KANILAD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kanilad 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kanilad 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kanilad 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kanilad 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kanilad 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg λακοσαμίδη.

Kanilad 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg λακοσαμίδη.

Kanilad 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg λακοσαμίδη.

Kanilad 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg λακοσαμίδη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Kanilad 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία ροζ χρώματος, ωοειδή, χαραγμένα με «I73» στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά.

Το μέσο μέγεθος των δισκίων είναι 10,4 x 4,9 mm.

Kanilad 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία χρώματος σκούρου κίτρινου, ωοειδή, χαραγμένα με «I74» στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά.

Το μέσο μέγεθος των δισκίων είναι 13,0 x 6,0 mm.

Kanilad 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία χρώματος ροδακινί, ωοειδή, χαραγμένα με «I75» στην μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά.

Το μέσο μέγεθος των δισκίων είναι 15,0 x 7,0 mm.

Kanilad 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία μπλε χρώματος, ωοειδή, χαραγμένα με «I76» στην μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά.

Το μέσο μέγεθος των δισκίων είναι 16,5 x 7,7 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kanilad ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά από την ηλικία των 2 ετών με επιληψία.

Το Kanilad ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία:

• για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά από την ηλικία των 2 ετών με επιληψία.

• για τη θεραπεία των πρωτογενών γενικευμένων τονικο-κλονικών επιληπτικών κρίσεων σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά από την ηλικία των 4 ετών με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο γιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει την πλέον κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή και περιεκτικότητα σύμφωνα με το βάρος και τη δόση.

Η συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες, εφήβους και παιδιά από την ηλικία των 2 ετών συνοψίζεται στον ακόλουθο πίνακα.

Η λακοσαμίδη πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με διαφορά περίπου 12 ωρών.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει οδηγίες να λάβει αμέσως τη χαμένη δόση, και έπειτα να λάβει την επόμενη δόση της λακοσαμίδης στον κανονικά προγραμματισμένο χρόνο. Εάν ο ασθενής παρατηρήσει ότι ξέχασε τη δόση εντός 6 ωρών από την επόμενη, θα πρέπει να λάβει οδηγίες να περιμένει και να λάβει την επόμενη δόση λακοσαμίδης στον κανονικά προγραμματισμένο χρόνο. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λάβουν διπλή δόση.

- έως 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα (12 mg/kg/ημέρα)

σε ασθενείς ≥ 10 kg έως < 20 kg

- έως 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)

σε ασθενείς ≥ 20 kg έως < 30 kg

- έως 4 mg/kg δύο φορές την ημέρα (8 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς ≥ 30 kg έως < 50 kg * Τα παιδιά με βάρος μικρότερο των 50 kg θα πρέπει, κατά προτίμηση, να ξεκινούν τη θεραπεία με σιρόπι λακοσαμίδης.

Έφηβοι και παιδιά με βάρος 50 kg ή περισσότερο, και ενήλικες Μονοθεραπεία (για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης)

H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα (100 mg/ημέρα), η οποία πρέπει να αυξηθεί μετά από μια εβδομάδα σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα (200 mg/ημέρα).

Η λακοσαμίδη μπορεί επίσης να ξεκινήσει με μια δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα (200 mg/ημέρα), βάσει της ιατρικής αξιολόγησης της απαιτούμενης μείωσης των επιληπτικών κρίσεων έναντι των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 50 mg δύο φορές την ημέρα (100 mg/ημέρα) σε εβδομαδιαία διαστήματα, μέχρι μια μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 300 mg δύο φορές την ημέρα (600 mg/ημέρα).

Για τους ασθενείς που έχουν επιτύχει δόση μεγαλύτερη των 200 mg δύο φορές την ημέρα (400 mg/ημέρα) και οι οποίοι χρειάζονται πρόσθετο αντιεπιληπτικό φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να ακολουθείται η παρακάτω δοσολογία που συνιστάται για συμπληρωματική θεραπεία.

Συμπληρωματική θεραπεία (για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ή για τη θεραπεία των πρωτογενών γενικευμένων τονικο-κλονικών επιληπτικών κρίσεων)

H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα (100 mg/ημέρα), η οποία θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα (200 mg/ημέρα) μετά από μία εβδομάδα.

Ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση συντήρησης μπορεί, σε εβδομαδιαία διαστήματα, να αυξηθεί περαιτέρω κατά 50 mg δύο φορές την ημέρα (100 mg/ημέρα), μέχρι μια μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 200 mg δύο φορές την ημέρα (400 mg/ημέρα).

Παιδιά από την ηλικία των 2 ετών και έφηβοι με βάρος μικρότερο των 50 kg Η δόση καθορίζεται με βάση το βάρος του σώματος. Επομένως, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με το σιρόπι και η αλλαγή σε δισκία, εάν είναι επιθυμητό. Κατά τη συνταγογράφηση του σιροπιού, η δόση θα πρέπει να εκφράζεται σε όγκο (ml) αντί για βάρος (mg).

Μονοθεραπεία (για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης)

H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2 mg/kg/ημέρα), η οποία θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 2 mg/kg δύο φορές την ημέρα (4 mg/kg/ημέρα) μετά από μία εβδομάδα.

Ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2 mg/kg/ημέρα) κάθε εβδομάδα. Η δόση θα πρέπει να αυξηθεί σταδιακά έως ότου επιτευχθεί η βέλτιστη ανταπόκριση. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Σε παιδιά με βάρος από 10 kg έως κάτω των 40 kg, συνιστάται μια μέγιστη δόση έως 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα (12 mg/kg/ημέρα). Σε παιδιά με βάρος από 40 kg έως κάτω των 50 kg, συνιστάται μια μέγιστη δόση των 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα).

Συμπληρωματική θεραπεία (για τη θεραπεία των πρωτογενών γενικευμένων τονικο-κλονικών επιληπτικών κρίσεων από την ηλικία των 4 ετών ή για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης από την ηλικία των 2 ετών)

H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2 mg/kg/ημέρα), η οποία θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 2 mg/kg δύο φορές την ημέρα (4 mg/kg/ημέρα) μετά από μία εβδομάδα.

Ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα (2 mg/kg/ημέρα) κάθε εβδομάδα. Η δόση θα πρέπει να προσαρμοστεί σταδιακά έως ότου επιτευχθεί η βέλτιστη ανταπόκριση. Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Εξαιτίας της αυξημένης κάθαρσης συγκριτικά με τους ενήλικες, σε παιδιά με βάρος από 10 kg έως μικρότερο των 20 kg, συνιστάται μια μέγιστη δόση έως 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα (12 mg/kg/ημέρα). Σε παιδιά με βάρος από 20 kg έως κάτω των 30 kg, συνιστάται μια μέγιστη δόση των 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα) και σε παιδιά με βάρος από 30 kg έως κάτω των 50 kg, συνιστάται μια μέγιστη δόση των 4 mg/kg δύο φορές την ημέρα (8 mg/kg/ημέρα), παρόλο που στις μελέτες ανοικτής επισήμανσης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2) έχει χρησιμοποιηθεί δόση έως 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα (12 mg/kg/ημέρα) από μικρό αριθμό παιδιών από την τελευταία αυτή ομάδα.

Έναρξη της θεραπείας με λακοσαμίδη με δόση φόρτισης (αρχική μονοθεραπεία ή μετάβαση σε μονοθεραπεία για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ή συμπληρωματική θεραπεία για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ή συμπληρωματική θεραπεία για τη θεραπεία των πρωτογενών γενικευμένων τονικο-κλονικών επιληπτικών κρίσεων)

Σε εφήβους και παιδιά με βάρος 50 kg ή περισσότερο, και ενήλικες, η θεραπεία με λακοσαμίδη μπορεί επίσης να ξεκινήσει με μια μοναδική δόση φόρτισης των 200 mg, η οποία θα ακολουθείται περίπου 12 ώρες μετά από ένα δοσολογικό σχήμα συντήρησης των 100 mg δύο φορές την ημέρα (200 mg/ημέρα).

Μεταγενέστερες προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την ατομική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, όπως περιγράφεται παραπάνω. Δόση φόρτισης μπορεί να ξεκινήσει σε ασθενείς σε καταστάσεις όπου ο γιατρός κρίνει ότι είναι δικαιολογημένη η ταχεία επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων λακοσαμίδης στο πλάσμα και θεραπευτικού αποτελέσματος. Θα πρέπει να χορηγείται κάτω από ιατρική επίβλεψη λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα αυξημένης συχνότητας εμφάνισης σοβαρής καρδιακής αρρυθμίας και ανεπιθύμητων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα (βλ. παράγραφο 4.8). Η χορήγηση δόσης φόρτισης δεν έχει μελετηθεί σε οξείες καταστάσεις, όπως το status epilepticus.

Διακοπή Εάν η λακοσαμίδη πρέπει να διακοπεί, συνιστάται να μειωθεί σταδιακά η δόση σε εβδομαδιαίες μειώσεις των 4 mg/kg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg) ή 200 mg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο) για τους ασθενείς που έχουν επιτύχει δόση λακοσαμίδης ≥ 6 mg/kg/ημέρα ή ≥ 300 mg/ημέρα, αντίστοιχα. Εάν κρίνεται ιατρικά απαραίτητο, μπορεί να εξεταστεί μια πιο αργή σταδιακή μείωση σε εβδομαδιαίες μειώσεις των 2 mg/kg/ημέρα ή 100 mg/ημέρα.

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή καρδιακή αρρυθμία, θα πρέπει να διενεργείται κλινική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου και, εάν χρειάζεται, θα πρέπει να διακόπτεται η λακοσαμίδη.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (ηλικίας άνω των 65 ετών)

Δεν απαιτείται μείωση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, πρέπει να εξετασθεί η συσχετιζόμενη με την ηλικία μειωμένη νεφρική κάθαρση με αύξηση των επιπέδων AUC (βλ.

ακόλουθη παράγραφο «νεφρική δυσλειτουργία» και παράγραφο 5.2). Τα κλινικά δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς με επιληψία, ειδικά σε δόσεις μεγαλύτερες από 400 mg/ημέρα, είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CL CR > 30 ml/min). Σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος 50 kg ή περισσότερο και σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, μπορεί να εξεταστεί δόση φόρτισης 200 mg

αλλά περαιτέρω τιτλοποίηση της δόσης (> 200 mg ημερησίως) θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος 50 kg ή περισσότερο και σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CL ≤ 30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, συνιστάται μέγιστη δόση 250 CR mg/ημέρα και η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή. Εάν ενδείκνυται δόση φόρτισης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία αρχική δόση 100 mg που θα ακολουθείται από ένα σχήμα 50 mg δύο φορές ημερησίως για την πρώτη εβδομάδα. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος μικρότερο των 50 kg με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CL ≤ 30 ml/min) και σε εκείνους με CR νεφροπάθεια τελικού σταδίου, συνιστάται μείωση της μέγιστης δόσης κατά 25%. Για όλους τους ασθενείς με ανάγκη αιμοδιύλισης, συνιστάται συμπλήρωμα έως και 50% της διαιρεμένης ημερήσιας δόσης αμέσως μετά το τέλος της αιμοδιύλισης. Η θεραπεία σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς υπάρχει μικρή κλινική εμπειρία και συσσώρευση ενός μεταβολίτη (χωρίς γνωστή φαρμακολογική δράση).

Ηπατική δυσλειτουργία Συνιστάται μέγιστη δόση 300 mg/ημέρα για παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος 50 kg ή περισσότερο και για ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Η τιτλοποίηση της δόσης στους ασθενείς αυτούς πρέπει να γίνεται με προσοχή λαμβάνοντας υπόψη συνυπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Σε εφήβους και ενήλικες με βάρος 50 kg ή περισσότερο, δόση φόρτισης 200 mg μπορεί να εξεταστεί, αλλά περαιτέρω τιτλοποίηση της δόσης (> 200 mg ημερησίως)

θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή. Με βάση τα δεδομένα στους ενήλικες, σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος μικρότερο των 50 kg, με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εφαρμοστεί μείωση της μέγιστης δόσης κατά 25%. H φαρμακοκινητική της λακοσαμίδης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η λακοσαμίδη πρέπει να χορηγείται στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μόνο όταν τα αναμενόμενα θεραπευτικά οφέλη αναμένεται να αντισταθμίσουν τους πιθανούς κινδύνους. Η δόση μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί ενώ παρακολουθούνται προσεκτικά η δραστηριότητα της νόσου και οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στον ασθενή.

Η λακοσαμίδη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών για τη θεραπεία των πρωτογενών γενικευμένων τονικο-κλονικών επιληπτικών κρίσεων και κάτω των 2 ετών για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης, καθώς υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες, αντίστοιχα.

Δόση φόρτισης Η χορήγηση μιας δόσης φόρτισης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά. Η χρήση μιας δόσης φόρτισης δε συνιστάται σε εφήβους και παιδιά με βάρος μικρότερο των 50 kg.

Τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λακοσαμίδης προορίζονται για από του στόματος χρήση. Η λακοσαμίδη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γνωστός κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή τρίτου βαθμού.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα για αρκετές ενδείξεις, έχει αναφερθεί αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά. Μια μετα – ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών σε αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε επίσης μικρό αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν το ενδεχόμενο αυξημένου κινδύνου με τη λακοσαμίδη. Για τον λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και πρέπει να

εξετασθεί η κατάλληλη θεραπεία. Αν εμφανισθούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς (και στα άτομα που τους φροντίζουν) να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή (βλ. παράγραφο 4.8).

Καρδιακός ρυθμός και αγωγιμότητα Σε κλινικές μελέτες με τη λακοσαμίδη, έχουν παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενες παρατάσεις του διαστήματος PR. Η λακοσαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υποκείμενες προαρρυθμικές καταστάσεις, όπως ασθενείς με γνωστά προβλήματα καρδιακής αγωγιμότητας ή σοβαρή καρδιοπάθεια (π.χ. ισχαιμία/έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, δομική καρδιακή νόσο ή καρδιακές παθήσεις διαύλων νατρίου) ή ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την καρδιακή αγωγιμότητα, συμπεριλαμβανομένων των αντιαρρυθμικών και των αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων που αποκλείουν τους διαύλους νατρίου (βλ.

παράγραφο 4.5), καθώς και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να εξεταστεί η πραγματοποίηση ενός ΗΚΓ πριν την αύξηση της δόσης της λακοσαμίδης πάνω από 400 mg/ημέρα και μετά την τιτλοποίηση της λακοσαμίδης σε σταθερή κατάσταση.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες με τη λακοσαμίδη σε ασθενείς με επιληψία, δεν αναφέρθηκαν κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός. Εντούτοις, και τα δύο αναφέρθηκαν σε μελέτες ανοικτής επισήμανσης για την επιληψία και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχει αναφερθεί κολποκοιλιακός αποκλεισμός (συμπεριλαμβανομένου του κολποκοιλιακού αποκλεισμού δευτέρου βαθμού ή σοβαρότερου). Σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις, έχει αναφερθεί κοιλιακή ταχυαρρυθμία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, αυτά τα συμβάντα έχουν οδηγήσει σε ασυστολία, καρδιακή ανακοπή και θάνατο σε ασθενείς με υποκείμενες προαρρυθμικές καταστάσεις.

Οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν τα συμπτώματα της καρδιακής αρρυθμίας (π.χ. βραδύς, ταχύς ή ακανόνιστος παλμός, αίσθημα παλμών, βραχύτητα αναπνοής, αίσθημα ζάλης, λιποθυμία). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Ζάλη Η θεραπεία με λακοσαμίδη έχει συσχετισθεί με ζάλη, η οποία θα μπορούσε να αυξήσει την εμφάνιση τυχαίας κάκωσης ή πτώσεων. Επομένως, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς να προσέχουν μέχρι να εξοικειωθούν με τις δυνητικές επιδράσεις του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.8).

Ενδεχόμενο έναρξης νέων ή επιδείνωσης των μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων Έχει αναφερθεί έναρξη νέων ή επιδείνωση των μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με PGTCS, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης. Σε ασθενείς με περισσότερους από έναν τύπους επιληπτικών κρίσεων, το όφελος του ελέγχου που παρατηρείται για έναν τύπο επιληπτικής κρίσης θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι οποιασδήποτε επιδείνωσης που παρατηρείται σε άλλο τύπο επιληπτικής κρίσης.

Δυναμικό ηλεκτρο-κλινικής επιδείνωσης σε συγκεκριμένα παιδιατρικά επιληπτικά σύνδρομα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λακοσαμίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιληπτικά σύνδρομα, στα οποία ενδέχεται να συνυπάρχουν εστιακές και γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις, δεν έχουν καθοριστεί.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η λακοσαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παράταση του PR (συμπεριλαμβανομένων των αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων που αποκλείουν τους διαύλους νατρίου ) και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιαρρυθμικά. Ωστόσο, η ανάλυση υποομάδας σε κλινικές μελέτες δεν εντόπισε αυξημένη έκταση παράτασης του PR σε ασθενείς με ταυτόχρονη χορήγηση καρβαμαζεπίνης ή λαμοτριγίνης.

In vitro δεδομένα

Τα δεδομένα γενικά υποδηλώνουν ότι η λακοσαμίδη έχει χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι τα ένζυμα CYP1A2, CYP2B6, και CYP2C9 δεν επάγονται και ότι τα CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, και CYP2E1 δεν αναστέλλονται από τη λακοσαμίδη σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα που παρατηρούνται σε κλινικές μελέτες. Μια in vitro μελέτη υπέδειξε ότι η λακοσαμίδη δε μεταφέρεται από την P-γλυκοπρωτεΐνη στο έντερο. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 είναι ικανά να καταλύουν το σχηματισμό του Ο- δεσμεθυλο μεταβολίτη.

In vivo δεδομένα Η λακοσαμίδη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα CYP2C19 και CYP3Α4 σε κλινικά σχετικό βαθμό. Η λακοσαμίδη δεν επηρέασε την AUC της μιδαζολάμης (που μεταβολίζεται από το CYP3A4, η λακοσαμίδη χορηγήθηκε σε δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα), αλλά η Cmax της μιδαζολάμης αυξήθηκε ελαφρώς (30%). Η λακοσαμίδη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ομεπραζόλης (που μεταβολίζεται από τα CYP2C19 και CYP3Α4, η λακοσαμίδη χορηγήθηκε σε δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα).

To CYP2C19 αναστολέας της ομεπραζόλης (40 mg μία φορά ημερησίως) δεν οδήγησε σε μία κλινικώς σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε λακοσαμίδη. Επομένως, μέτριοι αναστολείς του CYP2C19 δεν είναι πιθανό να επηρεάσουν τη συστηματική έκθεση στη λακοσαμίδη σε κλινικώς σχετικό βαθμό.

Συνιστάται προσοχή στην ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς των CYP2C9 (π.χ.

φλουκοναζόλη) και CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη), οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη συστηματική έκθεση της λακοσαμίδης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν έχουν εξακριβωθεί in vivo, αλλά είναι πιθανές βάσει των δεδομένων in vitro.

Ισχυροί επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη ή το St John's wort (Hypericum perforatum), μπορεί να μειώσουν σε μέτριο βαθμό τη συστηματική έκθεση της λακοσαμίδης. Επομένως, η έναρξη ή η λήξη της θεραπείας με αυτούς τους επαγωγείς ενζύμων πρέπει να γίνεται προσεκτικά.

Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα Σε μελέτες αλληλεπίδρασης, η λακοσαμίδη δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης και του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης στο πλάσμα δεν επηρεάσθηκαν από την καρβαμαζεπίνη και από το βαλπροϊκό οξύ. Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες υπολόγισαν ότι η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι γνωστοί επαγωγείς ενζύμων (καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, σε διάφορες δόσεις), μείωσε την ολική συστηματική έκθεση της λακοσαμίδης κατά 25% σε ενήλικες και 17% σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Από του στόματος αντισυλληπτικά Σε μελέτη αλληλεπίδρασης, δεν υπήρξε κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ της λακοσαμίδης και των από του στόματος αντισυλληπτικών αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Δεν επηρεάσθηκαν οι συγκεντρώσεις της προγεστερόνης όταν συγχορηγήθηκαν τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Άλλα Μελέτες αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι η λακοσαμίδη δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ της λακοσαμίδης και της μετφορμίνης.

Η συγχορήγηση της βαρφαρίνης και της λακοσαμίδης δεν έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σχετική αλλαγή στην φαρμακοκινητική και την φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης.

Παρότι δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για την αλληλεπίδραση της λακοσαμίδης με το αλκοόλ, δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική επίδραση.

Η λακοσαμίδη έχει χαμηλό βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες, κάτω του 15%. Επομένως, θεωρούνται απίθανες κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω του ανταγωνισμού για θέσεις δέσμευσης πρωτεϊνών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γιατροί θα πρέπει να συζητήσουν τον οικογενειακό προγραμματισμό και την αντισύλληψη με τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν λακοσαμίδη (βλ. Κύηση).

Εάν μια γυναίκα αποφασίσει να μείνει έγκυος, η χρήση της λακοσαμίδης θα πρέπει να επαναξιολογείται προσεκτικά.

Κύηση Κίνδυνος που σχετίζεται με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικά Για όλα τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, έχει αποδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία για επιληψία, ο επιπολασμός δυσπλασιών είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερος από το ποσοστό 3% περίπου του γενικού πληθυσμού. Στον πληθυσμό που λαμβάνει θεραπεία, παρατηρήθηκε αύξηση των δυσπλασιών όταν λήφθηκαν πολλά φάρμακα, ωστόσο, ο βαθμός στον οποίο ευθύνονται η θεραπεία και/ή η νόσος δεν έχει διευκρινισθεί.

Επίσης, η αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιδείνωση της νόσου βλάπτει τόσο τη μητέρα όσο και το έμβρυο.

Κίνδυνος που σχετίζεται με τη λακοσαμίδη Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της λακοσαμίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνες δράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις που ήταν τοξικές για τη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η λακοσαμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (αν το όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει σαφώς τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο). Εάν μια γυναίκα αποφασίσει να μείνει έγκυος, η χρήση του προϊόντος αυτού πρέπει να επαναξιολογηθεί προσεκτικά.

Θηλασμός Η λακοσαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός συνιστάται να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λακοσαμίδη.

Γονιμότητα Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα ή στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε δόσεις που προκαλούν επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα (AUC) μέχρι το 2πλάσιο περίπου των επιπέδων έκθεσης στο πλάσμα των ανθρώπων στην ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λακοσαμίδη έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η θεραπεία με λακοσαμίδη έχει συσχετισθεί με ζάλη ή θαμπή όραση.

Επομένως, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται άλλα πιθανώς επικίνδυνα μηχανήματα μέχρις ότου να εξοικειωθούν με τις επιδράσεις της λακοσαμίδης στην ικανότητά τους να διεξάγουν τις δραστηριότητες αυτές.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Με βάση την ανάλυση συγκεντρωτικών κλινικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο σε συμπληρωματική θεραπεία σε 1.308 ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, συνολικά το 61,9% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε λακοσαμίδη και το 35,2% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ανέφεραν τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (≥10%) με τη θεραπεία με λακοσαμίδη ήταν ζάλη, κεφαλαλγία, ναυτία και διπλωπία. Αυτές ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Ορισμένες ήταν δοσοεξαρτώμενες και μπορούσαν να ανακουφισθούν με μείωση της δόσης. Η συχνότητα εμφάνισης και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) και το γαστρεντερικό σύστημα συνήθως μειώνονταν με την πάροδο του χρόνου.

Σε όλες αυτές τις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το ποσοστό διακοπής εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12,2% για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λακοσαμίδη και 1,6% για τους ασθενείς που

είχαν τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που είχε ως αποτέλεσμα διακοπή της θεραπείας με τη λακοσαμίδη ήταν η ζάλη.

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ, όπως η ζάλη, μπορεί να είναι υψηλότερη μετά από μια δόση φόρτισης.

Με βάση την ανάλυση δεδομένων από μια κλινική μελέτη μη κατωτερότητας για τη σύγκριση της λακοσαμίδης ως μονοθεραπεία έναντι της καρβαμαζεπίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10%) για τη λακοσαμίδη ήταν κεφαλαλγία και ζάλη. Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λακοσαμίδη και 15,6% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη CR.

Το προφίλ ασφάλειας της λακοσαμίδης που αναφέρθηκε σε μία μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 4 ετών και άνω με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία με πρωτογενείς γενικευμένες τονικο-κλονικές επιληπτικές κρίσεις (PGTCS) ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που αναφέρθηκε από τις συγκεντρωτικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Οι επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με PGTCS ήταν η μυοκλονική επιληψία (2,5% στην ομάδα της λακοσαμίδης και 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και η αταξία (3,3% στην ομάδα της λακοσαμίδης και 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ζάλη και η υπνηλία. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που είχαν ως αποτέλεσμα διακοπή της θεραπείας με λακοσαμίδη ήταν η ζάλη και ο αυτοκτονικός ιδεασμός. Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 9,1% στην ομάδα της λακοσαμίδης και 4,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1 /1.000 έως <1/100) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

(1) Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

(2) Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

(3) Αναφέρεται σε μελέτες PGTCS.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Η χρήση της λακοσαμίδης σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενη αύξηση του διαστήματος PR. Μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με παράταση του διαστήματος PR (π.χ.

κολποκοιλιακός αποκλεισμός, συγκοπή, βραδυκαρδία). Σε κλινικές μελέτες συμπληρωματικής θεραπείας σε ασθενείς με επιληψία, το ποσοστό συχνότητας εμφάνισης του αναφερόμενου κολποκοιλιακού αποκλεισμού πρώτου βαθμού δεν είναι συχνό, 0,7%, 0%, 0,5% και 0% για τη λακοσαμίδη 200 mg, 400 mg, 600 mg ή το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Στις μελέτες αυτές, δεν παρατηρήθηκε κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή μεγαλύτερου βαθμού. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κολποκοιλιακού αποκλεισμού δευτέρου και τρίτου βαθμού συσχετιζόμενου με τη θεραπεία με λακοσαμίδη κατά την εμπειρία μετά κυκλοφορία του φαρμάκου.

Στην κλινική μελέτη μονοθεραπείας για τη σύγκριση της λακοσαμίδης με την καρβαμαζεπίνη CR, το μέγεθος της αύξησης του διαστήματος PR ήταν παρόμοιο ανάμεσα στη λακοσαμίδη και στην καρβαμαζεπίνη.

Το ποσοστό συχνότητας εμφάνισης συγκοπής που αναφέρθηκε σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με συμπληρωματική θεραπεία δεν είναι συχνό και δε διέφερε μεταξύ των ασθενών με επιληψία (0,1%) που έλαβαν θεραπεία με λακοσαμίδη (n=944) και ασθενών με επιληψία (0,3%) που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (n=364).

Στην κλινική μελέτη μονοθεραπείας που συνέκρινε τη λακοσαμίδη έναντι της καρβαμαζεπίνης CR, συγκοπή αναφέρθηκε σε 7/444 (1,6%) ασθενείς που έλαβαν λακοσαμίδη και σε 1/442(0,2%) ασθενείς που έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR.

Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες, δεν έχουν αναφερθεί κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός.

Εντούτοις, και τα δύο έχουν αναφερθεί σε μελέτες ανοικτής επισήμανσης για την επιληψία και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές δοκιμασίες Μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας έχουν παρατηρηθεί σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες με λακοσαμίδη σε ενήλικες ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, οι οποίοι έλαβαν ταυτόχρονα 1 έως 3 αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Αυξήσεις της ALT σε ≥3 x ULN εμφανίστηκαν σε ποσοστό 0,7% (7/935) των ασθενών που έλαβαν λακοσαμίδη και 0% (0/356) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Αντιδράσεις πολυοργανικής υπερευαισθησίας Αντιδράσεις πολυοργανικής υπερευαισθησίας (επίσης γνωστές ως Φαρμακευτική Αντίδραση με Hωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα, DRESS) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με κάποια αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτές οι αντιδράσεις ποικίλλουν ως προς την έκφραση, αλλά παρουσιάζονται τυπικά με πυρετό και εξάνθημα και μπορούν να συσχετιστούν με την εμπλοκή διαφορετικών οργανικών συστημάτων. Σε περίπτωση υπόνοιας μιας αντίδρασης πολυοργανικής υπερευαισθησίας, η λακοσαμίδη πρέπει να διακοπεί.

Το προφίλ ασφάλειας της λακοσαμίδης σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (255 ασθενείς από την Το προφίλ ασφάλειας της λακοσαμίδης σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (255 ασθενείς από την ηλικία του 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών και 343 ασθενείς από την ηλικία των 4 ετών έως κάτω των 17 ετών)

και σε ανοικτής επισήμανσης μελέτες (847 ασθενείς από την ηλικία του 1 μηνός έως λιγότερο από ή ίσο με την ηλικία των 18 ετών) συμπληρωματικής θεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισμένα, η λακοσαμίδη δεν ενδείκνυται στο εν λόγω ηλικιακό εύρος. Οι επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν η πυρεξία, η ρινοφαρυγγίτιδα, η φαρυγγίτιδα, η μειωμένη όρεξη, η μη φυσιολογική συμπεριφορά και ο λήθαργος. Αναφέρθηκε υπνηλία συχνότερα στον παιδιατρικό πληθυσμό (≥ 1/10) συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό (≥ 1/100 έως < 1/10).

Πληθυσμός ηλικιωμένων Στη μελέτη μονοθεραπείας που συνέκρινε τη λακοσαμίδη με την καρβαμαζεπίνη CR, ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη λακοσαμίδη σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) φαίνεται να είναι παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Ωστόσο, σε ηλικιωμένους ασθενείς, έχει αναφερθεί υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης (διαφορά ≥ 5%)

πτώσεων, διάρροιας και τρόμου σε σύγκριση με νεότερους ενήλικες ασθενείς. Η πιο συχνή σχετιζόμενη με την καρδιά ανεπιθύμητη ενέργεια, η οποία αναφέρθηκε σε ηλικιωμένους συγκριτικά με νεότερο ενήλικο πληθυσμό, ήταν ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού.

Αυτός αναφέρθηκε με τη λακοσαμίδη στο 4,8% (3/62) στους ηλικιωμένους ασθενείς έναντι του 1,6% (6/382) σε νεότερους ενήλικες ασθενείς. Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκε με τη λακοσαμίδη ήταν 21,0% (13/62) στους ηλικιωμένους ασθενείς έναντι του 9,2% (35/382) σε νεότερους ενήλικες ασθενείς. Αυτές οι διαφορές μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ενήλικων ασθενών ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα, η οποία έλαβε το φάρμακο σύγκρισης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους – κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Φαξ: + 302106549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν μετά από μια τυχαία ή εσκεμμένη υπερδοσολογία της λακοσαμίδης σχετίζονται κυρίως με το ΚΝΣ και το γαστρεντερικό σύστημα.

- Οι τύποι των ανεπιθύμητων ενεργειών που βίωσαν ασθενείς, οι οποίοι εκτέθηκαν σε δόσεις άνω των 400 mg έως 800 mg, δεν ήταν κλινικά διαφορετικοί από εκείνους των ασθενών που έλαβαν συνιστώμενες δόσεις της λακοσαμίδης.

- Αναφερόμενες αντιδράσεις μετά τη λήψη περισσοτέρων των 800 mg είναι ζάλη, ναυτία, έμετος, επιληπτικές κρίσεις (γενικευμένες τονικο-κλονικές επιληπτικές κρίσεις, status epilepticus).

Διαταραχές καρδιακής αγωγιμότητας, σοκ και κώμα έχουν επίσης παρατηρηθεί. Θάνατοι έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά από λήψη οξείας εφάπαξ υπερδοσολογίας αρκετών γραμμαρίων λακοσαμίδης.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με λακοσαμίδη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας της λακοσαμίδης πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα και μπορεί να περιλαμβάνει και αιμοδιύλιση, αν απαιτείται (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX18 Μηχανισμός δράσης Η δραστική ουσία, λακοσαμίδη (R-2-ακεταμιδο-N-βενζυλο-3-μεθοξυπροπιοναμίδη) είναι ένα λειτουργικό αμινοξύ.

Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η λακοσαμίδη ασκεί την αντιεπιληπτική της δράση στον άνθρωπο αναμένεται να διευκρινιστεί πλήρως.

In vitro ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η λακοσαμίδη ενισχύει εκλεκτικά την βραδεία απενεργοποίηση των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου, με αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση των υπερδιεγειρόμενων νευρωνικών μεμβρανών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η λακοσαμίδη παρείχε προστασία έναντι των επιληπτικών κρίσεων σε ευρύ φάσμα μοντέλων ζώων εστιακών και πρωτογενών γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων και κρίσεων με καθυστερημένη πυροδότηση.

Σε μη κλινικά πειράματα, η λακοσαμίδη σε συνδυασμό με τη λεβετιρακετάμη, την καρβαμαζεπίνη, τη φαινυτοΐνη, το βαλπροϊκό, τη λαμοτριγίνη, την τοπιραμάτη ή την γκαμπαπεντίνη έδειξε συνεργιστικές ή προσθετικές αντισπασμωδικές επιδράσεις.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης)

Ενήλικος πληθυσμός Μονοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα της λακοσαμίδης ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε μια διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη μη κατωτερότητας συγκριτικά με την καρβαμαζεπίνη CR σε 886 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερης με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη CR ή λακοσαμίδη, που παρασχέθηκε υπό τη μορφή δισκίων. Η δόση βασίστηκε στη σχέση δόσης- ανταπόκρισης και κυμάνθηκε από 400 έως 1.200 mg/ημέρα για την καρβαμαζεπίνη CR και από 200 έως 600 mg/ημέρα για τη λακοσαμίδη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση.

Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς επιληπτικές κρίσεις σε διάστημα 6 μηνών ήταν 89,8% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λακοσαμίδη και 91,1% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη CR, με χρήση της μεθόδου ανάλυσης της επιβίωσης Kaplan-Meier. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ των θεραπειών ήταν -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier των ποσοστών χωρίς επιληπτικές κρίσεις σε διάστημα 12 μηνών ήταν 77,8% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λακοσαμίδη και 82,7% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη

CR.

Τα ποσοστά χωρίς επιληπτικές κρίσεις σε διάστημα 6 μηνών στους ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (62 ασθενείς στη λακοσαμίδη, 57 ασθενείς στην καρβαμαζεπίνη CR) ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Τα ποσοστά ήταν επίσης παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό. Στον πληθυσμό ηλικιωμένων, η δόση συντήρησης της λακοσαμίδης ήταν 200 mg/ημέρα σε 55 ασθενείς (88,7%), 400 mg/ημέρα σε 6 ασθενείς (9,7%) και η δόση αυξήθηκε σε πάνω από 400 mg/ημέρα σε 1 ασθενή (1,6%).

Μετάβαση σε μονοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λακοσαμίδης κατά τη μετάβαση σε μονοθεραπεία έχει αξιολογηθεί σε μια ιστορικά ελεγχόμενη, πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη. Σε αυτήν τη μελέτη, 425 ασθενείς ηλικίας 16 έως 70 ετών με μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης που λάμβαναν σταθερές δόσεις 1 ή 2 αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων που κυκλοφορούν στην αγορά, τυχαιοποιήθηκαν για να μεταβούν σε μονοθεραπεία με λακοσαμίδη (400 mg/ημέρα ή 300 mg/ημέρα σε αναλογία 3:1). Στους ασθενείς σε θεραπεία, οι οποίοι ολοκλήρωσαν την τιτλοποίηση και άρχισαν να αποσύρουν αντιεπιληπτικά φάρμακα (284 και 99, αντίστοιχα), η μονοθεραπεία διατηρήθηκε στο 71,5% των ασθενών και στο 70,7%, αντίστοιχα, για 57-105 ημέρες (διάμεσος 71 ημέρες), κατά τη διάρκεια της στοχευμένης περιόδου παρατήρησης των 70 ημερών.

Συμπληρωματική θεραπεία Η αποτελεσματικότητα της λακοσαμίδης ως συμπληρωματική θεραπεία στις συνιστώμενες δόσεις (200 mg/ημέρα, 400 mg/ημέρα) τεκμηριώθηκε σε 3 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, με περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η λακοσαμίδη 600 mg/ημέρα αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματική σε ελεγχόμενες μελέτες συμπληρωματικής θεραπείας, αν και η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια με εκείνη της δόσης των 400 mg/ημέρα και οι ασθενείς ήταν λιγότερο πιθανό να ανεχθούν τη δόση αυτή εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ΚΝΣ και το γαστρεντερικό. Επομένως, η δόση των 600 mg/ημέρα δε συνιστάται. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 400 mg/ημέρα. Οι μελέτες αυτές, στις οποίες συμμετείχαν 1308 ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης κατά μέσο όρο 23 ετών, είχαν σχεδιασθεί για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λακοσαμίδης όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με 1-3 αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση. Το συνολικό ποσοστό ατόμων με μείωση κατά 50% της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων ήταν 23%, 34%, και 40% για το εικονικό φάρμακο, τη λακοσαμίδη 200 mg/ημέρα και τη λακοσαμίδη 400 mg/ημέρα.

Η φαρμακοκινητική και ασφάλεια μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης φόρτισης ενδοφλέβιας λακοσαμίδης καθορίστηκαν σε μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της ταχείας έναρξης της λακοσαμίδης με τη χρήση μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης φόρτισης (συμπεριλαμβανομένων των 200 mg) που ακολουθείται από τη χορήγηση από του στόματος δόσης (ισοδύναμης με την ενδοφλέβια δόση) δύο φορές ημερησίως σαν συμπληρωματική θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς ηλικίας 16 έως 60 ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης.

Οι επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης έχουν παρόμοια παθοφυσιολογία και κλινική έκφραση σε παιδιά από την ηλικία των 2 ετών και σε ενήλικες.

Η αποτελεσματικότητα της λακοσαμίδης σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω έχει παρεκταθεί από δεδομένα εφήβων και ενηλίκων με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, για τους οποίους αναμενόταν παρόμοια ανταπόκριση εφόσον τεκμηριώνονται οι παιδιατρικές προσαρμογές της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2) και αποδεικνύεται η ασφάλεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Η αποτελεσματικότητα που υποστηρίζεται από την μέθοδο της παρέκτασης που αναφέρεται παραπάνω, επιβεβαιώθηκε με μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Η μελέτη αποτελούνταν από μία περίοδο αναφοράς 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μία περίοδο τιτλοποίησης 6 εβδομάδων. Επιλέξιμοι ασθενείς με σχήμα σταθερής δόσης με 1 έως ≤ 3 αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι οποίοι εξακολουθούσαν να εμφανίζουν τουλάχιστον 2 επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης τις 4 εβδομάδες πριν από τη διαλογή με φάση χωρίς επιληπτικές κρίσεις για λιγότερο από 21 ημέρες στην περίοδο 8 εβδομάδων πριν από την είσοδο στην περίοδο αναφοράς, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε εικονικό φάρμακο (n=172) είτε λακοσαμίδη (n=171).

Η χορήγηση ξεκίνησε με δόση 2 mg/kg/ημέρα σε άτομα βάρους μικρότερου των 50 kg ή 100 mg/ημέρα σε άτομα βάρους 50 kg ή περισσότερο, διαιρεμένη σε 2 δόσεις. Κατά την περίοδο τιτλοποίησης, οι δόσεις λακοσαμίδης προσαρμόστηκαν με αυξήσεις 1 ή 2 mg/kg/ημέρα σε άτομα βάρους μικρότερου των 50 kg ή 50 ή 100 mg/ημέρα σε άτομα βάρους 50 kg ή περισσότερο, σε εβδομαδιαία διαστήματα έως ότου επιτευχθεί το στοχευμένο εύρος δοσολογίας της περιόδου συντήρησης.

Τα άτομα έπρεπε να έχουν επιτύχει την ελάχιστη δόση-στόχο για την κατηγορία σωματικού βάρους τους για τις τελευταίες 3 ημέρες της περιόδου τιτλοποίησης ώστε να είναι επιλέξιμοι για είσοδο στην περίοδο συντήρησης 10 εβδομάδων. Τα άτομα επρόκειτο να παραμείνουν σε σταθερή δόση λακοσαμίδης καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης ή να αποσυρθούν και να ενταχθούν στην τυφλή περίοδο σταδιακής μείωσης.

Στατιστικώς σημαντική (p=0,0003) και κλινικά σχετική μείωση στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες από την έναρξη μέχρι την περίοδο συντήρησης παρατηρήθηκε ανάμεσα στην ομάδα της λακοσαμίδης και την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η ποσοστιαία μείωση για το εικονικό φάρμακο που βασίστηκε σε ανάλυση συνδιακύμανσης ήταν 31,72% (95% CI: 16,342, 44,277).

Συνολικά, το ποσοστό των ατόμων με τουλάχιστον 50% μείωση στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες από την έναρξη μέχρι την περίοδο συντήρησης ήταν 52,9% στην ομάδα λακοσαμίδης σε σύγκριση με το 33,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Η ποιότητα ζωής που αξιολογήθηκε από την Pediatric Quality of Life Inventory υπέδειξε ότι άτομα τόσο στην ομάδα λακοσαμίδης όσο και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου είχαν παρόμοια και σταθερή σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (πρωτογενείς γενικευμένες τονικο-κλονικές επιληπτικές κρίσεις)

Η αποτελεσματικότητα της λακοσαμίδης ως συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 4 ετών και άνω με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία που βιώνουν πρωτογενείς γενικευμένες τονικο-κλονικές επιληπτικές κρίσεις (PGTCS), θεμελιώθηκε σε μία 24 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική κλινική μελέτη. Η μελέτη αποτελούνταν από ιστορική περίοδο αναφοράς διάρκειας 12 εβδομάδων, προοπτική περίοδο αναφοράς 4 εβδομάδων και περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων (η οποία περιλάμβανε περίοδο τιτλοποίησης 6 εβδομάδων και περίοδο συντήρησης 18 εβδομάδων). Οι επιλέξιμοι ασθενείς υπό σταθερή δόση 1 έως 3 αντιεπιληπτικών φαρμάκων που βίωσαν τουλάχιστον 3 τεκμηριωμένες PGTCS κατά τη διάρκεια της συνδυασμένης περιόδου αναφοράς 16 εβδομάδων, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1 προς 1 για να λάβουν λακοσαμίδη ή εικονικό φάρμακο (ασθενείς στο σύνολο πλήρους ανάλυσης: λακοσαμίδη n=118, εικονικό φάρμακο n=121, εκ των οποίων 8 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα ≥ 4 έως < 12 ετών και 16 ασθενείς στο ηλικιακό εύρος ≥ 12 έως < 18 ετών έλαβαν θεραπεία με λακοσαμίδη και 9 και 16 ασθενείς, αντίστοιχα, με εικονικό φάρμακο).

Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν έως τη δόση-στόχο της περιόδου συντήρησης των 12 mg/kg/ημέρα σε ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg, 8 mg/kg/ημέρα σε ασθενείς βάρους από 30 έως κάτω των 50 kg ή 400 mg/ημέρα σε ασθενείς βάρους 50 kg ή άνω.

Σημείωση: Για την ομάδα της λακοσαμίδης, ο διάμεσος χρόνος έως τη δεύτερη PGTCS δεν μπορούσε να

εκτιμηθεί με τις μεθόδους Kaplan-Meier επειδή > 50% των ασθενών δεν βίωσε δεύτερη PGTCS έως την Ημέρα 166.

Τα ευρήματα στην παιδιατρική υποομάδα ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα του συνολικού πληθυσμού για τα κύρια, δευτερεύοντα και λοιπά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η λακοσαμίδη απορροφάται ταχέως και πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος χορηγούμενων δισκίων λακοσαμίδης είναι περίπου 100%.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η συγκέντρωση της αμετάβλητης λακοσαμίδης στο πλάσμα αυξάνει ταχέως και φθάνει σε επίπεδα C περίπου 0,5 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Τα δισκία max λακοσαμίδης και το πόσιμο σιρόπι είναι βιοϊσοδύναμα. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τον ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,6 L/kg. Η λακοσαμίδη συνδέεται κατά λιγότερο από 15% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Το 95% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως λακοσαμίδη και μεταβολίτες. Ο μεταβολισμός της λακοσαμίδης δεν έχει χαρακτηρισθεί πλήρως.

Οι κύριες ενώσεις που απεκκρίνονται στα ούρα είναι η αμετάβλητη λακοσαμίδη (περίπου 40% της δόσης) και ο O-δεσμεθυλο μεταβολίτης της λιγότερο από 30%.

Ένα πολικό κλάσμα που υποστηρίχθηκε ότι ήταν παράγωγα σερίνης ευθυνόταν για περίπου 20% της ποσότητας στα ούρα, αλλά εντοπίσθηκε σε μικρές μόνο ποσότητες (0-2%) στο ανθρώπινο πλάσμα ορισμένων ατόμων. Μικρές ποσότητες (0,5-2%) επιπρόσθετων μεταβολιτών βρέθηκαν στα ούρα.

Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι το CYP2C9, τo CYP2C19 και το CYP3A4 έχουν τη δυνατότητα να καταλύουν το σχηματισμό του O-δεσμεθυλο μεταβολίτη, αλλά δεν έχει εξακριβωθεί in vivo ποιο ισοένζυμο ευθύνεται κυρίως. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική διαφορά στην έκθεση στη λακοσαμίδη όταν η φαρμακοκινητική της συγκρίθηκε μεταξύ ατόμων με έντονο μεταβολισμό (EMs, με λειτουργικό CYP2C19) και ατόμων με πτωχό μεταβολισμό (PMs, με έλλειψη λειτουργικού CYP2C19). Επιπλέον, μια μελέτη αλληλεπίδρασης με την ομεπραζόλη (αναστολέας του CYP2C19) έδειξε ότι δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η σημασία της οδού αυτής είναι μικρή. Η συγκέντρωση της Ο-δεσμεθυλο- λακοσαμίδης στο πλάσμα είναι περίπου 15% της συγκέντρωσης της λακοσαμίδης στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης δεν έχει γνωστή φαρμακολογική δράση.

Αποβολή H λακοσαμίδη απεκκρίνεται κυρίως από τη συστηματική κυκλοφορία με νεφρική απέκκριση και βιομετασχηματισμό. Μετά την από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση της ραδιοσημασμένης λακοσαμίδης, περίπου το 95% της ραδιενέργειας που χορηγήθηκε, ανακτήθηκε στα ούρα και λιγότερο από το 0,5% στα κόπρανα. H ημιπερίοδος ζωής αποβολής της λακοσαμίδης είναι περίπου 13 ώρες. Η φαρμακοκινητική είναι ανάλογη της δόσης και σταθερή στο χρόνο, με χαμηλή διακύμανση στο ίδιο το άτομο ή μεταξύ διαφορετικών ατόμων. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 3 ημέρες μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνει με έναν παράγοντα συσσώρευσης περίπου 2.

Μία εφάπαξ δόση φόρτισης με 200 mg προσεγγίζει συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης συγκρίσιμες με τη χορήγηση 100 mg δύο φορές ημερησίως από του στόματος.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Φύλο Κλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι το φύλο δεν ασκεί κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία

H AUC της λακοσαμίδης αυξήθηκε κατά περίπου 30% στους ασθενείς με ήπια και μέτρια και κατά 60% στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και στους ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, για τους οποίους απαιτείται αιμοδιύλιση σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, ενώ η C παρέμεινε ανεπηρέαστη.

max Η λακοσαμίδη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιύλιση. Μετά από θεραπεία αιμοδιύλισης 4 ωρών, η AUC της λακοσαμίδης μειώνεται κατά περίπου 50%. Επομένως, μετά από την αιμοδιύλιση, απαιτείται η συμπλήρωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Η έκθεση του Ο-δεσμεθυλο μεταβολίτη ήταν κατά αρκετές φορές αυξημένη σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Εν τη απουσία αιμοδιύλισης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, τα επίπεδα ήταν αυξημένα και αυξάνονταν συνεχώς κατά τη διάρκεια της δειγματοληψίας 24-ώρου. Δεν είναι γνωστό αν η αυξημένη έκθεση στο μεταβολίτη σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου θα μπορούσε να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά δεν έχει προσδιορισθεί η φαρμακολογική δράση του μεταβολίτη.

Ηπατική δυσλειτουργία Στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), παρατηρήθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης στο πλάσμα (περίπου κατά 50% υψηλότερη AUC ). Η υψηλότερη έκθεση οφειλόταν norm εν μέρει στη μειωμένη νεφρική λειτουργία στα άτομα που συμμετείχαν στις μελέτες. Η μείωση της μη- νεφρικής κάθαρσης στους ασθενείς της μελέτης εκτιμήθηκε ότι οδηγούσε σε 20% αύξηση στην AUC της λακοσαμίδης. H φαρμακοκινητική της λακοσαμίδης δεν έχει αξιολογηθεί σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι (ηλικίας άνω των 65 ετών)

Σε μελέτη σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες, συμπεριλαμβανομένων 4 ασθενών ηλικίας >75 ετών, η AUC ήταν περίπου κατά 30 και 50% αυξημένη σε σύγκριση με τους άνδρες νεαρής ηλικίας, αντίστοιχα.

Αυτό σχετίζεται εν μέρει με το χαμηλότερο σωματικό βάρος. Η κανονικοποιημένη για το σωματικό βάρος διαφορά είναι 26 και 23%, αντιστοίχως. Παρατηρήθηκε επίσης αυξημένη μεταβλητότητα στην έκθεση. Στη μελέτη αυτή, η νεφρική κάθαρση της λακοσαμίδης ήταν ελαφρά μόνο μειωμένη σε ηλικιωμένα άτομα. Δε θεωρείται απαραίτητη η γενική μείωση της δόσης εκτός και αν ενδείκνυται εξαιτίας της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Το παιδιατρικό προφίλ φαρμακοκινητικής της λακοσαμίδης καθορίστηκε σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με τη χρήση σποραδικών δεδομένων της συγκέντρωσης πλάσματος που αποκτήθηκαν από έξι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες και πέντε μελέτες ανοικτής επισήμανσης σε 1.655 ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με επιληψία ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών. Τρεις από αυτές τις μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες, 7 σε παιδιατρικούς ασθενείς, και 1 σε μικτό πληθυσμό. Οι χορηγούμενες δόσεις λακοσαμίδης κυμαίνονταν από 2 έως 17,8 mg/kg/ημέρα με λήψη δύο φορές ημερησίως, χωρίς να υπερβαίνουν τα 600 mg/ημέρα.

Η τυπική κάθαρση πλάσματος εκτιμήθηκε ότι ήταν 0,46 L/h, 0,81 L/h, 1,03 L/h και 1,34 L/h για παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος 10 kg, 20 kg, 30 kg και 50 kg, αντιστοίχως. Συγκριτικά, η κάθαρση πλάσματος εκτιμήθηκε ως 1,74 L/h σε ενήλικες (σωματικό βάρος 70 kg).

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση σποραδικών δειγμάτων φαρμακοκινητικής από τη μελέτη PGTCS έδειξε παρόμοια έκθεση στους ασθενείς με PGTCS και στους ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Στις μελέτες τοξικότητας, οι συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης που επιτεύχθηκαν στο πλάσμα ήταν παρόμοιες ή οριακά μόνο υψηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, το οποίο αφήνει χαμηλά ή ανύπαρκτα περιθώρια για την έκθεση του ανθρώπου. Μια φαρμακολογική μελέτη ασφαλείας με ενδοφλέβια χορήγηση λακοσαμίδης σε σκύλους που βρίσκονταν σε κατάσταση αναισθησίας, έδειξε παροδικές αυξήσεις στο διάστημα PR και στη διάρκεια του συμπλέγματος QRS και μειώσεις στην αρτηριακή πίεση που κατά πάσα πιθανότητα οφείλονταν σε καρδιοκατασταλτική δράση. Οι παροδικές αυτές μεταβολές ξεκίνησαν στο ίδιο εύρος συγκέντρωσης όπως μετά τη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση. Σε σκύλους σε κατάσταση αναισθησίας και σε πιθήκους Cynomolgus, σε ενδοφλέβιες δόσεις 15-60 mg/kg, παρατηρήθηκαν επιβράδυνση της κολπικής και κοιλιακής αγωγιμότητας, κολποκοιλιακός αποκλεισμός και κολποκοιλιακός διαχωρισμός.

Στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκαν ήπιες, αναστρέψιμες ηπατικές αλλαγές σε αρουραίους, αρχίζοντας από έκθεση περίπου 3 φορές μεγαλύτερη από την κλινική έκθεση. Οι αλλαγές αυτές περιλάμβαναν αυξημένο βάρος οργάνου, υπερτροφία των ηπατοκυττάρων, αυξήσεις στις

συγκεντρώσεις των ηπατικών ενζύμων στον ορό και αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη και τριγλυκερίδια.

Εκτός από την υπερτροφία των ηπατοκυττάρων, δεν παρατηρήθηκαν άλλες ιστοπαθολογικές αλλαγές.

Σε μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε τρωκτικά και κουνέλια, δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις, αλλά παρατηρήθηκε αύξηση του αριθμού των θνησιγενών νεογνών και των περιγεννητικών θανάτων των νεογνών, και ελαφρά μειωμένο μέγεθος των ζωντανών νεογνών και μειωμένο σωματικό βάρος των νεογνών, σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις σε αρουραίους, οι οποίες αντιστοιχούσαν σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης παρόμοια με την αναμενόμενη κλινική έκθεση. Δεδομένου ότι σε ζώα δεν μπορούσαν να εξετασθούν υψηλότερα επίπεδα έκθεσης εξαιτίας της τοξικότητας στη μητέρα, τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να χαρακτηριστεί πλήρως το δυναμικό εμβρυοτοξικότητας και τερατογένεσης της λακοσαμίδης.

Μελέτες σε αρουραίους αποκάλυψαν ότι η λακοσαμίδη και/ή οι μεταβολίτες της διαπέρασαν εύκολα τον πλακουντιακό φραγμό. Σε νεαρούς αρουραίους και σκύλους, οι τύποι της τοξικότητας δε διαφέρουν ποιοτικώς από εκείνους που παρατηρήθηκαν σε ενήλικα ζώα. Στους νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκε μειωμένο σωματικό βάρος σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης παρόμοια με την αναμενόμενη κλινική έκθεση. Στους νεαρούς σκύλους, άρχισαν να παρατηρούνται παροδικά και δοσοεξαρτώμενα κλινικά σημεία ΚΝΣ σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης κάτω την αναμενόμενη κλινική έκθεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κροσποβιδόνη (Τύπου A)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη δισκίου Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (3350)

Τάλκης Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132) (50 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) (50 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) (50 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) (100 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη από PVC/PVDC σφραγισμένη με φύλλο αλουμινίου.

Το Kanilad διατίθεται σε συσκευασίες των 7, 14, 28, 56 και 168 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις για απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για την απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Medochemie Hellas A.E., Παστέρ 6, 115 21, Αθήνα Τηλ: 2106413160, Φαξ: 2106445375, E-mail: greece@medochemie.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Kanilad 50 mg/tab: 67199/16/18-05-2018 Kanilad 100 mg/tab: 67197/16/18-05-2018 Kanilad 150 mg/tab: 67196/16/18-05-2018 Kanilad 200 mg/tab: 67195/16/18-05-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

18-05-2018 / 21-04-2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Σεπτέμβριος 2022