IVACAFTOR-WIN-MEDICA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ivacaftor/Win Medica 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg ιβακαφτόρης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 167,2 mg μαννιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ανοιχτού μπλε χρώματος επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε σχήμα καψακίου, χαραγμένα με “150” στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη, με διαστάσεις 16,5 x 8,4 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ivacaftor/Win Medica ενδείκνυνται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων, εφήβων και παιδιών ηλικίας από 6 ετών και άνω και βάρους 25 kg ή άνω με κυστική ίνωση (ΚΙ) που έχουν μια CFTR μετάλλαξη R117H ή μία από τις ακόλουθες «gating» μεταλλάξεις (ομάδας ΙΙΙ) στο γονίδιο «ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης» (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ή S549R (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).



4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Ivacaftor/Win Medica θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της κυστικής ίνωσης. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς είναι άγνωστος, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης πριν από την έναρξη της θεραπείας για την επιβεβαίωση της παρουσίας μιας μετάλλαξης που αποτελεί ένδειξη στο γονίδιο CFTR (βλ. παράγραφο 4.1). Η φάση της παραλλαγής του τμήματος πολυθυμιδίνης (poly-T) που ταυτοποιείται με τη μετάλλαξη R117H θα πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές συστάσεις.

Δοσολογία Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας

Η πρωινή και η βραδινή δόση θα πρέπει να λαμβάνονται με χρονική απόσταση περίπου 12 ωρών μεταξύ τους, μαζί με τροφή που περιέχει λίπος (βλ. «Τρόπος χορήγησης»).

Παράλειψη δόσης Εάν έχουν περάσει 6 ή λιγότερες ώρες από την πρωινή ή βραδινή δόση που παραλείφθηκε, θα πρέπει να δοθεί οδηγία στον ασθενή να τη λάβει το συντομότερο δυνατό και κατόπιν να πάρει την επόμενη δόση τη συνήθη προγραμματισμένη ώρα. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται η δόση, θα πρέπει να δοθεί οδηγία στον ασθενή να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A Κατά τη συγχορήγηση με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η δόση θα πρέπει να μειώνεται (βλ. Πίνακα 2 για τη συνιστώμενη δόση). Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για ταυτόχρονη χρήση με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα για τους ηλικιωμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβακαφτόρη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ειδικά για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh).

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh), η δόση της ιβακαφτόρης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Πίνακας 3: Συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιβακαφτόρης ως μονοθεραπείας δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 μηνός ή σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 μηνών που έχουν γεννηθεί πρόωρα (ηλικία κύησης κάτω των 37 εβδομάδων). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας από 6 ετών και άνω περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Θα πρέπει να δοθεί οδηγία στους ασθενείς να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να σπάζονται πριν την κατάποση, επειδή επί του παρόντος δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν άλλους τρόπους χορήγησης.

Τα δισκία ιβακαφτόρης θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος.

Τροφή ή ποτό που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μόνο ασθενείς με ΚΙ που είχαν μια «gating» μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, μετάλλαξη G970R ή μετάλλαξη R117H σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες 770-102, 770-103, 770-111 και 770-110 (βλ. παράγραφο 5.1).

Στη μελέτη 770-111, συμπεριλήφθηκαν τέσσερις ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R. Σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς η μεταβολή στη δοκιμασία του χλωρίου στον ιδρώτα ήταν < 5 mmol/l και αυτή η ομάδα δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική βελτίωση στον FEV μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί η κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R του γονιδίου CFTR (βλ.

παράγραφο 5.1).

Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από μια μελέτη φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ, οι οποίοι ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR, δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στον FEV κατά τη διάρκεια των 16 εβδομάδων θεραπείας με ιβακαφτόρη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, η χρήση της ιβακαφτόρης ως μονοθεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Στη μελέτη 770-110, έχουν καταδειχθεί λιγότερες ενδείξεις θετικής επίδρασης της ιβακαφτόρης για ασθενείς με μια μετάλλαξη R117H-7T σχετιζόμενη με λιγότερο σοβαρή νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).

Αυξημένες τρανσαμινάσες και ηπατική βλάβη Μέτριες αυξήσεις τρανσαμινασών (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] ή ασπαρτική τρανσαμινάση [AST])

είναι συχνές σε άτομα με ΚΙ. Αυξήσεις των τρανσαμινασών έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία. Συνεπώς, συνιστώνται αξιολογήσεις των τρανσαμινασών (ALT και AST) για όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της ιβακαφτόρης, κάθε 3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για όλους τους ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας. Σε περίπτωση σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (π.χ. ασθενείς με ALT ή AST > 5 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]), η χορήγηση δόσης πρέπει να διακόπτεται και να παρακολουθούνται στενά οι εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές.

Μετά την αποκατάσταση των αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η χρήση της ιβακαφτόρης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να αντισταθμίσουν τους κινδύνους (βλ. Πίνακα 3 και παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Κατάθλιψη Έχει αναφερθεί κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένων του αυτοκτονικού ιδεασμού και της απόπειρας αυτοκτονίας) σε ασθενείς που λάμβαναν ιβακαφτόρη, η οποία συνήθως παρουσιαζόταν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας και σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών. Σε μερικές περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για καταθλιπτική διάθεση, αυτοκτονικές σκέψεις ή ασυνήθιστες μεταπτώσεις στη συμπεριφορά και να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα.

Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση της ιβακαφτόρης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου Η ιβακαφτόρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου.

Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Επαγωγείς του CYP3A Η έκθεση στην ιβακαφτόρη μειώνεται σημαντικά από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με ενδεχόμενο αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας της ιβακαφτόρης. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση της ιβακαφτόρης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A Η έκθεση στην ιβακαφτόρη αυξάνεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A.

Η δόση της ιβακαφτόρης πρέπει να προσαρμόζεται όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 4.5).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενούς θόλωσης του φακού/καταρράκτη χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβακαφτόρη. Παρόλο που σε μερικές περιπτώσεις ήταν παρόντες και άλλοι παράγοντες κινδύνου (όπως η χρήση κορτικοστεροειδών και η έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που να αποδίδεται στη θεραπεία με την ιβακαφτόρη.

Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ιβακαφτόρη (βλ. παράγραφο 5.3).

Νάτριο Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ιβακαφτόρη είναι ένα υπόστρωμα των CYP3A4 και CYP3A5. Είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A και της P-gp και ένας δυνητικός αναστολέας του CYP2C9. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ιβακαφτόρη δεν είναι υπόστρωμα της P-gp.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της ιβακαφτόρης Επαγωγείς του CYP3A Η συγχορήγηση της ιβακαφτόρης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε την έκθεση σε ιβακαφτόρη (AUC) κατά 89% και μείωσε την υδροξυμεθυλο-ιβακαφτόρη (M1) σε μικρότερο βαθμό από την ιβακαφτόρη.

Η συγχορήγηση της ιβακαφτόρης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort ή βαλσαμόχορτο (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum), δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν η ιβακαφτόρη χρησιμοποιείται με μέτριους ή ασθενείς επαγωγείς του CYP3A.

Αναστολείς του CYP3A Η ιβακαφτόρη είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ιβακαφτόρη (που μετριέται ως η περιοχή κάτω την καμπύλη [AUC]) κατά 8,5 φορές και αύξησε τη M1 σε μικρότερο βαθμό από την ιβακαφτόρη. Συνιστάται μείωση της δόσης της ιβακαφτόρης για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ιβακαφτόρη κατά 3 φορές και αύξησε τη M1 σε μικρότερο βαθμό από την ιβακαφτόρη. Συνιστάται μείωση της δόσης της ιβακαφτόρης για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριους αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η βεραπαμίλη (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η συγχορήγηση της ιβακαφτόρης με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην ιβακαφτόρη. Θα πρέπει να αποφεύγεται τροφή ή ποτό που περιέχει γκρέιπφρουτ κατά τη θεραπεία με ιβακαφτόρη (βλ. παράγραφο 4.2).

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης της ιβακαφτόρης με μεταφορείς Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ιβακαφτόρη δεν είναι υπόστρωμα του OATP1B1 ή του OATP1B3. Η ιβακαφτόρη και οι μεταβολίτες της είναι υποστρώματα της BCRP in vitro. Λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς της και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτη, η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στην ιβακαφτόρη και τη M1-IVA, ενώ τυχόν δυνητικές μεταβολές στις εκθέσεις στη M6-IVA δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.

Σιπροφλοξασίνη Η συγχορήγηση της σιπροφλοξασίνης με ιβακαφτόρη δεν επηρέασε την έκθεση σε ιβακαφτόρη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η ιβακαφτόρη συγχορηγείται με σιπροφλοξασίνη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από την ιβακαφτόρη Η χορήγηση της ιβακαφτόρης μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C9 και/ή της P-gp και/ή του CYP3A, η οποία μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους.

Υποστρώματα του CYP2C9 Η ιβακαφτόρη μπορεί να αναστείλει το CYP2C9. Ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INR) κατά τη συγχορήγηση της βαρφαρίνης με την ιβακαφτόρη. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία η έκθεση μπορεί να αυξηθεί είναι η γλιµεπιρίδη και η γλιπιζίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Διγοξίνη και άλλα υποστρώματα της P-gp Η συγχορήγηση με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την έκθεση σε διγοξίνη κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της P-gp από την ιβακαφτόρη. Η χορήγηση της ιβακαφτόρης μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, η οποία μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση με διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η κυκλοσπορίνη, το εβερόλιμους, το σιρόλιμους ή το τακρόλιμους.

Υποστρώματα του CYP3A Η συγχορήγηση με (από στόματος) μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε μιδαζολάμη κατά 1,5 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή του CYP3A από την ιβακαφτόρη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A, όπως η μιδαζολάμη, η αλπραζολάμη, η διαζεπάμη ή η τριαζολάμη, όταν αυτά συγχορηγούνται με την ιβακαφτόρη.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Η ιβακαφτόρη έχει μελετηθεί με από στόματος αντισυλληπτικό οιστρογόνου/προγεστερόνης και βρέθηκε ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις εκθέσεις του από στόματος αντισυλληπτικού. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των από στόματος αντισυλληπτικών.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από τη χρήση της ιβακαφτόρης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην

αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της ιβακαφτόρης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η ιβακαφτόρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με την ιβακαφτόρη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της ιβακαφτόρης στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Η ιβακαφτόρη είχε επίδραση στη γονιμότητα των επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ιβακαφτόρη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η ιβακαφτόρη μπορεί να προκαλέσει ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) και, συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται συμβουλή στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας από 6 ετών και άνω που έλαβαν ιβακαφτόρη είναι κεφαλαλγία (23,9%), στοματοφαρυγγικό άλγος (22,0%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (22,0%), ρινική συμφόρηση (20,2%), κοιλιακό άλγος (15,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (14,7%), διάρροια (12,8%), ζάλη (9,2%), εξάνθημα (12,8%) και βακτήρια στα πτύελα (12,8%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν στο 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιβακαφτόρη έναντι 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ιβακαφτόρη περιλαμβάνονται το κοιλιακό άλγος και οι αυξήσεις των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 4 απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία σε κλινικές δοκιμές (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες μελέτες), στις οποίες η διάρκεια της έκθεσης σε ιβακαφτόρη κυμαινόταν από 16 εβδομάδες μέχρι 144 εβδομάδες. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αυξήσεις τρανσαμινασών Κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών 770-102 και 770-103 για την ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς ηλικίας από 6 ετών και άνω, η επίπτωση των μέγιστων αυξήσεων τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 8, > 5 ή >3 × ULN (ανώτατο φυσιολογικό όριο) ήταν 3,7%, 3,7% και 8,3% σε ασθενείς υπό αγωγή με ιβακαφτόρη και 1,0%, 1,9% και 8,7% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς, ένας σε αγωγή με εικονικό φάρμακο και ένας σε αγωγή με ιβακαφτόρη διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, καθένας > 8 × ULN. Κανένας ασθενής υπό αγωγή με ιβακαφτόρη δεν εμφάνισε αύξηση τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN. Σε ασθενείς υπό αγωγή με ιβακαφτόρη, οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών έως και 5 × ULN αποκαταστάθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση δόσης της ιβακαφτόρης διακόπηκε προσωρινά στους περισσότερους ασθενείς με αυξήσεις τρανσαμινασών > 5 × ULN. Σε όλες τις περιπτώσεις όπου διακόπηκε προσωρινά η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και κατόπιν ξανάρχισε, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης της ιβακαφτόρης επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία στην αγορά, κατά τις οποίες διακόπηκε η θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ασφάλεια της ιβακαφτόρης ως μονοθεραπείας για 24 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε 43 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 μηνός έως κάτω των 24 μηνών (με 7 από αυτούς ηλικίας κάτω των 4 μηνών), 34 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως κάτω των 6 ετών, 61 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως κάτω των 12 ετών και 94 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφάλειας της ιβακαφτόρης είναι γενικά συνεπές μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών και είναι επίσης συνεπές με των ενηλίκων ασθενών.

Η επίπτωση των αυξήσεων των τρανσαμινασών (ALT ή AST) που παρατηρήθηκαν στις μελέτες 770- 103, 770-111 και 770-110 (ασθενείς ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών) περιγράφεται στον Πίνακα 5. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση των αυξήσεων των τρανσαμινασών ήταν παρόμοια

μεταξύ της θεραπείας με ιβακαφτόρη (15,0%) και του εικονικού φαρμάκου (14,6%). Οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά υψηλότερες στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας. Μεταξύ όλων των πληθυσμών, οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά την προσωρινή διακοπή, και σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις όπου διακόπηκε προσωρινά η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και στη συνέχεια ξεκίνησε εκ νέου, κατέστη δυνατό να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης της ιβακαφτόρης επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις που υποδηλώνουν θετική επανέκθεση.

Πίνακας 5: Αυξήσεις των τρανσαμινασών σε ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως < 12 ετών που έλαβαν ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν είναι διαθέσιμο κανένα ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με ιβακαφτόρη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών λειτουργειών, των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας και της παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC:

R07AX02.

Μηχανισμός δράσης Η ιβακαφτόρη είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, δηλ. in vitro η ιβακαφτόρη αυξάνει το άνοιγμας του διαύλου της CFTR για την ενίσχυση της μεταφοράς χλωρίου σε συγκεκριμένες «gating» μεταλλάξεις (όπως παρατίθενται στην παράγραφο 4.1) με μειωμένη πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου σε σύγκριση με τη φυσιολογική CFTR. Η ιβακαφτόρη επίσης ενίσχυσε την πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου της R117H-CFTR, η οποία έχει τόσο χαμηλή πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου (gating) όσο και μειωμένο εύρος ρεύματος διαύλου (αγωγιμότητα). Η μετάλλαξη G970R προκαλεί ελαττωματικό μάτισμα με αποτέλεσμα ελάχιστη έως καθόλου πρωτεΐνη CFTR στην επιφάνεια του κυττάρου, πράγμα που ενδεχομένως εξηγεί τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε άτομα με αυτή τη μετάλλαξη στη μελέτη 770-111 (βλ. «Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις» και «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια»).

In vitro αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε πειράματα καθήλωσης δυναμικού μεμονωμένου διαύλου

ιόντων (patch clamp), με χρήση τμημάτων της επιφάνειας της μεμβράνης από κύτταρα τρωκτικών που εξέφραζαν μεταλλαγμένες μορφές της CFTR, δεν αντιστοιχούν απαραίτητα σε in vivo φαρμακοδυναμική απόκριση (π.χ. χλώριο ιδρώτα) ή κλινικό όφελος. Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί την ιβακαφτόρη να ενισχύσει τη δραστηριότητα «gating» των φυσιολογικών και μερικών μεταλλαγμένων μορφών της CFTR σε αυτό το σύστημα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στις μελέτες 770-102 και 770-103 σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G551D σε ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR, η ιβακαφτόρη οδήγησε σε ταχείες (15 ημέρες), σημαντικές (η μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] και -54 mmol/l [95% CI:

-62, -47], αντίστοιχα) και σταθερές (στις 48 εβδομάδες) μειώσεις στη συγκέντρωση χλωρίου στον ιδρώτα.

Στη μελέτη 770-111, στο μέρος 1 σε ασθενείς που είχαν μια μη G551D «gating» μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR, η θεραπεία με ιβακαφτόρη οδήγησε σε ταχεία (15 ημέρες) και σημαντική μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς της τάξης των -49 mmol/l (95% CI: -57, -41) καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R-CFTR, η μέση (SD)

απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα την εβδομάδα 8 ήταν -6,25 (6,55) mmol/l. Παρόμοια αποτελέσματα με το μέρος 1 παρατηρήθηκαν στο μέρος 2 της μελέτης. Στην επίσκεψη παρακολούθησης της 4ης εβδομάδας (4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης της ιβακαφτόρης), οι μέσες τιμές χλωρίου ιδρώτα για κάθε ομάδα έτειναν προς τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία.

Στη μελέτη 770-110 σε ασθενείς ηλικίας από 6 ετών ή άνω με ΚΙ, οι οποίοι είχαν μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR, η διαφορά της θεραπείας στη μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας ήταν -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). Σε αναλύσεις υποομάδων κατά ηλικία, η διαφορά της θεραπείας ήταν -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46, -17,28) σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών ή άνω, και -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16, -18,10) σε ασθενείς ηλικίας 6-11 ετών. Σε αυτή τη μελέτη εισήχθησαν δύο ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μελέτες 770-102 και 770-103: μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ με «gating» μεταλλάξεις G551D Η αποτελεσματικότητα της ιβακαφτόρης αξιολογήθηκε σε δύο φάσης 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ που είχαν τη μετάλλαξη G551D στο γονίδιο CFTR σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο και είχαν FEV ≥ 40% του προβλεπόμενου.

Οι ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ιβακαφτόρης είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφή που περιείχε λίπος, για 48 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους (π.χ. τομπραμυκίνη, δορνάση άλφα). Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού χλωριούχου νατρίου δεν επιτρεπόταν.

Η μελέτη 770-102 αξιολόγησε 161 ασθενείς που ήταν ηλικίας 12 ετών ή άνω. 122 (75,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποίησαν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα σε υψηλότερη συχνότητα από την ομάδα της ιβακαφτόρης. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα περιλάμβαναν τη δορνάση άλφα (73,1% έναντι 65,1%), τη σαλβουταμόλη (53,8% έναντι 42,2%), την τομπραμυκίνη (44,9% έναντι 33,7%) και τις σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη (41,0% έναντι 27,7%). Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV ήταν 63,6% (εύρος: 31,6% έως 98,2%) και η μέση ηλικία ήταν τα 26 έτη (εύρος: 12 έως 53 ετών).

Η μελέτη 770-103 αξιολόγησε 52 ασθενείς που ήταν ηλικίας από 6 έως 11 ετών στη διαλογή. Το μέσο (SD) σωματικό βάρος ήταν 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV ήταν 84,2% (εύρος: 44,0% έως 133,8%)

και η μέση ηλικία ήταν τα 9 έτη (εύρος: 6 έως 12 ετών). 8 (30,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού

φαρμάκου και 4 (15,4%) ασθενείς στην ομάδα της ιβακαφτόρης είχαν FEV μικρότερο από το 70% του προβλεπόμενου κατά την έναρξη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV σε 24 εβδομάδες θεραπείας.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν 10,6 ποσοστιαίες μονάδες (8,6, 12,6) στη μελέτη 770-102 και 12,5 ποσοστιαίες μονάδες (6,6, 18,3) στη μελέτη 770-103. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση σχετική μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν 17,1% (13,9, 20,2) στη μελέτη 770-102 και 15,8% (8,4, 23,2) στη μελέτη 770-103. Η μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στον FEV (l) ήταν 0,37 l στην ομάδα της ιβακαφτόρης και 0,01 l στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 770-102 και 0,30 l στην ομάδα της ιβακαφτόρης και 0,07 l στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 770-103. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι βελτιώσεις στον FEV ήταν ταχείας έναρξης (ημέρα 15) και παρέμειναν και για τις 48 εβδομάδες.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 σε ασθενείς ηλικίας από 12 έως 17 ετών στη μελέτη 770-102 ήταν 11,9 ποσοστιαίες μονάδες (5,9, 17,9). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI)

στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 σε ασθενείς με τιμή αναφοράς προβλεπόμενου FEV μεγαλύτερη από 90% στη μελέτη 770-103 ήταν 6,9 ποσοστιαίες μονάδες (-3,8, 17,6).

Τα αποτελέσματα για κλινικά σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία παρατίθενται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Επίδραση της ιβακαφτόρης για άλλα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στις μελέτες 770-102 και 770-103

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, Δ.Α.: δεν αναλύθηκε λόγω χαμηλής επίπτωσης συμβάντων α Διαφορά θεραπείας = επίδραση της ιβακαφτόρης – επίδραση του εικονικού φαρμάκου β CFQ-R: Το Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης-Αναθεωρημένο είναι μια ειδική με την υγεία μέτρηση ποιότητας ζωής για την ΚΙ.

γ Τα δεδομένα της μελέτης 770-102 συγκεντρώθηκαν από το CFQ-R για ενήλικες/εφήβους και το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 12 έως 13 ετών. Τα δεδομένα της μελέτης 770-103 ελήφθησαν από το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών.

δ Σχετικός κίνδυνος για τον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση ε Σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών (γραφήματα ανάπτυξης CDC)

Μελέτη 770-111: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μη G551D «gating» μεταλλάξεις Η μελέτη 770-111 ήταν μια φάσης 3, δύο μερών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (μέρος 1), ακολουθούμενη από μια ανοιχτής επισήμανσης περίοδο επέκτασης 16 εβδομάδων (μέρος 2), για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ιβακαφτόρης σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας από 6 ετών και άνω, οι οποίοι έχουν μια μετάλλαξη G970R ή μια μη G551D «gating» μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ή G1349D).

Στο μέρος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ιβακαφτόρης είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφή που περιείχε λίπος για 8 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους, και μεταφέρθηκαν στην άλλη θεραπεία για τις δεύτερες 8 εβδομάδες μετά από μια περίοδο κάθαρσης διάρκειας 4 έως 8 εβδομάδων. Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού αλατούχου διαλύματος δεν επιτρεπόταν. Στο μέρος 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ιβακαφτόρη όπως αναφέρεται στο μέρος 1 για 16 πρόσθετες εβδομάδες. Η διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με ιβακαφτόρη ήταν 24 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης και 16 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας ιβακαφτόρης/εικονικού φαρμάκου.

Τριάντα εννέα ασθενείς (μέση ηλικία 23 έτη) με τιμή αναφοράς για τον FEV ≥ 40% του προβλεπόμενου (μέσος FEV 78% του προβλεπόμενου [εύρος: 43% έως 119%]) εισήχθησαν. Εξήντα δύο τοις εκατό (24/39)

από αυτούς έφεραν τη μετάλλαξη F508del-CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Συνολικά, 36 ασθενείς συνέχισαν στο μέρος 2 (18 ανά ακολουθία θεραπείας). Στο μέρος 1 της μελέτης 770-111, το μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV στην τιμή αναφοράς σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο ήταν 79,3%, ενώ σε ασθενείς υπό αγωγή με ιβακαφτόρη αυτή η τιμή ήταν 76,4%. Η μέση συνολική τιμή μετά την έναρξη ήταν 76,0% και 83,7%, αντίστοιχα. Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 8 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 7,5% στην περίοδο της ιβακαφτόρης και -3,2% στην περίοδο του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας (95% CI) μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,7% (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Η επίδραση της ιβακαφτόρης στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης 770-111 (συμπεριλαμβανομένων των δευτερευόντων τελικών σημείων, απόλυτη μεταβολή στον ΔΜΣ στις 8 εβδομάδες θεραπείας και απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων θεραπείας) και ανά συγκεκριμένη μετάλλαξη (απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα και το ποσοστό προβλεπόμενου FEV την εβδομάδα 8) παρατίθεται στον Πίνακα 7. Με βάση κλινικές (ποσοστό προβλεπόμενου FEV ) και φαρμακοδυναμικές (χλώριο ιδρώτα) αποκρίσεις στην ιβακαφτόρη, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί.

Πίνακας 7: Επίδραση της ιβακαφτόρης για μεταβλητές αποτελεσματικότητας στον συνολικό πληθυσμό και για συγκεκριμένες μεταλλάξεις CFTR

* Δεν πραγματοποιήθηκε στατιστικός έλεγχος λόγω του μικρού αριθμού των συγκεκριμένων μεταλλάξεων.

† Ανταποκρίνεται σε αποτελέσματα από τον έναν ασθενή με τη μετάλλαξη G551S με δεδομένα στο χρονικό σημείο των 8 εβδομάδων.

†† n = 3 για την ανάλυση της απόλυτης μεταβολής στο χλώριο ιδρώτα.

# Προκαλεί ελαττωματικό μάτισμα με αποτέλεσμα ελάχιστη έως καθόλου πρωτεΐνη CFTR στην επιφάνεια του κυττάρου.

Στο μέρος 2 της μελέτης 770-111, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV μετά από 16 εβδομάδες (ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας ιβακαφτόρης/εικονικού φαρμάκου στο μέρος 1) της συνεχούς θεραπείας με ιβακαφτόρη ήταν 10,4% (13,2%). Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης της ιβακαφτόρης, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV από την εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -5,9% (9,4%). Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης στο μέρος 1 υπήρξε μια περαιτέρω μέση (SD) μεταβολή της τάξης του 3,3% (9,3%) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV μετά τις πρόσθετες 16 εβδομάδες θεραπείας με ιβακαφτόρη. Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης της ιβακαφτόρης, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV από την εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -7,4% (5,5%).

Μελέτη 770-104: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR Η μελέτη 770-104 (μέρος A) ήταν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων με τυχαιοποίηση 4:1, φάσης 2, παράλληλων ομάδων της ιβακαφτόρης (150 mg κάθε 12 ώρες)

σε 140 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας από 12 ετών και άνω που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR και που είχαν FEV ≥ 40% του προβλεπόμενου.

Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 16 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 1,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα της ιβακαφτόρης και -0,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας για την ιβακαφτόρη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: - 0,6, 4,1), αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,15).

Μελέτη 770-105: ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης Στη μελέτη 770-105, ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία στις μελέτες 770-102 και 770-103 με εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε ιβακαφτόρη, ενώ ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ιβακαφτόρη συνέχισαν να την λαμβάνουν για τουλάχιστον 96 εβδομάδες, δηλαδή, η διάρκεια της θεραπείας με ιβακαφτόρη ήταν τουλάχιστον 96 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης και τουλάχιστον 144 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης.

Εκατόν σαράντα τέσσερις (144) ασθενείς από τη μελέτη 770-102 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 770-105, 67 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης και 77 στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης. Σαράντα οκτώ (48) ασθενείς από τη μελέτη 770-103 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 770-105, 22 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης και 26 στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης.

Ο Πίνακας 8 δείχνει τα αποτελέσματα της μέσης (SD) απόλυτης μεταβολής στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV για αμφότερες τις ομάδες των ασθενών. Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης η τιμή αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου FEV είναι εκείνη της μελέτης 770-105, ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης η τιμή αναφοράς είναι εκείνη των μελετών 770-102 και 770-103.

Πίνακας 8: Επίδραση της ιβακαφτόρης στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV στη μελέτη 770-105

* Η θεραπεία πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της τυφλής, ελεγχόμενης, φάσης 3 μελέτης 48 εβδομάδων.

† Μεταβολή από την τιμή αναφοράς της προηγούμενης μελέτης μετά από θεραπεία 48 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο.

Όταν η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV συγκρίνεται με την τιμή αναφοράς από τη μελέτη 770-105 για τους ασθενείς στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης (n = 72) που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 770-102, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV ήταν 0,0% (9,05), ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης (n = 25) που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 770-103, το ποσοστό αυτό ήταν 0,6% (9,1). Αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης διατήρησαν τη βελτίωση στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 48 της αρχικής μελέτης (ημέρα 0 έως την εβδομάδα 48) έως την εβδομάδα 144. Δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες βελτιώσεις στη μελέτη 770-105 (εβδομάδα 48 έως την εβδομάδα 144).

Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ιβακαφτόρης από τη μελέτη 770-102, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν υψηλότερη στην αρχική μελέτη όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,34 συμβάντα/έτος) από ό,τι κατά τη διάρκεια της μεταγενέστερης μελέτης 770-105 όταν οι ασθενείς μεταφέρθηκαν στην ιβακαφτόρη (0,48 συμβάντα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48 και 0,67 συμβάντα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την εβδομάδα 48 έως την 96). Για τους ασθενείς στην ομάδα ιβακαφτόρης/ιβακαφτόρης από τη μελέτη 770-102, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών

παροξύνσεων ήταν 0,57 συμβάντα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48, όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με ιβακαφτόρη. Όταν μεταφέρθηκαν στη μελέτη 770-105, η αναλογία των ετησιοποιημένων πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,91 συμβάντα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48 και 0,77 συμβάντα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την εβδομάδα 48 έως την 96.

Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 770-103 ο αριθμός των συμβάντων ήταν συνολικά χαμηλός.

Μελέτη 770-110: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR Η μελέτη 770-110 αξιολόγησε 69 ασθενείς που ήταν ηλικίας 6 ετών ή άνω. 53 (76,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Η επιβεβαιωμένη παραλλαγή poly-T με τη μετάλλαξη R117H ήταν 5T σε 38 ασθενείς και 7T σε 16 ασθενείς. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV ήταν 73% (εύρος: 32,5% έως 105,5%) και η μέση ηλικία ήταν τα 31 έτη (εύρος: 6 έως 68 έτη). Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 2,57 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα της ιβακαφτόρης και 0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για την ιβακαφτόρη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,1 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -1,1, 5,4).

Διεξήχθη μια προσχεδιασμένη ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας από 18 ετών και άνω (26 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο και 24 ασθενείς υπό αγωγή με ιβακαφτόρη). Η θεραπεία με ιβακαφτόρη είχε ως αποτέλεσμα μια μέση απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV έως την εβδομάδα 24 της τάξης των 4,5 ποσοστιαίων μονάδων στην ομάδα της ιβακαφτόρης έναντι -0,46 ποσοστιαίων μονάδων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για την ιβακαφτόρη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 1,1, 8,8).

Σε μια ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-5T, η διαφορά στη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,3% (95% CI: 1,3, 9,3). Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-7T, η διαφορά της θεραπείας μεταξύ της ιβακαφτόρης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,2% (95% CI: -8,1, 8,5).

Για τις δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές της θεραπείας για την ιβακαφτόρη έναντι του εικονικού φαρμάκου στην απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ την εβδομάδα 24 ή στον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση.

Διαφορές της θεραπείας παρατηρήθηκαν στην απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R έως την εβδομάδα 24 (η διαφορά της θεραπείας για την ιβακαφτόρη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 8,4 [95% CI: 2,2, 14,6] μονάδες) και για τη μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα (βλ. «Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις»).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της ιβακαφτόρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ.

Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 150 mg σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για την AUC και τη C ήταν 10.600 (5.260) ng*hr/ml και 768 (233) ng/ml, αντίστοιχα.

max Μετά από χορήγηση δόσης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της ιβακαφτόρης σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν στις ημέρες 3 έως 5, με λόγο συσσώρευσης που κυμαινόταν από 2,2 έως 2,9.

Απορρόφηση Μετά από χορηγήσεις πολλαπλών από στόματος δόσεων ιβακαφτόρης, η έκθεση σε ιβακαφτόρη γενικά αυξήθηκε με δόση από 25 mg κάθε 12 ώρες έως 450 mg κάθε 12 ώρες. Κατά τη χορήγηση με τροφή που περιείχε λίπος, η έκθεση στην ιβακαφτόρη αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές. Συνεπώς, η ιβακαφτόρη θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Ο διάμεσος (εύρος) t είναι max περίπου 4,0 (3,0, 6,0) ώρες στην κατάσταση σίτισης.

Κατανομή Η ιβακαφτόρη δεσμεύεται περίπου κατά 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη. Η ιβακαφτόρη δεν δεσμεύεται σε ανθρώπινα ερυθροκύτταρα. Μετά την από στόματος χορήγηση ιβακαφτόρης 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 353 l (122).

Βιομετασχηματισμός Η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Οι M1 και M6 είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες της ιβακαφτόρης στον άνθρωπο. Ο M1 έχει περίπου το ένα έκτο της ισχύος της ιβακαφτόρης και θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός. Ο M6 έχει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της ισχύος της ιβακαφτόρης και δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός.

Αποβολή Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, η πλειονότητα της ιβακαφτόρης (87,8%)

αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Οι κύριοι μεταβολίτες M1 και M6 υπολογίστηκαν περίπου στο 65% της συνολικής δόσης που αποβλήθηκε με το 22% ως M1 και το 43% ως M6. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση της ιβακαφτόρης στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση στην κατάσταση σίτισης. Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της ιβακαφτόρης ήταν παρόμοια για υγιή άτομα και για ασθενείς με ΚΙ. Η μέση (±SD) CL/F για μια εφάπαξ δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) l/hr σε υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της ιβακαφτόρης είναι γενικά γραμμική αναφορικά με τον χρόνο ή το εύρος της δόσης από 25 mg έως 250 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατικής δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 150 mg ιβακαφτόρης, οι ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν παρόμοια C της ιβακαφτόρης (μέση τιμή [±SD] max της τάξης των 735 [331] ng/ml) αλλά περίπου διπλάσια αύξηση στην AUC της ιβακαφτόρης (μέση τιμή 0-∞ [±SD] της τάξης των 16.800 [6.140] ng*hr/ml) σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Προσομοιώσεις για την πρόβλεψη της έκθεσης στην ιβακαφτόρη σε σταθερή κατάσταση έδειξαν ότι μειώνοντας τη δοσολογία από 150 mg κάθε 12 ώρες σε 150 mg άπαξ ημερησίως, ενήλικες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα είχαν συγκρίσιμες τιμές C σε σταθερή κατάσταση όπως εκείνες που min λαμβάνονται με δόση των 150 mg κάθε 12 ώρες σε ενήλικες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.

Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15) στη φαρμακοκινητική της ιβακαφτόρης δεν έχει μελετηθεί. Το μέγεθος της αύξησης στην έκθεση σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστο, αλλά αναμένεται να είναι μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Για καθοδήγηση σχετικά με την κατάλληλη χρήση και την τροποποίηση της δόσης, βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με την ιβακαφτόρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με την ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία, υπήρχε ελάχιστη αποβολή της ιβακαφτόρης και των μεταβολιτών της στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα). Υπήρχε αμελητέα απέκκριση της ιβακαφτόρης στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία (κάτω από το 0,01% μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 500 mg).

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση της ιβακαφτόρης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φυλή Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ιβακαφτόρης σε λευκούς (n = 379)

και μη λευκούς ασθενείς (n = 29) με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Φύλο Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ιβακαφτόρης είναι παρόμοιες σε άρρενες και θήλεις.

Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες της ιβακαφτόρης δεν συμπεριλάμβαναν επαρκείς αριθμούς ασθενών ηλικίας από 65 ετών και άνω, ώστε να προσδιοριστεί αν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι ή δεν είναι παρόμοιες με εκείνες νεότερων ενηλίκων.

Η προβλεπόμενη έκθεση στην ιβακαφτόρη με βάση τις παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις της ιβακαφτόρης σε φάσης 2 και 3 μελέτες, όπως καθορίστηκε χρησιμοποιώντας διαμερισματική ανάλυση, παρουσιάζεται ανά ηλικιακή ομάδα στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Μέση (SD) έκθεση στην ιβακαφτόρη ανά ηλικιακή ομάδα

* Οι ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 6 μηνών είχαν ηλικία κύησης ≥ 37 εβδομάδων.

† Οι εκθέσεις για ηλικίες 1 μηνός έως κάτω των 4 μηνών είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το βασισμένο στη φυσιολογία μοντέλο φαρμακοκινητικής που περιλαμβάνει δεδομένα από τη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα.

‡ Τιμές που βασίζονται σε δεδομένα από έναν μεμονωμένο ασθενή, δεν αναφέρθηκε τυπική απόκλιση.

§ Οι εκθέσεις για ηλικίες από 6 έως 11 ετών είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση δεδομένων που έχουν ληφθεί για αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Κύηση και γονιμότητα Η ιβακαφτόρη συσχετίστηκε με ελαφρές μειώσεις των βαρών των σπερματοδόχων κύστεων, μια μείωση του συνολικού δείκτη γονιμότητας και του αριθμού κυήσεων σε θήλεις που ζευγάρωσαν με άρρενες υπό αγωγή και με σημαντικές μειώσεις στον αριθμό ωχρών σωματίων και θέσεων εμφύτευσης με επακόλουθες μειώσεις στον μέσο αριθμό νεογνών και στον μέσο αριθμό βιώσιμων εμβρύων ανά νεογνό σε θήλεις υπό αγωγή. Το ανώτατο επίπεδο μη παρατηρήσιμων ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) για τα ευρήματα γονιμότητας παρέχει ένα επίπεδο έκθεσης περίπου 4 φορές τη συστηματική έκθεση στην ιβακαφτόρη και τους μεταβολίτες της όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ιβακαφτόρης σε ενήλικες ανθρώπους στη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD). Σε εγκύους επίμυες και κονίκλους παρατηρήθηκε μεταφορά της ιβακαφτόρης μέσω του πλακούντα.

Περιγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη Η ιβακαφτόρη μείωσε τους δείκτες επιβίωσης και θηλασμού και προκάλεσε μια μείωση στο σωματικό βάρος των νεογνών. Το NOAEL για τη βιωσιμότητα και την ανάπτυξη στα νεογνά παρέχει ένα επίπεδο έκθεσης περίπου 3 φορές τη συστηματική έκθεση στην ιβακαφτόρη και τους μεταβολίτες της όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ιβακαφτόρης σε ενήλικες ανθρώπους στη MRHD.

Μελέτες σε νεαρά ζώα Ευρήματα καταρράκτη παρατηρήθηκαν σε νεαρούς επίμυες που έλαβαν δόση από την ημέρα 7 μετά τη γέννηση έως την ημέρα 35 σε επίπεδα έκθεσης στην ιβακαφτόρη 0,22 φορές τη MRHD με βάση τη συστηματική έκθεση σε ιβακαφτόρη και τους μεταβολίτες της όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ιβακαφτόρης. Αυτό το εύρημα δεν παρατηρήθηκε σε έμβρυα που προέκυψαν από μητέρες επίμυων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιβακαφτόρη κατά την κύηση, τις ημέρες 7 έως 17, σε νεογνά επίμυων που εκτέθηκαν στην ιβακαφτόρη μέσω της πρόσληψης γάλακτος έως την ημέρα 20 μετά την κύηση, σε επίμυες ηλικίας 7 εβδομάδων, ούτε σε σκύλους ηλικίας 3,5 έως 5 μηνών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιβακαφτόρη. Η δυνητική σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Οξική ηλεκτρική υπρομελλόζη Λαουρυλοθειικό νάτριο (E487)

Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (αποτελείται από μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο)

Μαννιτόλη (E421)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Μερικώς υδρολυμένη πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Ανθρακικό ασβέστιο (E170)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)

Τάλκης (E553b)

Λάκκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132)

Κόνις καρναουβικού κηρού

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από OPA/Aluminum/PVC//Aluminum ή διαφανείς κυψέλες από PVC/PCTFE(Aclar)// Aluminum.

Διατίθενται οι ακόλουθες συσκευασίες:

Συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 28 & 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.  Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

WIN MEDICA Α.Ε.

Αγησιλάου 6-8, 15123 Μαρούσι Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ