LENIGRON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

LENIGRON 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml διαλύματος περιέχει 0,3 mg βιματοπρόστης και 5 mg τιμολόλης (ως 6,8 mg μηλεϊνικής τιμολόλης).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Ένα ml διαλύματος περιέχει 0,95 mg φωσφορικών.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα.

Διαυγές, άχρωμο, υδατικό διάλυμα, ελεύθερο σωματιδίων.

pH: 6,8-7,8 Οσμωτικότητα: 290 mOsm/Kg ± 10 % (261-319 mOsm/Kg)

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) σε ενήλικες ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση, με ανεπαρκή ανταπόκριση στη χορήγηση τοπικών βήτα-αναστολέων ή αναλόγων προσταγλανδίνης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συνιστώμενη δόση σε ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των γηραιότερων ατόμων)

Η συνιστώμενη δόση είναι μία σταγόνα LENIGRON στον(ους) προσβεβλημένο(ους) οφθαλμό(ούς)

μία φορά την ημέρα, χορηγούμενη είτε το πρωί είτε το βράδυ. Πρέπει να χορηγείται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Τα βιβλιογραφικά δεδομένα που υπάρχουν για βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό υποδηλώνουν ότι η βραδινή χορήγηση μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στη μείωση της ΕΟΠ σε σύγκριση με την πρωινή χορήγηση. Ωστόσο, κατά τη σύσταση πρωινής ή βραδινής χορήγησης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα συμμόρφωσης (βλ. παράγραφο 5.1).

Αν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη δόση όπως έχει προγραμματιστεί. Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη μία σταγόνα ημερησίως στον(ους)

προσβεβλημένο(ους) οφθαλμό(ούς).

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, η θεραπεία τέτοιων

ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Αν πρόκειται να χορηγηθούν περισσότερα από ένα τοπικά οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα, το καθένα από αυτά πρέπει να ενσταλάζεται με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 5 λεπτών.

Όταν χρησιμοποιείτε απόφραξη της ρινοδακρυϊκής οδού ή κλείνετε τα βλέφαρα για 2 λεπτά, η συστηματική απορρόφηση μειώνεται. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων και αύξηση της τοπικής δράσης.

Το LENIGRON οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα είναι ένα στείρο διάλυμα που δεν περιέχει συντηρητικό.

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να πλένουν τα χέρια τους πριν από τη χρήση και να αποφεύγουν την επαφή του άκρου του περιέκτη με τον οφθαλμό ή τις περιβάλλουσες δομές, καθώς αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει τραυματισμό του οφθαλμού.

Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να ενημερώνονται ότι τα οφθαλμικά διαλύματα, εάν δεν τύχουν του κατάλληλου χειρισμού, ενδέχεται να επιμολυνθούν με κοινά βακτήρια τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν οφθαλμικές λοιμώξεις. Η χρήση μολυσμένων διαλυμάτων ενδέχεται να οδηγήσει σε σοβαρή οφθαλμική βλάβη και σε επακόλουθη απώλεια της όρασης.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Αντιδραστική νόσος των αεραγωγών συμπεριλαμβανομένου του βρογχικού άσθματος ή ιστορικού βρογχικού άσθματος, σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός δεύτερου ή τρίτου βαθμού μη ελεγχόμενος με βηματοδότη. Έκδηλη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία (σοκ).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όπως άλλα τοπικά χορηγούμενα οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι δραστικές ουσίες (τιμολόλη/βιματοπρόστη) του LENIGRON μπορεί να απορροφηθούν συστηματικά. Δεν έχει παρατηρηθεί με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό αύξηση της συστηματικής απορρόφησης των μεμονωμένων δραστικών ουσιών. Λόγω της βήτα-αδρενεργικής ουσίας τιμολόλης, ενδέχεται να εμφανιστούν οι ίδιοι τύποι καρδιαγγειακών, πνευμονικών και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) που εμφανίζονται με τους συστηματικά χορηγούμενους βήτα-αναστολείς. Η συχνότητα εμφάνισης των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται με τη συστηματική χορήγηση. Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Καρδιακές διαταραχές Οι ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις (π.χ. στεφανιαία καρδιακή νόσο, στηθάγχη Prinzmetal και καρδιακή ανεπάρκεια) που λαμβάνουν θεραπεία για την υπόταση με βήτα-αναστολείς πρέπει να υποβάλλονται σε κριτική αξιολόγηση και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με άλλες δραστικές ουσίες. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις επιδείνωσης αυτών των παθήσεων και για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Λόγω της αρνητικής επίδρασης στο χρόνο αγωγής, οι βήτα-αναστολείς πρέπει να χορηγούνται με προσοχή μόνο σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού.

Αγγειακές διαταραχές Οι ασθενείς με σοβαρή περιφερική κυκλοφορική διαταραχή (όπως σοβαρές μορφές της νόσου Raynaud ή του συνδρόμου Raynaud) πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος Αναπνευστικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου εξαιτίας βρογχόσπασμου σε ασθενείς με άσθμα έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση ορισμένων οφθαλμικών βήτα-αναστολέων.

Το LENIGRON πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια/μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και μόνο εφόσον το δυνητικό όφελος υπερέχει του δυνητικού κινδύνου.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Τα φαρμακευτικά προϊόντα που λειτουργούν ως βήτα-αδρενεργικοί αναστολείς πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυθόρμητη υπογλυκαιμία ή σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη, καθώς οι βήτα-αναστολείς μπορούν να καλύψουν τις ενδείξεις και τα συμπτώματα της οξείας υπογλυκαιμίας.

Οι βήτα-αναστολείς ενδέχεται επίσης να καλύψουν τις ενδείξεις του υπερθυρεοειδισμού.

Παθήσεις του κερατοειδούς Οι οφθαλμικοί βήτα-αναστολείς ενδέχεται να προκαλέσουν ξηροφθαλμία. Οι ασθενείς με παθήσεις του κερατοειδούς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Άλλοι βήτα-αναστολείς Η επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση ή οι γνωστές επιδράσεις του συστηματικού βήτα-αποκλεισμού ενδέχεται να ενισχυθούν όταν η τιμολόλη χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη έναν συστηματικά χορηγούμενο βήτα-αναστολέα. Η ανταπόκριση αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η χρήση δύο τοπικών βήτα-αδρενεργικών αναστολέων δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.5).

Αναφυλακτικές αντιδράσεις Κατά τη λήψη των βήτα-αναστολέων, οι ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε διάφορα αλλεργιογόνα ενδέχεται να εμφανίσουν μεγαλύτερη ανταπόκριση σε επαναλαμβανόμενες δοκιμασίες πρόκλησης με αυτού του τύπου τα αλλεργιογόνα και να μην ανταποκριθούν στη συνήθη δόση αδρεναλίνης που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Αποκόλληση του χοριοειδούς Αποκόλληση του χοριοειδούς έχει αναφερθεί με χορήγηση αγωγής μείωσης παραγωγής υδατοειδούς υγρού (π.χ. τιμολόλη, ακεταζολαμίδη) μετά από διηθητικές επεμβάσεις.

Χειρουργική αναισθησία Τα οφθαλμολογικά παρασκευάσματα βήτα-αναστολέων μπορούν να αποκλείσουν τις συστηματικές επιδράσεις βήτα-αγωνιστών, όπως της αδρεναλίνης. Ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει τιμολόλη.

Ηπατικές διαταραχές Σε ασθενείς με ιστορικό ήπιας ηπατικής νόσου ή μη φυσιολογικών τιμών αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή/και χολερυθρίνης κατά την έναρξη της θεραπείας, οι οφθαλμικές σταγόνες βιματοπρόστης δεν προκάλεσαν καμία ανεπιθύμητη ενέργεια στην ηπατική λειτουργία σε θεραπεία διάρκειας 24 μηνών. Δεν υπάρχουν γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ηπατική λειτουργία από την οφθαλμική χορήγηση τιμολόλης.

Οφθαλμικές διαταραχές Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα της

περικογχοπάθειας από ανάλογα προσταγλανδίνης (PAP) και της αυξημένης μελάγχρωσης της ίριδας, καθώς αυτά έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό. Μερικές από αυτές τις αλλαγές μπορεί να είναι μόνιμες και μπορεί να οδηγήσουν σε διαταραχές στο οπτικό πεδίο και σε διαφορές στην εμφάνιση των δύο οφθαλμών, όταν η θεραπεία γίνεται μόνο στον ένα οφθαλμό (βλ. παράγραφο 4.8).

Οίδημα της ωχράς κηλίδας, συμπεριλαμβανομένου του κυστοειδούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας, έχει αναφερθεί με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό. Γι’ αυτό, το LENIGRON πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αφακικούς ασθενείς, σε ψευδοφακικούς ασθενείς με ρήξη οπίσθιου περιφακίου ή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για οίδημα της ωχράς κηλίδας (π.χ. χειρουργική επέμβαση στον ενδοφθάλμιο φακό, αποφράξεις της αμφιβληστροειδικής φλέβας, φλεγμονώδης οφθαλμική νόσος και διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια).

Το LENIGRON πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό ενδοφθάλμια φλεγμονή (π.χ. ραγοειδίτιδα), καθώς η φλεγμονή μπορεί να επιδεινωθεί.

Δέρμα Υπάρχει το ενδεχόμενο τριχοφυΐας σε περιοχές όπου το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα έρχεται επανειλημμένα σε επαφή με το δέρμα. Συνεπώς, είναι σημαντικό η χρήση του LENIGRON να γίνεται σύμφωνα με τις οδηγίες και να μην κυλάνε οι σταγόνες στο μάγουλο ή σε άλλες περιοχές του δέρματος.

Άλλες παθήσεις δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με φλεγμονώδεις οφθαλμικές παθήσεις, νεοαγγειακό, φλεγμονώδες, γλαύκωμα κλειστής γωνίας, συγγενές γλαύκωμα ή γλαύκωμα στενής γωνίας.

Μελέτες της βιματοπρόστης 0,3 mg/ml σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση κατέδειξαν ότι η συχνότερη έκθεση του οφθαλμού σε περισσότερες από μία δόσεις βιματοπρόστης καθημερινά μπορεί να μειώσει την επίδραση στην ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν LENIGRON με άλλα ανάλογα προσταγλανδίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται για μεταβολές της ενδοφθάλμιας πίεσής τους.

Ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας κατά την επαφή με άργυρο δεν πρέπει να χρησιμοποιούν το προϊόν αυτό καθώς οι χορηγούμενες σταγόνες μπορεί να περιέχουν ίχνη αργύρου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων με το σταθερό συνδυασμό βιματοπρόστης/τιμολόλης.

Υπάρχει το ενδεχόμενο αθροιστικών επιδράσεων που οδηγούν σε υπόταση ή/και σαφή βραδυκαρδία όταν οφθαλμικό διάλυμα βήτα-αναστολέων συγχορηγείται με από του στόματος χορηγούμενους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, γουανεθιδίνη, βήτα-αδρενεργικούς αναστολείς, παρασυμπαθομιμητικά, αντιαρρυθμικά (συμπεριλαμβανομένης της αμιοδαρόνης) και γλυκοσίδες δακτυλίτιδας.

Ενισχυμένος συστηματικός βήτα-αποκλεισμός (π.χ. μειωμένος καρδιακός ρυθμός, κατάθλιψη) έχει αναφερθεί στη διάρκεια συνδυασμένης αγωγής με αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) και τιμoλόλη.

Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί μυδρίαση οφειλόμενη σε ταυτόχρονη χρήση οφθαλμικών βήτα-αναστολέων και αδρεναλίνης (επινεφρίνη).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του σταθερού συνδυασμού βιματοπρόστης/τιμολόλης σε έγκυες γυναίκες. Το LENIGRON δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ.

παράγραφο 4.2.

Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές, τοξικές για τη μητέρα δόσεις (βλ.

παράγραφο 5.3).

Επιδημιολογικές μελέτες δεν κατέδειξαν επιδράσεις διαμαρτιών, αλλά έχουν δείξει κίνδυνο καθυστερημένης ενδομήτριας ανάπτυξης μετά από του στόματος χορήγηση βήτα-αναστολέων.

Επιπλέον, ενδείξεις και συμπτώματα βήτα-αποκλεισμού (π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική δυσχέρεια και υπογλυκαιμία) έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά, όταν χορηγούνται βήτα-αναστολείς μέχρι τον τοκετό. Εάν το LENIGRON χορηγείται μέχρι τον τοκετό, το νεογνό θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά τις πρώτες ημέρες της ζωής του. Μελέτες σε ζώα με τιμολόλη κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε δόσεις σημαντικά υψηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Οι βήτα-αναστολείς απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις τιμολόλης σε οφθαλμικές σταγόνες δεν είναι πιθανό να παρουσιαστούν στο ανθρώπινο γάλα ποσότητες επαρκείς να προκαλέσουν κλινικά συμπτώματα βήτα-αποκλεισμού στο βρέφος. Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Δεν είναι γνωστό αν η βιματοπρόστη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, ωστόσο απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων αρουραίων. Το LENIGRON δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό στην ανθρώπινη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το LENIGRON έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Όπως συμβαίνει με όλες τις οφθαλμικές τοπικές θεραπείες, εάν κατά την ενστάλαξη εμφανιστεί παροδικό θάμβος όρασης, ο/η ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρι η όραση να αποκατασταθεί πριν οδηγήσει ή χειριστεί μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην κλινική μελέτη όπου έγινε χρήση του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό περιορίζονταν σε αυτές που αναφέρθηκαν προηγουμένως είτε για το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό είτε για τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες βιματοπρόστης ή τιμολόλης. Δεν έχουν παρατηρηθεί νέες ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικά για το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό σε κλινικές μελέτες.

Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3

mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό ήταν οφθαλμικές, ήπιας σοβαρότητας και καμία δεν ήταν σοβαρή. Βάσει μιας μελέτης 12 εβδομάδων με άπαξ ημερησίως χορήγηση του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό, η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό ήταν υπεραιμία του επιπεφυκότα (στις περισσότερες περιπτώσεις ανιχνεύσιμη έως ήπια και μη φλεγμονώδους φύσεως) που εμφανίστηκε στο 21 % περίπου των ασθενών και οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 1,4 % των ασθενών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 1 παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο πλαίσιο κλινικών μελετών με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς και με συντηρητικό (εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας) ή μετά τη διάθεση του προϊόντος στην αγορά.

Η συχνότητα των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρεται παρακάτω ορίζεται με βάση την ακόλουθη συνθήκη:

Πίνακας 1

1 ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μόνο με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό 2 ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μόνο με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό Όπως άλλα τοπικά χορηγούμενα οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα, το LENIGRON (βιματοπρόστη/τιμολόλη) απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Η απορρόφηση της τιμολόλης ενδέχεται να έχει παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυτές που εμφανίζονται με τους συστηματικά χορηγούμενους βήτα-αναστολείς. Η συχνότητα εμφάνισης των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται με τη συστηματική χορήγηση. Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με οποιαδήποτε εκ των δύο δραστικών ουσιών (βιματοπρόστη ή τιμολόλη) και ενδέχεται να παρουσιαστούν και με το LENIGRON, παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 2:

Πίνακας 2

1 ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τιμολόλη 2 ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με βιματοπρόστη Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Περικογχοπάθεια από ανάλογα προσταγλανδίνης (PAP)

Τα ανάλογα προσταγλανδίνης, συμπεριλαμβανομένου του LENIGRON, μπορεί να επάγουν περικογχικές λιποδυστροφικές αλλοιώσεις, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε βάθυνση της βλεφαρικής αύλακας, βλεφαρόπτωση, ενόφθαλμο, βλεφαρόσπασμο, υποστροφή της δερματοχάλασης και θέαση του κατώτερου σκληρού. Οι αλλαγές είναι κατά κανόνα ήπιες, μπορεί να εκδηλωθούν μόλις έναν μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με LENIGRON και ενδέχεται να προκαλέσουν διαταραχές στο οπτικό πεδίο, ακόμη και χωρίς να το αναγνωρίσει ο ασθενής. Η PAP συσχετίζεται επίσης με περιοφθαλμική υπερμελάγχρωση του δέρματος ή δυσχρωματισμό και υπερτρίχωση. Όλες οι αλλαγές έχει σημειωθεί ότι είναι μερικώς ή ολικώς αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας ή με μετάβαση σε εναλλακτικές θεραπείες.

Υπερμελάγχρωση της ίριδας Η αυξημένη μελάγχρωση της ίριδας μπορεί να είναι μόνιμη. Η μεταβολή στη μελάγχρωση οφείλεται στην αυξημένη περιεκτικότητα των μελανοκυττάρων σε μελανίνη και όχι σε αύξηση του αριθμού των μελανοκυττάρων. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της μελάγχρωσης της ίριδας δεν είναι γνωστές. Η αλλαγή στη χρώση της ίριδας που παρατηρείται με την οφθαλμική χορήγηση βιματοπρόστης μπορεί να μην είναι εμφανής για αρκετούς μήνες έως έτη. Συνήθως, η καφέ μελάγχρωση γύρω από την κόρη εκτείνεται ομόκεντρα προς την περιφέρεια της ίριδας, με αποτέλεσμα ολόκληρη η ίριδα ή μέρη της να αποκτούν πιο καστανό χρώμα. Η αγωγή δεν φαίνεται να επηρεάζει σπίλους ή εφηλίδες της ίριδας.

Στους 12 μήνες, το ποσοστό μελάγχρωσης της ίριδας με τη βιματοπρόστη 0,1 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα, ήταν 0,5 %. Στους 12 μήνες, το ποσοστό εμφάνισης μελάγχρωσης της ίριδας με τη

βιματοπρόστη 0,3 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα, ήταν 1,5 % (βλ. παράγραφο 4.8, πίνακας 2)

και δεν παρουσιάστηκε αύξηση μετά από 3ετή θεραπεία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για οφθαλμικές σταγόνες που περιέχουν φωσφορικό άλας Περιπτώσεις ασβέστωσης του κερατοειδούς που σχετίζονται με τη χρήση οφθαλμικών σταγόνων, οι οποίες περιέχουν φωσφορικό άλας, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ορισμένους ασθενείς με σημαντική βλάβη του κερατοειδούς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Τοπική υπερδοσολογία με το LENIGRON δεν είναι πιθανό να προκύψει ή να συνδέεται με τοξικότητα.

Εάν το LENIGRON καταποθεί κατά λάθος, οι παρακάτω πληροφορίες μπορεί να είναι χρήσιμες: σε μελέτες σε ποντίκια και αρουραίους με λήψη από το στόμα για 2 εβδομάδες, δόσεις της βιματοπρόστης έως 100 mg/kg/ημέρα δεν προκάλεσαν καμία τοξικότητα. Αυτή η δόση εκφρασμένη σε mg/m2 είναι τουλάχιστον 70 φορές υψηλότερη από την κατά λάθος λήψη της δόσης μίας φιάλης LENIGRON σε ένα παιδί βάρους 10 κιλών.

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας συστηματικής θεραπείας με τιμολόλη περιλαμβάνουν:

βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμος, κεφαλαλγία, ζάλη, δύσπνοια και καρδιακή ανακοπή. Μια μελέτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια έδειξε ότι η διύλιση της τιμολόλης δεν ήταν άμεση.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικοί βήτα-αναστολείς – Κωδικός ATC: S01ED51 Μηχανισμός δράσης Το LENIGRON αποτελείται από δύο δραστικές ουσίες: τη βιματοπρόστη και την τιμολόλη. Τα δύο αυτά συστατικά μειώνουν την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης και η συνδυασμένη δράση τους επιτυγχάνει επιπρόσθετη μείωση της ΕΟΠ σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση της κάθε ουσίας ξεχωριστά. Το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό έχει ταχεία έναρξη δράσης.

Η βιματοπρόστη είναι μια ισχυρή οφθαλμική υποτασική δραστική ουσία. Είναι μια συνθετική προσταμίδη, ανήκει δομικά στην ίδια οικογένεια με την προσταγλανδίνη F (PGF ), η οποία δεν δρα 2α 2α δια μέσου κάποιων γνωστών υποδοχέων προσταγλανδίνης.

Η βιματοπρόστη μιμείται εκλεκτικά τη δράση των προσφάτως ανακαλυφθέντων ουσιών που

συντίθενται βιολογικά και ονομάζονται προσταμίδες. Ο υποδοχέας προσταμίδης, ωστόσο, δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί δομικά. Ο μηχανισμός δράσης με τον οποίο η βιματοπρόστη μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση στον άνθρωπο είναι μέσω της αύξησης της ροής του υδατοειδούς υγρού διαμέσου του δοκιδωτού δικτύου και μέσω της ενίσχυσης της ραγοειδοσκληρικής ροής.

Η τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός αναστολέας των βήτα και βήτα αδρενεργικών υποδοχέων που 1 2 δεν έχει σημαντική ενδογενή συμπαθομιμητική, άμεση μυοκαρδιακή κατασταλτική ή τοπική αναισθητική (μεμβρανο-σταθεροποιητική) δράση. Η τιμολόλη μειώνει την ΕΟΠ μειώνοντας την παραγωγή υδατοειδούς υγρού. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως, αλλά είναι πιθανή η αναστολή της αυξημένης σύνθεσης της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (AMP)

που προκαλείται από την ενδογενή βήτα-αδρενεργική διέγερση.

Κλινικές επιδράσεις Μια (διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων) κλινική μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σύγκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση. Το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό πέτυχε μη κατώτερη αποτελεσματικότητα μείωσης της ΕΟΠ από το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό. Το ανώτατο όριο του 95 % CI της διαφοράς μεταξύ των θεραπειών ήταν εντός του προκαθορισμένου περιθωρίου του 1,5 mm Hg σε κάθε χρονικό σημείο που αξιολογήθηκε (0, 2 και 8 ώρες) την εβδομάδα 12 (για την κύρια ανάλυση), καθώς και τις εβδομάδες 2 και 6, για τη μέση μεταβολή ΕΟΠ στον χειρότερο οφθαλμό από την έναρξη της θεραπείας (η ΕΟΠ χειρότερου οφθαλμού αναφέρεται στον οφθαλμό με την υψηλότερη μέση ημερήσια ΕΟΠ κατά την έναρξη της θεραπείας). Μάλιστα, το ανώτατο όριο του 95 % CI δεν υπερέβη τα 0,14 mm Hg την εβδομάδα 12.

Και οι δύο ομάδες θεραπείας κατέδειξαν στατιστικά και κλινικά σημαντικές μέσες μειώσεις από την έναρξη της θεραπείας στην ΕΟΠ χειρότερου οφθαλμού σε όλα τα χρονικά σημεία της περιόδου παρακολούθησης, καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (p < 0,001). Οι μέσες μεταβολές στην ΕΟΠ χειρότερου οφθαλμού από την έναρξη της θεραπείας κυμαίνονταν από -9,16 έως -7,98 mm Hg για την ομάδα βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό και από -9,03 έως -7,72 mm Hg για την ομάδα βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό κατά τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων.

επέδειξε επίσης αποτελεσματικότητα στη μείωση της ΕΟΠ αντίστοιχη με αυτή του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό ως προς την ΕΟΠ μέσου και χειρότερου οφθαλμού σε κάθε χρονικό σημείο της περιόδου παρακολούθησης τις εβδομάδες 2, 6 και 12.

Με βάση μελέτες πάνω στο βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό, η μείωση της ΕΟΠ που επιτυγχάνεται με το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα δεν είναι κατώτερη από αυτή που επιτυγχάνεται με συμπληρωματική θεραπεία βιματοπρόστης (άπαξ ημερησίως) και τιμολόλης (δις ημερησίως).

Τα βιβλιογραφικά δεδομένα που υπάρχουν για το βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό υποδηλώνουν ότι η βραδινή χορήγηση μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στη μείωση της ΕΟΠ σε σύγκριση με την πρωινή χορήγηση. Ωστόσο, κατά τη σύσταση πρωινής ή βραδινής χορήγησης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα συμμόρφωσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα χωρίς συντηρητικό σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα φαρμακευτικό προϊόν Οι συγκεντρώσεις βιματοπρόστης και τιμολόλης στο πλάσμα προσδιορίστηκαν σε μια διασταυρούμενη μελέτη συγκρίνοντας τις μονοθεραπείες με την θεραπεία με βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό σε υγιή άτομα. Η συστηματική απορρόφηση των μεμονωμένων συστατικών ήταν ελάχιστη και δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους σε ένα μόνο σκεύασμα.

Σε δύο μελέτες με βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό διάρκειας 12 μηνών στις οποίες μετρήθηκε η συστηματική απορρόφηση, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση κάποιου από τα δύο μεμονωμένα συστατικά.

Η βιματοπρόστη διαπερνά τον ανθρώπινο κερατοειδή και σκληρό χιτώνα in vitro. Μετά από οφθαλμική χορήγηση, η συστηματική έκθεση της βιματοπρόστης είναι πολύ χαμηλή και δεν συσσωρεύεται με την πάροδο του χρόνου. Μετά από μία ημερήσια οφθαλμική χορήγηση μίας σταγόνας 0,03 % βιματοπρόστης και στους δύο οφθαλμούς για δύο εβδομάδες, η συγκέντρωση στο αίμα έφτασε στο μέγιστο μέσα σε 10 λεπτά μετά τη χορήγηση και μειώθηκε κάτω από το κατώτατο όριο ανίχνευσης (0,025 ng/ml) μέσα σε 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο μέσος όρος των τιμών C και max AUC ήταν παρόμοιος κατά τις ημέρες 7 και 14 σε περίπου 0,08 ng/ml και 0,09 ng∙hr/ml, 0-24 ώρες αντίστοιχα, ένδειξη ότι επιτεύχθηκε σταθερή συγκέντρωση της δραστικής ουσίας κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας της οφθαλμικής χορήγησης.

Η βιματοπρόστη κατανέμεται σε μέτριο βαθμό στους ιστούς του σώματος και ο συστηματικός όγκος κατανομής στον άνθρωπο, σε σταθερή κατάσταση, ήταν 0,67 1/kg. Στο ανθρώπινο αίμα, η βιματοπρόστη βρίσκεται κυρίως στο πλάσμα. Η δέσμευση της βιματοπρόστης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 88 %.

Αφού εισαχθεί στη συστηματική κυκλοφορία μετά από οφθαλμική χορήγηση, η βιματοπρόστη είναι η κυριότερη μορφή που κυκλοφορεί στο αίμα. Η βιματοπρόστη μετά υφίσταται οξείδωση, N- αποαιθυλίωση και γλυκουρονιδίωση μέσω των οποίων σχηματίζεται ποικιλία μεταβολιτών.

Η βιματοπρόστη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής απέκκρισης. Έως και το 67 % της ενδοφλέβιας δόσης που χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές αποβλήθηκε με τα ούρα, ενώ το 25 % της δόσης αποβλήθηκε μέσω των κοπράνων. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής, που προσδιορίστηκε μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ήταν περίπου 45 λεπτά. Η ολική αιματική κάθαρση ήταν 1,5 1/hr/kg.

Χαρακτηριστικά σε γηραιότερα άτομα Μετά από χορήγηση βιματοπρόστης 0,3 mg/ml δύο φορές την ημέρα, η μέση τιμή της AUC 0-24 ώρες των 0,0634 ng∙hr/ml βιματοπρόστης σε ηλικιωμένους (άτομα 65 ετών και άνω) ήταν σημαντικά υψηλότερη από τα 0,0218 ng∙hr/ml σε νεαρούς υγιείς ενήλικες.

Ωστόσο, αυτό το εύρημα δεν είναι κλινικώς σχετικό, καθώς η συστηματική έκθεση και για τους ηλικιωμένους και για τα νεαρά άτομα ήταν πολύ χαμηλή μετά από οφθαλμική χορήγηση. Δεν υπήρξε καμία συσσώρευση της βιματοπρόστης στο αίμα με την πάροδο του χρόνου και το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο στους ηλικιωμένους και στους νεαρούς ασθενείς.

Μετά από οφθαλμική χορήγηση διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων 0,5 % σε ανθρώπους που υποβάλλονταν σε εγχείρηση καταρράκτη, η μέγιστη συγκέντρωση τιμολόλης ήταν 898 ng/ml στο υδατοειδές υγρό μία ώρα μετά τη χορήγηση. Μέρος της δόσης απορροφάται συστηματικά οπότε μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τιμολόλης στο πλάσμα είναι 4 έως 6 ώρες περίπου. Η τιμολόλη μεταβολίζεται μερικώς από το ήπαρ με την τιμολόλη και τους μεταβολίτες της να αποβάλλονται από τους νεφρούς. Η τιμολόλη δεν δεσμεύεται εκτενώς από το πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα φαρμακευτικό προϊόν Μελέτες οφθαλμικής τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων με βιματοπρόστη/τιμολόλη 0,3 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με συντηρητικό δεν έδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Το προφίλ οφθαλμολογικής και συστηματικής ασφάλειας των μεμονωμένων συστατικών είναι επαρκώς τεκμηριωμένο.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Μελέτες σε τρωκτικά είχαν ως αποτέλεσμα αποβολή ειδική για το είδος σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης 33 έως 97 φορές μεγαλύτερα από αυτά που επιτυγχάνονται στον άνθρωπο μετά από οφθαλμική χορήγηση.

Πίθηκοι στους οποίους χορηγήθηκε οφθαλμική βιματοπρόστη σε συγκεντρώσεις ≥ 0,03 % καθημερινά για ένα χρόνο είχαν μια αύξηση της μελάγχρωσης της ίριδας και αναστρέψιμες δοσοεξαρτώμενες περιοφθαλμικές επιδράσεις, που χαρακτηρίζονταν από έντονη άνω ή/και κάτω αύλακα (sulcus) και διευρυμένη μεσοβλεφάριο σχισμή. Η αυξημένη μελάγχρωση της ίριδας φαίνεται να οφείλεται σε αυξημένη διέγερση της παραγωγής μελανίνης στα μελανοκύτταρα και όχι σε αύξηση του αριθμού των μελανοκυττάρων. Λειτουργικές ή μικροσκοπικές μεταβολές που να σχετίζονται με τις περιοφθαλμικές επιδράσεις δεν έχουν παρατηρηθεί και ο μηχανισμός δράσης για τις περιοφθαλμικές μεταβολές είναι άγνωστος.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο Μονόξινο φωσφορικό νάτριο επταϋδρικό Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Υδροξείδιο του νατρίου ή/και υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Από μικροβιολογικής άποψης, μετά το πρώτο άνοιγμα, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί για 28 ημέρες το μέγιστο. Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Διαφορετικός χρόνος και συνθήκες φύλαξης κατά την χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα των 3 ml μέσα σε μία λευκή αδιαφανή LDPE φιάλη των 5 ml με λευκό ρύγχος τύπου Novelia (από HDPE και σιλικόνη) και λευκό HDPE πώμα.

Μεγέθη συσκευασίας: 1 ή 3 φιάλες των 3 ml διαλύματος σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΒΕΕ Δερβενακίων 6 153 51, Παλλήνη Αττικής Τηλ.: 210 6604300 Fax: 210 6666749 Email: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

75046/16/17-4-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

17-4-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ