KLARICID — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KLARICID 500 mg/vial Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 739,5 mg κλαριθρομυκίνης λακτοβιονικής, που αντιστοιχεί σε 500 mg κλαριθρομυκίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 500 mg/vial.

Λευκή έως υπόλευκη κρυσταλλική, λυοφιλοποιημένη σκόνη

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ενέσιμη (I.V.) κλαριθρομυκίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία λοιμώξεων που οφείλονται σε ευαίσθητους σε αυτή μικροοργανισμούς, σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω, όπως:

 λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού συστήματος (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1 σχετικά με τις δοκιμές ευαισθησίας) συμπεριλαμβανομένων:

• της βρογχίτιδας και

• της πνευμονίας από την κοινότητα. Για τη θεραπεία της πνευμονίας από την κοινότητα χρησιμοποιούνται συνήθως συνδυασμοί αντιβιοτικών (κυρίως β-λακτάμη με μακρολίδη). Σε κάθε περίπτωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της πνευμονίας από τη κοινότητα.

 λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανόμενων της ρινοκολπίτιδας και της φαρυγγοαμυγδαλίτιδας. Ειδικά, στην στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα πρέπει να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική θεραπεία, σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορεί να χορηγηθεί η θεραπεία πρώτης εκλογής, που είναι η πενικιλλίνη. Στον ρευματικό πυρετό, η κλαριθρομυκίνη είναι γενικά αποτελεσματική στην εκρίζωση των στρεπτόκοκκων του στοματοφάρυγγα. Ωστόσο, επί του παρόντος υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητά της στην προφύλαξη από ρευματικό πυρετό.

 λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (π.χ. κυτταρίτιδα, ερυσίπελας) (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.1 σχετικά με τις δοκιμές ευαισθησίας)

 συμπληρωματική θεραπεία σε γενικευμένες ή εντοπισμένες λοιμώξεις οφειλόμενες σε άτυπα μυκοβακτηρίδια (π.χ. Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum και Mycobacterium kansasii).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Η συνιστώμενη δοσολογία της ενέσιμης (IV) κλαριθρομυκίνης σε ενήλικες 18 ετών και άνω είναι 1 g την ημέρα διηρημένο σε 2 ίσες δόσεις, με έγχυση μετά από πρόσθετη αραίωση με κατάλληλο ενδοφλέβιο διάλυμα, σε διάστημα 60 λεπτών. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την ενδοφλέβια χρήση σε παιδιά. Η κλαριθρομυκίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται

ταχέως ενδοφλεβίως (bolus) ή με ενδομυϊκή ένεση.

Δοσολογία σε ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις Παρά το γεγονός ότι μέχρι τώρα δεν υπάρχουν στοιχεία για την ενδοφλέβια χρήση της κλαριθρομυκίνης σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, υπάρχουν στοιχεία για την από του στόματος χρήση της σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Για ενήλικες με γενικευμένες ή εντοπισμένες λοιμώξεις (π.χ.

M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) η συνιστώμενη θεραπεία είναι 1000 mg την ημέρα διηρημένη σε δύο ίσες δόσεις.

Η ενδοφλέβια θεραπεία μπορεί να περιορίζεται σε 2-5 ημέρες σε βαρέως πάσχοντα ασθενή και θα πρέπει να αντικαθίσταται με θεραπεία από του στόματος όταν αυτό είναι δυνατόν, κατά την κρίση του ιατρού.

Νεφρική Δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία οι οποίοι έχουν κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min, η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να ελαττώνεται στο μισό της κανονικής συνιστώμενης δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με την παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγηθεί η παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης (κοκκία για πόσιμο εναιώρημα). Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να προτείνουν ένα δοσολογικό σχήμα ενδοφλέβιας κλαριθρομυκίνης σε παιδιά μικρότερα των 12 ετών.

Στους εφήβους (12-18 ετών), η δοσολογία είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων.

Οδηγίες για την προετοιμασία του διαλύματος Βλ. παράγραφο 6.6

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στα μακρολιδικά αντιβιοτικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

H ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με κάθε ένα από τα ακόλουθα φάρμακα αντενδείκνυται: αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, δομπεριδόνη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (π.χ.

εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη) αντενδείκνυται, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα (βλ. παράγραφο 4.5).

H ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με από του στόματος μιδαζολάμη αντενδείκνυται (βλ.

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και λομιταπίδης (βλ. παράγραφο 4.5).

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT (συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT) ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes)

(βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT).

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία.

Η κλαριθρομυκίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες) που μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 (λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη), λόγω του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.5).

Η κλαριθρομυκίνη (και άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4) δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με κολχικίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση με τικαγρελόρη, ιβαμπραδίνη ή ρανολαζίνη αντενδείκνυται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όπως και με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αποικισμό με αυξημένο αριθμό μη ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Εάν προκύψουν σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να γίνεται η κατάλληλη θεραπεία. Δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη σε έγκυες γυναίκες χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων, ιδίως κατά τους τρεις πρώτους μήνες της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).

Η κλαριθρομυκίνη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία. Προσοχή απαιτείται επίσης όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικής και/ή χολοστατικής ηπατίτιδας, με ή χωρίς ίκτερο, έχει αναφερθεί με την κλαριθρομυκίνη. Η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να είναι σοβαρή και είναι συνήθως αναστρέψιμη.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας με μοιραία έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8) και γενικά έχει συσχετισθεί με σοβαρά υποκείμενα νοσήματα και/ή ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων.

Μερικοί ασθενείς μπορεί να είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή μπορεί να έχουν ήδη λάβει άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν τη θεραπεία και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους εάν αναπτύσσονται σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου, όπως ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ή κοιλιακή ευαισθησία.

Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδών, και μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή.

Διάρροια σχετιζόμενη με το Clostridioides difficile (CDAD) έχει αναφερθεί με τη χρήση όλων σχεδόν των αντιμικροβιακών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και μπορεί να ποικίλλει σε ένταση, από μέτρια διάρροια έως κολίτιδα με μοιραία έκβαση. Η θεραπεία με αντιμικροβιακούς παράγοντες μεταβάλει τη φυσιολογική εντερική χλωρίδα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη ανάπτυξη του C. difficile. Σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια μετά από τη χρήση αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το C. difficile. Είναι απαραίτητη η λήψη λεπτομερούς ιατρικού ιστορικού, δεδομένου ότι CDAD έχει αναφερθεί ακόμη και μετά από χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών από την χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων. Ως εκ τούτου, η διακοπή της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να εξετάζεται ανεξάρτητα από την ένδειξη. Θα πρέπει να γίνεται μικροβιολογική εξέταση και έναρξη κατάλληλης θεραπείας. Τα φάρμακα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό θα πρέπει να αποφεύγονται.

Κολχικίνη Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για τοξικότητα της κολχικίνης, όταν συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη, ειδικά σε ηλικιωμένους και/ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ορισμένες από τις οποίες με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παραγράφους 4.5). Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με κολχικίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των τριαζολοβενζοδιαζεπινών, όπως η τριαζολάμη και η ενδοφλεβίως ή μέσω του στοματικού βλεννογόνου χορηγούμενη μιδαζολάμη (βλ. παράγραφο 4.5).

Καρδιαγγειακά συμβάματα Η παράταση του διαστήματος QT, η οποία αντανακλά επιδράσεις στην καρδιακή επαναπόλωση δημιουργώντας κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής αρρυθμίας και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μακρολίδες συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Λόγω του αυξημένου κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου - torsades de pointes) η χρήση της κλαριθρομυκίνης αντενδείκνυται: σε ασθενείς που λαμβάνουν αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, δομπεριδόνη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη, σε ασθενείς που έχουν υποκαλιαιμία και σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Επίσης, η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους παρακάτω:

• Ασθενείς με στεφανιαία νόσο, βαριάς μορφής καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές αγωγιμότητας ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία.

• Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT, επιπλέον αυτών που αντενδείκνυνται.

Τα αποτελέσματα των επιδημιολογικών μελετών διερεύνησης σχετικά με τον κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών εκβάσεων με μακρολίδες ποικίλουν. Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες παρατήρησης, διαπιστώθηκε ότι υπάρχει σπάνιος βραχυπρόθεσμος κίνδυνος αρρυθμίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακής θνησιμότητας, ο οποίος σχετίζεται με τις μακρολίδες, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης. Κατά τη συνταγογράφηση της κλαριθρομυκίνης, τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να συνεκτιμώνται με τα θεραπευτικά οφέλη.

Πνευμονία Ενόψει της αναδυόμενης αντοχής του Streptococcus pneumoniae στις μακρολίδες, είναι σημαντικό να γίνονται δοκιμές ευαισθησίας όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη για την πνευμονία από την κοινότητα. Στη νοσοκομειακή πνευμονία, η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πρόσθετα κατάλληλα αντιβιοτικά.

Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων ήπιας έως μέτριας βαρύτητας Αυτές οι λοιμώξεις προκαλούνται συχνότερα από Staphylococcus aureus και Streptococcus pyogenes, τα οποία μπορεί να είναι ανθεκτικά στις μακρολίδες. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να γίνονται δοκιμές ευαισθησίας. Σε περιπτώσεις όπου αντιβιοτικά τύπου β-λακτάμης δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν (π.χ. αλλεργίες), άλλα αντιβιοτικά, όπως η κλινδαμυκίνη, μπορεί να είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής. Επί του παρόντος, οι μακρολίδες θεωρείται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε ορισμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως αυτές που προκαλούνται από Corynebacterium minutissimum, κοινή ακμή και ερυσίπελας και σε περιπτώσεις όπου η θεραπεία με πενικιλίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί.

Σε περίπτωση σοβαρής οξείας αντίδρασης υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία, σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (DRESS)), η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να χορηγείται επειγόντως η κατάλληλη θεραπεία.

Η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Προσοχή χρειάζεται επίσης ως προς το ενδεχόμενο διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδίων καθώς και λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης.

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες)

Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3). Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με άλλες στατίνες.

Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη με στατίνες.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη) (βλ.

Από στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες / Ινσουλίνη Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης και από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (όπως οι σουλφονυλουρίες) και/ή ινσουλίνης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική υπογλυκαιμία. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης (βλ. παράγραφο 4.5).

Από στόματος αντιπηκτικά Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και σημαντικών αυξήσεων του λόγου International Normalized Ratio (INR) και του χρόνου προθρομβίνης όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Το INR και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από στόματος αντιπηκτικά.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με άμεσης δράσης από του στόματος αντιπηκτικά, όπως η δαβιγατράνη, η ριβαροξαβάνη, η απιξαβάνη και η εδοξαμπάνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση και ως εκ τούτου χαρακτηρίζεται ως «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω της πιθανότητας για σοβαρές αλληλεπιδράσεις:

Αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, δομπεριδόνη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη Αυξημένα επίπεδα σιζαπρίδης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και σιζαπρίδη ταυτόχρονα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επιμήκυνση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes). Παρόμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και πιμοζίδη ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.3).

Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της τερφεναδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τερφεναδίνης, η οποία έχει περιστασιακά συσχετισθεί με καρδιακές αρρυθμίες όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3). Σε μια μελέτη με 14 υγιείς εθελοντές στους οποίους η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε παράλληλα με την τερφεναδίνη βρέθηκε αύξηση τoυ όξινου μεταβολίτη της τερφεναδίνης στον ορό κατά δύο ή τρεις φορές και επιμήκυνση του διαστήματος QT, χωρίς όμως να παρατηρηθούν κλινικά ανιχνεύσιμες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.3). Παρόμοια επίδραση έχει παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση αστεμιζόλης σε συνδυασμό με άλλα μακρολίδια.

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας Αναφορές μετά την κυκλοφορία έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με την εργοταμίνη ή τη διυδροεργοταμίνη συσχετίστηκε με οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα που χαρακτηρίζεται από αγγειόσπασμο και ισχαιμία των άκρων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανομένου του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.3).

Από στόματος μιδαζολάμη Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγείται με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα), παρατηρείται αύξηση της AUC της μιδαζολάμης κατά 7 φορές μετά την από στόματος χορήγηση της μιδαζολάμης. Η ταυτόχρονη χορήγηση της από στόματος μιδαζολάμης και κλαριθρομυκίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες)

Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3), καθώς οι στατίνες αυτές μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 και η ταυτόχρονη αγωγή με κλαριθρομυκίνη αυξάνει τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα, αυξάνοντας τον κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη ταυτόχρονα με στατίνες. Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με άλλες στατίνες. Εάν η αγωγή με κλαριθρομυκίνη δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί, τότε η θεραπεία με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της αγωγής.

Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.5).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην κλαριθρομυκίνη Φάρμακα που είναι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο (St John’s wort)), μπορεί να επάγουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπο-θεραπευτικά επίπεδα της κλαριθρομυκίνης, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθούνται τα επίπεδα στο πλάσμα του επαγωγέα CYP3A, τα οποία θα μπορούσαν να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από την κλαριθρομυκίνη (βλ. επίσης τις σχετικές πληροφορίες του προϊόντος για τη χορήγηση του αναστολέα CYP3A4). Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης και κλαριθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της ριφαμπουτίνης και τη μείωση των επιπέδων ορού της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με αυξημένο κίνδυνο ραγοειδίτιδας.

Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστά ή ύποπτα ότι επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Μπορεί να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας ή εναλλακτική θεραπεία.

Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και ριφαπεντίνη Ισχυροί επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 του μεταβολικού συστήματος όπως η εφαβιρένζη, η νεβιραπίνη, η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη και η ριφαπεντίνη μπορεί να επιταχύνουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης και, ως εκ τούτου, να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα, ενώ αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της 14(R)-ΟΗ-υδροξυ-κλαριθρομυκίνης (14-OH-clarithromycin), ενός μεταβολίτη που επίσης είναι δραστικός έναντι των μικροβίων. Εφόσον οι αντιμικροβιακές δράσεις της κλαριθρομυκίνης και της 14-ΟΗ-clarithromycin είναι διαφορετικές για διαφορετικά μικρόβια, το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των ενζυμικών επαγωγέων.

Ετραβιρίνη Η έκθεση της κλαριθρομυκίνης μειώθηκε με την ετραβιρίνη. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη 14-OH-clarithromycin αυξήθηκαν. Επειδή η 14-OH-clarithromycin έχει μειωμένη δραστηριότητα στο σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδια της ομάδας Mycobacterium avium complex (MAC), η συνολική δραστικότητα έναντι αυτού του παθογόνου μπορεί να μεταβληθεί. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές της κλαριθρομυκίνης λύσεις για τη θεραπεία του MAC.

Φλουκοναζόλη Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης 200 mg την ημέρα και κλαριθρομυκίνης 500 mg δύο φορές την ημέρα σε 21 υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξήσεις της C και της AUC στη μέση σταθερή min κατάσταση της τάξης του 33% και 18% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη της 14-OH-clarithromycin σε σταθερή κατάσταση δεν επηρεάστηκαν σημαντικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της φλουκοναζόλης. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της κλαριθρομυκίνης.

Ριτοναβίρη Μία φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg ριτοναβίρης κάθε 8 ώρες και 500 mg κλαριθρομυκίνης κάθε 12 ώρες από του στόματος, είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική αναστολή του μεταβολισμού της κλαριθρομυκίνης. Η C της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκε κατά 31%, max η C κατά 182% και η AUC κατά 77% κατά τη σύγχρονη χορήγηση με ριτοναβίρη. Παρατηρήθηκε min πλήρης αναστολή της βιοσύνθεσης της 14-ΟΗ-clarithromycin. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης. Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να προσαρμόζεται η δοσολογία σύμφωνα με τα ακόλουθα: Για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 ml/min η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%: Για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml / min, η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 75%, χορηγώντας την κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης.

Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1g (1000mg) την ημέρα δεν πρέπει να χορηγούνται συγχρόνως με ριτοναβίρη.

Παρόμοιες αναπροσαρμογές των δόσεων θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία όταν η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής με άλλους HIV αναστολείς πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένων της αταζαναβίρης και της σακουιναβίρης (βλ.

παρακάτω, Αμφίδρομες Φαρμακοκινητικές Αλληλεπιδράσεις) ή σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία έναντι του ιού SARS-CoV-2.

Επίδραση της κλαριθρομυκίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αντιαρρυθμικά Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και κινιδίνης ή δισοπυραμίδης. Θα πρέπει να ελέγχεται το ηλεκτροκαρδιογράφημα για παράταση του διαστήματος QT κατά τη συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με τα φάρμακα αυτά. Τα επίπεδα της κινιδίνης και της δισοπυραμίδης στον ορό πρέπει να ελέγχονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη.

Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά υπογλυκαιμίας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης. Συνεπώς, κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Υδροξυχλωροκίνη και χλωροκίνη Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα, τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, λόγω της πιθανότητας πρόκλησης καρδιακής αρρυθμίας και σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων.

Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/Ινσουλίνη Μαζί με τη χρήση ορισμένων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, όπως η νατεγλινίδη και η ρεπαγλινίδη, η κλαριθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει αναστολή του ενζύμου CYP3A και αυτό θα μπορούσε να

οδηγήσει σε υπογλυκαιμία, όταν χρησιμοποιούνται οι ουσίες αυτές ταυτόχρονα. Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης.

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με το CYP3A Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης, η οποία είναι γνωστός αναστολέας του CYP3A, και ενός φαρμάκου που μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A ενδέχεται να συνοδεύεται από αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει αμφότερες τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του συγχορηγούμενου φαρμάκου.

Η χρήση της κλαριθρομυκίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν τα υποστρώματα CYP3A αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, δομπεριδόνη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT και καρδιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η χρήση της κλαριθρομυκίνης αντενδείκνυται επίσης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, από του στόματος μιδαζολάμη, αναστολείς της αναγωγάσης του HMG CoA που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ. λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη), κολχικίνη, τικαγρελόρη, ιβαμπραδίνη και ρανολαζίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και λομιταπίδης λόγω του ενδεχόμενου σημαντικά αυξημένων τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.3).

Απαιτείται προσοχή εάν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με άλλα φάρμακα γνωστά ως υποστρώματα του ενζύμου CYP3A, ειδικά εάν το υπόστρωμα CYP3A έχει περιορισμένο όριο ασφαλείας (π.χ.

καρβαμαζεπίνη) και/ή το υπόστρωμα μεταβολίζεται εκτενώς από ένζυμο αυτό. Μπορεί να ληφθούν υπόψη προσαρμογές της δοσολογίας και, όταν είναι δυνατόν, οι συγκεντρώσεις στον ορό των φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη. Τα φάρμακα ή οι κατηγορίες φαρμάκων που είναι γνωστό ή υπάρχουν υπόνοιες ότι μεταβολίζονται από το ίδιο ισοένζυμο CYP3A περιλαμβάνουν (αν και δεν περιλαμβάνονται μόνο αυτά στη λίστα) αλπραζολάμη, καρβαμαζεπίνη, σιλοσταζόλη, κυκλοσπορίνη, δισοπυραμίδη, ιμπρουτινίμπη, μεθυλπρεδνιζολόνη, μιδαζολάμη (ενδοφλέβια), ομεπραζόλη, από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη, ριβαροξαβάνη, απιξαβάνη), άτυπα αντιψυχωσικά (π.χ. κουετιαπίνη), κινιδίνη, ριφαμπουτίνη, σιλδεναφίλη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, τριαζολάμη και φινβλαστίνη.

Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους μηχανισμούς μέσω άλλων ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνουν τη φαινυτοΐνη, θεοφυλλίνη και βαλπροάτη.

Άμεσης δράσης από του στόματος αντιπηκτικά (DOAC)

Τα DOAC δαβιγατράνη και εδοξαμπάνη αποτελούν υποστρώματα του μεταφορέα εκροής P-gp. Η ριβαροξαβάνη και η απιξαβάνη μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 και αποτελούν, επίσης, υποστρώματα της P-gp. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με αυτούς τους παράγοντες, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Κορτικοστεροειδή Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με συστηματικά και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A, λόγω της πιθανότητας αυξημένης συστηματικής έκθεσης σε κορτικοστεροειδή. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικών κορτικοστεροειδών.

Ομεπραζόλη Κλαριθρομυκίνη (500 mg κάθε 8 ώρες) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ομεπραζόλη (40 mg την ημέρα)

σε υγιή ενήλικα άτομα. Οι συγκεντρώσεις της ομεπραζόλης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν (C , AUC και t αυξήθηκαν κατά 30%, 89% και 34%, αντίστοιχα) με ταυτόχρονη max 0-24 1/2

χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η μέση τιμή 24ώρου για το γαστρικό pH ήταν 5,2 όταν η ομεπραζόλη χορηγήθηκε μόνη της και 5,7 όταν η ομεπραζόλη συγχορηγήθηκε με κλαριθρομυκίνη.

Σιδελναφίλη, ταδαλαφίλη και βαρδεναφίλη Κάθε ένας από τους παραπάνω αναστολείς φωσφοδιεστεράσης μεταβολίζεται, τουλάχιστον μερικώς, από το CYP3A και το CYP3A και μπορεί να αναστέλλεται από τη ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με σιδελναφίλη, ταδαλαφίλη ή βαρδεναφίλη είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στον αναστολέα φωσφοδιεστεράσης. Μείωση της δοσολογίας της σιδελναφίλης, της ταδαλαφίλης και της βαρδεναφίλης πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν τα φάρμακα αυτά συγχορηγούνται με κλαριθρομυκίνη.

Θεοφυλλίνη, καρβαμαζεπίνη Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι υπήρξε μικρή αλλά στατιστικώς σημαντική (p <0,05) αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και καρβαμαζεπίνης στην κυκλοφορία όταν και τα δύο αυτά φάρμακα χορηγήθηκαν ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη.

Τολτεροδίνη Η κύρια οδός μεταβολισμού της τολτεροδίνης είναι μέσω του ισόμορφου 2D6 του κυτοχρώματος P450 (CYP2D6). Ωστόσο, σε ένα υποσύνολο πληθυσμού που στερείται του CYP2D6, η ταυτοποιημένη οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του CYP3A. Στο υποσύνολο του πληθυσμού αυτού, η αναστολή του CYP3A έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις της τολτεροδίνης στον ορό. Συνιστάται μείωση της δοσολογίας της τολτεροδίνης επί παρουσίας των αναστολέων CYP3A, όπως η κλαριθρομυκίνη στον πληθυσμό που έχει φτωχό μεταβολισμό στο CYP2D6.

Τριαζολοβενζοδιαζεπίνες (π.χ. αλπραζολάμη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη)

Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγήθηκε με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα), η AUC της μιδαζολάμης αυξήθηκε 2,7 φορές μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της μιδαζολάμης. Εάν συγχορηγούνται ενδοφλέβια μιδαζολάμη και κλαριθρομυκίνη, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται στενά με σκοπό τη ρύθμιση της δόσης. Χορήγηση φαρμάκων που περιέχουν μιδαζολάμη μέσω του στοματικού βλεννογόνου, η οποία θα μπορούσε να παρακάμψει την προ-συστημική αποβολή του φαρμάκου, θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλληλεπίδραση παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας μιδαζολάμης και όχι με την αλληλεπίδραση μετά από στόματος χορήγηση μιδαζολάμης. Οι ίδιες προφυλάξεις πρέπει επίσης να εφαρμόζονται σε άλλες βενζοδιαζεπίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A, συμπεριλαμβανομένων της τριαζολάμης και της αλπραζολάμης. Για τις βενζοδιαζεπίνες που δεν μεταβολίζονται από το CYP3A (τεμαζεπάμη, νιτραζεπάμη, λοραζεπάμη)

δεν είναι πιθανή μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την κλαριθρομυκίνη.

Μετά την κυκλοφορία υπήρξαν αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το ΚΝΣ.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Κολχικίνη Η κολχικίνη είναι ένα υπόστρωμα και για το CYP3A και για το μεταφορέα της εκροής, P- γλυκοπρωτεΐνη (Pgp). H κλαριθρομυκίνη καθώς και τα άλλα μακρολίδια είναι γνωστά για την αναστολή της CYP3A και Pgp. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η κολχικίνη χορηγούνται ταυτόχρονα, η αναστολή της Pgp και/ή της CYP3A από την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην κολχικίνη. Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης και της κολχικίνης αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Διγοξίνη Η διγοξίνη θεωρείται ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα εκροής P- γλυκοπρωτεΐνη (Pgp). Η κλαριθρομυκίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει την Pgp. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η διγοξίνη

χορηγούνται μαζί, η αναστολή της Pgp από την κλαριθρομυκίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στη διγοξίνη. Αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και διγοξίνη έχουν επίσης αναφερθεί σε μελέτες μετά την κυκλοφορία. Κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημεία συμβατά με τοξικότητα από διγοξίνη, συμπεριλαμβανομένης δυνητικά θανατηφόρας αρρυθμίας. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα διγοξίνη και κλαριθρομυκίνη.

Ζιδοβουδίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση από το στόμα δισκίων κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης σε ενηλίκους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της ζιδοβουδίνης σταθερής κατάστασης. Επειδή η κλαριθρομυκίνη φαίνεται να παρεμποδίζει την απορρόφηση της ζιδοβουδίνης όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα από το στόμα, η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό αν η κλαριθρομυκίνη και η ζιδοβουδίνη λαμβάνονται με χρονική διαφορά 4 ωρών μεταξύ τους. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν φαίνεται να εκδηλώνεται σε παιδιατρικούς ασθενείς προσβεβλημένους από HIV που παίρνουν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης μαζί με ζιδοβουδίνη ή διδεοξυϊνοσίνη. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν είναι πιθανή όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται ενδοφλεβίως.

Φαινυτοΐνη και βαλπροάτη Έχουν υπάρξει αυθόρμητες ή δημοσιευμένες αναφορές αλληλεπίδρασης με αναστολείς του CYP3A, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και φαρμάκων που δεν πιστεύεται ότι μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη και βαλπροάτη). Συνιστώνται προσδιορισμοί των επιπέδων ορού για τα φάρμακα αυτά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη. Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό.

Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις Αταζαβανίρη Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η αταζαβανίρη είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα) με αταζαβανίρη (400 mg μία φορά την ημέρα) είχαν ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2 φορές της έκθεσης στη κλαριθρομυκίνη και μείωση κατά 70% στην έκθεση στην 14-OH-clarithromycin, με αύξηση 28% της AUC του atazanavir. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης, δεν κρίνεται απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 mL/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 50%. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min, η δόση κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 75% χρησιμοποιώντας μία κατάλληλη μορφή της κλαριθρομυκίνης. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες των 1000 mg την ημέρα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς πρωτεάσης.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Συνιστάται προσοχή σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη), λόγω του κινδύνου υπότασης. Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης, καθώς και των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου, στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της αλληλεπίδρασης. Υπόταση, βραδυαρρυθμίες και γαλακτική οξέωση έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και βεραπαμίλη.

Ιτρακοναζόλη Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η ιτρακοναζόλη είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A, γεγονός που οδηγεί σε μία αμφίδρομη φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Η κλαριθρομυκίνη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα ενώ η ιτρακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ιτρακοναζόλη και κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να ελέγχονται στενά για σημεία και συμπτώματα αυξημένης ή παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης.

Σακουιναβίρη Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η σακουιναβίρη είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα) και της σακουιναβίρης (μαλακά καψάκια ζελατίνης 1200 mg τρεις φορές την ημέρα) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε επίδραση στις τιμές AUC και Cmax της σακουιναβίρης σε σταθερή κατάσταση οι οποίες ήταν κατά 177% και 187% υψηλότερες αυτών που παρατηρήθηκαν όταν η σακουιναβίρη χορηγήθηκε μόνη της. Οι τιμές AUC και Cmax της κλαριθρομυκίνης ήταν περίπου 40% υψηλότερες εκείνων που παρατηρήθηκαν όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε μόνη της. Δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα στις δόσεις που έχουν μελετηθεί. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης όπου χρησιμοποιήθηκε το μαλακό καψάκιο ζελατίνης μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη χρήση του σκληρού καψακίου ζελατίνης σακουιναβίρης. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγιναν με σακουιναβίρη μόνη της μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία σακουιναβίρης/ριτοναβίρης. Όταν η σακουιναβίρη συγχορηγείται με ριτοναβίρη, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδεχόμενες δράσεις της ριτοναβίρης στην κλαριθρομυκίνη (βλ.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια ενδοφλέβιας χορήγησης της κλαριθρομυκίνης κατά την κύηση δεν έχει τεκμηριωθεί. Με βάση μεταβλητά αποτελέσματα που ελήφθησαν από μελέτες σε ζώα και την εμπειρία στους ανθρώπους, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα δυσμενών επιδράσεων στην ανάπτυξη των εμβρύων. Ορισμένες μελέτες παρατήρησης που αξιολόγησαν την έκθεση στην κλαριθρομυκίνη κατά το πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο ανέφεραν αυξημένο κίνδυνο αποβολής σε σύγκριση με τη μη χρήση αντιβιοτικών ή τη χρήση άλλων αντιβιοτικών κατά την ίδια περίοδο. Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο μειζόνων συγγενών δυσμορφιών με τη χρήση μακρολιδών, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, κατά τη διάρκεια της κύησης, παρέχουν αντιφατικά αποτελέσματα.

Επομένως, η χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης δεν συνιστάται χωρίς να σταθμίζονται προσεκτικά τα οφέλη έναντι των κινδύνων.

Θηλασμός Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά τον θηλασμό των νεογνών δεν έχει επιβεβαιωθεί.

Η κλαριθρομυκίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Έχει εκτιμηθεί ότι ένα αποκλειστικά θηλάζον βρέφος θα λάβει περίπου 1,7% της μητρικής δόσης κλαριθρομυκίνης προσαρμοσμένης ως προς το βάρος.

Γονιμότητα Σε αρουραίους, οι μελέτες γονιμότητας δεν έδειξαν καμία ένδειξη βλαβερών επιδράσεων (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της κλαριθρομυκίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Πριν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης, ιλίγγου, σύγχυσης και αποπροσανατολισμού λόγω της φαρμακευτικής αγωγής.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές και κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία με κλαριθρομυκίνη για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς είναι το κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος και αλλοίωση της γεύσης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες σε ένταση και είναι σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των μακρολιδικών αντιβιοτικών.

Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίπτωση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών μεταξύ πληθυσμού ασθενών με ή χωρίς προϋπάρχουσες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια.

Ο ακόλουθος πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία με κλαριθρομυκίνη κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Οι αντιδράσεις που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανά συσχετιζόμενες με την κλαριθρομυκίνη εμφανίζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και άγνωστες (ανεπιθύμητες ενέργειες από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας όταν η σοβαρότητα ήταν δυνατό να εκτιμηθεί.

ούρων μη φυσιολογικό * Επειδή αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί αυθόρμητα από έναν πληθυσμό απροσδιόριστου αριθμού, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους ή να προσδιορισθεί ότι σχετίζονται με τη λήψη των φαρμάκων. Η έκθεση των ασθενών υπολογίζεται να είναι μεγαλύτερη από 1 δισεκατομμύριο ημέρες θεραπείας για την κλαριθρομυκίνη.

** Σε ορισμένες από τις αναφορές για ραβδομυόλυση (Ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία Ελεγχόμενης Αποδέσμευσης -συμπεριλαμβάνεται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής), η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα γνωστά ότι έχουν συσχετισθεί με ραβδομυόλυση (όπως στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη).

***Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Φλεβίτιδα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, άλγος στη θέση φλεβοκέντησης και φλεγμονή της θέσης ένεσης είναι χαρακτηριστικές αντιδράσεις της ενδοφλέβιας μορφής κλαριθρομυκίνης.

Σε μερικές από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.5).

Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές εμφάνισης δισκίων κλαριθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στα κόπρανα, πολλές από τις οποίες έχουν συμβεί σε ασθενείς με ανατομικές (συμπεριλαμβανομένων ειλεοστομίας ή κολοστομίας) ή λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος με μειωμένους χρόνους διέλευσης από το γαστρεντερικό. Σε αρκετές αναφορές, τα κατάλοιπα δισκίων έχουν εμφανιστεί στα πλαίσια διάρροιας. Συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν κατάλοιπα δισκίων στα κόπρανα και μη βελτιούμενη εικόνα στην κατάστασή τους να αλλάξουν σε μια διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης (π.χ. εναιώρημα) ή σε άλλο αντιβιοτικό.

Παιδιατρικός πληθυσμός Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγείται παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να συστήνουν ένα δοσολογικό σχήμα για χρήση της ενδοφλέφιας μορφής κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς κάτω των 12 ετών.

Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς Σε ασθενείς με εκδήλωση AIDS και άλλους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τις υψηλότερες δόσεις της κλαριθρομυκίνης για μεγάλο χρονικό διάστημα και για λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, ήταν συχνά δύσκολο να διακριθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδεχομένως σχετίζονταν με τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης από υποκείμενα σημεία νόσου από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή συνοδού νόσου.

Σε ενήλικες ασθενείς, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνολική ημερήσια δόση των 1000mg και 2000mg κλαριθρομυκίνης ήταν: ναυτία, έμετος, διαταραχές της γεύσης, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εξάνθημα, μετεωρισμός, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, διαταραχές της ακοής, αυξημένες τρανσαμινάσες ορού SGOT και SGPT. Επιπλέον περιστατικά χαμηλής συχνότητας συμπεριέλαβαν δύσπνοια, αϋπνία και ξηροστομία. Τα περιστατικά ήταν συγκρίσιμα για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 1000mg και 2000mg, αλλά ήταν γενικά

περίπου 3 έως 4 φορές συχνότερα για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν συνολική ημερήσια δόση 4000mg κλαριθρομυκίνης.

Σε αυτούς τους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, η αξιολόγηση των βιολογικών παραμέτρων βασίστηκε στην ανάλυση τιμών που δεν ήταν έντονα διαταραγμένες (αποκλείοντας τις ακραίες ανώτερες και κατώτερες τιμές) σε κάθε συγκεκριμένη δοκιμασία. Με βάση τα κριτήρια αυτά, περίπου 2% έως 3% αυτών των ασθενών που έλαβαν 1000mg ή 2000mg την ημέρα κλαριθρομυκίνης είχαν σοβαρά μη φυσιολογικά αυξημένα επίπεδα των SGOT και SGPT, και μη φυσιολογικά χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Ένα μικρότερο ποσοστό ασθενών σε αυτές τις δύο δοσολογικές ομάδες είχαν επίσης υψηλά επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος. Ελαφρώς υψηλότερη συχνότητα μη φυσιολογικών τιμών παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν 4000mg ημερησίως για όλες τις παραμέτρους εκτός των λευκών αιμοσφαιρίων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Από τις αναφορές που υπάρχουν προκύπτει ότι μετά τη λήψη μεγάλης ποσότητας κλαριθρομυκίνης πρέπει να αναμένονται γαστρεντερικά συμπτώματα. Ένας ασθενής ο οποίος είχε ιστορικό διπολικής διαταραχής έλαβε 8 γραμμάρια κλαριθρομυκίνης και παρουσίασε μεταβολή νοητικού επιπέδου, παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία και υποξαιμία.

Θεραπεία Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με υπερβολικές δόσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται με την ταχεία απομάκρυνση του φαρμάκου που δεν έχει ακόμα απορροφηθεί και με υποστηρικτικά μέτρα.

Όπως και με τα άλλα μακρολίδια, η στάθμη της κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν επηρεάζεται σημαντικά από την αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Σε περίπτωση υπερβολικής δόσης, η χορήγηση της ενέσιμης (IV) κλαριθρομυκίνης πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει η εφαρμογή υποστηρικτικών μέτρων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακό για συστηματική χορήγηση, μακρολίδη, κωδικός ΑΤC: J01FA09 Η κλαριθρομυκίνη είναι ημισυνθετικό μακρολιδικό αντιβιοτικό, προϊόν υποκατάστασης της υδροξυλικής ομάδας στη θέση 6 με ομάδα CH O στο λακτονικό δακτύλιο της ερυθρομυκίνης.

Συγκεκριμένα η κλαριθρομυκίνη είναι 6-Ο-μεθυλερυθρομυκίνη Α. Πρόκειται για άσπρη, άοσμη σκόνη, αδιάλυτη στο νερό και διαλυτή στην αιθανόλη, μεθανόλη και ακετονιτρίλιο. Το μοριακό βάρος είναι 747,96.

Mικροβιολογία Η κλαριθρομυκίνη ασκεί την αντιβακτηριδιακή της δράση από τη σύνδεσή της με τις ριβοσωμιακές υπομονάδες 50S των ευαίσθητων βακτηριδίων, αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνική σύνθεσή τους.

Η κλαριθρομυκίνη έχει δείξει άριστη δράση in vitro εναντίον τόσο των βακτηριδιακών στελεχών

αναφοράς όσο και αυτών που απομονώνονται κατά την κλινική πράξη. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης ποικιλίας αεροβίων και αναεροβίων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών.

Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) της κλαριθρομυκίνης είναι συνήθως κατά 1 log δραστικότερες από τις MICs της ερυθρομυκίνης.

Τα στοιχεία in vitro δείχνουν επίσης ότι η κλαριθρομυκίνη έχει άριστη δράση εναντίον των Legionella pneumοphila και Mycoplasma pneumoniae. Έχει βακτηριοκτόνο δράση κατά του Helicobacter pylori και η δράση αυτή είναι πιο ισχυρή σε ουδέτερο pH παρά σε όξινο. Στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν ότι η Κλαριθρομυκίνη είναι δραστική εναντίον κλινικώς σημαντικών μυκοβακτηριδιακών στελεχών. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα στελέχη Enterobacteriaceae και Pseudomonas καθώς και άλλα μη ζυμούντα τη λακτόζη Gram αρνητικά δεν είναι ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη.

Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε δραστική εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών in vitro και σε κλινικές λοιμώξεις, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.1:

Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus (όχι ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes Αερόβιοι Gram-Aρνητικοί μικροοργανισμοί Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrheae Legionella pneumophila Άλλοι Μικροοργανισμοί Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Chlamydia trachomatis Μυκοβακτηρίδια Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από:

- Mycobacterium avium

- Mycobacterium intracellulare Mycobacterium leprae Mycobacterium kansasii Η παραγωγή β-λακταμάσης δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Τα περισσότερα στελέχη σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη και οξακιλλίνη είναι ανθεκτικά και στην κλαριθρομυκίνη.

Ελικοβακτηρίδιο Helicobacter pylori Σε καλλιέργειες που έγιναν πριν από τη θεραπεία, απομονώθηκε H. pylori και οι MIC's της κλαριθρομυκίνης προσδιορίστηκαν πριν από τη θεραπεία σε 104 ασθενείς. Από αυτούς τέσσερεις ασθενείς είχαν ανθεκτικά στελέχη, δύο ασθενείς είχαν ενδιάμεσης ευαισθησίας στελέχη και 98 ασθενείς είχαν ευαίσθητα στελέχη.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία είναι άγνωστη. Η κλαριθρομυκίνη δείχνει in vitro δραστικότητα εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των ακόλουθων μικροοργανισμών. Εντούτοις, η ασφάλεια και δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης στη θεραπεία των

κλινικών λοιμώξεων που οφείλονται σε αυτούς τους μικροοργανισμούς, δεν έχει ακόμη αποδειχθεί με κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Streptococcus agalactiae Streptococci (Group C, F, G)

Viridans group streptococci Αερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Bordetella pertussis Pasteurella multocida Αναεροβικοί Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Αναεροβικοί Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Bacteroides melaninogenicus Σπιροχαίτες Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Καμπυλοβακτηρίδια Campylobacter jejuni Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης στον άνθρωπο και σε πιθήκους είναι ένας βακτηριοκτόνος δραστικός μεταβολίτης, η 14-ΟΗ-clarithromycin. Ο μεταβολίτης αυτός είναι εξίσου δραστικός ή 1-2 φορές λιγότερο δραστικός από τη μητρική ουσία για τους περισσότερους μικροοργανισμούς ενώ στον Η. influenzae παρουσιάζει διπλάσια δραστικότητα. Η μητρική ουσία και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης ασκούν είτε αθροιστική είτε συνεργιστική δράση in vitro και in vivo στον H.

influenzae, αναλόγως των βακτηριδιακών στελεχών.

Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε 2-10 φορές δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε πειραματικά μοντέλα ζώων με λοίμωξη. Αποδείχθηκε για παράδειγμα, δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε συστηματική λοίμωξη ποντικού, σε υποδόριο απόστημα ποντικού και σε αναπνευστικές λοιμώξεις ποντικού οφειλόμενες σε S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes και H. influenzae. Αυτή η δραστικότητα ήταν περισσότερο εμφανής σε χοίρους Guinea με λοίμωξη από Legionella. Μία ενδοπεριτοναϊκή δόση κλαριθρομυκίνης 1,6 mg/kg/ημέρα ήταν δραστικότερη από 50 mg/kg/ημέρα ερυθρομυκίνης.

Όρια δοκιμής της ευαισθησίας Οι ποσοτικές μέθοδοι που προϋποθέτουν μετρήσεις της διαμέτρου της ζώνης αναστολής δίνουν την πιο ακριβή εκτίμηση της ευαισθησίας των βακτηριδίων σε αντιμικροβιακά παράγωγα. Συνιστάται μέθοδος με τη χρήση δίσκων εμποτισμένων με 15 mcg κλαριθρομυκίνης για τις δοκιμασίες ευαισθησίας (Kirby-Bauer diffusion test). Οι ερμηνείες συσχετίζουν τις διαμέτρους των ζωνών αναστολής του δίσκου ευαισθησίας με τις τιμές MIC της κλαριθρομυκίνης. Οι MIC προσδιορίζονται βάσει των μεθόδων διαλυτοποίησης με ζωμό κρέατος και άγαρ.

Με τη μέθοδο αυτή ο χαρακτηρισμός του εργαστηρίου "ευαίσθητος", σημαίνει ότι ο παθογόνος μικροοργανισμός θεωρείται ανταποκρινόμενος στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός "ανθεκτικός" σημαίνει ότι δε θεωρείται πιθανό ο παθογόνος μικροοργανισμός να αποκριθεί στη θεραπεία.

Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμής ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την ευρωπαϊκή επιτροπή ελέγχου ευαισθησίας των μικροοργανισμών στα αντιμικροβιακά (EUCAST) για την <INN> και παρατίθενται εδώ:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-

breakpoints_en.xlsx Η επαγόμενη αντίσταση στη κλινδαμυκίνη μπορεί να ανιχνευθεί όταν διαπιστωθεί ανταγωνισμός της δράσης της κλινδαμυκίνης από μία μακρολίδη. Εάν εντοπιστεί επαγόμενη αντίσταση στη κλινδαμυκίνη, τότε ο μικροοργανισμός πρέπει να αναφέρεται ως ανθεκτικός στις μακρολίδες.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή, Βιομετασχηματισμός και Αποβολή Υγιείς εθελοντές Σε μια κλινική μελέτη σε εθελοντές η κλαριθρομυκίνη I.V. χορηγήθηκε σε δόσεις των 75, 125, 250 ή 500 mg σε διάλυμα 100 ml για 30 λεπτά και σε δόσεις 500, 750 ή 1000 mg σε διάλυμα 250 ml για διάστημα 60 λεπτών. Η μέση ανώτερη συγκέντρωση (Cmax) της κλαριθρομυκίνης κυμάνθηκε από 5,16 μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 9,40 μg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Η μέση ανώτερη συγκέντρωση (Cmax) της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης κυμάνθηκε από 0,66 μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 1,06 μg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών).

Η μέση τελική ημίσεια ζωή της μητρικής ουσίας στο πλάσμα, ήταν δοσοεξαρτώμενη και κυμάνθηκε από 3,8 ώρες μετά από δόση 500 mg μέχρι 4,5 ώρες μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του 14-ΟΗ μεταβολίτη στο πλάσμα έδειξε κάποια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις μεγαλύτερες δόσεις και κυμάνθηκε από 7,3 ώρες μετά από δόση 500 mg μέχρι 9,3 ώρες μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Η μέση AUC έδειξε μία μη γραμμική δοσοεξαρτώμενη .

αύξηση για τη μητρική ουσία της τάξεως των 22,29 hμg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι .

53,26 hμg/ml μετά από δόση 1000 mg. Η μέση AUC για την 14-ΟΗ-clarithromycin κυμάνθηκε από . .

8,16 hμg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 14,76 hμg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών).

Σε μία κλινική μελέτη 7 ημερών χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις κλαριθρομυκίνης I.V των 125 και 250 mg σε τελικό διάλυμα 100 ml για περίοδο 30 λεπτών και 500 και 750 mg σε τελικό διάλυμα 250 ml για περίοδο 60 λεπτών. Οι δόσεις χορηγήθηκαν κάθε 12 ώρες. Σε αυτή τη μελέτη η μέση τιμή της συγκέντρωσης της κλαριθρομυκίνης (Cmax) σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκε από 5,5 μg/ml μετά από δόση 500 mg σε 8,6 μg/ml μετά από δόση 750 mg. Η μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν 5,3 ώρες μετά από έγχυση δόσης 500 mg για περίοδο 60 λεπτών και 4,8 ώρες μετά από δόση 750 mg για 60 λεπτά. Η παρατηρούμενη μέση τιμή Cmax σε σταθερή κατάσταση για τον 14-ΟΗ μεταβολίτη ήταν 1,02 μg/ml μετά από δόση 500 mg και 1,37 μg/ml μετά από δόση 750 mg. Οι μέσοι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για το μεταβολίτη ήταν 7,9 και 5,4 ώρες για τις δόσεις των 500 και 750 mg αντίστοιχα.

Δεν διαπιστώθηκε τάση δοσοεξάρτησης.

Με 250 mg δύο φορές την ημέρα από στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μετά από 2-3 ημέρες και είναι κατά μέσον όρο 1 μg/ml για την κλαριθρομυκίνη και 0,6 mcg/ml για τον 14-ΟΗ-μεταβολίτη. Η βιολογική ημιπερίοδος ζωής για τη μητρική ουσία και το μεταβολίτη είναι 3-4 ώρες και 5-6 ώρες, αντιστοίχως. Με 500 mg δύο φορές την ημέρα από στόματος, η Cmax της κλαριθρομυκίνης και της 14-ΟΗ-clarithromycin σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν με την πέμπτη δόση. Μετά την πέμπτη και την έβδομη δόση η Cmax κλαριθρομυκίνης και 14-ΟΗ-clarithromycin σε σταθερή κατάσταση είναι της τάξης των 2,7 με 2,9 μg/ml και 0,88 με 0,83 mcg/ml, αντιστοίχως. Σ' αυτή τη δοσολογία η ημιπερίοδος ζωής της μητρικής ουσίας είναι 4,5 με 4,8 ώρες και της 14-ΟΗ-clarithromycin είναι 6,9 με 8,7 ώρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, τα επίπεδα της 14-ΟΗ-clarithromycin δεν αυξάνονται κατ' ανάλογο τρόπο με την αύξηση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης, ενώ η φαινoμενική ημιπερίοδος ζωής τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη της δείχνει αυξητική τάση σε μεγαλύτερες δοσολογίες. Αυτή η μη-γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με τη γενική ελάττωση του σχηματισμού προϊόντων 14-υδροξυλίωσης και Ν- απομεθυλίωσης σε μεγαλύτερες δοσoλογίες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της κλαριθρομυκίνης υπόκειται σε κορεσμό σ' αυτές τις υψηλές δοσολογίες.

Ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα ήταν το επιμερές 14 -ΟΗ-clarithromycin με υψηλότερα επίπεδα της τάξεως των 0,5 μg/ml και 1,2 μg/ml μετά από του στόματος δόσεις 250 και 1200 mg αντίστοιχα.

Μετά τη χορήγηση από στόματος εφάπαξ δόσεων 250 ή 1200 mg η απομάκρυνση της κλαριθρομυκίνης από τα ούρα αντιστοιχεί στο 37,9% της μικρότερης δόσης και στο 46,0% της μεγαλύτερης. Η αποβολή της κλαριθρομυκίνης από τα κόπρανα είναι 40,2 και 29,1% αντιστοίχως (περιλαμβάνεται ένα μόνο δείγμα κοπράνων που περιείχε 14,1%).

Ασθενείς Η κλαριθρομυκίνη και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης της κατανέμονται ευρύτατα στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού. Παραδείγματα αντιστοίχων συγκεντρώσεων σε ιστούς και στον ορό σε ανθρώπους δίνονται παρακάτω:

Ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις Παρόλο που δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της κλαριθρομυκίνης I.V.

στις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις, υπάρχουν στοιχεία φαρμακοκινητικής από τη χρήση δισκίων κλαριθρομυκίνης στις λοιμώξεις αυτές. Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στον ορό του αίματος και της 14-ΟΗ-clarithromycin σε σταθερή κατάσταση, που παρατηρήθηκαν μετά από χορήγηση συνήθους δοσολογίας κλαριθρομυκίνης σε ενήλικες ασθενείς με HIV λοίμωξη, ήσαν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν και στους υγιείς εθελοντές. Στις υψηλότερες όμως δόσεις που μπορεί να απαιτηθούν για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια, οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν πολύ μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στις συνήθεις δόσεις. Η ημιπερίοδος ζωής παρουσίασε αυξητική τάση στις μεγαλύτερες αυτές δόσεις σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται με τις συνήθεις δόσεις σε υγιή άτομα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος και η μεγαλύτερη ημιπερίοδος ζωής της κλαριθρομυκίνης που παρατηρούνται στις δόσεις αυτές συμφωνούν με τη γνωστή μη-γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα Σε δύο διαφορετικές μελέτες σε ποντίκια η LD50 της κλαριθρομυκίνης I.V. ήταν της τάξεως των 184 mg/kg και 227 mg/kg. Αυτή ήταν μερικές φορές υψηλότερη από την LD50 σε αρουραίους (64 mg βάσης/kg). Οι τιμές αυτές ήταν χαμηλότερες από τις αντίστοιχες τιμές μετά από χορήγηση μέσω άλλων οδών σε ποντίκια. Συμπτώματα τοξικότητας και στα δύο πειραματόζωα ήταν: μειωμένη δραστηριότητα, αταξία, ακούσιες κινήσεις, τρόμος, δύσπνοια και σπασμοί.

Η αυτοψία και οι ιστοπαθολογικές εξετάσεις των επιζώντων ποντικών της μελέτης όπου διαπιστώθηκε μια LD50 των 184 mg/kg δεν έδειξε αλλαγές συσχετιζόμενες με τη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης I.V. Όμως στις άλλες μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους υπήρξαν εμφανή ευρήματα πνευμονικού οιδήματος με σημεία διάχυτου σκούρου κόκκινου αποχρωματισμού των πνευμονικών λοβών σε μερικά ζώα που πέθαναν άμεσα. Παρόλο που η χορήγηση του φαρμάκου είχε παρόμοια αποτελέσματα και στους ποντικούς και στους αρουραίους, ήταν περισσότερο τοξική στους αρουραίους. Ο ακριβής μηχανισμός τοξικότητας δεν μπόρεσε να προσδιορισθεί. Παρόλο που τα σημεία οξείας τοξικότητας έδειξαν αντίδραση από το κεντρικό νευρικό σύστημα, τα εμφανή ευρήματα της νεκροψίας έδειξαν αλλαγές στους πνεύμονες σε μερικούς ποντικούς και αρουραίους.

Η οξεία τοξικότητα ενδοφλέβιας χορήγησης μερικών μεταβολιτών εκτιμήθηκε στους ποντικούς και αναφέρεται στον κάτωθι πίνακα:

Ουσία LD50 (mg/kg)

Τα συμπτώματα τοξικότητας περιελάμβαναν αναστολή της κίνησης, αναπνευστική δυσχέρεια και κλονικούς σπασμούς. Είναι προφανές ότι η τοξικότητα των μεταβολιτών αυτών είναι συγκρίσιμη με εκείνη της κλαριθρομυκίνης τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά.

Οξύς φλεβικός ερεθισμός Τα διαλύματα κλαριθρομυκίνης I.V. αξιολογήθηκαν για πιθανή αιτία ερεθισμού στις επιφανειακές φλέβες αυτιού κουνελιών. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση εφάπαξ δόσεων πολύ υψηλών συγκεντρώσεων (7,5 έως 30 mg βάση/ml) ήταν μετρίως ερεθιστικές.

Υποξεία τοξικότητα Μελέτες υποξείας τοξικότητας, διάρκειας πλέον του ενός μηνός, με ενδοφλέβια χορήγηση και σε δόσεις 15, 50 και 160 mg/kg βάρους την ημέρα, πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και 5, 15 και 40 mg/kg βάρους την ημέρα σε πιθήκους. Οι υψηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν στις μελέτες προσδιορισμού του θεραπευτικού εύρους στους αρουραίους (εύρος 20-640 mg/kg/ημέρα) και στους πιθήκους (εύρος 5-80 mg/kg/ημέρα) έδειξαν συστηματική τοξικότητα στο ήπαρ, χοληφόρα και νεφρούς. Αυτά είναι τα ίδια με τα όργανα στόχους που βρέθηκαν στις μελέτες όπου χορηγήθηκε η κλαριθρομυκίνη από του στόματος.

Η εμφάνιση σοβαρού φλεβικού ερεθισμού στις μελέτες διάρκειας ενός μηνός στους αρουραίους και στους πιθήκους με δόσεις 160 mg/kg βάρους και 40 mg/kg βάρους αντίστοιχα δεν επέτρεψαν τη χορήγηση αρκετά υψηλών δόσεων ώστε να αποδειχθεί η τοξικότητα στα όργανα στόχους. Αυτό συνέβη παρά τις προσπάθειες αύξησης της δόσης, αυξάνοντας τον όγκο και μειώνοντας την ταχύτητα έγχυσης.

Οι ατοξικές δόσεις σε αρουραίους και πιθήκους που προσδιορίστηκαν στις μελέτες υποξείας τοξικότητας διάρκειας ενός μηνός ήταν 50 και 15 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα και αυτό οφειλόταν στο φλεβικό ερεθισμό σε υψηλότερες δόσεις.

Εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους Χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη βάση ενδοφλεβίως σε αρουραίους σε δόση 15, 50 και 160 mg /kg/ημέρα μέσω της φλέβας στην ουρά. Διαπιστώθηκαν σημαντικά συμπτώματα τοξικότητας στη μητέρα σε δόσεις 160 mg/kg/ημέρα (μείωση βάρους και μειωμένη πρόσληψη τροφής) και σε δόσεις 50 mg/kg/ημέρα (μειωμένη πρόσληψη τροφής). Τοπική επίδραση στα πειραματόζωα που έλαβαν υψηλές δόσεις περιελάμβανε πρησμένη, μωλωπισμένη, νεκρωτική και απώλεια τμήματος της ουράς.

Δεν σημειώθηκε επίδραση στο σημείο εμφύτευσης των εμβρύων ή στις εμβρυϊκές απορροφήσεις. Δεν διαπιστώθηκαν σπλαχνικές ή σκελετικές ανωμαλίες οφειλόμενες στη χορήγηση του φαρμάκου εκτός από δοσοεξαρτώμενη τάση στην αύξηση του ποσοστού των αρσενικών εμβρύων στα οποία δεν είχαν κατέλθει οι όρχεις. Ως εκ τούτου, παρά τη σημαντική τοξικότητα στη μητέρα που εκδηλώθηκε με φλεβικό ερεθισμό, μειωμένη πρόσληψη τροφής και μείωση του βάρους δε διαπιστώθηκε εμβρυοτοξικότητα, εμβρυοθνησιμότητα ή τερατογένεση με οποιαδήποτε δόση.

Εμβρυοτοξικότητα στα κουνέλια Σε ομάδες ζευγαρωμένων κουνελιών δόθηκε κλαριθρομυκίνη ενδοφλεβίως σε δόσεις 3, 10 και 30 mg/kg/ημέρα. Ένα θηλυκό στο οποίο χορηγήθηκε δόση 3 mg/kg/ημέρα πέθανε στην 29η ημέρα της κύησης. Παρατηρήθηκε φλεβικός ερεθισμός στις ομάδες ελέγχου και στις ομάδες υπό θεραπεία. Η εμφάνιση και η σοβαρότητα του ερεθισμού συσχετίσθηκαν άμεσα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο διάλυμα χορήγησης. Συμπτώματα τοξικότητας στη μητέρα εμφανίσθηκαν σε δόσεις 30 mg/kg/ημέρα (μείωση βάρους και μειωμένη πρόσληψη τροφής). Η συχνότητα των αποβολών στην ομάδα θεραπείας με 30 mg/kg/ημέρα ήταν σημαντικά υψηλότερη από την αντίστοιχη της ομάδας ελέγχου, αλλά όλα τα αποβληθέντα έμβρυα βρέθηκαν κατά το πλείστον φυσιολογικά. Οι ατοξικές δόσεις για τη μητέρα και το έμβρυο ήταν αντίστοιχα 10 και 30 mg/kg/ημέρα.

Εμβρυοτοξικότητα στους πιθήκους Έχει παρατηρηθεί ότι η κλαριθρομυκίνη προκαλεί αποβολή του εμβρύου όταν χορηγείται περίπου στο δεκαπλάσιο της συνήθους ανώτατης ημερήσιας δόσης στον άνθρωπο (500 mg δύο φορές την ημέρα), αρχίζοντας τη θεραπεία κατά την 20ή ημέρα της κύησης. Αυτή η δράση έχει αποδοθεί στην τοξικότητα του φαρμάκου στη μητέρα στις πολύ υψηλές δόσεις. Μια συμπληρωματική μελέτη σε εγκύους πιθήκους και σε δόσεις περίπου 2,5 έως 5 φορές μεγαλύτερες της συνήθους μέγιστης ημερήσιας δόσης (500 mg δύο φορές την ημέρα) δεν προκάλεσε βλάβη στο κύημα.

Mεταλλαξιογένεση Μελέτες για αξιολόγηση του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της κλαριθρομυκίνης πραγματοποιήθηκαν σε δοκιμασίες τόσο με μη ενεργοποιημένα όσο και με ενεργοποιημένα μιτοχόνδρια ήπατος επιμύων (Ames Test). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δυναμικό σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου μέχρι το πολύ 25 mcg ανά τρυβλίο. Σε συγκέντρωση των 50 mcg, το φάρμακο ήταν τοξικό για όλα τα στελέχη που δοκιμάστηκαν.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτοβιονικό οξύ Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες πριν ανοιχθεί ο περιέκτης, σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση των 30οC, προφυλαγμένο από το φως.

Συνθήκες φύλαξης του ανασυσταθέντος και αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος Για το αρχικό διάλυμα η χημική και φυσική σταθερότητα αποδεικνύεται για 48 ώρες σε θερμοκρασία 5°C και για 24 ώρες σε θερμοκρασία 25°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταθέν προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνει τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 έως 8 °C, εκτός και αν η ανασύσταση/ διάλυση πραγματοποιήθηκαν σε ελεγχόμενες και πιστοποιημένες άσηπτες συνθήκες.

Για το τελικό διάλυμα η χημική και φυσική σταθερότητα αποδεικνύεται για 48 ώρες σε θερμοκρασία 5°C και για 6 ώρες σε θερμοκρασία 25°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το τελικό προϊόν μετά την διάλυση θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνει τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 έως 8 °C, εκτός και αν η ανασύσταση/ διάλυση πραγματοποιήθηκαν σε ελεγχόμενες και πιστοποιημένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο χωρητικότητας 15 ml που περιέχει 500 mg λευκή έως υπόλευκη λυοφιλοποιημένη

σκόνη κλαριθρομυκίνης.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Προετοιμασία για χρήση Το τελικό διάλυμα για έγχυση παρασκευάζεται ως εξής:

1. Παρασκευάζεται το αρχικό διάλυμα KLARICID I.V. με προσθήκη 10 ml «αποστειρωμένου

ενεσίμου ύδατος» στο φιαλίδιο 500 mg σκόνης. Χρησιμοποιείται μόνο «αποστειρωμένο ενέσιμο ύδωρ» διότι άλλοι διαλύτες μπορεί να προκαλέσουν ίζημα κατά την ανασύσταση. Να μη χρησιμοποιούνται διαλύτες που περιέχουν συντηρητικά ή ανόργανα άλατα.

Σημείωση: όταν γίνεται η ανασύσταση του προϊόντος όπως περιγράφεται παραπάνω, κάθε ml τελικού διαλύματος περιέχει 50 mg κλαριθρομυκίνης I.V.. Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

3. Το προϊόν που προκύπτει από την ανασύσταση (500 mg σε 10 ml «ενεσίμου ύδατος») θα πρέπει να προστεθεί σε τουλάχιστον 250 ml ενός από τα παρακάτω διαλύματα πριν από τη χορήγηση: Δεξτρόζη 5% σε διάλυμα Ringer, δεξτρόζη 5%, Lactated Ringer΄s, δεξτρόζη 5% σε χλωριούχο νάτριο 0,3%, normosol-M σε δεξτρόζη 5%, normosol-R σε δεξτρόζη 5%, δεξτρόζη 5% σε χλωριούχο νάτριο 0,45% και χλωριούχο νάτριο 0,9%. Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15, DUBLIN Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος Viatris Hellas Ltd Λ. Μεσογείων 253-255 154 51 Ν. Ψυχικό Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

36469/10/18-03-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Αυγούστου 2002 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Μαρτίου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ