντικές άλλες ιατρικές καταστάσεις ή/και έπαιρναν άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα.

Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ιτρακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα. Η χρήση του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται εκτός εάν καθοριστεί ότι το πιθανό όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων.

Χρήση σε ηλικιωμένους Επειδή τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ιτρακοναζόλης σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα, συνιστάται η χρήση του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το πιθανό όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων. Γενικά, συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή, αντανακλώντας τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και συνυπάρχουσας νόσου ή άλλης φαρμακευτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία με ηπατική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το φάρμακο χορηγείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Συνιστάται οι ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν λαμβάνουν ιτρακοναζόλη. Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη ο παρατεταμένος χρόνος ημιζωής της ιτρακοναζόλης που παρατηρείται στην κλινική δοκιμή εφάπαξ από του στόματος με κάψουλες ιτρακοναζόλης σε κιρρωτικούς ασθενείς όταν αποφασίζεται η έναρξη θεραπείας με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Σε ασθενείς με αυξημένα ή μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα ή ενεργή ηπατική νόσο ή που έχουν παρουσιάσει ηπατική τοξικότητα με άλλα φάρμακα, η θεραπεία με ITRACONAZOLE/KLEVA αποθαρρύνεται έντονα, εκτός εάν υπάρχει μια σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή κατάσταση όπου το αναμενόμενο όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο. Συνιστάται η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας ή σε αυτούς που έχουν παρουσιάσει ηπατική τοξικότητα με άλλα φάρμακα (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία με νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση στην ιτρακοναζόλη μπορεί να είναι χαμηλότερη σε ορισμένους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και παρατηρήθηκε ευρεία διακύμανση μεταξύ ατόμων σε αυτά τα άτομα που έλαβαν το σκεύασμα της κάψουλας (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτό το φάρμακο χορηγείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ή μετάβασης σε εναλλακτικό αντιμυκητιασικό φάρμακο βάσει αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας Προφύλαξη σε ουδετεροπενικούς ασθενείς Σε κλινικές δοκιμές η διάρροια ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια. Αυτή η διαταραχή της γαστρεντερικής οδού μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση και μπορεί να αλλάξει τη μικροβιολογική χλωρίδα, ευνοώντας δυνητικά τον αποικισμό από μύκητες. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA σε αυτές τις περιπτώσεις.

Θεραπεία σοβαρά ουδετεροπενικών ασθενών Η ιτρακοναζόλη ως θεραπεία για στοματική και/ή οισοφαγική καντιντίαση δεν διερευνήθηκε σε σοβαρά ουδετεροπενικούς ασθενείς. Λόγω των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων (βλ. παράγραφο 5.2), το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA δεν συνιστάται για την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με άμεσο κίνδυνο συστηματικής καντιντίασης.

Απώλεια ακοής Παροδική ή μόνιμη απώλεια ακοής έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιτρακοναζόλη. Αρκετές από αυτές τις αναφορές περιελάμβαναν ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης η οποία αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η απώλεια ακοής συνήθως υποχωρεί όταν η θεραπεία διακόπτεται, αλλά μπορεί να επιμείνει σε ορισμένους ασθενείς.

Κυστική ίνωση Σε ασθενείς με κυστική ίνωση, έχει παρατηρηθεί διακύμανση των επιπέδων της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα που οδηγεί σε υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις. Ο κίνδυνος για υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις μπορεί να είναι υψηλότερος σε ηλικίες < 16 ετών. Εάν ένας ασθενής δεν

ανταποκρίνεται στο πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης στο ITRACONAZOLE/KLEVA ή σε εναλλακτική θεραπεία.

Νευροπάθεια Εάν εμφανιστεί νευροπάθεια που μπορεί να αποδοθεί στο πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Διασταυρούμενη αντίσταση Στη συστηματική καντιντίαση, εάν υπάρχουν υποψίες για ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη στελέχη των ειδών Candida, δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι ευαίσθητα στην ιτρακοναζόλη, επομένως η ευαισθησία τους θα πρέπει να ελεγχθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

Δυνατότητα αλληλεπίδρασης Η συγχορήγηση συγκεκριμένων φαρμάκων με ιτρακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια της ιτρακοναζόλης και/ή του συγχορηγούμενου φαρμάκου. Για παράδειγμα, η χρήση της ιτρακοναζόλης με παράγοντες επαγωγής του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις ιτρακοναζόλης στο πλάσμα και συνεπώς σε αποτυχία της θεραπείας. Επιπλέον, η χρήση της ιτρακοναζόλης με ορισμένα υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των συγκεντρώσεων αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα και σε σοβαρές και/ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένων των περιστατικών torsade de pointes, θανατηφόρα αρρυθμία. Ο γιατρός θα πρέπει να ανατρέξει στις πληροφορίες του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες που θα μπορούσαν να εμφανιστούν σε περιπτώσεις αυξημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αυτού του φαρμάκου. Για συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που αντενδείκνυνται, δεν συνιστώνται ή συνιστώνται για χρήση με προσοχή σε συνδυασμό με ιτρακοναζόλη, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.5.

Εναλλαξιμότητα Δεν συνιστάται η εναλλακτική χρήση των καψουλών ITRACONAZOLE/KLEVA και του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA. Αυτό συμβαίνει επειδή η έκθεση στο φάρμακο είναι μεγαλύτερη με το πόσιμο διάλυμα παρά με τις κάψουλες όταν χορηγείται η ίδια δόση φαρμάκου.

Έκδοχα του πόσιμου διαλύματος ITRACONAZOLE/KLEVA Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA περιέχει 7.920 mg σορβιτόλης σε κάθε δόση 40 mL που ισοδυναμεί με 198 mg/mL. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αθροιστική επίδραση των συγχορηγούμενων προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η διαιτητική πρόσληψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης). Η περιεκτικότητα σε σορβιτόλη σε φαρμακευτικά προϊόντα για από του στόματος χρήση μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων για από του στόματος χρήση που χορηγούνται ταυτόχρονα. Οι ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Η σορβιτόλη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική δυσφορία και ήπια καθαρτική δράση.

Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση 40 mL, ουσιαστικά θεωρείται ως «ελεύθερο νατρίου».

Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA περιέχει 16.000 mg κυκλοδεξτρίνης σε κάθε δόση 40 mL που ισοδυναμεί με 400 mg/mL. Οι κυκλοδεξτρίνες μπορεί να προκαλέσουν πεπτικά προβλήματα όπως διάρροια. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις επιδράσεις της κυκλοδεξτρίνης σε παιδιά <2 ετών. Επομένως, θα πρέπει να γίνεται κατά περίπτωση κρίση σχετικά με τον κίνδυνο/όφελος για τον ασθενή με πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA (βλ. παράγραφο 4.2).

Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA περιέχει 4,2 g προπυλενογλυκόλης σε κάθε δόση 40 mL που ισοδυναμεί με 104 mg/mL και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός από περιπτώσεις απειλητικές για τη ζωή, όπου το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί της πιθανής βλάβης για το έμβρυο (βλ. ενότητα 4.3). Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ.

παράγραφο 4.6). Η συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά κάτω των 5 ετών. Απαιτείται παρακολούθηση σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία επειδή έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στην προπυλενογλυκόλη, όπως νεφρική δυσλειτουργία (οξεία σωληναριακή νέκρωση), οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική δυσλειτουργία.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Άλλες ουσίες που είτε μοιράζονται αυτή τη μεταβολική οδό είτε τροποποιούν τη δραστηριότητα του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης. Η ιτρακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και ένας αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης και ένας αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP).

Η ιτρακοναζόλη μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική άλλων ουσιών που μοιράζονται αυτή τη μεταβολική ή αυτές τις οδούς μεταφορέα πρωτεϊνών.

Παραδείγματα φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα παρουσιάζονται ανά κατηγορία φαρμάκων στον Πίνακα 1 παρακάτω. Παραδείγματα φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα από την ιτρακοναζόλη παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 παρακάτω. Λόγω του αριθμού των αλληλεπιδράσεων, δεν περιλαμβάνονται οι πιθανές αλλαγές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που αλληλεπιδρούν. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης του φαρμάκου που αλληλεπιδρά για περισσότερες πληροφορίες.

Οι αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται σε αυτούς τους πίνακες κατηγοριοποιούνται ως αντενδείξεις, δεν συνιστώνται ή πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή με την ιτρακοναζόλη λαμβάνοντας υπόψη την έκταση της αύξησης της συγκέντρωσης και το προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου που αλληλεπιδρά (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4 για περισσότερες πληροφορίες). Το δυναμικό αλληλεπίδρασης των αναφερόμενων φαρμάκων αξιολογήθηκε με βάση φαρμακοκινητικές μελέτες σε ανθρώπους με ιτρακοναζόλη ή/και φαρμακοκινητικές μελέτες σε ανθρώπους με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη) και/ή δεδομένα in vitro:

• «Αντενδείκνυται»: Σε καμία περίπτωση το φάρμακο δεν πρέπει να συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη και έως και δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

• «Δεν συνιστάται»: Η χρήση του φαρμάκου πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια και έως δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιτρακοναζόλη, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των πιθανών αυξημένων κινδύνων ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κλινική παρακολούθηση για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων επιδράσεων ή παρενεργειών του συγχορηγούμενου φαρμάκου και η δοσολογία του να μειώνεται ή να διακόπτεται όπως κρίνεται απαραίτητο. Όταν χρειάζεται, συνιστάται να μετρώνται οι συγκεντρώσεις του συγχορηγούμενου φαρμάκου στο πλάσμα.

• «Χρήση με προσοχή»: Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση όταν το φάρμακο συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη. Κατά τη συγχορήγηση, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων επιδράσεων ή παρενεργειών του φαρμάκου που αλληλεπιδρά και η δοσολογία του να μειώνεται όπως κρίνεται απαραίτητο. Όταν χρειάζεται, συνιστάται να μετρώνται οι συγκεντρώσεις του συγχορηγούμενου φαρμάκου στο πλάσμα.

Οι αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται σε αυτούς τους πίνακες έχουν χαρακτηριστεί σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με συνιστώμενες δόσεις ιτρακοναζόλης. Ωστόσο, η έκταση της αλληλεπίδρασης μπορεί να εξαρτάται από τη δόση της χορηγούμενης ιτρακοναζόλης. Μια ισχυρότερη αλληλεπίδραση μπορεί να συμβεί σε υψηλότερη δόση ή με μικρότερο μεσοδιάστημα δοσολογίας. Η παρέκταση των ευρημάτων με άλλα σενάρια δοσολογίας ή διαφορετικά φάρμακα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Μόλις διακοπεί η θεραπεία, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση εντός 7 έως 14 ημερών, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση ή σε άτομα που λαμβάνουν αναστολείς του CYP3A4, η μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορεί να είναι ακόμη πιο σταδιακή. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό κατά την έναρξη θεραπείας με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός επηρεάζεται από την ιτρακοναζόλη. (βλ. ενότητα 5.2)

Πίνακας 1: Παραδείγματα φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα, που παρουσιάζονται ανά κατηγορία φαρμάκων

Πίνακας 2 Παραδείγματα φαρμάκων που ενδέχεται να επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα από την ιτρακοναζόλη, που παρουσιάζονται ανά κατηγορία φαρμάκων

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το ITRACONAZOLE/KLEVA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός από περιπτώσεις απειλητικές για τη ζωή, όπου το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί της πιθανής βλάβης για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.3).

Σε μελέτες σε ζώα η ιτρακοναζόλη έχει δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στο ITRACONAZOLE/KLEVA κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης – κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν βραχυχρόνια θεραπεία για αιδοιοκολπική καντιντίαση – δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο για δυσπλασίες σε σύγκριση με άτομα ελέγχου που δεν εκτέθηκαν σε κανένα γνωστό τερατογόνο. Η ιτρακοναζόλη έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακούντα στους αρουραίους.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν ITRACONAZOLE/KLEVA θα πρέπει να χρησιμοποιούν αντισυλληπτικές προφυλάξεις. Η αποτελεσματική αντισύλληψη θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την έμμηνο ρύση μετά το τέλος της θεραπείας με ITRACONAZOLE/KLEVA.

Χορήγηση κατά τη γαλουχία Πολύ μικρή ποσότητα ιτρακοναζόλης απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Κατά την οδήγηση οχημάτων και το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ζάλη, διαταραχές της όρασης και απώλεια ακοής (βλ. παράγραφο 4.8), που μπορεί να εμφανιστούν σε ορισμένες περιπτώσεις.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΑΕ) με τη θεραπεία με ITRACONAZOLE/KLEVA που εντοπίστηκαν από κλινικές δοκιμές ή/και από αυθόρμητες αναφορές ήταν ζάλη, πονοκέφαλος, δυσγευσία, δύσπνοια, βήχας, κοιλιακό άλγος, διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσπεψία, εξάνθημα, πυρεξία. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, καρδιακή ανεπάρκεια/συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια/πνευμονικό οίδημα, παγκρεατίτιδα, σοβαρή ηπατοτοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιπτώσεων θανατηφόρας οξείας ηπατικής ανεπάρκειας) και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Ανατρέξτε στην υποενότητα Πίνακας λίστας ανεπιθύμητων ενεργειών για τις συχνότητες και για άλλες παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση) για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με άλλες σοβαρές επιπτώσεις.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον παρακάτω πίνακα προήλθαν από διπλές τυφλές και ανοιχτές κλινικές δοκιμές με ιτρακοναζόλη στις οποίες συμμετείχαν 889 ασθενείς για τη θεραπεία της στοματοφαρυγγικής και οισοφαγικής καντιντίασης και από αυθόρμητες αναφορές.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανά Κατηγορία Οργάνων Συστήματος.

Σε κάθε Κατηγορία Οργάνων Συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά συχνότητα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση:

Πολύ συχνές (≥ 1/10); Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10); Όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100); Σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000); Πολύ σπάνιες (< 1/10 000), Άγνωστες (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

*δες την παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ακολουθεί μια λίστα επιπρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ιτρακοναζόλη εξαιρουμένου του όρου ανεπιθύμητες ενέργειες «φλεγμονή στο σημείο της ένεσης», ο οποίος είναι ειδικός για την οδό χορήγησης της ένεσης.

Λοιμώξεις και προσβολές: Παραρρινοκολπίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, ρινίτιδα Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος: Κοκκιοκυττοπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Αναφυλακτοειδής αντίδραση Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής: Υπεργλυκαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές: Κατάσταση σύγχυσης Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Υπνηλία, τρόμος Καρδιακές διαταραχές: Ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές: Υπέρταση, υπόταση Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πνευμονικό οίδημα, δυσφωνία Γαστρεντερικές διαταραχές: Γαστρεντερική διαταραχή, μετεωρισμός Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Ηπατίτιδα, ίκτερος, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Ερυθηματώδες εξάνθημα, υπεριδρωσία Διαταραχές νεφρών και ούρων: Νεφρική δυσλειτουργία, πολυουρία, ακράτεια ούρων Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: Στυτική δυσλειτουργία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις του σημείου χορήγησης: Γενικευμένο οίδημα, οίδημα προσώπου, πόνος στο στήθος, πόνος, κόπωση, ρίγη Έρευνες: Αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη ουρία αίματος, αυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση, αύξηση ηπατικών ενζύμων, μη φυσιολογική ανάλυση ούρων.

Η ασφάλεια της ιτρακοναζόλης αξιολογήθηκε σε 250 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 14 ετών που συμμετείχαν σε πέντε ανοιχτές κλινικές δοκιμές. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ιτρακοναζόλης για προφύλαξη από μυκητιασικές λοιμώξεις ή για θεραπεία στοματικής τσίχλας ή συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων και παρείχαν δεδομένα ασφάλειας.

Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από αυτές τις κλινικές δοκιμές, οι πολύ συχνές αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν Έμετος (36,0%), Πυρεξία (30,8%), Διάρροια (28,4%), Φλεγμονή του βλεννογόνου (23,2%), Εξάνθημα (22,8%), Κοιλιακό άλγος (17,2%), Ναυτία (15,6%), Υπέρταση (14,0%) και Βήχας (11,2%). Η φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται σε ενήλικα άτομα, αλλά η συχνότητα εμφάνισης είναι υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υπερδοσολογία ήταν σύμφωνες με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρονται ήδη στην παρούσα ΠΧΠ για την ιτρακοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.8).

Θεραπεία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα. Η ιτρακοναζόλη δεν μπορεί να αφαιρεθεί με αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, τριαζολικά παράγωγα.

Κωδικός ATC: JO2ACO2

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Μηχανισμός δράσης Η ιτρακοναζόλη αναστέλλει τη μυκητιακή 14-άλφα-δεμεθυλάση, με αποτέλεσμα την εξάντληση της εργοστερόλης και τη διακοπή της σύνθεσης της μεμβράνης από τους μύκητες.

Σχέση ΦΚ/ΦΔ Η σχέση ΦK/ΦΔ για την ιτρακοναζόλη, και για τις τριαζόλες γενικά, είναι ελάχιστα κατανοητή και περιπλέκεται από την περιορισμένη κατανόηση της αντιμυκητιακής φαρμακοκινητικής.

Μηχανισμός(οι) αντίστασης Η αντίσταση των μυκήτων στις αζόλες φαίνεται να αναπτύσσεται αργά και είναι συχνά το αποτέλεσμα πολλών γενετικών μεταλλάξεων. Οι μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί είναι:

• Υπερέκφραση του ERG11, του γονιδίου που κωδικοποιεί την 14-άλφα-δεμεθυλάση (το ένζυμο στόχο)

• Σημειακές μεταλλάξεις στο ERG11 που οδηγούν σε μειωμένη συγγένεια της 14-άλφα-δεμεθυλάσης για την ιτρακοναζόλη

• Υπερέκφραση του μεταφορέα φαρμάκου με αποτέλεσμα αυξημένη εκροή ιτρακοναζόλης από μυκητιακά κύτταρα (δηλαδή απομάκρυνση της ιτρακοναζόλης από τον στόχο της)

• Διασταυρούμενη αντίσταση. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των μελών της κατηγορίας φαρμάκων των αζολών έχει παρατηρηθεί στα είδη Candida, αν και η αντοχή σε ένα μέλος της κατηγορίας δεν προσδίδει απαραίτητα αντοχή σε άλλες αζόλες.

Κλινικά όρια ευαισθησίας (Clinical Breakpoints)

Τα κλινικά όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη έχουν καθοριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τις Δοκιμές Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας (EUCAST) για αντιμυκητιασικούς παράγοντες, έκδοση 4.0, με ισχύ από 14-08-2023.

Είδη Candida και Aspergillus Κλινικά όρια ευαισθησίας Ελάχιστης Ανασταλτικής Συγκέντρωσης (MIC) (mg/L)

≤ S (Ευαίσθητο) > R (Ανθεκτικό)

Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus1,2 1 1 Aspergillus fumigatus1,2 1 1 Aspergillus nidulans1,2 1 1 Aspergillus terreus1,2 1 1 Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τον καθορισμό κλινικών ορίων ευαισθησίας για Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, C. lusitaniae3, Cryptococcus neoformans και κλινικών ορίων ευαισθησίας που δεν σχετίζονται με το είδος για την Candida.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τον καθορισμό κλινικών ορίων ευαισθησίας για τον Aspergillus niger4,5 και αυτών που δεν σχετίζονται με το είδος για τον Aspergillus spp.5.

1 Συνιστάται παρακολούθηση των κατώτατων συγκεντρώσεων αζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για μυκητιασική λοίμωξη.

2 Η περιοχή τεχνικής αβεβαιότητας (ATU) είναι 2. Αναφέρετε ως R με το ακόλουθο σχόλιο: "Σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις (μη επεμβατικές μορφές λοιμώξεων) η ιτρακοναζόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί υπό τον όρο ότι διασφαλίζεται επαρκής έκθεση".

3 Οι επιδημιολογικές τιμές αποκοπής (ECOFF) για αυτά τα είδη είναι γενικά υψηλότερες από ότι για το C. albicans.

4 Οι επιδημιολογικές τιμές αποκοπής (ECOFFs) για αυτά τα είδη είναι γενικά κατά ένα διπλάσιο αραίωση σε σχέση με το A. fumigatus.

5 Οι τιμές MIC για απομονώσεις A. niger και A. versicolor είναι γενικά υψηλότερες από αυτές για το A. fumigatus. Το εάν αυτό μεταφράζεται σε λιγότερο ισχυρή κλινική ανταπόκριση είναι άγνωστο.

Δεν έχουν καθοριστεί ερμηνευτικά σημεία καμπής για την ιτρακοναζόλη για είδη Candida και νηματοειδείς μύκητες, χρησιμοποιώντας τις μεθόδους του Ινστιτούτου Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων (CLSI), Πρότυπα απόδοσης M60 Αντιμυκητιασική Δοκιμή Ευαισθησίας Ζυμομυκήτων. 2η έκδοση, 2020.

Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με την πάροδο του χρόνου για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητές τοπικές πληροφορίες σχετικά με την αντοχή, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της αντίστασης είναι τέτοιος ώστε η χρησιμότητα του παράγοντα σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους λοιμώξεων είναι αμφίβολη.

Η in vitro ευαισθησία των μυκήτων στην ιτρακοναζόλη εξαρτάται από το μέγεθος ενοφθαλμισμού, τη θερμοκρασία επώασης, τη φάση ανάπτυξης των μυκήτων και το χρησιμοποιούμενο μέσο καλλιέργειας. Για αυτούς τους λόγους, η ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης

μπορεί να ποικίλλει ευρέως. Η ευαισθησία στον παρακάτω πίνακα βασίζεται στην MIC < 1 mg ιτρακοναζόλης/L. Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της in vitro ευαισθησίας και της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Συνήθως ευαίσθητα στελέχη Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να είναι πρόβλημα Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp.

1 Αυτοί οι οργανισμοί μπορεί να συναντηθούν σε ασθενείς που έχουν επιστρέψει από ταξίδια εκτός Ευρώπης.

2 Έχουν αναφερθεί στελέχη Aspergillus fumigatus ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη.

3 Φυσική ενδιάμεση ευαισθησία.

Η ανεκτικότητα και η ασφάλεια του πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης μελετήθηκε για την προφύλαξη από μυκητιασικές λοιμώξεις σε 103 ουδετεροπενικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 0 έως 14 ετών (μέσος όρος 5 ετών) σε μια ανοιχτή μη ελεγχόμενη κλινική μελέτη φάσης III. Οι περισσότεροι ασθενείς (78%) υποβάλλονταν σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών για αιματολογικές κακοήθειες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 5 mg/kg/ημέρα πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης ως εφάπαξ ή διηρημένη δόση. Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης, δεν μπόρεσε να εξαχθεί επίσημο συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν σίγουρα ότι πιθανώς σχετίζονται με την ιτρακοναζόλη ήταν έμετος, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία και κοιλιακό άλγος.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ιτρακοναζόλη Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2,5 ωρών μετά τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος. Ως συνέπεια της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, η ιτρακοναζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα κατά τη διάρκεια πολλαπλών δόσεων. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται γενικά μέσα σε περίπου 15 ημέρες, με τιμές Cmax και AUC 4 έως 7 φορές υψηλότερες από αυτές που παρατηρούνται μετά από μια εφάπαξ δόση. Οι τιμές Cmax σταθερής κατάστασης περίπου 2 μg/mL επιτυγχάνονται μετά από από του στόματος χορήγηση 200 mg μία φορά την ημέρα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ιτρακοναζόλης κυμαίνεται γενικά από 16 έως 28 ώρες μετά από εφάπαξ δόση και αυξάνεται σε 34 έως 42 ώρες με επαναλαμβανόμενες δόσεις. Μόλις διακοπεί η θεραπεία, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση εντός 7 έως 14 ημερών, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέση ολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης από το πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 278 mL/min.

Η κάθαρση της ιτρακοναζόλης μειώνεται σε υψηλότερες δόσεις λόγω κορεσμένου ηπατικού μεταβολισμού.

Απορρόφηση Η ιτρακοναζόλη απορροφάται γρήγορα μετά τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2,5 ωρών μετά τη χορήγηση του Πόσιμου Διαλύματος υπό συνθήκες νηστείας. Η παρατηρούμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ιτρακοναζόλης υπό συνθήκες σίτισης είναι περίπου 55% και αυξάνεται κατά 30% όταν το Πόσιμο Διάλυμα λαμβάνεται σε συνθήκες νηστείας. Η έκθεση στην ιτρακοναζόλη είναι μεγαλύτερη με το

Πόσιμο Διάλυμα παρά με το σκεύασμα της Κάψουλας όταν χορηγείται η ίδια δόση του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατανομή Το μεγαλύτερο μέρος της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα συνδέεται με τις πρωτεΐνες (99,8%) με την αλβουμίνη να είναι το κύριο συστατικό δέσμευσης (99,6% για τον υδροξυ-μεταβολίτη). Έχει επίσης έντονη συγγένεια με τα λιπίδια. Μόνο το 0,2% της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα υπάρχει ως ελεύθερο φάρμακο. Η ιτρακοναζόλη κατανέμεται σε μεγάλο φαινομενικό όγκο στο σώμα (> 700 L), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς: Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες, τους νεφρούς, το ήπαρ, τα οστά, το στομάχι, τη σπλήνα και τους μύες βρέθηκαν να είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, και την πρόσληψη στους κερατινώδεις ιστούς, ιδιαίτερα στο δέρμα, έως και τέσσερις φορές υψηλότερη. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι πολύ χαμηλότερες από ό,τι στο πλάσμα, αλλά έχει αποδειχθεί αποτελεσματικότητα έναντι λοιμώξεων που υπάρχουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Μεταβολισμός Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε μεγάλο αριθμό μεταβολιτών. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, η οποία έχει in vitro αντιμυκητιακή δράση συγκρίσιμη με την ιτρακοναζόλη. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη στο πλάσμα είναι περίπου διπλάσιες από αυτές της ιτρακοναζόλης.

Απέκκριση Η ιτρακοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως ως ανενεργοί μεταβολίτες στα ούρα (35%) και στα κόπρανα (54%) εντός μιας εβδομάδας από τη δόση του πόσιμου διαλύματος. Η νεφρική απέκκριση της ιτρακοναζόλης και του ενεργού μεταβολίτη υδροξυ-ιτρακοναζόλη αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 1% μιας ενδοφλέβιας δόσης. Με βάση μια από του στόματος ραδιοσημασμένη δόση, η απέκκριση αμετάβλητου φαρμάκου με τα κόπρανα κυμαίνεται από 3% έως 18% της δόσης. Καθώς η ανακατανομή της ιτρακοναζόλης από τους κερατινώδεις ιστούς φαίνεται να είναι αμελητέα, η αποβολή της ιτρακοναζόλης από αυτούς τους ιστούς σχετίζεται με την επιδερμική αναγέννηση. Σε αντίθεση με το πλάσμα, η συγκέντρωση στο δέρμα παραμένει για 2 έως 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή μιας θεραπείας 4 εβδομάδων και στην κερατίνη των νυχιών – όπου η ιτρακοναζόλη μπορεί να ανιχνευθεί ήδη 1 εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας – για τουλάχιστον έξι μήνες μετά το τέλος μιας περιόδου θεραπείας 3 μηνών.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ηπατική Δυσλειτουργία Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Διεξήχθη μια φαρμακοκινητική μελέτη σε 6 υγιή και 12 κιρρωτικά άτομα στα οποία χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 100 mg ιτρακοναζόλης ως κάψουλα.

Σημειώθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στη μέση Cmax (47%) και διπλάσια αύξηση του χρόνου ημιζωής αποβολής (37 ± 17 έναντι 16 ± 5 ωρών) της ιτρακοναζόλης σε άτομα με κίρρωση σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ωστόσο, η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, ήταν παρόμοια σε κιρρωτικούς ασθενείς και σε υγιή άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε κιρρωτικούς ασθενείς κατά τη μακροχρόνια χρήση της ιτρακοναζόλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική ανεπάρκεια

με νεφρική δυσλειτουργία.

Μια φαρμακοκινητική μελέτη με χρήση μίας δόσης 200 mg ιτρακοναζόλης (τέσσερις κάψουλες των 50 mg) διεξήχθη σε τρεις ομάδες ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (ουραιμία: n=7, αιμοκάθαρση:

n=7 και συνεχής περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση: n= 5). Σε ουραιμικά άτομα με μέση κάθαρση κρεατινίνης 13 mL/λεπτό. × 1,73 m2, η έκθεση, με βάση την AUC, ήταν ελαφρώς μειωμένη σε σύγκριση με τις κανονικές παραμέτρους πληθυσμού. Αυτή η μελέτη δεν έδειξε καμία σημαντική επίδραση της αιμοκάθαρσης ή της συνεχούς περιπατητικής περιτοναϊκής κάθαρσης στη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης (Tmax, Cmax και AUC0-8h). Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος έναντι χρόνου έδειξαν ευρεία διακύμανση μεταξύ των ατόμων και στις τρεις ομάδες.

Μετά από μια εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ήπιο (που ορίζεται σε αυτή τη μελέτη ως CrCl 50-79 mL/ λεπτό), μέτριο (που ορίζεται σε αυτή τη μελέτη ως CrCl 20-49 mL/ λεπτό) και η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (που ορίζεται σε αυτή τη μελέτη ως CrCl <20 mL/ λεπτό) ήταν παρόμοια με αυτή σε υγιή άτομα (εύρος μέσης τιμής 42-49 ώρες έναντι 48 ωρών σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και υγιή άτομα, αντίστοιχα). Η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, μειώθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά περίπου 30% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια κατά τη μακροχρόνια χρήση της ιτρακοναζόλης. Η αιμοκάθαρση δεν έχει καμία επίδραση στον χρόνο ημιζωής ή στην κάθαρση της ιτρακοναζόλης ή της υδροξυ-ιτρακοναζόλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Έχουν διεξαχθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες σε ουδετεροπενικά παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 14 ετών, στις οποίες χορηγήθηκε πόσιμο διάλυμα ιτρακοναζόλης 5 mg/kg μία ή δύο φορές την ημέρα. Η έκθεση στην ιτρακοναζόλη ήταν κάπως υψηλότερη στα μεγαλύτερα παιδιά (6 έως 14 ετών) σε σύγκριση με τα μικρότερα παιδιά. Σε όλα τα παιδιά, οι αποτελεσματικές συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός 3 έως 5 ημερών μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκαν καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνης που χορηγείται ως διαλυτοποιητής ιτρακοναζόλης σε πόσιμο διάλυμα είναι κατά μέσο όρο χαμηλότερη από 0,5% και είναι παρόμοια με εκείνη της υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνης μόνης. Αυτή η χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνης δεν τροποποιείται από την παρουσία τροφής και είναι παρόμοια μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ιτρακοναζόλη Μελέτες οξείας στοματικής τοξικότητας με ιτρακοναζόλη σε ποντίκια, αρουραίους, ινδικά χοιρίδια και σκύλους υποδεικνύουν μεγάλο περιθώριο ασφαλείας (3- έως 16 φορές της Μέγιστης Συνιστώμενης Ανθρώπινης Δόσης [MΣΑΔ] με βάση mg/m2).

Η ιτρακοναζόλη δεν είναι πρωτογενής καρκινογόνος παράγοντας σε αρουραίους ή ποντικούς έως 20 και 80 mg/kg, αντίστοιχα.

Μη κλινικά δεδομένα για την ιτρακοναζόλη δεν αποκάλυψαν ενδείξεις γονιδιακής τοξικότητας, πρωτογενούς καρκινογένεσης ή έκπτωσης της γονιμότητας. Σε υψηλές δόσεις, 40 και 80 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους (1- και 2 φορές MΣΑΔ με βάση mg/m2), παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον φλοιό των επινεφριδίων, στο ήπαρ και στο μονοπύρηνο σύστημα φαγοκυττάρων, αλλά φαίνεται να έχουν χαμηλή συνάφεια για την προτεινόμενη κλινική χρήση. Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε ότι προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της μητρικής τοξικότητας, της εμβρυοτοξικότητας και της τερατογένεσης σε επίμυες και ποντικούς σε υψηλές δόσεις. Παρατηρήθηκε συνολική χαμηλότερη οστική πυκνότητα σε νεαρούς σκύλους μετά από χρόνια χορήγηση ιτρακοναζόλης, (δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα έως και 20 mg/kg (2 φορές MΣΑΔ με βάση mg/m2) και σε αρουραίους, μειωμένη δραστηριότητα οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μεγάλων οστών και παρατηρήθηκε αυξημένη ευθραυστότητα των οστών.

Υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και τοξικότητας για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη. Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους (σε δόση 80 mg/kg (2 φορές MΣΑΔ με βάση mg/m2)), η υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη προκάλεσε αδενοκαρκινώματα στο παχύ έντερο και εξωκρινές αδενοκαρκινώματα του παγκρέατος. Αυτά τα ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν σε παρόμοια μελέτη καρκινογένεσης σε ποντίκια. Η κλινική σημασία των αδενοκαρκινωμάτων του παχέος εντέρου είναι χαμηλή και ο μηχανισμός πρόκλησης εξωκρινών αδενοκαρκινωμάτων του παγκρέατος δεν θεωρείται σχετικός με τον άνθρωπο.

Αναπαραγωγική τοξικολογία Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε ότι προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη μητρική τοξικότητα, εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση σε αρουραίους και ποντικούς στα 40, 80 και 160 mg/kg (0,5-, 1- και 4 φορές MΣΑΔ με βάση mg/m2). Σε αρουραίους, η τερατογένεση συνίστατο σε μείζονα σκελετικά ελαττώματα. σε ποντίκια, αποτελούνταν από εγκεφαλοκήλες και μακρογλωσσία. Δεν βρέθηκαν τερατογόνες επιδράσεις σε κουνέλια έως και 80 mg/kg δόσης (4 φορές MΣΑΔ με βάση mg/m2).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σορβιτόλη 70% (μη κρυσταλλική), διένυδρη σακχαρίνη νατρίου, προπυλενογλυκόλη, υδροξυπροπυλ- β-κυκλοδεξτρίνη, υδροχλωρικό οξύ (συμπυκνωμένο), υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση pH), άρωμα κερασιού, γεύση καραμέλα, ύδωρ απιονισμένο.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια συσκευασμένο.

1 μήνας μετά το πρώτο άνοιγμα του δοχείου.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καφέ γυάλινο μπουκάλι 150 ml, με βιδωτό καπάκι από πολυπροπυλένιο ανθεκτικό για παιδιά και δακτύλιο επένδυσης LDPE.

Παρέχεται ένα καπάκι μέτρησης βαθμολογημένο για να υποδεικνύει 10 ml.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ITRACONAZOLE/KLEVA διατίθεται σε φιάλες με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά και πρέπει να ανοίγει ως εξής: σπρώξτε το πλαστικό βιδωτό πώμα προς τα κάτω ενώ το περιστρέφετε αριστερόστροφα.

Μια μεζούρα παρέχεται με το πόσιμο διάλυμα ITRACONAZOLE/KLEVA. Χρησιμοποιήστε το μεζούρα ακριβώς όπως κάθεται στο μπουκάλι. Βεβαιωθείτε ότι η πλευρά με τις διαβαθμίσεις (η πλευρά που κρατάει λιγότερο) είναι στο επάνω μέρος. αυτή είναι η πλευρά που πρέπει να γεμίσετε.

Όταν το βέλος στο πλάι δείχνει προς τα πάνω, η σωστή πλευρά είναι πάνω.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΚΛΕΒΑ ΑΦΒΕΕ Λεωφ. Πάρνηθος 189 136 75 Αχαρναί – Αττική Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Σεπτέμβριος 2023