KYNVALIB — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KYNVALIB 4 mg σκληρά καψάκια KYNVALIB 10 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

KYNVALIB 4 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 4 mg λενβατινίμπης (ως βεσυλική).

KYNVALIB 10 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 10 mg λενβατινίμπης (ως βεσυλική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο.

KYNVALIB 4 mg σκληρά καψάκια Σκληρά καψάκια μεγέθους 4 (περίπου 14,3 mm) με αδιαφανές καραμελέ σώμα και αδιαφανές καραμελέ καπάκι, τυπωμένο με «L7VB» πάνω από το «4».

KYNVALIB 10 mg σκληρά καψάκια Σκληρά καψάκια μεγέθους 4 (περίπου 14,3 mm) με αδιαφανές έντονο κίτρινο σώμα και αδιαφανές καραμελέ καπάκι, τυπωμένο με «L7VB» πάνω από το «10».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το KYNVALIB ενδείκνυται για τη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (ΝΚΚ):

• σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ως θεραπεία πρώτης γραμμής (βλ. παράγραφο 5.1)

• σε συνδυασμό με το εβερόλιμους ύστερα από μία προγενέστερη στοχευμένη θεραπεία έναντι του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να επιτηρείται από έναν επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία KYNVALIB σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής Η συνιστώμενη δόση της λενβατινίμπης είναι 20 mg (δύο καψάκια των 10 mg) από στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 400 mg κάθε 6 εβδομάδες, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση επί 30 λεπτά. Η ημερήσια δόση της λενβατινίμπης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τις ανάγκες σύμφωνα με το σχέδιο διαχείρισης της

δόσης/τοξικότητας. Η θεραπεία με λενβατινίμπη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να εκδηλωθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η πεμπρολιζουμάμπη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να εκδηλωθεί εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για τη μέγιστη διάρκεια θεραπείας που ορίζεται για την πεμπρολιζουμάμπη.

Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για την πεμπρολιζουμάμπη για αναλυτικές πληροφορίες δοσολογίας της πεμπρολιζουμάμπης.

KYNVALIB σε συνδυασμό με εβερόλιμους ως θεραπεία δεύτερης γραμμής Η συνιστώμενη ημερήσια δόση της λενβατινίμπης είναι 18 mg (ένα καψάκιο των 10 mg και δύο καψάκια των 4 mg) από στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με 5 mg εβερόλιμους μία φορά την ημέρα. Η ημερήσια δόση της λενβατινίμπης και, εφόσον κρίνεται απαραίτητο, του εβερόλιμους θα πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τις ανάγκες σύμφωνα με το σχέδιο διαχείρισης της δόσης/τοξικότητας.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ για το εβερόλιμους για αναλυτικές πληροφορίες δοσολογίας του εβερόλιμους.

Αν ένας ασθενής παραλείψει µια δόση λενβατινίμπης, η οποία δεν μπορεί να ληφθεί εντός 12 ωρών, τότε αυτή η δόση θα πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί στη συνηθισμένη ώρα χορήγησης.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται όσο υπάρχει κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Προσαρμογές της δόσης και διακοπή της λενβατινίμπης Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή, προσαρμογή της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., Βαθμού 1 ή 2) γενικά δε δικαιολογούν προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης, εκτός εάν είναι μη ανεκτές για τον ασθενή παρά τη βέλτιστη διαχείριση.

Σοβαρές (π.χ., Βαθμού 3) ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες απαιτούν προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης έως τη βελτίωση της αντίδρασης στον Βαθμό 0 έως 1 ή την κατάσταση κατά την έναρξη.

Βέλτιστη ιατρική διαχείριση (δηλ. θεραπευτική αγωγή ή θεραπεία) για ναυτία, έμετο και διάρροια θα πρέπει να ξεκινήσει πριν από οποιαδήποτε προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της λενβατινίμπης. Απαιτείται ενεργή θεραπεία της τοξικότητας στο γαστρεντερικό, για να μειωθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης νεφρικής δυσλειτουργίας ή ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τις τοξικότητες που θεωρείται ότι σχετίζονται με τη λενβατινίμπη (βλέπε Πίνακα 2), ως προς την αποδρομή/βελτίωση μιας ανεπιθύμητης ενέργειας στον Βαθμό 0 έως 1 ή την κατάσταση κατά την έναρξη, θα πρέπει η θεραπεία να αρχίσει εκ νέου σε μειωμένη δόση λενβατινίμπης όπως προτείνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Τροποποιήσεις της δόσης από τη συνιστώμενη ημερήσια δόση λενβατινίμπηςα

α: Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα για δόσεις κάτω των 8 mg.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, το ένα από τα δύο ή και τα δύο φάρμακα θα πρέπει να διακοπούν όπως απαιτείται. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να αποσυρθεί, να μειωθεί η δόση της ή να διακοπεί, όπως απαιτείται. Αποσύρετε ή διακόψτε τη χορήγηση της λενβατινίμπης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στην ΠΧΠ για την πεμπρολιζουμάμπη. Δεν συνιστάται μείωση δόσης για την πεμπρολιζουμάμπη.

Για τις τοξικότητες που θεωρείται ότι σχετίζονται με το εβερόλιμους θα πρέπει να υπάρξει προσωρινή διακοπή, μείωση σε εναλλακτική ημερήσια δόση ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας (βλ. την ΠΧΠ για το εβερόλιμους για συστάσεις μείωσης της δόσης σχετικά με συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες).

Για τις τοξικότητες που θεωρείται ότι σχετίζονται και με τη λενβατινίμπη και το εβερόλιμους, θα πρέπει να υπάρξει μείωση της λενβατινίμπης (βλέπε Πίνακα 1) πριν από τη μείωση του εβερόλιμους.

Κάθε θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (π.χ.

Βαθμού 4) με την εξαίρεση εργαστηριακών ανωμαλιών που κρίνονται ως μη απειλητικές για τη ζωή, περίπτωση στην οποία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως σοβαρή αντίδραση (π.χ. Βαθμού 3).

Οι Βαθμοί βασίζονται στα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) του Εθνικού Ιδρύματος Καρκίνου (National Cancer Institute, NCI).

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν τροποποίηση της δόσης της λενβατινίμπης

*Οι εργαστηριακές ανωμαλίες Βαθμού 4 που κρίθηκαν μη απειλητικές για τη ζωή μπορεί να αντιμετωπίζονται ως σοβαρή αντίδραση (π.χ., Βαθμού 3)

Για πληροφορίες σχετικά με την κλινική εμπειρία για τη συνδυαστική θεραπεία λενβατινίμπης και πεμπρολιζουμάμπης, βλ. παράγραφο 4.8.

Ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών, με υπέρταση κατά την έναρξη ή με νεφρική δυσλειτουργία, εμφανίζουν μειωμένη ανεκτικότητα στη λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον συνδυασμό λενβατινίμπης και εβερόλιμους για τους περισσότερους ειδικούς πληθυσμούς. Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από την κλινική εμπειρία σε μονοθεραπείες με λενβατινίμπη σε ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς (ΔΚΘ, βλ. ΠΧΠ φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει λενβατινίμπη για την αντίστοιχη ένδειξη).

Όλοι οι ασθενείς εκτός από εκείνους με σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παρακάτω) θα πρέπει να ξεκινήσουν θεραπεία στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 20 mg λενβατινίμπης με πεμπρολιζουμάμπη ή 18 mg λενβατινίμπης με 5 mg εβερόλιμους που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα όπως ορίζεται, μετά την οποία η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται περαιτέρω με βάση την ατομική ανεκτικότητα.

Ασθενείς με υπέρταση Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται καλά πριν τη θεραπεία με λενβατινίμπη και θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για το συνδυασμό της λενβατινίμπης με πεμπρολιζουμάμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης του συνδυασμού με βάση την ηπατική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B)

ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της λενβατινίμπης είναι 10 mg που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης για τη δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μπορεί να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ατομική ανεκτικότητα. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μόνο στην περίπτωση όπου το προβλεπόμενο όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλ.

παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον συνδυασμό λενβατινίμπης με εβερόλιμους για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης του συνδυασμού με βάση την ηπατική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της λενβατινίμπης είναι 10 mg που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με τη συνιστώμενη δόση εβερόλιμους για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία στην ΠΧΠ του εβερόλιμους. Μπορεί να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ατομική ανεκτικότητα. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μόνο στην περίπτωση όπου το προβλεπόμενο όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg λενβατινίμπης που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης ή του εβερόλιμους για τη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Μπορεί να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ατομική ανεκτικότητα.

Ασθενείς με τελικού σταδίου νεφροπάθεια δεν έχουν μελετηθεί, ως εκ τούτου, δε συνιστάται η χρήση της λενβατινίμπης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση την ηλικία. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης σε παιδιά ηλικίας 2 έως <18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα επί του παρόντος δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Η λενβατινίμπη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών λόγω των θεμάτων ασφάλειας που διαπιστώθηκαν σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Εθνοτική καταγωγή Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση τη φυλή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8.

Σωματικό βάρος κάτω των 60 kg Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση το σωματικό βάρος. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία με λενβατινίμπη σε συνδυασμό με εβερόλιμους σε ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 60 kg με ΝΚΚ (βλ. παράγραφο 4.8).

Φυσική κατάσταση Οι ασθενείς με φυσική κατάσταση κατά ECOG (Ανατολική Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα) της τάξης του 2 ή υψηλότερη αποκλείστηκαν από τη Μελέτη 205 για ΝΚΚ (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με δείκτη KPS (Karnofsky Performance Status) <70 αποκλείστηκαν από τη Μελέτη 307 (CLEAR). Δεν πραγματοποιήθηκε εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς.

Τρόπος χορήγησης Η λενβατινίμπη προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Οι φροντιστές δε θα πρέπει να ανοίγουν το καψάκιο, για να αποφεύγεται η επαναλαμβανόμενη έκθεση στο περιεχόμενο του καψακίου.

Τα καψάκια λενβατινίμπης μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Σε ασθενείς που έχουν δυσκολία στην κατάποση πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές λενβατινίμπης.

Για χρήση σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπέρταση Υπέρταση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, η οποία εμφανίζεται συνήθως νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) θα πρέπει να ελέγχεται καλά πριν τη θεραπεία με λενβατινίμπη και, αν είναι γνωστό ότι οι ασθενείς είναι υπερτασικοί, θα πρέπει να λαμβάνουν σταθερή δόση αντιυπερτασικής θεραπείας για τουλάχιστον 1 εβδομάδα πριν από τη θεραπεία με λενβατινίμπη. Έχουν αναφερθεί σοβαρές επιπλοκές ανεπαρκώς ελεγχόμενης υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένου του διαχωρισμού της αορτής. Η πρόωρη διάγνωση και η αποτελεσματική διαχείριση της υπέρτασης είναι σημαντικές για την ελαχιστοποίηση της ανάγκης για προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης της λενβατινίμπης. Η θεραπεία με αντιυπερτασικούς παράγοντες θα πρέπει να ξεκινά αμέσως μόλις επιβεβαιωθεί αυξημένη ΑΠ. Η ΑΠ θα πρέπει να παρακολουθείται 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία με λενβατινίμπη, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και μηνιαίως εφεξής. Η επιλογή της αντιυπερτασικής θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται στην κλινική κατάσταση του ασθενούς και να ακολουθεί τη συνήθη ιατρική πρακτική. Για προηγουμένως νορμοτασικούς ασθενείς, η μονοθεραπεία με μία από τις κατηγορίες αντιυπερτασικού πρέπει να ξεκινά όταν παρατηρείται αυξημένη ΑΠ. Για εκείνους τους ασθενείς που λαμβάνουν ήδη κάποιο αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν, η δόση του τρέχοντος παράγοντα μπορεί να αυξηθεί, ανάλογα με την περίπτωση, ή θα πρέπει να προστεθεί ένας ή περισσότεροι παράγοντες από μια διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικών. Όταν απαιτείται, η υπέρταση θα πρέπει να διαχειρίζεται όπως συνιστάται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Συνιστώμενη διαχείριση της υπέρτασης

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με λενβατινίμπη σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ λαμβάνουν λενβατινίμπη και για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).

Είναι άγνωστο επί του παρόντος αν η λενβατινίμπη αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων όταν συνδυάζεται με από στόματος αντισυλληπτικά.

Πρωτεϊνουρία Έχει αναφερθεί πρωτεϊνουρία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, η οποία εμφανίζεται συνήθως νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Η πρωτεΐνη στα ούρα θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Αν ανιχνεύεται πρωτεϊνουρία με ανάλυση ούρων με δοκιμαστική ταινία ≥2+, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ.

παράγραφο 4.2). Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρωσικού συνδρόμου σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν λενβατινίμπη. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου.

Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία Έχουν αναφερθεί νεφρική δυσλειτουργία και ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κύριος παράγοντας κινδύνου που διαπιστώθηκε ήταν η αφυδάτωση και/ή η υποογκαιμία λόγω τοξικότητας στο γαστρεντερικό. Απαιτείται ενεργή διαχείριση της τοξικότητας στο γαστρεντερικό, για να μειωθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης νεφρικής δυσλειτουργίας ή ανεπάρκειας. Προσοχή θα πρέπει να δοθεί στους ασθενείς που λαμβάνουν παράγοντες οι οποίοι δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης δεδομένου ενός δυνητικά μεγαλύτερου κινδύνου οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με τη συνδυαστική θεραπεία. Μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αν οι ασθενείς έχουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση έναρξης της λενβατινίμπης θα πρέπει να

προσαρμόζεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Καρδιακή δυσλειτουργία Έχουν αναφερθεί καρδιακή ανεπάρκεια (<1%) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα ή σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) / Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ)

Έχει αναφερθεί ΣΟΑΕ, επίσης γνωστό ως ΣΑΟΛ, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (<1%, βλ. παράγραφο 4.8). Το ΣΟΑΕ είναι μια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εμφανιστεί με κεφαλαλγία, σπασμούς, λήθαργο, σύγχυση, μεταβολή της νοητικής λειτουργίας, τύφλωση και άλλες οπτικές ή νευρολογικές διαταραχές. Ήπια έως σοβαρή υπέρταση μπορεί να εμφανίζεται. Απαιτείται μαγνητική τομογραφία για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση του ΣΟΑΕ. Κατάλληλα μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 4.4, Υπέρταση). Σε ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα ΣΟΑΕ, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατοτοξικότητα Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ήπαρ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη περιλάμβαναν αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξήσεις στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και αυξήσεις στη χολερυθρίνη αίματος. Έχουν αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια και οξεία ηπατίτιδα (<1%, βλ. παράγραφο 4.8) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη. Τα περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας έχουν γενικά αναφερθεί σε ασθενείς με προοδευτικές ηπατικές μεταστάσεις. Οι δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν την έναρξη της θεραπείας, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και μηνιαίως εφεξής κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε περίπτωση ηπατοτοξικότητας, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αν οι ασθενείς έχουν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η δόση έναρξης της λενβατινίμπης θα πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αρτηριακές θρομβοεμβολές Έχουν αναφερθεί αρτηριακές θρομβοεμβολές (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και έμφραγμα του μυοκαρδίου) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ.

παράγραφο 4.8). Η λενβατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που είχαν αρτηριακή θρομβοεμβολή εντός των προηγούμενων 6 μηνών και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η απόφαση για τη θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται στην εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί μετά από ένα αρτηριακό θρομβωτικό συμβάν.

Αιμορραγία Έχουν διαπιστωθεί σοβαρές, σχετικές με όγκους αιμορραγίες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων αιμορραγικών συμβάντων σε κλινικές δοκιμές και έχουν αναφερθεί στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8). Στον έλεγχο μετά την κυκλοφορία παρατηρήθηκαν σοβαρές και θανατηφόρες αιμορραγίες της καρωτιδικής αρτηρίας πιο συχνά σε ασθενείς με αναπλαστικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς (ΑΚΘ) από ό,τι σε εκείνους με ΔΚΘ ή άλλους τύπους όγκου. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο βαθμός εισβολής/διήθησης των μείζονων αιμοφόρων αγγείων (πχ. καρωτιδική αρτηρία) από τον όγκο λόγω του πιθανού κινδύνου σοβαρής αιμορραγίας, η οποία σχετίζεται με τη

συρρίκνωση/νέκρωση του όγκου ύστερα από τη θεραπεία με λενβατινίμπη. Έχουν διαπιστωθεί ορισμένα περιστατικά αιμορραγίας τα οποία εμφανίστηκαν δευτεροπαθώς ως προς τη συρρίκνωση του όγκου και τον σχηματισμό συριγγίων, πχ. τραχειοοισοφαγικών συριγγίων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά θανατηφόρας ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ορισμένους ασθενείς με ή χωρίς μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Έχει επίσης αναφερθεί αιμορραγία σε άλλες περιοχές πέραν του εγκεφάλου (π.χ. τραχεία, ενδοκοιλιακή περιοχή, πνεύμονας).

Σε περίπτωση αιμορραγίας, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 2).

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίων Έχει αναφερθεί διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ή συρίγγιο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Στις περισσότερες περιπτώσεις, η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και το συρίγγιο εμφανίστηκαν σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενη χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία. Σε περίπτωση διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή συριγγίου, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη γαστρεντερικό συρίγγιο Οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συριγγίου όταν λαμβάνουν θεραπεία με λενβατινίμπη. Παρατηρήθηκαν περιστατικά σχηματισμού ή διόγκωσης συριγγίου που περιλαμβάνουν μέρη του σώματος πέραν του στομάχου ή των εντέρων στις κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία (πχ. τραχειακό, τραχειοοισοφαγικό, οισοφαγικό, υποδόριο συρίγγιο, συρίγγιο του γεννητικού συστήματος του θήλεος). Επιπροσθέτως, έχει αναφερθεί πνευμοθώρακας με ή χωρίς σαφείς ενδείξεις βρογχοπλευρικού συριγγίου. Ορισμένες αναφορές συριγγίου και πνευμοθώρακα συσχετίστηκαν με υποχώρηση ή νέκρωση του όγκου. Η προηγούμενη χειρουργική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία ενδέχεται να αποτελούν συμβάλλοντες παράγοντες κινδύνου. Οι μεταστάσεις στον πνεύμονα ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο πνευμοθώρακα. Δεν θα πρέπει να ξεκινήσετε θεραπεία με λενβατινίμπη σε ασθενείς με συρίγγιο προκειμένου να αποτραπεί η επιδείνωση, ενώ η θεραπεία της λενβατινίμπης θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα σε ασθενείς με συμμετοχή του οισοφαγικού ή τραχειοβρογχικού σωλήνα και οποιοδήποτε Βαθμού 4 συρίγγιο (βλ.

παράγραφο 4.2). Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της προσωρινής διακοπής ή μείωσης της δόσης στη διαχείριση άλλων συμβάντων. Παρατηρήθηκε, ωστόσο, επιδείνωση σε ορισμένες περιπτώσεις και θα πρέπει να δοθεί προσοχή. Η λενβατινίμπη ενδέχεται να επηρεάσει δυσμενώς τη διαδικασία επούλωσης της πληγής όπως και άλλοι παράγοντες της ίδιας κατηγορίας.

Παράταση διαστήματος QT Έχει αναφερθεί παράταση του διαστήματος QT/QTc σε υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να παρακολουθούνται τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα σε όλους τους ασθενείς με ιδιαίτερη προσοχή για εκείνους με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμικά επεισόδια, και σε εκείνους οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, συμπεριλαμβανομένων των αντιαρρυθμικών κατηγορίας Ia και ΙΙΙ. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να αποσυρθεί σε περίπτωση ανάπτυξης παράτασης διαστήματος QTμεγαλύτερης των 500 ms. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση όταν η παράταση του QTc υποχωρεί στα < 480 ms ή την κατάσταση κατά την έναρξη.

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών όπως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία αυξάνουν τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT, ως εκ τούτου, οι ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης του ΗΚΓ/τος και των ηλεκτρολυτών (μαγνήσιο, κάλιο και ασβέστιο) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον μηνιαίως και το ασβέστιο θα πρέπει να αντικαθίσταται όπως κρίνεται απαραίτητο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη. Η χορήγηση δόσης λενβατινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή η δόση να προσαρμόζεται

όπως κρίνεται απαραίτητο, ανάλογα με τη σοβαρότητα, την παρουσία μεταβολών στο ΗΚΓ και την επιμονή της υπασβεστιαιμίας.

Δυσλειτουργία της καταστολής της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης / Δυσλειτουργία θυρεοειδούς Έχει αναφερθεί υποθυρεοειδισμός σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να παρακολουθείται η λειτουργία του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη και περιοδικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη. Η θεραπεία του υποθυρεοειδισμού θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σύμφωνα με την πρότυπη ιατρική πρακτική για τη διατήρηση της θυρεοειδικής κατάστασης.

Η λενβατινίμπη βλάπτει την εξωγενή καταστολή του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.8). Τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτική βάση και θα πρέπει να προσαρμόζεται χορήγηση ορμονών θυρεοειδούς για να επιτευχθούν κατάλληλα επίπεδα της TSH, σύμφωνα με τον θεραπευτικό στόχο του ασθενούς.

Διάρροια Έχει αναφερθεί συχνά διάρροια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, η οποία εμφανίζεται συνήθως νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ξεκινήσει άμεση ιατρική διαχείριση της διάρροιας προκειμένου να αποφευχθεί η αφυδάτωση. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση επιμονής της διάρροιας Βαθμού 4 παρά την ιατρική διαχείριση.

Επιπλοκές επούλωσης τραυμάτων Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την επίδραση της λενβατινίμπης στην επούλωση τραυμάτων. Καθυστερημένη επούλωση τραυμάτων έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λενβατινίμπη. Το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της λενβατινίμπης θα πρέπει να μελετάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία αναφορικά με τον χρόνο επανέναρξης της λενβατινίμπης έπειτα από μείζονα χειρουργική επέμβαση. Ως εκ τούτου, η απόφαση για επανέναρξη της λενβατινίμπης έπειτα από μείζων χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση αναφορικά με την επαρκή επούλωση τραυμάτων.

Οστεονέκρωση της γνάθου (ΟΝΓ)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ΟΝΓ σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λενβατινίμπη.

Ορισμένα περιστατικά αναφέρθηκαν σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη ή ταυτόχρονη αντιαπορροφητική οστική θεραπεία ή/και άλλους αναστολείς αγγειογένεσης, π.χ. μπεβασιζουμάμπη, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKI), αναστολείς mTOR. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χρήση της λενβατινίμπης είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά με αντιαπορροφητική θεραπεία ή/και άλλους αναστολείς αγγειογένεσης.

Οι επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες αποτελούν προσδιορισμένο παράγοντα κινδύνου. Πριν από τη θεραπεία με λενβατινίμπη, θα πρέπει να μελετάται το ενδεχόμενο διενέργειας οδοντιατρικής εξέτασης και κατάλληλων προληπτικών οδοντιατρικών ελέγχων. Στους ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως ή λαμβάνουν τη δεδομένη στιγμή ενδοφλέβια διφωσφονικά, οι επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες θα πρέπει να αποφεύγονται, εάν είναι εφικτό (βλ. παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου (ΣΛΟ)

Η λενβατινίμπη μπορεί να προκαλέσει ΣΛΟ το οποίο μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Στους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΣΛΟ περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, το υψηλό φορτίο όγκου, η προϋπάρχουσα νεφροπάθεια και η αφυδάτωση. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά, και θα πρέπει να

εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς εθνοτικής καταγωγής εκτός των Καυκάσιων ή Ασιατών, και σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς, δεδομένης της μειωμένης ανεκτικότητας στη λενβατινίμπη σε Ασιάτες και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λενβατινίμπης αμέσως μετά τη σοραφενίμπη ή άλλες αντικαρκινικές θεραπείες και μπορεί να υπάρχει δυνητικός κίνδυνος για πρόσθετες τοξικότητες εκτός εάν υπάρχει επαρκής περίοδος κάθαρσης μεταξύ των θεραπειών. Η ελάχιστη περίοδος κάθαρσης σε κλινικές δοκιμές ήταν 4 εβδομάδες.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, και επομένως μπορεί να χαρακτηρισθεί ως «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λενβατινίμπη Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Η συγχορήγηση λενβατινίμπης, καρβοπλατίνης και πακλιταξέλης δεν έχει σημαντική επίπτωση στη φαρμακοκινητική οποιασδήποτε από αυτές τις 3 ουσίες. Επιπλέον, σε ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (NKK) η φαρμακοκινητική της λενβατινίμπης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση εβερόλιμους.

Επίδραση της λενβατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Υποστρώματα του CYP3A4 Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου με φάρμακο (DDI) σε ασθενείς με καρκίνο έδειξε ότι οι συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A και της P- γλυκοπρωτεΐνης) δεν τροποποιήθηκαν παρουσία της λενβατινίμπης. Επιπλέον, σε ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (NKK) η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση λενβατινίμπης. Συνεπώς, δεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου με φάρμακο μεταξύ της λενβατινίμπης και άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4/της P- γλυκοπρωτεΐνης.

Από στόματος αντισυλληπτικά Είναι επί του παρόντος άγνωστο εάν η λενβατινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.6).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη και για διάστημα τουλάχιστον ενός μηνός μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Είναι άγνωστο επί του παρόντος αν η λενβατινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Κύηση Δε διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λενβατινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Η λενβατινίμπη ήταν εμβρυοτοξική και τερατογόνος όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια (βλ.

παράγραφο 5.3).

Η λενβατινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο και μετά από προσεκτική εκτίμηση για τις ανάγκες της μητέρας και τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η λενβατινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η λενβατινίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα ή βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και, ως εκ τούτου, η λενβατινίμπη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Είναι άγνωστες οι επιδράσεις στον άνθρωπο. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί τοξικότητα στους όρχεις και τις ωοθήκες σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λενβατινίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως κόπωση και ζάλη. Ασθενείς που παρουσιάζουν αυτά τα συμπτώματα θα πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 497 ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (ΝΚΚ) που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένης της Μελέτης 307 (CLEAR), συγκεντρωτικά δεδομένα από 623 ασθενείς με ΝΚΚ που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη σε συνδυασμό με εβερόλιμους: 458 ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (ΔΚΘ) και 496 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) έλαβαν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη.

Λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (ΝΚΚ)

Το προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη βασίζεται σε δεδομένα από 497 ασθενείς με ΝΚΚ. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίζονται σε ≥30% των ασθενών) ήταν η διάρροια (61,8%), η υπέρταση (51,5%), η κόπωση (47,1%), ο υποθυρεοειδισμός (45,1%), η μειωμένη όρεξη (42,1%), η ναυτία (39,6%), η στοματίτιδα (36,6%), η πρωτεϊνουρία (33,0%), η δυσφωνία (32,8%) και η αρθραλγία (32,4%).

Οι πιο κοινές σοβαρές (Βαθμού ≥3) ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%) ήταν η υπέρταση (26,2%), η αυξημένη λιπάση (12,9%), η διάρροια (9,5%), η πρωτεϊνουρία (8,0%), η αυξημένη αμυλάση (7,6%), η μείωση βάρους (7,2%) και η κόπωση (5,2%).

Διακοπή της λενβατινίμπης, της πεμπρολιζουμάμπης ή και των δύο φαρμάκων λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκε σε ποσοστό 33,4% των ασθενών, 23,7% στο σκέλος λενβατινίμπης και 12,9 % στο σκέλος συνδυασμού των δύο φαρμάκων. Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1%) που οδήγησαν σε διακοπή της λενβατινίμπης, της πεμπρολιζουμάμπης ή και των δύο φαρμάκων ήταν το έμφραγμα του μυοκαρδίου (2,4%), η διάρροια (2,0%), η πρωτεϊνουρία (1,8%) και το εξάνθημα (1,4%). Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της λενβατινίμπης (≥1%) ήταν το

έμφραγμα του μυοκαρδίου (2,2%), η πρωτεϊνουρία (1,8%) και η διάρροια (1,0%).

Διακοπές της δόσης της λενβατινίμπης, της πεμπρολιζουμάμπης ή και των δύο φαρμάκων λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκαν σε ποσοστό 80,1% των ασθενών. Η χορήγηση της λενβατινίμπης διακόπηκε προσωρινά σε ποσοστό 75,3%, ενώ η χορήγηση και των δύο φαρμάκων διακόπηκε προσωρινά σε ποσοστό 38,6% των ασθενών. Η δόση της λενβατινίμπης μειώθηκε ποσοστό 68,4% των ασθενών. Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης ήταν η διάρροια (25,6%), η υπέρταση (16,1%), η πρωτεϊνουρία (13,7%), η κόπωση (13,1%), η μειωμένη όρεξη (10,9%), το σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPE) (10,7%), η ναυτία (9,7%), η εξασθένιση (6,6%), η στοματίτιδα (6,2%), η αυξημένη λιπάση (5,6%) και ο έμετος (5,6%).

Λενβατινίμπη σε συνδυασμό με εβερόλιμους για νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (ΝΚΚ)

Το προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με το εβερόλιμους βασίζεται σε δεδομένα από 623 ασθενείς.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίζονται σε ≥ 30% των ασθενών) ήταν η διάρροια (69,0%), η κόπωση (41,97%), η υπέρταση (41,7%), η μειωμένη όρεξη (41,6%), %)*, η στοματίτιδα (40,6%), η ναυτία (38,8%), η πρωτεϊνουρία (34,2%), ο έμετος (32,7%) και το μειωμένο σωματικό βάρος (31,3%).

Οι πιο συχνές σοβαρές (Βαθμού ≥3) ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%) ήταν η υπόταση (19,3%), η διάρροια (13,8%), η πρωτεϊνουρία (8,8%), η κόπωση (7,1%), η μειωμένη όρεξη (6,3%) και το μειωμένο σωματικό βάρος (5,8%).

Διακοπή της λενβατινίμπης, του εβερόλιμους ή και των δύο φαρμάκων λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκε σε ποσοστό 27,0% των ασθενών: 21,7% στο σκέλος της λενβατινίμπης και 18,7% στο σκέλος συνδυασμού των δύο φαρμάκων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1%) που οδήγησαν σε διακοπή της λενβατινίμπης, του εβερόλιμους ή και των δύο φαρμάκων ήταν η πρωτεϊνουρία (2,7%), η διάρροια (1,0%) και η μειωμένη όρεξη (1,0%). Η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε συχνότερα σε διακοπή της λενβατινίμπης (≥1%) ήταν η πρωτεϊνουρία (2,1%).

Προσωρινές διακοπές της δόσης της λενβατινίμπης, του εβερόλιμους ή και των δύο φαρμάκων λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκαν σε ποσοστό 82,2% των ασθενών. Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, η λενβατινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 74,3%, και τα δύο φάρμακα στο 71,9% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης ήταν η διάρροια (30,4%), η κόπωση (15,3%), η πρωτεϊνουρία (14,7%), η μειωμένη όρεξη (13,4%), η στοματίτιδα (13,2%), η ναυτία (10,9%), ο έμετος (10,2%), η υπέρταση (9,2%), η εξασθένιση (7,9%), ο μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (5,7%) και το μειωμένο σωματικό βάρος (5,1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές και αναφέρθηκαν από τη χρήση της λενβατινίμπης μετά την κυκλοφορία παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.Ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με τη χορήγηση επιμέρους παραγόντων της λενβατινίμπης ή της συνδυαστικής θεραπείας ενδέχεται να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με συνδυασμό των συγκεκριμένων φαρμακευτικών προϊόντων, ακόμη και αν αυτές οι αντιδράσεις δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με τη συνδυαστική θεραπεία. .

Οι συχνότητες ορίζονται ως:

• Πολύ συχνές (≥1/10)

• Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

• Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

• Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

• Πολύ σπάνιες (˂1/10.000)

• Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη§

§: Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως και αποκλειστικά στη λενβατινίμπη, αλλά να οφείλονται επίσης σε υποκείμενη νόσο ή σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.

*: Βλ. παράγραφο 4.8 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περαιτέρω χαρακτηρισμό.

†:Περιλαμβάνει περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση.

‡: Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακά δεδομένα.

Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί:

α: Ο όρος έμφραγμα του μυοκαρδίου περιλαμβάνει το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

β: Περιλαμβάνει όλους τους όρους αιμορραγίας:

Οι όροι αιμορραγίας που εμφανίστηκαν σε 5 ή περισσότερους ασθενείς με ΝΚΚ στο σκέλος λενβατινίμπης συν πεμπρολιζουμάμπη ήταν: επίσταξη, αιματουρία, μώλωπας, ουλορραγία, αιμορραγία του ορθού, αιμόπτυση, εκχύμωση και αιματοχεσία.

γ: Ο όρος υπέρταση περιλαμβάνει: την υπέρταση, την υπερτασική κρίση, την αυξημένη διαστολική αρτηριακή πίεση, την ορθοστατική υπέρταση και την αυξημένη αρτηριακή πίεση.

δ: Ο όρος γαστρεντερικός και κοιλιακός πόνος περιλαμβάνει: την κοιλιακή δυσφορία, το κοιλιακό άλγος, το άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, το άλγος άνω κοιλιακής χώρας, την κοιλιακή ευαισθησία, την επιγαστρική δυσφορία και το γαστρεντερικό άλγος.

ε: Ο όρος φλεγμονή του στόματος περιλαμβάνει: την αφθώδη στοματίτιδα, το αφθώδες έλκος, τη διάβρωση της στοματικής κοιλότητας, την εξέλκωση της στοματικής κοιλότητας, τις φλύκταινες στον βλεννογόνο του στόματος, τη στοματίτιδα, τη γλωσσίτιδα, την εξέλκωση του στόματος και τη φλεγμονή βλεννογόνου.

στ: Ο όρος άλγος του στόματος περιλαμβάνει: το άλγος του στόματος, τη γλωσσοδυνία, το άλγος των ούλων, την ενόχληση στη στοματοφαρυγγική κοιλότητα, το άλγος του στοματοφάρυγγα και την ενόχληση στη γλώσσα.

ζ: Ο όρος παγκρεατίτιδα περιλαμβάνει: την παγκρεατίτιδα και την οξεία παγκρεατίτιδα.

η: Ο όρος ηπατική ανεπάρκεια περιλαμβάνει: την ηπατική ανεπάρκεια, την οξεία ηπατική ανεπάρκεια και τη χρόνια ηπατική ανεπάρκεια.

θ: Ο όρος ηπατική εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει: την ηπατική εγκεφαλοπάθεια, το ηπατικό κώμα, τη μεταβολική εγκεφαλοπάθεια και την εγκεφαλοπάθεια.

ι: Ο όρος ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα περιλαμβάνει: την επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη, την ηπατική στεάτωση και τη χολοστατική ηπατική βλάβη.

κ: Ο όρος νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει: την οξεία προνεφρική ανεπάρκεια, τη νεφρική ανεπάρκεια, την οξεία νεφρική ανεπάρκεια, τον οξύ τραυματισμού νεφρού και τη νέκρωση νεφρικών σωληναρίων.

λ: Ο όρος μη γαστρεντερικό συρίγγιο περιλαμβάνει περιστατικά εμφάνισης συριγγίου εκτός του στομάχου και των εντέρων, όπως τραχειακό, τραχειοοισοφαγικό, οισοφαγικό συρίγγιο, δερματικό συρίγγιο και συρίγγιο του γεννητικού συστήματος του θήλεος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη CLEAR (βλ. παράγραφο 5.1), υπέρταση αναφέρθηκε σε 56,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και σε 42,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη. Η προσαρμοσμένη ως προς την έκθεση συχνότητα υπέρτασης ήταν 0,65 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και 0,73 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα θεραπείας με σουνιτινίμπη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ήταν 0,7 μήνες. Αντιδράσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρατηρήθηκαν στο 28,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη συγκριτικά με το 19,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη. Στο 16,8% των ασθενών έγιναν τροποποιήσεις της δόσης λενβατινίμπης (9,1% προσωρινή διακοπή της δόσης και 11,9% μείωση της δόσης). Στο 0,9% των ασθενών, η υπέρταση οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λενβατινίμπη.

εβερόλιμους, αναφέρθηκε υπέρταση σε ποσοστό 42,5% των ασθενών (η συχνότητα εμφάνισης της υπέρτασης Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ήταν 19,7%). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 9,8% των ασθενών με υπέρταση είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (5,3% μείωση της δόσης και 6,2% προσωρινή διακοπή της δόσης) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,9% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων υπέρτασης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 0,5 μήνες.

Πρωτεϊνουρία (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκε πρωτεϊνουρία σε ποσοστό 34,8% των ασθενών (το 9,0% ήταν Βαθμού ≥3).

Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 15,1% των ασθενών με πρωτεϊνουρία είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (9,6% μείωση και 9,8% προσωρινή διακοπή της δόσης) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 2,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων πρωτεϊνουρίας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 1,4 μήνες.

Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, το 1,3% των ασθενών ανέπτυξε νεφρική ανεπάρκεια (το 0,6% ήταν Βαθμού ≥3) και το 5,3% ανέπτυξε οξεία νεφρική βλάβη (το 2,7% ήταν Βαθμού ≥3). Νεφρικά συμβάντα αναφέρθηκαν σε ποσοστό 17,2% των ασθενών (το 4,3% ήταν Βαθμού ≥3). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 15,1% των ασθενών με νεφρικά συμβάντα είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (2,3% μείωση και 4,0% προσωρινή διακοπή) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 1,9% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη νεφρικών συμβάντων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 3,5 μήνες.

Καρδιακή δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκαν συμβάντα καρδιακής δυσλειτουργίας σε ποσοστό 3,5% των ασθενών (το 1,8% ήταν Βαθμού ≥3). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 0,9% των ασθενών με συμβάντα καρδιακής δυσλειτουργίας είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (0,4% μείωση και 0,8% προσωρινή διακοπή) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,6% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων καρδιακής δυσλειτουργίας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 3,6 μήνες.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) / Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ) (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκε 1 συμβάν ΣΟΑΕ (Βαθμού 2), το οποίο προέκυψε μετά από 1,3 μήνες θεραπείας και για το οποίο δεν απαιτήθηκαν τροποποιήσεις της δόσης ή διακοπή.

Ηπατοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη CLEAR (βλ. παράγραφο 5.1), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ήπαρ στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ήταν οι αυξήσει των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των αυξήσεων στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (11,9%), την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (11,1%) και τη χολερυθρίνη αίματος (4,0%). Παρόμοια συμβάντα παρατηρήθηκαν στην ομάδα θεραπείας με σουνιτινίμπη, σε ποσοστά 10,3%, 10,9% και 4,4%, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη των ηπατικών συμβάντων ήταν 3,0 μήνες (οποιοσδήποτε βαθμός) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και 0,7 μήνες στην ομάδα θεραπείας με σουνιτινίμπη. Η προσαρμοσμένη ως προς την έκθεση συχνότητα ηπατοτοξικών συμβάντων ήταν 0,39 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και 0,46 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα θεραπείας με σουνιτινίμπη. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με το ήπαρ Βαθμού 3 παρατηρήθηκαν στο 9,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και στο 5,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με το ήπαρ οδήγησαν σε προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λενβατινίμπης στο 8,5% και το 4,3% των ασθενών, αντίστοιχα, και σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λενβατινίμπη στο 1,1% των ασθενών.

εβερόλιμους, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξήσεις των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των αυξήσεων στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (11,9%), την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (11,4%) και την αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση (2,7%). Παρουσιάστηκαν αντιδράσεις σχετιζόμενες με το ήπαρ Βαθμού 3 σε ποσοστό 6,1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους. Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 6,0% των ασθενών με συμβάντα ηπατοτοξικότητας είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (2,8% μείωση και 4,2% προσωρινή

διακοπή) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,9% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη αντιδράσεων σχετιζόμενων με το ήπαρ στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 1,8 μήνες.

Αρτηριακές θρομβοεμβολές (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη CLEAR (βλ. παράγραφο 5.1), το 5,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ανέφεραν αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα (εκ των οποίων το 3,7% ήταν Βαθμού ≥ 3), συγκριτικά με το 2,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη (εκ των οποίων το 0,6% ήταν Βαθμού ≥ 3). Κανένα συμβάν δεν είχε θανατηφόρα έκβαση. Η προσαρμοσμένη ως προς την έκθεση συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν 0,04 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και 0,02 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Το πιο συχνά αναφερόμενο αρτηριακό θρομβοεμβολικό συμβάν στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ήταν το έμφραγμα του μυοκαρδίου (3,4%). Ένα συμβάν εμφράγματος του μυοκαρδίου (0,3%) παρατηρήθηκε στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν 10,4 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη.

εβερόλιμους, αναφέρθηκαν αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα σε ποσοστό 2,7% των ασθενών (το 2,2% ήταν Βαθμού ≥3). Το 0,6% των ασθενών με αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (0,6% προσωρινή διακοπή) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 1,5% των ασθενών. Το πιο συχνά αναφερόμενο αρτηριακό θρομβοεμβολικό συμβάν στην ομάδα θεραπείας με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν το έμφραγμα του μυοκαρδίου (1,3%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 6,8 μήνες.

Αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκαν αιμορραγικά συμβάντα σε ποσοστό 28,6% των ασθενών (το 3,2% ήταν Βαθμού ≥3). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 4,9% των ασθενών με αιμορραγικά συμβάντα είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (4,2% προσωρινή διακοπή και 0,8% μείωση) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,6% των ασθενών. Τα πιο συχνά αναφερόμενα αιμορραγικά συμβάντα στην ομάδα θεραπείας με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν η επίσταξη (19,4%) και η αιματουρία (4,2%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη αιμορραγικών συμβάντων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 1,9 μήνες.

Υπασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.4, Παράταση του διαστήματος QT)

εβερόλιμους, αναφέρθηκε υπασβεστιαιμία σε ποσοστό 4,8% των ασθενών (το 1,1% ήταν Βαθμού ≥3).

Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 0,8% των ασθενών με υπασβεστιαιμία είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (0,6% προσωρινή διακοπή και 0,4% μείωση της δόσης) και αυτό δεν οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας σε κανέναν ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων υπασβεστιαιμίας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 2,9 μήνες.

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίων (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκε διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα σε ποσοστό 3,7% των ασθενών (το 2,9% ήταν Βαθμού ≥3). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 2,1% των ασθενών με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είχε

τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (1,5% προσωρινή διακοπή και 0,6% μείωση) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 1,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 3,6 μήνες.

εβερόλιμους, αναφέρθηκαν συμβάντα σχηματισμού συριγγίων σε ποσοστό 1,0% των ασθενών (το 0,5% ήταν Βαθμού ≥3). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 0,8% των ασθενών με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (0,8% προσωρινή διακοπή) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,4% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων σχηματισμού συριγγίων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 3,7 μήνες.

Μη γαστρεντερικά συρίγγια (βλ. παράγραφο 4.4)

Η χρήση της λενβατινίμπης έχει συσχετιστεί με περιστατικά συριγγίων συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων με θανατηφόρα έκβαση. Υπήρξαν αναφορές συριγγίων που περιλαμβάνουν περιοχές του σώματος πέραν του στομάχου ή των εντέρων σε διάφορες ενδείξεις. Αναφέρθηκαν αντιδράσεις σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας τα οποία κυμαίνονται από δύο εβδομάδες σε μεγαλύτερα του 1 έτους από την έναρξη της θεραπείας με λενβατινίμπη, με διάμεσο χρόνο λανθάνουσας περιόδου περίπου 3 μήνες.

Παράταση διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκαν αυξήσεις του διαστήματος QTcF μεγαλύτερες από 60 ms σε ποσοστό 9,8% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους. Η συχνότητα εμφάνισης διαστήματος QTc μεγαλύτερου από 500 ms ήταν 3,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων παράτασης του διαστήματος QT στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 3,0 μήνες.

Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος αυξημένη/υποθυρεοειδισμός (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη CLEAR (βλ. παράγραφο 5.1), υποθυρεοειδισμός παρατηρήθηκε στο 47,2% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και στο 26,5% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Η προσαρμοσμένη ως προς την έκθεση συχνότητα υποθυρεοειδισμού ήταν 0,39 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και 0,33 επεισόδια ανά ασθενή κατά έτος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Γενικότερα, η πλειοψηφία των συμβάντων υποθυρεοειδισμού στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ήταν Βαθμού 1 ή 2.

Υποθυρεοειδισμός Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 1,4% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη, έναντι μηδενικού ποσοστού στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με σουνιτινίμπη. Κατά την έναρξη, το 90,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και το 93,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη είχαν αρχικά επίπεδα TSH ≤ του άνω φυσιολογικού ορίου. Αυξήσεις της TSH > του άνω φυσιολογικού ορίου παρατηρήθηκαν μετά την έναρξη σε ποσοστό 85,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη έναντι ποσοστού 65,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σουνιτινίμπη. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη, τα συμβάντα υποθυρεοειδισμού οδήγησαν σε τροποποίηση της δόσης λενβατινίμπης (μείωση ή προσωρινή διακοπή) στο 2,6% των ασθενών και σε διακοπή της λενβατινίμπης σε 1 ασθενή.

εβερόλιμους, εμφανίστηκε υποθυρεοειδισμός σε ποσοστό 24,1% των ασθενών. Γενικά, η πλειονότητα των συμβάντων υποθυρεοειδισμού ήταν Βαθμού 1 ή Βαθμού 2. Υποθυρεοειδισμός Βαθμού 3 αναφέρθηκε σε ποσοστό 0,3% των ασθενών στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με

λενβατινίμπη συν εβερόλιμους. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη συμβάντων υποθυρεοειδισμού στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους ήταν 2,7 μήνες. Κατά την έναρξη, το 83,0% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους είχε επίπεδα TSH ≤του άνω φυσιολογικού ορίου. Αυξήσεις της TSH > του άνω φυσιολογικού ορίου παρατηρήθηκαν μετά την έναρξη σε ποσοστό 71,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν εβερόλιμους. Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, τα συμβάντα υποθυρεοειδισμού οδήγησαν σε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (0,4% μείωση της δόσης ή 0,9% προσωρινή διακοπή της δόσης) στο 1,3% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν διακοπές της θεραπείας.

Διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4)

εβερόλιμους, αναφέρθηκε διάρροια σε ποσοστό 1,0% των ασθενών (το 13,8% ήταν Βαθμού ≥3). Σε ασθενείς όπου συλλέγονταν στοιχεία σχετικά με μεμονωμένες τροποποιήσεις της δόσης, το 30,4% των ασθενών είχε τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης (17,7% προσωρινές διακοπές και 19,6% μειώσεις) και αυτό οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,6% των ασθενών.

Στις παιδιατρικές μελέτες 216 και 231 (βλ. παράγραφο 5.1), το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με εβερόλιμους ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Στη μελέτη 216, αναφέρθηκε πνευμοθώρακας σε 3 ασθενείς (4,7%) με σάρκωμα Ewing, ραβδομυοσάρκωμα (RMS) και όγκο του Wilms. Και οι 3 ασθενείς είχαν μεταστάσεις στον πνεύμονα κατά την έναρξη. Στη Μελέτη 231, αναφέρθηκε πνευμοθώρακας σε 7 ασθενείς (5,5%) με σάρκωμα με ατρακτοειδή καρκινικά κύτταρα, μη διαφοροποιημένο σάρκωμα, RMS, κακοήθη όγκο του ελύτρου περιφερικών νεύρων, σάρκωμα αρθρικού υμένα, καρκίνωμα με ατρακτειδή κύτταρα και κακοήθη οστεοποιητικό ινομυξοειδή όγκο. Και οι 7 ασθενείς παρουσίασαν μεταστάσεις στον πνεύμονα ή πρωτοπαθή νόσο στο θωρακικό τοίχωμα ή την υπεζωκοτική κοιλότητα κατά την έναρξη. Για τις μελέτες 216 και 231, κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης λόγω πνευμοθώρακα (για πρόσθετες παιδιατρικές πληροφορίες, βλ. επίσης την ΠΧΠ της λενβατινίμπης, παράγραφος 4.8).

Στη Φάση 1 (κοόρτη εύρεσης δόσης συνδυασμού) της μελέτης 216, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥40%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υπέρταση, υποθυρεοειδισμός, υπερτριγλυκεριδαιμία, κοιλιακό άλγος και διάρροια. Στη Φάση 2 (κοόρτη επέκτασης συνδυασμού), οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥35%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υπερτριγλυκεριδαιμία, πρωτεϊνουρία, διάρροια, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, αυξημένη χοληστερόλη αίματος, κόπωση και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων.

Στη μελέτη 231, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥15%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υποθυρεοειδισμός, υπέρταση, πρωτεϊνουρία, μειωμένη όρεξη, διάρροια και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Στη μελέτη CLEAR, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥75 ετών) είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥ 10%)

συχνότητα εμφάνισης πρωτεϊνουρίας σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς (<65 ετών).

εβερόλιμους, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥75 ετών) είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥10%) συχνότητα εμφάνισης μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων, μειωμένου σωματικού βάρους, πρωτεϊνουρίας και υπέρτασης σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς (<65 ετών).

Φύλο Στη μελέτη CLEAR, οι άνδρες είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥ 10%) συχνότητα εμφάνισης διάρροιας σε σχέση με τις γυναίκες.

εβερόλιμους, οι γυναίκες είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥10%) συχνότητα εμφάνισης ναυτίας, εμέτου, εξασθένισης και υπέρτασης σε σχέση με τους άνδρες.

Εθνοτική καταγωγή Στη μελέτη CLEAR, οι Ασιάτες ασθενείς είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥ 10%) συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με τους Καυκάσιους ασθενείς συνδρόμου παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, πρωτεϊνουρίας και υποθυρεοειδισμού (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης θυρεοειδοτρόπου ορμόνης αίματος), ενώ οι Καυκάσιοι ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κόπωσης, ναυτίας, αρθραλγίας, έμετου και εξασθένισης.

εβερόλιμους, οι Ασιάτες ασθενείς είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥10%) συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με τους Καυκάσιους ασθενείς υποθυρεοειδισμού, στοματίτιδας, μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων, πρωτεϊνουρίας, δυσφωνίας, PPE και υπέρτασης, ενώ οι Καυκάσιοι ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ναυτίας, εξασθένισης, κόπωσης και υπερχοληστερολαιμίας.

Υπέρταση κατά την έναρξη Στη μελέτη CLEAR, οι ασθενείς με υπέρταση κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης πρωτεϊνουρίας σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς υπέρταση κατά την έναρξη.

Διαβήτης κατά την έναρξη εβερόλιμους, οι ασθενείς με διαβήτη κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥10%) συχνότητα εμφάνισης πρωτεϊνουρίας σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς διαβήτη κατά την έναρξη.

Ηπατική δυσλειτουργία Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία στο NKK.

Νεφρική δυσλειτουργία εβερόλιμους, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας ή μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με σωματικό βάρος<60 kg εβερόλιμους, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (<60 kg) είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥10%)

συχνότητα εμφάνισης μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων και υπέρτασης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων

Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Οι υψηλότερες δόσεις της λενβατινίμπης που μελετήθηκαν κλινικά ήταν 32 mg και 40 mg ανά ημέρα.

Τυχαία σφάλματα αγωγής που οδηγούν σε εφάπαξ δόσεις των 40 έως 48 mg έχουν επίσης συμβεί σε κλινικές δοκιμές. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε αυτές τις δόσεις ήταν η υπέρταση, η ναυτία, η διάρροια, η κόπωση, η στοματίτιδα, η πρωτεϊνουρία, η κεφαλαλγία και η επιδείνωση της παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPE). Υπήρξαν επίσης αναφορές υπερδοσολογίας με λενβατινίμπη που αφορούσαν εφάπαξ χορηγήσεις 6πλάσιες έως 10πλάσιες της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης. Αυτές οι περιπτώσεις σχετίστηκαν με ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης (δηλαδή, νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια), ή ήταν χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με λενβατινίμπη. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία, όπως απαιτείται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EX08 Μηχανισμός δράσης Η λενβατινίμπη αποτελεί αναστολέα των υποδοχέων κινάσης της τυροσίνης (RTK) που αναστέλλει εκλεκτικά τις δράσεις της κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) και VEGFR3 (FLT4), επιπλέον με άλλους προ- αγγειογόνους και ογκογόνους σχετιζόμενους με την οδό RTKs, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (FGF), FGFR1, 2, 3 και 4, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιµοπετάλια (PDGF), PDGFRα, KIT και RET. Σε συγγενή καρκινικά μοντέλα ποντικών, η λενβατινίμπη μείωσε τα σχετιζόμενα με τον καρκίνο μακροφάγα, αύξησε τα ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα και έδειξε μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση σε συνδυασμό με ένα αντι-PD-1 μονοκλωνικό αντίσωμα συγκριτικά με κάθε θεραπεία μόνη της.

Ο συνδυασμός της λενβατινίμπης με το εβερόλιμους έδειξε αυξημένη αντιαγγειογενετική και αντικαρκινική δραστηριότητα, όπως υποδηλώνεται από τον μειωμένο πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων, σχηματισμό σωλήνων και σηματοδοσία in vitro του VEGF, καθώς και μέγεθος του όγκου σε μοντέλα μεταμόσχευσης ξένου ιστού του καρκίνου των ανθρώπινων νεφρικών κυττάρων σε ποντικούς, μεγαλύτερη απ’ ό,τι κάθε ουσία μόνη της.

Παρόλο που δεν μελετήθηκε απευθείας με τη λενβατινίμπη, ο μηχανισμός δράσης για υπέρταση θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από την αναστολή του VEGFR2 σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Ομοίως, αν και δεν έχει μελετηθεί απευθείας, ο μηχανισμός δράσης για πρωτεϊνουρία θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από τη μειορρύθμιση των VEGFR1 και VEGFR2 στα ποδοκύτταρα του σπειράματος.

Ο μηχανισμός δράσης για υποθυρεοειδισμό δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί.

Ο μηχανισμός δράσης για την επιδείνωση της υπερχοληστερολαιμίας με τον συνδυασμό

λενβατινίμπης και εβερόλιμους δεν έχει μελετηθεί απευθείας και δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί.

Παρόλο που δε μελετήθηκε απευθείας, ο ΜΔ για την επιδείνωση της διάρροιας με τον συνδυασμό λενβατινίμπης και εβερόλιμους θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από τη δυσλειτουργία της εντερικής λειτουργίας που σχετίζεται με τους ΜΔ για τους μεμονωμένους παράγοντες – VEGF/VEGFR και την αναστολή του c-KIT από τη λενβατινίμπη που συνοδεύεται από την αναστολή του mTOR/NHE3 από το εβερόλιμους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με ΝΚΚ (σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη)

Η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη διερευνήθηκε στη Μελέτη 307 (CLEAR), μια πολυκεντρική, ανοιχτής ετικέτας, τυχαιοποιημένη δοκιμή, στην οποία συμμετείχαν 1069 ασθενείς με ΝΚΚ διαυγοκυτταρικού τύπου που περιελάμβανε άλλα ιστολογικά χαρακτηριστικά, όπως σαρκωματοειδή και θηλώδη στοιχεία στη θεραπεία πρώτης γραμμής. Οι ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη ανεξάρτητα από την κατάσταση έκφρασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή ήταν μη επιλέξιμοι. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι «Υπόλοιπου κόσμου») και σύμφωνα με την προγνωστική ομάδα MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (υψηλός, διάμεσος και χαμηλός κίνδυνος).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λενβατινίμπης 20 mg από στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες (n=355), ή στο σκέλος λενβατινίμπης 18 mg από στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με εβερόλιμους 5 mg από στόματος μία φορά την ημέρα (n=357), ή στο σκέλος σουνιτινίμπης 50 mg από στόματος μία φορά την ημέρα για 4 εβδομάδες και κατόπιν διακοπή θεραπείας για 2 εβδομάδες (n=357). Όλοι οι ασθενείς στο σκέλος λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ξεκίνησαν τη θεραπεία με λενβατινίμπη 20 mg από στόματος μία φορά την ημέρα. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη μείωση δόσης για τη λενβατινίμπη ήταν 1,9 μήνες. Η διάμεση μέση ημερήσια δόση της λενβατινίμπης ήταν 14 mg. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου που προσδιορίστηκε από τον ερευνητή και επιβεβαιώθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων (IRC) με χρήση των κριτηρίων αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους έκδ. 1.1 (RECIST 1.1). Η χορήγηση λενβατινίμπης με πεμπρολιζουμάμπη επιτράπηκε μετά την κατά RECIST εξέλιξη της νόσου, εφόσον ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και αποκόμιζε κλινικό όφελος κατά την κρίση του ερευνητή. Η πεμπρολιζουμάμπη συνεχίστηκε για μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Ωστόσο, η θεραπεία με λενβατινίμπη μπορούσε να συνεχιστεί για μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Η αξιολόγηση της κατάστασης όγκου πραγματοποιήθηκε κατά την έναρξη και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης (355 ασθενείς στο σκέλος λενβατινίμπης με πεμπρολιζουμάμπη και 357 στο σκέλος σουνιτινίμπης) ήταν τα εξής: ο μέσος όρος ηλικίας ήταν 62 έτη (εύρος: 29 έως 88 ετών), το 41% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, το 74% ήταν άνδρες, το 75% ήταν λευκοί, το 21% Ασιάτες, το 1% Μαύροι και το 2% ήταν άλλης φυλής. Το 17% και το 83% των ασθενών είχαν δείκτη KPS 70 έως 80 και 90 έως 100, αντίστοιχα. Η κατανομή των ασθενών βάσει των κατηγοριών κινδύνου του IMDC (Διεθνής Κοινοπραξία Βάσης Δεδομένων Μεταστατικού Νεφρικού Καρκινώματος) ήταν 33% υψηλού κινδύνου, 56% ενδιάμεσου κινδύνου και 10% χαμηλού κινδύνου και οι προγνωστικές ομάδες MSKCC ήταν 27% υψηλού κινδύνου, 64% ενδιάμεσου κινδύνου και 9% χαμηλού κινδύνου. Μεταστατική νόσος υπήρχε στο 99% των ασθενών και τοπικά προχωρημένη νόσος υπήρχε στο 1%. Τα συνήθη σημεία μεταστάσεων ήταν οι πνεύμονες (69%), οι λεμφαδένες (46) και τα οστά (26%).

Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) βάσει των κριτηρίων RECIST 1.1 κατά IRC. Τα κύρια δευτερεύοντα μέτρα έκβασης της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Η λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις ως προς τους δείκτες PFS, OS και ORR συγκριτικά με τη σουνιτινίμπη κατά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (τελική ανάλυση για την PFS). Η διάμεση PFS για την

λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ήταν 23,9 μήνες (95% CI: 20,8, 27,7) σε σύγκριση με 9,2 μήνες (95% CI: 6,0, 11,0) για τη σουνιτινίμπη, με HR 0,39 (95% CI: 0,32, 0,49, τιμή P <0,0001). Για την OS, η HR ήταν 0,66 (95% CI: 0,49, 0,88, τιμή P 0,0049) με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης της OS 26,5 μήνες και διάμεση διάρκεια θεραπείας για τη λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη 17,0 μήνες. Το ORR για τη λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ήταν 71% (95% CI: 66, 76) έναντι 36% (95% CI: 31, 41) τιμή P <0,0001 για τη σουνιτινίμπη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τα PFS, OS και ORR κατά την καθορισμένη από το πρωτόκολλο τελική ανάλυση (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 49,4 μήνες) συνοψίζονται στον Πίνακα 5, στο Σχήμα 1 και στο Σχήμα 2. Τα αποτελέσματα ως προς την PFS ήταν συνεπή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, προγνωστικές ομάδες MSKCC και καταστάσεις έκφρασης του PD-L1 στον όγκο. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατά προγνωστική ομάδα MSKCC συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Η τελική ανάλυση της OS δεν προσαρμόστηκε ώστε να λαμβάνει υπόψη επακόλουθες θεραπείες, με 195/357 (54,6%) ασθενείς στο σκέλος της σουνιτινίμπης και 56/355 (15,8%) ασθενείς στο σκέλος της λενβατινίμπης συν πεμπρολιζουμάμπη που λάμβαναν επακόλουθη θεραπεία αντι-PD-1/PD-L1.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε νεφροκυτταρικό καρκίνωμα κατά IRC στη μελέτη CLEAR

Σχήμα 1 Καμπύλες Kaplan-Meier Curves για Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη CLEAR* 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 12 18 24 30 36 42 48 54 60 DCO: 31 Ιουλίου 2022 *Με βάση μια ενημερωμένη ανάλυση της PFS που πραγματοποιήθηκε τη χρονική στιγμή της καθορισμένης από το πρωτόκολλο τελικής ανάλυσης της OS.

υοσόν ςητ ηξιλέξε ςίρωχ ησωίβιπΕ Διάμεση (Μήνες) Ποσοστό PFS Ποσοστό PFS HR (95% CI) στους 24 στους 36 (95% CI)

μήνες μήνες Λενβατινίμπη + Πεμπρολιζουμάμπη 23,9 (20,8, 27,7) 49% 37% 0,47 Σουνιτινίμπη 9,2 (6.0, 11.0) 23% 18% (0,38, 0,57)

Σχήμα 2 Καμπύλες Kaplan-Meier για Συνολική επιβίωση στη μελέτη CLEAR* Η μελέτη CLEAR δεν πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας σε μεμονωμένες υποομάδες. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα μέτρα αποτελεσματικότητας κατά προγνωστική ομάδα MSKCC με βάση την τελική ανάλυση της OS με διάμεση παρακολούθηση 49,4 μηνών.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη CLEAR κατά προγνωστική ομάδα MSKCC

α Διάμεση παρακολούθηση 49,4 μήνες (DCO - 31 Ιουλίου 2022)

Ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη Φάσης 2 Συμπληρωματικά δεδομένα είναι διαθέσιμα από την ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη Φάσης 2 KEYNOTE-B61 της λενβατινίμπης (20 mg μία φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (400 mg κάθε 6 εβδομάδες) για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό NKK με μη διαυγή κυτταρική ιστολογία (n=158), συμπεριλαμβανομένων 59% θηλωδών, 18% χρωμοφοβικών, 4% μετάθεσης, 1% μυελικών, 13% μη ταξινομημένων και 6% άλλων. Το ORR ήταν 50,6% (95% CI (42,6, 58,7)) και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 19,5 μήνες (95% CI 15,3, NR).

Θεραπεία δεύτερης γραμμής ασθενών με ΝΚΚ (σε συνδυασμό με εβερόλιμους)

Η Μελέτη 205, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή δοκιμή διεξήχθη προκειμένου να προσδιοριστεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης, χορηγούμενη μόνη ή σε συνδυασμό με το εβερόλιμους σε ασθενείς με ανεγχείρητο προχωρημένο ή μεταστατικό NKK. Η μελέτη συνίστατο σε ένα εύρημα δόσης Φάσης 1β και ένα ποσοστό Φάσης 2. Το ποσοστό της Φάσης 1β περιελάμβανε 11 ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό 18 mg λενβατινίμπης συν 5 mg εβερόλιμους. Το ποσοστό της Φάσης 2 κατέγραψε συνολικά 153 ενταγμένους ασθενείς με ανεγχείρητο προχωρημένο ή μεταστατικό ΝΚΚ ύστερα από 1 προγενέστερη στοχευμένη VEGF θεραπεία. Ένας συνολικός αριθμός 62 ασθενών έλαβαν τον συνδυασμό της λενβατινίμπης με το εβερόλιμους στη συνιστώμενη δόση. Απαιτήθηκε από τους ασθενείς, μεταξύ άλλων, να έχουν ιστολογική επιβεβαίωση του κύριου διαυγοκυτταρικού NKK, ακτινολογικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου κατά RECIST 1.1, μια προγενέστερη στοχευμένη VEGF θεραπεία και Φυσική Κατάσταση (PS)

σύμφωνα με την Ανατολική Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα (ECOG) 0 ή 1.

Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία σε ένα από τα 3 σκέλη: 18 mg λενβατινίμπης συν 5 mg εβερόλιμους, 24 mg λενβατινίμπης ή 10 mg εβερόλιμους χρησιμοποιώντας μια αναλογία 1:1:1. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (≤13 g/dL έναντι >13 g/dL για τους άντρες και ≤11,5 g/dL έναντι >11,5 g/dL για τις γυναίκες) και το διορθωμένο ασβέστιο ορού (≥10 mg/dL έναντι <10 mg/dL). Ο διάμεσος χρόνος της μέσης ημερήσιας δόσης στο σκέλος συνδυασμού ανά ασθενή ήταν 13,5 mg λενβατινίμπης (το 75,0% της προγραμματισμένης δόσης των 18 mg) και 4,7 mg εβερόλιμους (το 93,6% της προγραμματισμένης δόσης των 5 mg. Το τελικό επίπεδο δόσης στο σκέλος συνδυασμού ήταν 18 mg για το 29% των ασθενών, 14 mg για το 31% των ασθενών, 10 mg για το 23% των ασθενών, 8 mg για το 16% των ασθενών και 4 mg για το 2% των ασθενών.

Από τους 153 τυχαία κατανεμηθέντες ασθενείς, το 73% ήταν άντρες, ο μέσος όρος ηλικίας ήταν 61 έτη, το 37% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, το 7% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι, και το 97% ήταν Καυκάσιοι. Παρατηρήθηκαν μεταστάσεις στο 95% των ασθενών, ενώ ανεγχείρητη προχωρημένη ασθένεια παρατηρήθηκε στο 5%. Όλοι οι ασθενείς είχαν ECOG PS 0 (55%) ή 1 (45%) κατά την

έναρξη με παρεμφερή κατανομή στα 3 σκέλη θεραπείας. Κίνδυνος κακής πρόγνωσης του Ινστιτούτου Αντικαρκινικών Ερευνών Sloan-Kettering (MSKCC) παρατηρήθηκε στο 39% των ασθενών στο σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους, το 44% στο σκέλος λενβατινίμπης και το 38% στο σκέλος εβερόλιμους. Κίνδυνος κακής πρόγνωσης της Διεθνούς Κοινοπραξίας Βάσης Δεδομένων Μεταστατικού Νεφρικού Καρκινώματος (IMDC) παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών στο σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους, το 23% στο σκέλος λενβατινίμπης και στο 24% στο σκέλος εβερόλιμους. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έως την πρώτη δόση ήταν 32 μήνες στο σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους, 33 μήνες στο σκέλος λενβατινίμπης και 26 μήνες στο σκέλος εβερόλιμους. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 1 προγενέστερο αναστολέα VEGF, το 65% με σουνιτινίμπη, το 23% με παζοπανίμπη, το 4% με tivozanib, το 3% με μπεβασιζουμάμπη και το 2% το καθένα με σοραφενίμπη ή αξιτινίμπη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο για την αποτελεσματικότητα, σύμφωνα με την εκτιμηθείσα από τον ερευνητή ανταπόκριση του όγκου, ήταν η PFS του σκέλους λενβατινίμπης συν εβερόλιμους έναντι του σκέλους εβερόλιμους και του σκέλους λενβατινίμπης έναντι του σκέλους εβερόλιμους. Άλλα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν τη OS και το εκτιμηθέν από τον ερευνητή ORR. Οι εκτιμήσεις των όγκων πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τα RECIST1.1.

Το σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους έδειξε μια σημαντική από στατιστικής και κλινικής απόψεως ουσιαστική βελτίωση της PFS σε σύγκριση με το σκέλος εβερόλιμους (βλ. Πίνακα 7 και Σχήμα 3). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας post-hoc διερευνητικής ανάλυσης σε έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών ανά υποκατηγορία, η θετική επίδραση στην PFS παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το ποια προγενέστερη στοχευμένη VEGF θεραπεία χρησιμοποιήθηκε: σουνιτινίμπη (Αναλογία Κινδύνου [HR] = 0,356 [95% CI: 0,188, 0,674] ή άλλες θεραπείες (HR = 0,350 [95% CI: 0,148, 0,828]). Το σκέλος λενβατινίμπης έδειξε επίσης μια βελτίωση της PFS σε σύγκριση με το σκέλος εβερόλιμους. Η συνολική επιβίωση ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους (βλ. Πίνακα 7 και Σχήμα 4). Η μελέτη δεν πραγματοποιήθηκε για την ανάλυση της OS.

Η δράση της θεραπείας του συνδυασμού στις PFS και ORR υποστηρίχθηκε επίσης από μια post-hoc αναδρομική ανεξάρτητη τυφλή δοκιμή των σπινθηρογραφημάτων. Το σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους έδειξε μια σημαντική από στατιστικής και κλινικής απόψεως ουσιαστική βελτίωση της PFS σε σύγκριση με το σκέλος εβερόλιμους. Τα αποτελέσματα για το ORR ήταν σύμφωνα με εκείνα των εκτιμήσεων του ερευνητή, το 35,3% στο σκέλος λενβατινίμπης συν εβερόλιμους, με μια πλήρη ανταπόκριση και 17 μερικές ανταποκρίσεις, κανένας ασθενής δεν είχε κάποια αντικειμενική ανταπόκριση στο σκέλος εβερόλιμους (P < 0,0001) υπέρ του σκέλους λενβατινίμπης συν εβερόλιμους.

Πίνακας 7 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας έπειτα από προηγούμενη στοχευμένη VEGF θεραπεία στη Μελέτη 205 για νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Η εκτίμηση του όγκου βασίστηκε στα κριτήρια RECIST 1.1. Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων = 13 Ιουν 2014 Τα ποσοστά βασίζονται στον συνολικό αριθμό ασθενών στο Σετ Πλήρους Ανάλυσης στα πλαίσια της σχετικής ομάδας θεραπείας.

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NE = δεν εκτιμήθηκε αΟι εκτιμήσεις σημείου βασίζονται στη μέθοδο Kaplan-Meier και το 95% των CI βασίζονται στη φόρμουλα Greenwood χρησιμοποιώντας λογαριθμική κλίμακα.

βΗ στρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου βασίζεται σε ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας ως συμμεταβλητή και την αιμοσφαιρίνη και το διορθωμένο ασβέστιο ορού ως στρώμα. Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος Efron για τη διόρθωση στα συνδεδεμένα συμβάντα.

γΗμερομηνία αποκοπής δεδομένων = 31 Ιουλ 2015 Σχήμα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier της Επιβίωσης χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (Εκτίμηση Ερευνητή)

Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI)

Λενβατινίμπη (18mg) + Εβερόλιμους (5mg) 14,6 (5,9, 20,1)

Λενβατινίμπη (24mg) 7,4 (5,6, 10,2)

Εβερόλιμους (10mg) 5,5 (3,5, 7,1)

Λενβατινίμπη (18mg) + Εβερόλιμους (5mg) έναντι εβερόλιμους (10mg):

HR (95% CI): 0,40 (0,24, 0,67)

Δοκιμασία Logrank P = 0,0005 υοσόν ςητ ηξιλέξε ςίρωχ ησωίβιπΕ

Σχήμα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της Συνολικής Επιβίωσης Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI)

Λενβατινίμπη (18mg) + Εβερόλιμους (5mg) 25,5 (16,4, 32,1)

Λενβατινίμπη (24mg) 19,1 (13,6, 26,2)

Εβερόλιμους (10mg) 15,4 (11,8, 20,6)

Λενβατινίμπη (18mg) + Εβερόλιμους (5mg) έναντι εβερόλιμους (10mg):

HR (95% CI): 0,59 (0,36, 0,97)

ςησωίβιπε ατητόναθιΠ

Λ(18mg) + Ε(5mg)=Λενβατινίμπη 18mg + Εβερόλιμους 5mg, Λ(24mg)=Λενβατινίμπη 24mg, Ε(10mg)=Εβερόλιμους 10mg Ημερομηνία αποκοπής: 31ΙΟΥΛ2015 Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη λενβατινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος (NKK) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Παιδιατρικές μελέτες Η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης αξιολογήθηκε αλλά δεν τεκμηριώθηκε σε δύο μελέτες ανοικτής επισήμανσης (για πρόσθετες παιδιατρικές πληροφορίες, βλ. επίσης την ΠΧΠ φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει λενβατινίμπη με αντίστοιχη ένδειξη, παράγραφος 5.1):

Η Μελέτη 216 ήταν μια πολυκεντρική μελέτη, ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, Φάσης 1/2 για τον προσδιορισμό της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αντινεοπλασματικής δράσης της λενβατινίμπης χορηγούμενης σε συνδυασμό με εβερόλιμους σε παιδιατρικούς ασθενείς (και νεαρούς ενήλικες ηλικίας ≤21 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές συμπαγείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων όγκων στο ΚΝΣ. Συνολικά εγγράφηκαν και έλαβαν θεραπεία 64 ασθενείς. Στη Φάση 1 (εύρεση δόσης συνδυασμού), εγγράφηκαν και έλαβαν θεραπεία 23 ασθενείς: 5 σε επίπεδο δόσης –1 (λενβατινίμπη 8 mg/m2 και εβερόλιμους 3 mg/m2) και 18 σε επίπεδο δόσης 1 (λενβατινίμπη 11 mg/m2 και εβερόλιμους 3 mg/m2). Η συνιστώμενη δόση (RD) του συνδυασμού ήταν λενβατινίμπη 11 mg/m2 και εβερόλιμους 3 mg/m2, λαμβανόμενα άπαξ ημερησίως. Στη Φάση 2 (επέκταση συνδυασμού), εγγράφηκαν 41 ασθενείς και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση στις παρακάτω κοόρτες: Σάρκωμα Ewing (EWS, n=10), Ραβδομυοσάρκωμα (RMS, n=20) και Υψηλού βαθμού γλοίωμα (HGG, n=11). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) την Εβδομάδα 16 σε αξιολογήσιμους ασθενείς με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1 ή RANO (για ασθενείς με HGG).

Δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις στις κοόρτες EWS και HGG, ενώ παρατηρήθηκαν 2 μερικές ανταποκρίσεις (PR) στην κοόρτη RMS για ORR την Εβδομάδα 16 της τάξης του 10% (95% CI: 1,2, 31,7).

Η Μελέτη 231 είναι μια πολυκεντρική μελέτη διαφόρων τύπων καρκίνου (basket study), ανοικτής επισήμανσης, Φάσης 2, για την αξιολόγηση της αντινεοπλασματικής δράσης και της ασφάλειας της λενβατινίμπης σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες ηλικίας 2 έως ≤21 ετών με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές συμπαγείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των EWS, RMS και HGG. Συνολικά

εγγράφηκαν 127 ασθενείς και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση λενβατινίμπης (14 mg/m2)

στις παρακάτω κοόρτες: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) και άλλοι συμπαγείς όγκοι (n=9 για καθένα από τα εξής: διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής, μυελικό βλάστωμα και επενδύμωμα, όλοι οι άλλοι συμπαγείς όγκοι n=66). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) την Εβδομάδα 16 σε αξιολογήσιμους ασθενείς με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1 ή RANO (για ασθενείς με HGG). Δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με HGG, διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής, μυελικό βλάστωμα ή επενδύμωμα. Παρατηρήθηκαν 2 μερικές ανταποκρίσεις στις κοόρτες EWS και RMS για ORR την Εβδομάδα 16 22,2% (95% CI: 2,8, 60,0)

και 11,8% (95% CI: 1,5, 36,4), αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν 5 μερικές ανταποκρίσεις (σε ασθενείς με σάρκωμα του αρθρικού υμένα [n=2], αιμαγγειοενδοθηλίωμα υπό μορφή Kaposi [n=1], νεφροβλάστωμα όγκου του Wilms [n=1] και διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα [n=1]) μεταξύ όλων των συμπαγών όγκων για ORR την Εβδομάδα 16 7,7% (95% CI: 2,5, 17,0).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Έχουν μελετηθεί παράμετροι φαρμακοκινητικής της λενβατινίμπης σε υγιή ενήλικα άτομα, ενήλικα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, νεφρική δυσλειτουργία και συμπαγείς όγκους.

Απορρόφηση Η λενβατινίμπη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση με το t να παρατηρείται max συνήθως από 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η τροφή δεν επηρεάζει το εύρος της απορρόφησης, αλλά επιβραδύνει τον ρυθμό απορρόφησης. Όταν χορηγείται με τροφή σε υγιή άτομα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα καθυστερούν κατά 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει καθοριστεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, δεδομένα από μια μελέτη ισοζυγίου βάρους υποδηλώνουν ότι είναι της τάξης του 85%.

Κατανομή Η in vitro δέσμευση της λενβατινίμπης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι υψηλή και κυμάνθηκε από 98% έως 99% (0,3 - 30 μg/mL, μεσυλική). Αυτή η δέσμευση ήταν κυρίως στη λευκωματίνη με ήσσονος σημασίας δέσμευση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τη γ-σφαιρίνη.

Παρόμοια δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος (97% έως 99%), ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις της λενβατινίμπης (0,2 έως 1,2 μg/mL), παρατηρήθηκε στο πλάσμα ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία, νεφρική δυσλειτουργία και αντίστοιχων υγιών ατόμων.

In vitro, η αναλογία συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα της λενβατινίμπης κυμάνθηκε από 0,589 έως 0,608 (0,1 – 10 μg/mL, μεσυλική).

Μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι η λενβατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Η λενβατινίμπη παρουσιάζει ελάχιστη ή καμία ανασταλτική δράση προς τις δραστηριότητες μεταφοράς με τη διαμεσολάβηση της P-gp και της BCRP. Ομοίως, δεν παρατηρήθηκε καμία επαγωγή της έκφρασης του mRNA της P-gp. Η λενβατινίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, ή της BSEP. Στο κυτοσόλιο ανθρώπινου ήπατος, η λενβατινίμπη δεν ανέστειλε τη δραστηριότητα της αλδεϋδο-οξειδάσης.

Σε ασθενείς, ο διάμεσος φαινομενικός όγκος κατανομής (Vz/F) της πρώτης δόσης κυμάνθηκε από 50,5 L έως 92 L και ήταν γενικά σύμφωνος για όλες τις ομάδες δόσης από 3,2 mg έως 32 mg. Ο ανάλογος διάμεσος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vz/Fss) ήταν επίσης γενικά σύμφωνος και κυμάνθηκε από 43,2 L έως 121 L.

Βιομετασχηματισμός In vitro, το κυτόχρωμα P450 3A4 αποδείχθηκε ως η κύρια ισομορφή (>80%) που συμμετέχει στο μεταβολισμό της λενβατινίμπης με τη διαμεσολάβηση του P450. Ωστόσο, in vivo δεδομένα έδειξαν ότι οι οδοί χωρίς τη διαμεσολάβηση του P450 συνέβαλαν σε σημαντικό ποσοστό του συνολικού μεταβολισμού της λενβατινίμπης. Συνεπώς, in vivo, επαγωγείς και αναστολείς του CYP 3A4 είχαν

ελάχιστη επίδραση στην έκθεση της λενβατινίμπης (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, η διμεθυλιωμένη μορφή της λενβατινίμπης (M2)

προσδιορίστηκε ως ο κύριος μεταβολίτης. Οι M2’ και M3’, οι κύριοι μεταβολίτες στα ανθρώπινα κόπρανα, σχηματίστηκαν από τον M2 και τη λενβατινίμπη, αντίστοιχα, μέσω της αλδεϋδο-οξειδάσης.

Σε δείγματα πλάσματος που συλλέχθηκαν έως και 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η λενβατινίμπη αποτελούσε το 97% της ραδιενέργειας σε ραδιοχρωματογραφήματα πλάσματος ενώ ο M2 μεταβολίτης αντιπροσώπευε ένα πρόσθετο 2,5%. Με βάση την AUC , η λενβατινίμπη (0–inf)

αντιπροσώπευε το 60% και 64% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα και το αίμα, αντίστοιχα.

Δεδομένα από μια ανάλυση ισοζυγίου ανθρώπινου βάρους/αποβολής δείχνουν ότι η λενβατινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. Οι κύριες μεταβολικές οδοί στον άνθρωπο προσδιορίστηκαν ως η οξείδωση από την αλδεϋδο-οξειδάση, η διμεθυλίωση μέσω του CYP3A4, η σύζευξη γλουταθειόνης με απαλοιφή της O-αρυλο-ομάδας (χλωροφαινυλ-ομάδα) και συνδυασμοί αυτών των οδών ακολουθούμενες από περαιτέρω βιομετασχηματισμούς (π.χ., γλυκουρονιδίωση, υδρόλυση της ομάδας της γλουταθειόνης, αποικοδόμηση της ομάδας της κυστεΐνης και ενδομοριακές αναδιατάξεις της συζυγούς κυστεϊνυλογλυκίνης και κυστεΐνης με επακόλουθο διμερισμό). Αυτές οι in vivo μεταβολικές οδοί ευθυγραμμίζονται με τα δεδομένα που παρέχονται από τις in vitro μελέτες που χρησιμοποιούν ανθρώπινα βιοϋλικά.

In vitro μελέτες μεταφορέα Παρακαλείστε να δείτε την παράγραφο κατανομής.

Αποβολή Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται διεκθετικά μετά τη C . Η μέση τελική εκθετική ημίσεια max ζωή της λενβατινίμπης είναι περίπου 28 ώρες.

Μετά τη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης λενβατινίμπης σε 6 ασθενείς, με συμπαγείς όγκους, περίπου τα δύο τρίτα και το ένα τέταρτο της ραδιοεπισήμανσης αποβλήθηκαν στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο M3 μεταβολίτης ήταν η κύρια προσδιοριζόμενη ουσία στα απεκκρίματα (~17% της δόσης), ακολουθούμενος από τον M2’(~11% της δόσης) και τον M2 (~4,4%της δόσης).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Αναλογικότητα δόσης και συσσώρευση Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις λενβατινίμπης μία φορά την ημέρα, η έκθεση στη λενβατινίμπη (C και AUC) αυξήθηκε σε άμεση max αναλογία προς τη χορηγούμενη δόση για όλο το εύρος των 3,2 έως 32 mg μία φορά την ημέρα.

Η λενβατινίμπη εμφανίζει ελάχιστη συσσώρευση σε σταθερή κατάσταση. Πάνω από αυτό το εύρος, ο διάμεσος δείκτης συσσώρευσης (Rac) κυμάνθηκε από 0,96 (20 mg) έως 1,54 (6,4 mg).

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της λενβατινίμπης μετά από εφάπαξ δόση των 10 mg αξιολογήθηκε σε 6 άτομα το καθένα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A και Child-Pugh B, αντίστοιχα).

Μια δόση των 5 mg αξιολογήθηκε σε 6 άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).

Οκτώ υγιή, δημογραφικά ταιριασμένα άτομα χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες και έλαβαν δόση των 10 mg. Η διάμεση ημίσεια ζωή ήταν συγκρίσιμη σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε εκείνα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και κυμάνθηκε από 26 ώρες

έως 31 ώρες. Το ποσοστό της δόσης της λενβατινίμπης που αποβάλλεται στα ούρα ήταν χαμηλό σε όλες τις ομάδες (<2,16% σε όλες τις ομάδες θεραπείας).

Η έκθεση της λενβατινίμπης, με βάση τα δεδομένα των AUC και AUC προσαρμοσμένης (0-t) (0-inf)

δόσης, ήταν 119%, 107% και 180% της κανονικής για άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Έχει προσδιοριστεί ότι η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος στο πλάσμα ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνη στα αντίστοιχα υγιή άτομα και δεν παρατηρήθηκε κάποια εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Βλ. παράγραφο 4.2 για σύσταση δοσολογίας.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της λενβατινίμπης μετά από εφάπαξ δόση των 24 mg αξιολογήθηκε σε 6 άτομα το καθένα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, και συγκρίθηκε με 8 υγιή, δημογραφικά ταιριασμένα άτομα. Δε μελετήθηκαν άτομα με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Η έκθεση της λενβατινίμπης, με βάση τα δεδομένα της AUC , ήταν 101%, 90%, και 122% της (0-inf)

κανονικής για άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Έχει προσδιοριστεί ότι η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος στο πλάσμα ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνη στα αντίστοιχα υγιή άτομα και δεν παρατηρήθηκε κάποια εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Βλ. παράγραφο 4.2 για σύσταση δοσολογίας.

Ηλικία, φύλο, σωματικό βάρος, εθνοτική καταγωγή Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των ασθενών που έλαβαν έως και 24 mg λενβατινίμπης μία φορά την ημέρα, η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και η φυλή (Ιάπωνες έναντι άλλων, Καυκάσιοι έναντι άλλων) δεν είχαν καμία σημαντική επίδραση στην κάθαρση (βλ.

παράγραφο 4.2).

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 12 ετών, η οποία περιλάμβανε δεδομένα από 3 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <3 ετών, 28 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥3 έως <6 ετών και 89 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως ≤12 ετών σε όλο το παιδιατρικό πρόγραμμα της λενβατινίμπης, η από του στόματος κάθαρση της λενβατινίμπης (CL/F) επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος και όχι από την ηλικία. Τα προβλεπόμενα επίπεδα έκθεσης όσον αφορά την περιοχή κάτω από την καμπύλη σε σταθερή κατάσταση (AUCss) σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν 14 mg/m2 ήταν συγκρίσιμα με τα επίπεδα ενηλίκων ασθενών που λάμβαναν σταθερή δόση των 24 mg. Σε αυτές τις μελέτες, δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές στην φαρμακοκινητική της δραστικής ουσίας λενβατινίμπης μεταξύ παιδιών (2 – 12 ετών), εφήβων και νεαρών ενηλίκων ασθενών με μελετηθέντες τύπους όγκου, αλλά τα δεδομένα σε παιδιά είναι σχετικά περιορισμένα ώστε να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων (έως και 39 εβδομάδες), η λενβατινίμπη προκάλεσε τοξικολογικές αλλαγές σε διάφορα όργανα και ιστούς, σχετιζόμενες με τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις της λενβατινίμπης, συμπεριλαμβανομένης της σπειραματοπάθειας, της υποκυτταρικότητας των όρχεων, της ατρησίας των ωοθυλακίων της ωοθήκης, των αλλαγών του γαστρεντερικού σωλήνα, των αλλαγών των οστών, των αλλαγών στα επινεφρίδια (αρουραίοι και σκύλοι) και τις αρτηρίες (αρτηριακή ινιδοειδή νέκρωση, έσω εκφύλιση ή αιμορραγία) των βλαβών σε αρουραίους, σκύλους και κυνομολόγους πιθήκους. Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινάσης που σχετίζονται με σημεία ηπατοτοξικότητας, παρατηρήθηκαν επίσης σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους.

Παρατηρήθηκε αναστρεψιμότητα των τοξικολογικών αλλαγών στο τέλος μιας περιόδου αποκατάστασης διάρκειας 4 εβδομάδων, σε όλα τα είδη ζώων που ερευνήθηκαν.

Γονοτοξικότητα Η λενβατινίμπη δεν ήταν γονοτοξική.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τη λενβατινίμπη.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με τη λενβατινίμπη σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης στη γονιμότητα. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν αλλαγές των όρχεων (υποκυτταρικότητα του σπερματικού επιθηλίου) και των ωοθηκών (ατρησία των ωοθυλακίων) σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ζώα σε εκθέσεις 11 έως 15 φορές (αρουραίοι) ή 0,6 έως 7 φορές (πίθηκοι) μεγαλύτερες από την αναμενόμενη κλινική έκθεση (με βάση την AUC) στη μέγιστη ανεκτή ανθρώπινη δόση. Αυτά τα ευρήματα ήταν αναστρέψιμα στο τέλος μιας περιόδου αποκατάστασης διάρκειας 4 εβδομάδων.

Η χορήγηση της λενβατινίμπης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης οδήγησε σε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση σε αρουραίους (εξωτερικές και σκελετικές εμβρυϊκές ανωμαλίες) σε εκθέσεις κάτω της κλινικής έκθεσης (με βάση την AUC) στη μέγιστη ανεκτή ανθρώπινη δόση, και σε κουνέλια (εξωτερικές, σπλαχνικές ή σκελετικές εμβρυϊκές ανωμαλίες) με βάση την επιφάνεια σώματος, mg/m2 στη μέγιστη ανεκτή ανθρώπινη δόση. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η λενβατινίμπη έχει ενδεχόμενη τερατογόνο δράση, πιθανόν σχετιζόμενη με τη φαρμακολογική δράση της λενβατινίμπης ως αντιαγγειογενετικός παράγοντας.

Η λενβατινίμπη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται στο γάλα των αρουραίων.

Μελέτες τοξικότητας σε νεαρά ζώα Η θνησιμότητα ήταν η δοσοπεριοριστική τοξικότητα σε νεαρούς αρουραίους στους οποίους η δοσολογία ξεκίνησε την ημέρα (PND) 7 ή PND21 μετά τον τοκετό και παρατηρήθηκε σε εκθέσεις που ήταν, αντίστοιχα, 125- ή 12 φορές μικρότερες σε σύγκριση με την έκθεση στην οποία παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε ενήλικους αρουραίους, υποδηλώνοντας μια αυξανόμενη ευαισθησία στην τοξικότητα με τη μείωση της ηλικίας. Ως εκ τούτου, η θνησιμότητα μπορεί να αποδοθεί σε επιπλοκές που σχετίζονται με πρωτοπαθείς βλάβες του δωδεκαδακτύλου με δυνητική συνεισφορά από πρόσθετες τοξικότητες σε ανώριμα όργανα στόχους.

Η τοξικότητα της λενβατινίμπης ήταν πιο σημαντική σε νεότερους αρουραίους (η δοσολογία ξεκίνησε την ημέρα PND7) σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους η δοσολογία ξεκίνησε την ημέρα PND21, και η θνησιμότητα και μερικές τοξικότητες παρατηρήθηκαν νωρίτερα στους νεαρούς αρουραίους στα 10 mg/kg σε σύγκριση με τους ενήλικους αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε το ίδιο επίπεδο δόσης. Επιβράδυνση στην ανάπτυξη, δευτεροπαθής καθυστέρηση στη σωματική ανάπτυξη, καθώς και βλάβες που αποδίδονται στις φαρμακολογικές επιδράσεις (κοπτήρες, μηριαίο οστό [ανάπτυξη της επιφυσιακής πλάκας], νεφροί, επινεφρίδια και δωδεκαδάκτυλο) παρατηρήθηκαν επίσης σε νεαρούς αρουραίους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Όξινο ανθρακικό νάτριο Μαννιτόλη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (type 101)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (type 102)

Τάλκης

Κέλυφος καψακίου Υπρομελλόζη Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Μελάνι εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Καλίου υδροξείδιο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα καψάκια Kynvalib διατίθενται σε κυψέλες oPA/Al/PVC/Al (Al/Al) ή oPA/Al/PVC/PE/αλουμίνιο (Al) (Dessiflex Ultra) συσκευασμένες σε χάρτινα κουτιά που περιέχουν 30, 60 ή 90 σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην διατίθενται όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οι φροντιστές δε θα πρέπει να ανοίγουν το καψάκιο, για να αποφεύγεται η επαναλαμβανόμενη έκθεση στο περιεχόμενο του καψακίου.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN AE Φαρμακευτική Βιομηχανία Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ. 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ