KOLELANG — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KOLELANG 1 MIU Κόνις για διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή KOLELANG 2 ΜIU Κόνις για διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1 εκατομμύριο IU νατριούχου κολιστιμεθάτης.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2 εκατομμύρια IU νατριούχου κολιστιμεθάτης.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή.

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

pH του ενός φιαλιδίου νατριούχου κολιστιμεθάτης 1 εκατομμυρίου IU κόνεως σε 3 ml: 6,5 – 8,5 pH του ενός φιαλιδίου νατριούχου κολιστιμεθάτης 2 εκατομμυρίων IU κόνεως σε 4 ml: 6,5 – 8,5

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το KOLELANG μέσω εισπνοής ενδείκνυται για τη διαχείριση χρόνιων ενήλικων και παιδιατρικών πνευμονικών λοιμώξεων που οφείλονται στο Pseudomonas aeruginosa σε ασθενείς με κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 5.1).

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Συνιστάται η νατριούχος κολιστιμεθάτη (CMS) να χορηγείται υπό την επίβλεψη γιατρών με την κατάλληλη εμπειρία στη χρήση της.

Δοσολογία Η δοσολογία μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με τη σοβαρότητα της κατάστασης και την κλινική ανταπόκριση.

Συνιστώμενο εύρος δόσης:

Χορήγηση μέσω εισπνοής Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ≥ 2 ετών 1-2 εκατομμύρια IU δύο έως τρεις φορές την ημέρα (μέγιστη 6 εκατομμύρια IU/ ημέρα)

Παιδιά < 2 ετών 0,5-1 εκατομμύριο IU δύο φορές την ημέρα (μέγιστη 2 εκατομμύρια IU/ ημέρα)

Θα πρέπει να τηρούνται οι σχετικές οδηγίες αναφορικά με τα θεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της θεραπείας, της περιοδικότητας και της συγχορήγησης άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη.

Νεφρική δυσλειτουργία Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη, ωστόσο, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη.

Τρόπος χορήγησης Για χρήση δια εισπνοής.

Κατάλληλοι εκνεφωτές είναι οι επαναχρησιμοποιούμενοι εκνεφωτές πίδακα (jet nebulisers), συμπεριλαμβανομένων των PARI LC PLUS ή PARI LC SPRINT, οι οποίοι χρησιμοποιούνται με κατάλληλο συμπιεστή (PARI TurboBOY SX), ή ο εκνεφωτής μεμβράνης (membrane nebulizer) που ονομάζεται eFlow rapid.

Και οι δύο τύποι συμπιεστών είναι με διακόπτη ενεργοποίησης / απενεργοποίησης και φιλικοί προς το χρήστη.

Το KOLELANG 1 ΜIU προορίζεται για χορήγηση με εκνεφωτή χρησιμοποιώντας τον κατάλληλο εκνεφωτή, όπως αναφέρθηκε παραπάνω.

Τα χαρακτηριστικά χορήγησης του φαρμάκ από μελέτες in vitro με τα διαφορετικά συστήματα εκνεφωτή περιγράφονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα:

διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι η προσθήκη 3 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου (0,9% w/w), στο φιαλίδιο που περιέχει KOLELANG 1 ΜIU με ήπια ανακίνηση.

Το KOLELANG 2 ΜIU προορίζεται για χορήγηση με εκνεφωτή χρησιμοποιώντας τον κατάλληλο εκνεφωτή, όπως αναφέρθηκε παραπάνω.

Τα χαρακτηριστικά χορήγησης του φαρμάκου από μελέτες in vitro με τα διαφορετικά συστήματα εκνεφωτή περιγράφονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα:

διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι η προσθήκη 4 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου (0,9% w/w), στο φιαλίδιο που περιέχει KOLELANG 2 ΜIU με ήπια ανακίνηση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

Λόγω του πιθανού αφρισμού, θα πρέπει να αποφεύγεται η έντονη ανακίνηση. Το προκύπτον διάλυμα για εκνέφωση θα πρέπει να είναι διαυγές και να μεταφέρεται προσεκτικά στη δεξαμενή φαρμάκου του εκνεφωτή.

Το διάλυμα προορίζεται για μία μόνο χρήση και οποιοδήποτε εναπομείναν διάλυμα θα πρέπει να απορρίπτεται.

Ο εκνεφωτής πρέπει να φυλάσσεται σύμφωνα με τις οδηγίες του αντίστοιχου εκνεφωτή κατά τη λειτουργία.

Ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται σε όρθια θέση και να αναπνέει κανονικά κατά την εισπνοή. Η εισπνοή πρέπει να γίνεται χωρίς διακοπή της κανονικής αναπνοής.

Ο εκνεφωτής πρέπει να καθαρίζεται και να απολυμαίνεται μετά τη χρήση, όπως περιγράφεται στις «οδηγίες χρήσης» του αντίστοιχου εκνεφωτή.

Σε υδατικό διάλυμα, η νατριούχος κολιστιμεθάτη υδρολύεται προς τη δραστική ουσία κολιστίνη. Για ειδικές προφυλάξεις απόρριψης και χειρισμού των ανασυσταμένων διαλυμάτων, βλέπε παράγραφο 6.6.

Εάν λαμβάνονται και άλλες θεραπείες, θα πρέπει να λαμβάνονται με τη σειρά που έχει συστήσει ο γιατρός.

Μετατροπή φαρμάκου Στην ΕΕ, η δόση της νατριούχου κολιστιμεθάτης (CMS) πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται μόνο εκφρασμένη σε διεθνείς μονάδες (IU). Η επισήμανση του φιαλιδίου αναφέρει τον αριθμό IU ανά φιαλίδιο.

Έχει παρατηρηθεί σύγχυση και δοσολογικά σφάλματα λόγω των διαφορετικών εκφράσεων της δόσης σε όρους ισχύος. Στις ΗΠΑ και σε άλλα μέρη του κόσμου, η δόση εκφράζεται ως χιλιοστόγραμμα δραστικότητας βάσης κολιστίνης (mg CBA).

Ο ακόλουθος πίνακας μετατροπής έχει προετοιμαστεί για ενημέρωση και οι τιμές πρέπει να θεωρούνται ονομαστικές και προσεγγιστικές μόνο.

Πίνακας μετατροπής CMS

* Ονομαστική ισχύς της δραστικής ουσίας = 12.500 IU/mg

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη νατριούχο κολιστιμεθάτη, στην κολιστίνη ή άλλες πολυμυξίνες.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Θα πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς. Η δόση νατριούχου κολιστιμεθάτης θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε παράγραφο 4.2). Ασθενείς που είναι υπογκαιμικοί ή όσοι λαμβάνουν άλλα δυνητικά νεφροτοξικά φάρμακα αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο για νεφροτοξικότητα από την κολιστίνη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8). Σε ορισμένες μελέτες έχει αναφερθεί ότι η νεφροτοξικότητα συσχετίζεται με την αθροιστική δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Το όφελος μιας παρατεταμένης διάρκειας θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι της δυνητικά αυξημένης επικινδυνότητας για νεφρική τοξικότητα.

Συνιστάται προσοχή, όταν χορηγείται νατριούχος κολιστιμεθάτη σε βρέφη ηλικίας < 1 έτους, καθώς η νεφρική λειτουργία δεν είναι πλήρως ώριμη σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Επιπλέον, δεν είναι γνωστή η επίδραση της ανώριμης νεφρικής και μεταβολικής λειτουργίας στην μετατροπή της νατριούχου κολιστιμεθάτης σε κολιστίνη.

Σε περίπτωση αλλεργικής αντίδρασης, πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με νατριούχο κολιστιμεθάτη και να ληφθούν κατάλληλα μέτρα.

Έχει αναφερθεί ότι υψηλές συγκεντρώσεις νατριούχου κολιστιμεθάτης στον ορό, οι οποίες ενδέχεται να συσχετίζονται με υπερδοσολογία ή παράλειψη μείωσης της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οδήγησαν σε νευροτοξικές δράσεις, όπως παραισθησία στο πρόσωπο, μυϊκή αδυναμία, ίλιγγο, μη καθαρή εκφορά λόγου, αγγειοκινητική αστάθεια, διαταραχές της όρασης, σύγχυση, ψύχωση και άπνοια. Θα πρέπει να διενεργείται παρακολούθηση για περιστοματική παραισθησία και παραισθησία στα άκρα, καθώς αποτελούν σημάδια υπερδοσολογίας (βλέπε παράγραφο 4.9).

Είναι γνωστό ότι η νατριούχος κολιστιμεθάτη μειώνει την προσυναπτική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη, και σε ασθενείς με βαρεία μυασθένεια θα πρέπει να χρησιμοποιείται με τη μέγιστη προσοχή και μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση νατριούχου κολιστιμεθάτης έχει αναφερθεί αναπνευστική ανακοπή. Η μειωμένη νεφρική λειτουργία αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης άπνοιας και νευρομυϊκού αποκλεισμού μετά από χορήγηση νατριούχου κολιστιμεθάτης.

Η νατριούχος κολιστιμεθάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με πορφυρία.

Κολίτιδα που συσχετίζεται με αντιβιοτικά και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχουν αναφερθεί σχεδόν με όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες και ενδέχεται να παρουσιαστούν με τη νατριούχο κολιστιμεθάτη.

Η σοβαρότητα τους μπορεί να κυμαίνεται από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Είναι σημαντικό να θεωρηθεί το ενδεχόμενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάρροια κατά ή μετά τη χρήση νατριούχου κολιστιμεθάτης (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας και χορήγησης ειδικής θεραπείας για το Clostridium difficile. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τον εντερικό περισταλτισμό.

Βρογχόσπασμος μπορεί να προκληθεί από την εισπνοή αντιβιοτικών. Αυτό μπορεί να προληφθεί ή να αντιμετωπισθεί με την κατάλληλη χρήση β -αγωνιστή. Σε περίπτωση μη αντιμετώπισης, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, δηλαδή ουσιαστικά είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν γίνεται ταυτόχρονη χρήση με άλλα σκευάσματα νατριούχου κολιστιμεθάτης, καθώς υπάρχει μικρή εμπειρία και υπάρχει πιθανότητα αθροιστικής τοξικότητας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων in vivo. Ο μηχανισμός της μετατροπής της νατριούχου κολιστιμεθάτης στη δραστική ουσία, κολιστίνη, δεν έχει χαρακτηριστεί. Ο μηχανισμός της κάθαρσης της κολιστίνης συμπεριλαμβανομένης της διαχείρισής της από τους νεφρούς είναι επίσης άγνωστος. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη και η κολιστίνη δεν επήγαγαν τη δραστηριότητα κανενός από τα P 450 (CYP) ένζυμα που δοκιμάστηκαν (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 και 3A4/5) σε in vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα.

Η δυνατότητα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν η νατριούχος κολιστιμεθάτη συγχορηγείται με φάρμακα για τα οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ή επάγουν ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα ή φάρμακα για τα οποία είναι γνωστό ότι αποτελούν υποστρώματα για μηχανισμούς νεφρικής μεταφοράς.

Λόγω των επιδράσεων της κολιστίνης στην απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν νατριούχο κολιστιμεθάτη, καθώς οι δράσεις τους ενδέχεται να είναι παρατεταμένες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη θεραπεία με νατριούχο κολιστιμεθάτη και μακρολίδες, όπως η αζιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη, ή φθοριοκινιλόνες, όπως η νορφλοξασίνη και η σιπροφλοξασίνη, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με βαρεία μυασθένεια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση της νατριούχου κολιστιμεθάτης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα νευροτοξικού ή/και νεφροτοξικού δυναμικού πρέπει να αποφεύγεται. Συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών της ομάδας των αμινογλυκοσίδων όπως γενταμικίνη, αμικασίνη, νετιλμικίνη και τομπραμυκίνη. Μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας εάν συγχορηγείται με αντιβιοτικά της ομάδας των κεφαλοσπορινών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα Στοιχεία σχετικά με την πιθανή επίδραση της νατριούχου κολιστιμεθάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν είναι διαθέσιμα.

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση νατριούχου κολιστιμεθάτης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες εφάπαξ δόσεως σε έγκυες γυναίκες δείχνουν ότι η νατριούχος κολιστιμεθάτη διαπερνά τον πλακούντα και μπορεί να υπάρξει κίνδυνος εμβρυοτοξικότητας, αν χορηγούνται επαναλαμβανόμενες δόσεις, σε έγκυες ασθενείς. Μελέτες σε πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την επίδραση της νατριούχου κολιστιμεθάτης στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3, Προκλινικά στοιχεία για την

ασφάλεια). Η νατριούχος κολιστιμεθάτη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνο όταν το όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Γαλουχία Η νατριούχος κολιστιμεθάτη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, ως εκ τούτου ο θηλασμός δε συνίσταται.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδηγήσεως και χειρισμού μηχανημάτων

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παρεντερική χορήγηση νατριούχου κολιστιμεθάτης μπορεί να προκληθεί νευροτοξικότητα με πιθανότητα εμφάνισης ζάλης, σύγχυσης ή οπτικών διαταραχών. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται ώστε να μην οδηγούν ή να μη χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανιστούν αυτές οι επιδράσεις.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η εισπνοή μπορεί να προκαλέσει βήχα ή βρογχόσπασμο.

Ερεθισμός του φάρυγγα ή του στόματος έχει αναφερθεί και μπορεί να οφείλεται σε μολύνσεις από Candida albicans ή σε υπερευαισθησία. Η δερματική αναφυλαξία μπορεί επίσης να υποδεικνύει υπερευαισθησία, αν αυτό συμβεί η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία μπορεί να έχει επιπτώσεις στη νευρομυϊκή αναστολή η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μυϊκή αδυναμία, άπνοια, και πιθανή αναπνευστική προσβολή. Η υπερδοσολογία μπορεί επίσης να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια που χαρακτηρίζεται από μειωμένη παραγωγή ούρων και αυξανόμενες συγκεντρώσεις αζώτου ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνης στον ορό.

Δεν υπάρχει κανένα συγκεκριμένο αντίδοτο, αντιμετωπίζεται με υποστηρικτική αγωγή. Μέτρα για να αυξηθεί το ποσοστό αποβολής της κολιστίνης π.χ. η επαγωγή διούρησης με μαννιτόλη, η παρατεταμένη αιμοδιάλυση ή η περιτοναϊκή διάλυση μπορούν να δοκιμαστούν, αλλά η αποτελεσματικότητα δεν είναι γνωστή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιβιοτικά για συστηματική χορήγηση, άλλα αντιβακτηριακά, πολυμυξίνες Κωδικός ATC: J01XB01

Μηχανισμός δράσης Η κολιστίνη είναι ένας κυκλικός πολυπεπτιδικός αντιβακτηριακός παράγοντας που ανήκει στην ομάδα των πολυμυξινών. Οι πολυμυξίνες δρουν καταστρέφοντας την κυτταρική μεμβράνη και οι προκύπτουσες φυσιολογικές επιδράσεις είναι θανατηφόρες για το βακτήριο. Οι πολυμυξίνες είναι επιλεκτικές για αερόβια αρνητικά κατά Gram βακτήρια που έχουν υδρόφοβη εξωτερική μεμβράνη.

Αντοχή Τα ανθεκτικά βακτήρια χαρακτηρίζονται από τροποποιημένες φωσφορικές ομάδες λιποπολυσακχαριτών, τα οποία υποκαθίστανται από αιθανολαμίνη ή αμινοαραβινόζη. Τα εκ φύσεως ανθεκτικά αρνητικά κατά Gram βακτήρια, όπως τα Proteus mirabilis και Burkholderia cepacia, παρουσιάζουν πλήρη υποκατάσταση των φωσφορικών λιπιδίων τους από αιθανολαμίνη ή αμινοαραβινόζη.

Αναμένεται διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της κολιστίνης (πολυμυξίνη E) και της πολυμυξίνης Β. Καθώς ο μηχανισμός δράσης των πολυμυξινών είναι διαφορετικός από αυτόν των άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων, η αντοχή στην κολιστίνη και στην πολυμυξίνη, μόνο μέσω του παραπάνω μηχανισμού, δεν αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα αντοχή σε άλλες κατηγορίες φαρμακευτικών προϊόντων.

Σχέση ΦK/ΦΔ Έχει αναφερθεί ότι η βακτηριοκτόνος δράση των πολυμυξινών επί των ευαίσθητων βακτηρίων εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Ο λόγος fAUC/MIC θεωρείται ότι συσχετίζεται με την κλινική αποτελεσματικότητα.

α Τα όρια ευαισθησίας ισχύουν για δοσολογία 4.5 εκατομμύρια IU x 2. Ενδέχεται να απαιτείται δόση φόρτισης (9 εκατομμύρια IU).

β Ο προσδιορισμός του MIC της κολιστίνης θα πρέπει να πραγματοποιείται με μικροδιάλυση σε υγρό θρεπτικό υλικό. Ο ποιοτικός έλεγχος πρέπει να εκτελείται και με ένα ευαίσθητο στέλεχος QC (E. coli ATCC 25922 ή P.

aeruginosa ATCC 27853) και με το ανθεκτικό στην κολιστίνη E. coli NCTC 13846 (mcr-1 θετικό).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Οι πληροφορίες για τη φαρμακοκινητική της νατριούχου κολιστιμεθάτης (CMS) και της κολιστίνης είναι περιορισμένες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η φαρμακοκινητική σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση διαφέρει από αυτή σε ασθενείς με λιγότερο βαριά φυσιολογική διαταραχή και από αυτή σε υγιείς εθελοντές. Τα ακόλουθα δεδομένα βασίζονται σε μελέτες που χρησιμοποίησαν HPLC για να προσδιορίσουν τις συγκεντρώσεις CMS/κολιστίνης στο πλάσμα.

Η απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα δεν λαμβάνει χώρα σε αξιόλογη έκταση σε φυσιολογικό άτομο.

Όταν χορηγείται με εκνεφωτή, έχει αναφερθεί μεταβλητή απορρόφηση που μπορεί να εξαρτάται από το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος, το σύστημα του εκνεφωτή και την κατάσταση των πνευμόνων.

Μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με διάφορες λοιμώξεις έχουν δείξει επίπεδα συγκέντρωσης στον ορό από μηδέν μέχρι τις ενδεχομένως θεραπευτικές συγκεντρώσεις των 4 mg/l ή περισσότερο.

Επομένως, η δυνατότητα της συστηματικής απορρόφησης πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθενών με εισπνοή.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της κολιστίνης σε υγιή άτομα είναι μικρός και αντιστοιχεί προσεγγιστικά στο εξωκυττάριο υγρό (ECF). Ο όγκος κατανομής σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση είναι σχετικά αυξημένος.

Η πρόσδεση σε πρωτεΐνες είναι μέτρια και μειώνεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Απουσία μηνιγγικής

φλεγμονής, η διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) είναι ελάχιστη, αλλά αυξάνει παρουσία μηνιγγικής φλεγμονής.

Τόσο το CMS όσο και η κολιστίνη επιδεικνύουν γραμμική ΦΚ σε κλινικά σχετικό εύρος δόσεων.

Αποβολή Η αποβολή της νατριούχου κολιστιμεθάτης μετά από εκνέφωση δεν έχει μελετηθεί.

Εκτιμάται ότι κατά προσέγγιση 30% της νατριούχου κολιστιμεθάτης μετατρέπεται σε κολιστίνη σε υγιή άτομα, η κάθαρσή της εξαρτάται από την κάθαρση κρεατινίνης και καθώς η νεφρική λειτουργία μειώνεται, μεγαλύτερο ποσοστό της CMS μετατρέπεται σε κολιστίνη. Σε ασθενείς με πολύ κακή νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η έκταση της μετατροπής μπορεί να φτάσει το 60 έως 70%. Η CMS αποβάλλεται κατά κύριο λόγο από τα νεφρά μέσω σπειραματικής διήθησης. Σε υγιή άτομα, το 60% έως 70% της CMS απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα εντός 24 ωρών.

Η αποβολή της δραστικής κολιστίνης είναι ατελώς χαρακτηρισμένη. Η κολιστίνη υφίσταται εκτενή νεφρική σωληναριακή επαναπορρόφηση και μπορεί είτε να καθαρθεί μη νεφρικά είτε να υποστεί νεφρικό μεταβολισμό με δυνατότητα νεφρικής συσσώρευσης. Η κάθαρση της κολιστίνης μειώνεται σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, πιθανώς λόγω αυξημένης μετατροπής της CMS.

Ο χρόνος ημιζωής της κολιστίνης σε υγιή άτομα και σε άτομα με κυστική ίνωση αναφέρεται ότι είναι 3 ώρες και 4 ώρες αντίστοιχα, με συνολική κάθαρση περίπου 3 l/ώρα. Σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, ο χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε ότι είναι παρατεταμένος σε περίπου 9-18 ώρες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα στοιχεία για πιθανή γενοτοξικότητα της νατριούχου κολιστιμεθάτης είναι περιορισμένα ενώ δεν υπάρχουν στοιχεία καρκινογένεσης. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη έχει δείξει ότι προκαλεί χρωμοσωματικές μεταλλάξεις στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, in vitro. Αυτή η επίδραση μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση του μιτωτικού δείκτη, που έχει επίσης παρατηρηθεί.

Οι αναπαραγωγικές μελέτες τοξικότητας στους αρουραίους και τα ποντίκια δεν κατέδειξαν τερατογενετικές ιδιότητες. Ωστόσο, νατριούχος κολιστιμεθάτη που χορηγήθηκε ενδομυϊκά κατά τη διάρκεια οργανογένεσης σε κουνέλια, σε δόσεις των 4,15 και 9,3 mg/kg οδήγησε σε varus talipes (ραιβοïπποποδία) σε ποσοστό 2,6 και 2,9% των εμβρύων, αντίστοιχα. Αυτές οι δόσεις είναι 0,5 και 1,2 φορές της μέγιστης ημερήσιας δόσης για τον άνθρωπο. Επιπρόσθετα παρατηρήθηκε αυξημένη εμφάνιση παλίνδρομων κυήσεων σε δόση 9,3 mg/kg.

Δεν υπάρχει κανένα άλλο προκλινικό στοιχείο ασφάλειας σχετικό για τον συνταγογράφοντα το οποίο να είναι πρόσθετο στα στοιχεία ασφάλειας που προκύπτουν από την έκθεση ασθενή και που ήδη περιλήφθηκαν σε άλλα τμήματα της ΠΧΠ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κανένα.

6.2 Ασυμβατότητες

Μικτά διαλύματα εκνέφωσης τα οποία εμπεριέχουν νατριούχο κολιστιμεθάτη πρέπει να αποφεύγονται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ανασυσταμένο διάλυμα:

Η υδρόλυση της κολιστιμεθάτης αυξάνεται σημαντικά όταν ανασύσταται και αραιώνεται κάτω από την κρίσιμη μικκυλιακή συγκέντρωση των περίπου 80.000 IU ανά ml.

Τα διαλύματα κάτω από αυτήν τη συγκέντρωση θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως.

Η χημική και η φυσική εν χρήσει σταθερότητα του ανασυσταμένου διαλύματος στο αρχικό φιαλίδιο, σε συγκέντρωση ≥ 80,000 IU/ml, έχει αποδειχθεί για:

- 1 εκατομμύριο IU για 3 ώρες στους 2-8°C όταν διαλύονται σε 3 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή ενέσιμου ύδατος

- 2 εκατομμύρια IU για 3 ώρες στους 2-8°C όταν διαλύονται σε 4 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή ενέσιμου ύδατος.

Από μικροβιολογική άποψη, εκτός αν η μέθοδος ανοίγματος/ ανασύστασης/ αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, ο εν χρήσει χρόνος φύλαξης και οι συνθήκες είναι υπό την ευθύνη του χρήστη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Για 1 εκατομμύριο IU: διαυγή γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι χωρητικότητας >10 ml κλεισμένα με τύπου Ι ελαστικά πώματα βρωμοβουτυλίου 20 mm και σφραγισμένα με γκρι αποσπώμενα πλαστικά καπάκια 20 mm και δίσκους αλουμινίου.

Για 2 εκατομμύρια IU: διαυγή γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι χωρητικότητας >10 ml κλεισμένα με τύπου Ι ελαστικά πώματα βρωμοβουτυλίου 20 mm και σφραγισμένα με λιλά αποσπώμενα πλαστικά καπάκια 20 mm και δίσκους αλουμινίου.

Συσκευασίες των 1, 10 και 30 φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες για παρασκευή του διαλύματος εκνέφωσης Το περιεχόμενο του φιαλιδίου θα πρέπει να ανασυσταθεί είτε με ενέσιμο ύδωρ είτε με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %).

διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι η προσθήκη 3 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου (0,9% w/w), στο φιαλίδιο το οποίο περιέχει KOLELANG 1 ΜIU με ήπια ανάδευση ή η προσθήκη 4 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου (0,9% w/w) στο φιαλίδιο το οποίο περιέχει KOLELANG

2 ΜIU με ήπια ανάδευση.

Η έξοδος του εκνεφωτή μπορεί να εκτονώνεται στον ανοιχτό αέρα ή μπορεί να τοποθετείται ένα φίλτρο. Η εκνέφωση πρέπει να λαμβάνει χώρα σε ένα καλά αεριζόμενο δωμάτιο.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές και άχρωμο ή όχι πιο έντονα χρωματισμένο από το διάλυμα Y6 απαλλαγμένο από ορατά σωματίδια.

Τα διαλύματα είναι μόνο για μια χρήση και κάθε τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα διαλύματος πρέπει να απορρίπτεται.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 21ο χλμ. Εθν. Oδού Αθηνών-Λαμίας, 14568 Κρυονέρι, Αττικής, Ελλάδα Τ: +30 210 8161802, F: +30 210 8161587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Αρ. Αδ. Κυκλ.:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ