LENVATINIB-TEVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Lenvatinib/Teva 4 mg σκληρά καψάκια Lenvatinib/Teva 10 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Lenvatinib/Teva 4 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει βεσυλική λενβατινίμπη ισοδύναμη με 4 mg λενβατινίμπης.

Lenvatinib/Teva 10 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει βεσυλική λενβατινίμπη ισοδύναμη με 10 mg λενβατινίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Lenvatinib/Teva 4 mg σκληρά καψάκια Σκληρό καψάκιο (περίπου 14,3 mm) με αδιαφανές, καραμελέ σώμα και αδιαφανές καραμελέ καπάκι, τυπωμένο με «L7VB» πάνω από «4».

Lenvatinib/Teva 10 mg σκληρά καψάκια Σκληρό καψάκιο (περίπου 14,3 mm) με αδιαφανές, έντονα κίτρινο σώμα και αδιαφανές καραμελέ καπάκι, τυπωμένο με «L7VB» πάνω από «10».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC)

Το Lenvatinib/Teva ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προοδευτικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, διαφοροποιημένο (θηλώδες/θυλακιώδες/κύτταρων Hürthle) καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC), ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο (RAI).

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)

Το Lenvatinib/Teva ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο ή μη εξαιρέσιμο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), οι οποίοι δεν έχουν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρκίνωμα του ενδομητρίου (EC)

Το Lenvatinib/Teva σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο ή υποτροπιάζον καρκίνωμα του ενδομητρίου (EC) οι οποίες παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη θεραπεία

με αγωγή που περιέχει λευκόχρυσο, σε οποιοδήποτε πλαίσιο και οι οποίες δεν είναι υποψήφιες για θεραπευτική χειρουργική επέμβαση ή ακτινοβολία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Lenvatinib/Teva θα πρέπει να ξεκινά και να επιτηρείται από έναν επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Βέλτιστη ιατρική διαχείριση (π.χ. αγωγή ή θεραπεία) για ναυτία, έμετο και διάρροια θα πρέπει να ξεκινήσει πριν από οποιαδήποτε προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της λενβατινίμπης. Απαιτείται ενεργή διαχείριση της τοξικότητας στο γαστρεντερικό, για να μειωθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης νεφρικής δυσλειτουργίας ή ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία Αν ένας ασθενής παραλείψει µια δόση, η οποία δεν μπορεί να ληφθεί εντός 12 ωρών, τότε αυτή η δόση θα πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί στη συνηθισμένη ώρα χορήγησης. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται όσο εξακολουθεί να παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδούς (DTC)

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση της λενβατινίμπης είναι 24 mg (δύο καψάκια των 10 mg και ένα καψάκιο των 4 mg) άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια δόση μπορεί να τροποποιηθεί όπως απαιτείται σύμφωνα με το σχέδιο διαχείρισης της δόσης/τοξικότητας.

Προσαρμογές της δόσης και διακοπές λόγω DTC Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή, προσαρμογή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., Βαθμού 1 ή 2) γενικά δεν δικαιολογούν προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης, εκτός εάν είναι μη ανεκτή για τον ασθενή παρά τη βέλτιστη διαχείριση. Σοβαρές (π.χ., Βαθμού 3) ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες απαιτούν προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης μέχρι τη βελτίωση της αντίδρασης στον Βαθμό 0 έως 1 ή την κατάσταση κατά την έναρξη.

Για τις τοξικότητες που θεωρείται ότι σχετίζονται με τη λενβατινίμπη (βλ. Πίνακα 4), κατά την αποδρομή/βελτίωση μιας ανεπιθύμητης ενέργειας στον Βαθμό 0 έως 1 ή την κατάσταση κατά την έναρξη, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου σε μειωμένη δόση λενβατινίμπης, όπως προτείνεται στον Πίνακα 1.

10 mg από στόματος μία Τρίτη μείωση της δόσης Ένα καψάκιο των 10 mg φορά την ημέρα α α: Περαιτέρω μειώσεις της δόσης θα πρέπει να εξετάζονται σε ατομική βάση για κάθε ασθενή καθώς είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα για δόσεις κάτω των 10 mg Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (π.χ., Βαθμού 4) με την εξαίρεση εργαστηριακών ανωμαλιών που κρίνονται ως μη απειλητικές για τη ζωή, περίπτωση στην οποία μπορεί να αντιμετωπίζονται ως σοβαρές αντιδράσεις (π.χ., Βαθμού 3).

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Η συνιστώμενη ημερήσια δόση της λενβατινίμπης είναι 8 mg (δύο καψάκια των 4 mg) μία φορά την ημέρα για ασθενείς με σωματικό βάρος < 60 kg και 12 mg (τρία καψάκια των 4 mg)

μία φορά την ημέρα για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 60 kg. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται μόνο στις τοξικότητες που παρατηρήθηκαν και όχι σε αλλαγές του σωματικούς βάρους κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ημερήσια δόση θα πρέπει να τροποποιείται, ανάλογα με τις ανάγκες, σύμφωνα με το σχέδιο διαχείρισης της δόσης/τοξικότητας.

Προσαρμογές της δόσης και διακοπή λόγω HCC Η διαχείριση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή, προσαρμογή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λενβατινίμπη. Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., Βαθμού 1 ή 2) γενικά δεν δικαιολογούν προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης, εκτός εάν είναι μη ανεκτή για τον ασθενή παρά τη βέλτιστη διαχείριση. Για τοξικότητες σχετιζόμενες με τη λενβατινίμπη, βλ. Πίνακα 4. Λεπτομέρειες για την παρακολούθηση, την προσαρμογή και τη μόνιμη διακοπή της δόσης παρέχονται στον Πίνακα 2.

Τρίτη εμφάνιση (ίδια Προσωρινή διακοπή 4 mg (ένα καψάκιο των Mόνιμη διακοπή ενέργεια ή νέα μέχρι την υποχώρηση σε 4 mg) από στόματος ενέργεια) Βαθμό 0-1 ή την κάθε δεύτερη ημέρα έναρξηδ Απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες (Βαθμού 4): Μόνιμη διακοπήε α. Ξεκινήστε ιατρική διαχείριση για τη ναυτία, τον έμετο ή τη διάρροια πριν από την προσωρινή διακοπή ή τη μείωση της δόσης.

β. Μειώστε τη δόση διαδοχικά με βάση το προηγούμενο επίπεδο δόσης (12 mg, 8 mg, 4 mg ή 4 mg κάθε δεύτερη ημέρα).

γ. Αιματολογική τοξικότητα ή πρωτεϊνουρία: δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης για την πρώτη εμφάνιση.

δ. Για την αιματολογική τοξικότητα, η δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου όταν υποχωρήσει σε Βαθμού 2. Για την πρωτεϊνουρία, συνεχίστε όταν υποχωρήσει σε λιγότερο από 2 g / 24 ώρες ε. Με την εξαίρεση εργαστηριακών ανωμαλιών που κρίνονται ως μη απειλητικές για τη ζωή, οι οποίες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως Βαθμού 3.

Οι Βαθμοί βασίζονται στα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) του Εθνικού Ιδρύματος Καρκίνου (National Cancer Institute, NCI).

Καρκίνωμα του ενδομητρίου (EC)

Η συνιστώμενη δοσολογία του Lenvatinib/Teva είναι 20 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη είτε 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 400 mg κάθε 6 εβδομάδες, χορηγούμενης ως ενδοφλέβια έγχυση επί 30 λεπτά, μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).

Ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για την πεμπρολιζουμάμπη για πρόσθετες δοσολογικές οδηγίες.

Προσαρμογές της δόσης και μόνιμη διακοπή για EC Για τοξικότητες σχετιζόμενες με τη λενβατινίμπη, βλ Πίνακα 4. Όταν χορηγείτε το Lenvatinib/Teva σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, διακόψτε προσωρινά, μειώστε τη δόση ή διακόψτε μόνιμα τη χορήγηση του Lenvatinib/Teva όπως είναι κατάλληλο (βλ.

Πίνακα 3). Αναστείλετε ή διακόψτε μόνιμα τη χορήγηση πεμπρολιζουμάμπης σύμφωνα με τις οδηγίες στην ΠΧΠ για την πεμπρολιζουμάμπη. Δεν συνιστώνται μειώσεις δόσης για την

Ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών, Ασιατικής φυλής, με συννοσηρότητες (όπως υπέρταση και ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία) ή σωματικό βάρος κάτω των 60 kg εμφανίζουν μειωμένη ανεκτικότητα στη λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς εκτός από εκείνους με σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παρακάτω) θα πρέπει να ξεκινήσουν θεραπεία στη συνιστώμενη δόση των 24 mg, μετά την οποία η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται περαιτέρω με βάση την ατομική ανεκτικότητα.

Ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών, λευκής φυλής ή θηλυκού γένους ή ασθενείς με χειρότερη ηπατική δυσλειτουργία κατά την έναρξη (βαθμολογία Child-Pugh A 6 σε σύγκριση με βαθμολογία 5)

φαίνεται να έχουν μειωμένη ανεκτικότητα στη λενβατινίμπη.

Ασθενείς με HCC εκτός από αυτούς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία στη συνιστώμενη δόση έναρξης των 8 mg (δύο καψάκια των 4 mg) για σωματικό βάρος < 60 kg και 12 mg (τρία καψάκια των 4 mg) για σωματικό βάρος ≥ 60 kg, μετά την οποία η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται περαιτέρω με βάση την ατομική ανεκτικότητα.

Ασθενείς με υπέρταση Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται καλά πριν τη θεραπεία με λενβατινίμπη, και θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση την ηπατική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 14 mg που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα. Μπορεί να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ατομική ανεκτικότητα. Ανατρέξτε επίσης στην παράγραφο 4.8.

Στους πληθυσμούς ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη HCC, δεν απαιτήθηκε καμία προσαρμογή της δόσης με βάση την ηπατική λειτουργία σε όσους ασθενείς είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Τα διαθέσιμα, πολύ περιορισμένα, δεδομένα δεν είναι επαρκή ώστε να επιτρέπουν τη σύσταση δοσολογίας για ασθενείς με HCC με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Η λενβατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) και δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για τον συνδυασμό της λενβατινίμπης με πεμπρολιζουμάμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης του συνδυασμού με βάση την ηπατική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια (Child- Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή (Child- Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της λενβατινίμπης είναι 10 mg που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ για την πεμπρολιζουμάμπη για

τη δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ενδέχεται να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ανοχή κάθε ασθενούς.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 14 mg που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα. Μπορεί να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ατομική ανεκτικότητα. Ασθενείς με τελικού σταδίου νεφροπάθεια δεν μελετήθηκαν, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η χρήση της λενβατινίμπης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν επιτρέπουν τη σύσταση δοσολογίας για ασθενείς με HCC και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg λενβατινίμπης που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ για την πεμπρολιζουμάμπη για τη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ενδέχεται να απαιτούνται περαιτέρω προσαρμογές της δόσης με βάση την ανοχή κάθε ασθενούς. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, συνεπώς η χρήση της λενβατινίμπης σε αυτές τις ασθενείς δεν συνιστάται.

Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση την ηλικία. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης σε παιδιά ηλικίας 2 έως <18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία. Η λενβατινίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών λόγω των θεμάτων ασφάλειας που διαπιστώθηκαν σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3 Φυλή Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης με βάση τη φυλή (βλ. παράγραφο 5.2).

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς με εθνοτική καταγωγή εκτός των Καυκάσιων ή των Ασιατών (βλ. παράγραφο 4.8).

Τρόπος χορήγησης Η λενβατινίμπη προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Οι φροντιστές δεν θα πρέπει να ανοίγουν το καψάκιο, για να αποφεύγεται η επαναλαμβανόμενη έκθεση στο περιεχόμενο του καψακίου.

Τα καψάκια λενβατινίμπης μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Οι ασθενείς με δυσκολία κατάποσης που δεν μπορούν να καταπιούν τα σκληρά καψάκια πρέπει να λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λενβατινίμπη αντί για το Lenvatinib/Teva.

Για χρήση σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ για την

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπέρταση Υπέρταση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, η οποία εμφανίζεται συνήθως νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) θα πρέπει να ελέγχεται καλά πριν τη θεραπεία με λενβατινίμπη και, αν είναι γνωστό ότι οι ασθενείς είναι υπερτασικοί, θα πρέπει να λαμβάνουν σταθερή δόση αντιυπερτασικής θεραπείας για τουλάχιστον 1 εβδομάδα πριν από τη θεραπεία με λενβατινίμπη. Έχουν αναφερθεί σοβαρές επιπλοκές ανεπαρκώς ελεγχόμενης υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένου του διαχωρισμού της αορτής. Η πρόωρη διάγνωση και η αποτελεσματική διαχείριση της υπέρτασης είναι σημαντικές για την ελαχιστοποίηση της ανάγκης για προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης της λενβατινίμπης. Η θεραπεία με αντιυπερτασικούς παράγοντες θα πρέπει να ξεκινά αμέσως μόλις επιβεβαιωθεί αυξημένη ΑΠ.

Η ΑΠ θα πρέπει να παρακολουθείται 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία με λενβατινίμπη, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και μηνιαίως εφεξής. Η επιλογή της αντιυπερτασικής θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται στην κλινική κατάσταση του ασθενούς και να ακολουθεί τη συνήθη ιατρική πρακτική. Για προηγουμένως νορμοτασικά άτομα, η μονοθεραπεία με μία από τις κατηγορίες αντιυπερτασικών πρέπει να ξεκινά όταν παρατηρείται αυξημένη ΑΠ. Για εκείνους τους ασθενείς που λαμβάνουν ήδη ένα αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν, η δόση του τρέχοντος παράγοντα μπορεί να αυξηθεί, ανάλογα με την περίπτωση, ή θα πρέπει να προστεθεί ένας ή περισσότεροι παράγοντες από μια διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικών. Όταν απαιτείται, διαχειριστείτε την υπέρταση όπως συνιστάται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Συνιστώμενη διαχείριση της υπέρτασης Επίπεδο αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) Συνιστώμενη ενέργεια

Συνεχίστε τη λενβατινίμπη και ξεκινήστε αντιυπερτασική θεραπεία, εάν δεν λαμβάνετε ήδη Συστολική ΑΠ ≥140 mm Hg έως και <160 Ή mmHg ή διαστολική ΑΠ > 90 mm Hg έως Συνεχίστε τη λενβατινίμπη και αυξήστε τη δόση της και < 100 mm Hg.

τρέχουσας αντιυπερτασικής θεραπείας ή ξεκινήστε πρόσθετη αντιυπερτασική θεραπεία

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με λενβατινίμπη σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Πρωτεϊνουρία Έχει αναφερθεί πρωτεϊνουρία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, η οποία εμφανίζεται συνήθως νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Η πρωτεΐνη στα ούρα θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Αν ανιχνεύεται πρωτεϊνουρία με ανάλυση ούρων με δοκιμαστική ταινία ≥2+, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρωσικού συνδρόμου σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν λενβατινίμπη. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου.

Ηπατοτοξικότητα Στον DTC, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ήπαρ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη περιλάμβαναν αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και στη χολερυθρίνη αίματος. Έχουν αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια και οξεία ηπατίτιδα (<1%, βλ.

παράγραφο 4.8) σε ασθενείς με DTC που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη. Τα περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας έχουν γενικά αναφερθεί σε ασθενείς με προοδευτική μεταστατική ηπατική νόσο.

Σε ασθενείς με HCC οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη στη δοκιμή REFLECT, ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ήπαρ, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και της ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων ενεργειών) αναφέρθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα (βλ. παράγραφο 4.8) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με σοραφενίμπη. Οι ασθενείς με χειρότερη ηπατική δυσλειτουργία ή/και μεγαλύτερο φορτίο όγκου στο ήπαρ κατά την έναρξη είχαν υψηλότερο κίνδυνο εκδήλωσης ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και ηπατικής ανεπάρκειας. Ηπατική εγκεφαλοπάθεια παρουσιάστηκε επίσης πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Περίπου τα μισά από τα συμβάντα ηπατικής ανεπάρκειας και το ένα τρίτο από τα συμβάντα ηπατικής εγκεφαλοπάθειας αναφέρθηκαν σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου.

Τα δεδομένα σε ασθενείς με HCC με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) είναι πολύ περιορισμένα και δεν υπάρχουν, επί του παρόντος, διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με HCC με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Καθώς η λενβατινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού, αναμένεται αύξηση της έκθεσης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Στο EC, οι σχετιζόμενες με το ήπαρ ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται πιο συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λενβατινίμπη και πεμπρολιζουμάμπη περιλάμβαναν αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST). Έχουν αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια και ηπατίτιδα (<1%, βλ.

παράγραφο 4.8) σε ασθενείς με EC που λάμβαναν θεραπεία με λενβατινίμπη και Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν την έναρξη της θεραπείας, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και μηνιαίως εφεξής κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με HCC θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Σε περίπτωση ηπατοτοξικότητας, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία Έχουν αναφερθεί νεφρική δυσλειτουργία και ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κύριος παράγοντας κινδύνου που διαπιστώθηκε ήταν η αφυδάτωση και/ή η υποογκαιμία λόγω τοξικότητας στο γαστρεντερικό. Απαιτείται ενεργή διαχείριση της τοξικότητας στο γαστρεντερικό, για να μειωθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης νεφρικής δυσλειτουργίας ή ανεπάρκειας. Μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αν οι ασθενείς έχουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση έναρξης της λενβατινίμπης θα πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Διάρροια Έχει αναφερθεί συχνά διάρροια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, η οποία εμφανίζεται συνήθως νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ξεκινήσει άμεση ιατρική διαχείριση της διάρροιας προκειμένου να αποφευχθεί η αφυδάτωση. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση επιμονής της διάρροιας Βαθμού 4 παρά την ιατρική διαχείριση Καρδιακή δυσλειτουργία Έχουν αναφερθεί καρδιακή ανεπάρκεια (<1%) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα ή σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) / Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ)

Έχει αναφερθεί ΣΟΑΕ, επίσης γνωστό ως ΣΑΟΛ, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (<1%; βλ. παράγραφο 4.8). Το ΣΟΑΕ είναι μια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εμφανιστεί με κεφαλαλγία, σπασμούς, λήθαργο, σύγχυση, μεταβολή της νοητικής λειτουργίας, τύφλωση και άλλες οπτικές ή νευρολογικές διαταραχές. Ήπια έως σοβαρή υπέρταση μπορεί να εμφανίζεται. Απαιτείται μαγνητική τομογραφία για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση του ΣΟΑΕ. Κατάλληλα μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς με σημεία ή 12 συμπτώματα ΣΟΑΕ, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ.

παράγραφο 4.2).

Αρτηριακές θρομβοεμβολές Έχουν αναφερθεί αρτηριακές θρομβοεμβολές (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και έμφραγμα του μυοκαρδίου) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η λενβατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που είχαν αρτηριακή θρομβοεμβολή εντός των προηγούμενων 6 μηνών και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η απόφαση για τη θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται στην εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί μετά από ένα αρτηριακό θρομβωτικό συμβάν.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ λαμβάνουν λενβατινίμπη και για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6). Είναι άγνωστο επί του παρόντος αν η λενβατινίμπη αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων όταν συνδυάζεται με από στόματος αντισυλληπτικά.

Αιμορραγία Έχουν διαπιστωθεί σοβαρές, σχετικές με όγκους αιμορραγίες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων αιμορραγικών συμβάντων σε κλινικές δοκιμές και έχουν αναφερθεί στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8). Στον έλεγχο μετά την κυκλοφορία παρατηρήθηκαν σοβαρές και θανατηφόρες αιμορραγίες της καρωτιδικής αρτηρίας πιο συχνά σε ασθενείς με αναπλαστικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς (ATC) από ό,τι σε εκείνους με DTC ή άλλους τύπους όγκου. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο βαθμός εισβολής/διήθησης των μείζονων αιμοφόρων αγγείων (πχ., καρωτιδική αρτηρία) από τον όγκο λόγω του πιθανού κινδύνου σοβαρής αιμορραγίας, η οποία σχετίζεται με τη συρρίκνωση/νέκρωση του όγκου ύστερα από τη θεραπεία με λενβατινίμπη. Έχουν διαπιστωθεί ορισμένα περιστατικά αιμορραγίας τα οποία εμφανίστηκαν δευτεροπαθώς ως προς τη συρρίκνωση του όγκου και τον σχηματισμό συριγγίων, πχ., τραχειοοισοφαγικών συριγγίων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά θανατηφόρας ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ορισμένους ασθενείς με ή χωρίς μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Έχει επίσης αναφερθεί αιμορραγία σε άλλες περιοχές πέραν του εγκεφάλου (π.χ., τραχεία, ενδοκοιλιακή περιοχή, πνεύμονας). Έχει αναφερθεί μια θανατηφόρα περίπτωση αιμορραγίας του ηπατικού όγκου σε ασθενή με HCC.

Θα πρέπει να πραγματοποιούνται διαλογή και επακόλουθη θεραπεία των κιρσών του οισοφάγου σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση, σύμφωνα με το πρότυπο φροντίδας, πριν από την έναρξη της θεραπείας με λενβατινίμπη.

Σε περίπτωση αιμορραγίας, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 4).

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίων Έχει αναφερθεί διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ή συρίγγιο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Στις περισσότερες περιπτώσεις, η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και το συρίγγιο εμφανίστηκαν σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενη χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία. Σε περίπτωση διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή συριγγίου, μπορεί να απαιτούνται προσωρινές διακοπές, προσαρμογές ή μόνιμη διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2)

Μη γαστρεντερικό συρίγγιο Οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συριγγίου όταν λαμβάνουν θεραπεία με λενβατινίμπη. Παρατηρήθηκαν περιστατικά σχηματισμού ή διόγκωσης συριγγίου που περιλαμβάνουν άλλα μέρη του σώματος εκτός του στομάχου ή των εντέρων στις κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία (πχ. τραχειακό, τραχειοοισοφαγικό, οισοφαγικό, υποδόριο συρίγγιο, συρίγγιο του γεννητικού συστήματος του θήλεος). Επιπροσθέτως, έχει αναφερθεί πνευμοθώρακας με ή χωρίς σαφείς ενδείξεις βρογχοπλευρικού συριγγίου. Ορισμένες αναφορές συριγγίου και πνευμοθώρακα συσχετίστηκαν με υποχώρηση ή νέκρωση του όγκου. Η προγενέστερη χειρουργική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία ενδέχεται να αποτελούν συμβάλλοντες παράγοντες κινδύνου. Οι μεταστάσεις στον πνεύμονα ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο πνευμοθώρακα. Δεν θα πρέπει να ξεκινήσετε θεραπεία με λενβατινίμπη σε ασθενείς με συρίγγιο προκειμένου να αποτραπεί η επιδείνωση, ενώ η θεραπεία της λενβατινίμπης θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα σε ασθενείς με συμμετοχή του οισοφαγικού ή τραχειοβρογχικού σωλήνα και οποιοδήποτε Βαθμού 4 συρίγγιο (βλ.παράγραφο 4.2). Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της προσωρινής διακοπής ή μείωσης της δόσης στη διαχείριση άλλων συμβάντων.

Παρατηρήθηκε, ωστόσο, επιδείνωση σε ορισμένες περιπτώσεις και θα πρέπει να δοθεί προσοχή. Η λενβατινίμπη ενδέχεται να επηρεάσει δυσμενώς τη διαδικασία επούλωσης της πληγής όπως και άλλοι παράγοντες της ίδιας κατηγορίας Παράταση διαστήματος QT Έχει αναφερθεί παράταση του διαστήματος QT/QTc σε υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να παρακολουθούνται τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα κατά την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς με ειδική προσοχή σε εκείνους με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες, και σε εκείνους οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, συμπεριλαμβανομένων των αντιαρρυθμικών κατηγορίας Ia και ΙΙΙ.

Η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση εμφάνισης παράτασης διαστήματος QT >500 ms. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση όταν η παράταση του QTc υποχωρεί στα < 480 ms ή την κατάσταση κατά την έναρξη.

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών όπως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία αυξάνουν τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT, ως εκ τούτου, οι ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας. Θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά οι ηλεκτρολύτες (μαγνήσιο, κάλιο και ασβέστιο) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον μηνιαίως και το ασβέστιο θα πρέπει να αντικαθίσταται όπως κρίνεται απαραίτητο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη.

Η χορήγηση δόσης λενβατινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή η δόση να προσαρμόζεται όπως κρίνεται απαραίτητο, ανάλογα με τη σοβαρότητα, την παρουσία μεταβολών στο ΗΚΓ και την επιμονή της υπασβεστιαιμίας.

Δυσλειτουργία της καταστολής της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης/Δυσλειτουργία θυρεοειδούς Έχει αναφερθεί υποθυρεοειδισμός σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (βλ.

παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να παρακολουθείται η λειτουργία του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη και περιοδικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη. Η θεραπεία του υποθυρεοειδισμού θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σύμφωνα με την πρότυπη ιατρική πρακτική για τη διατήρηση της ευθυρεοειδικής κατάστασης.

Η λενβατινίμπη βλάπτει την εξωγενή καταστολή του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.8). Τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτική βάση και θα πρέπει να προσαρμόζεται χορήγηση ορμονών θυρεοειδούς για να επιτευχθούν κατάλληλα επίπεδα της TSH, σύμφωνα με τον θεραπευτικό στόχο του ασθενούς.

Επιπλοκές επούλωσης τραυμάτων Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την επίδραση της λενβατινίμπης στην επούλωση τραυμάτων. Καθυστερημένη επούλωση τραυμάτων έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λενβατινίμπη. Το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της λενβατινίμπης θα πρέπει να μελετάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία αναφορικά με τον χρόνο επανέναρξης της λενβατινίμπης έπειτα από μείζων χειρουργική επέμβαση. Ως εκ τούτου, η απόφαση για επανέναρξη της λενβατινίμπης έπειτα από μείζων χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση αναφορικά με την επαρκή επούλωση τραυμάτων.

Οστεονέκρωση της γνάθου (ΟΝΓ)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ΟΝΓ σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λενβατινίμπη. Ορισμένα περιστατικά αναφέρθηκαν σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη ή ταυτόχρονη αντιαπορροφητική οστική θεραπεία ή/και άλλους αναστολείς αγγειογένεσης, π.χ. μπεβασιζουμάμπη, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKI), αναστολείς mTOR. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χρήση της λενβατινίμπης είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά με αντιαπορροφητική θεραπεία ή/και άλλους αναστολείς αγγειογένεσης.

Οι επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες αποτελούν προσδιορισμένο παράγοντα κινδύνου.

Πριν από τη θεραπεία με λενβατινίμπη, θα πρέπει να μελετάται το ενδεχόμενο διενέργειας οδοντιατρικής εξέτασης και κατάλληλων προληπτικών οδοντιατρικών ελέγχων. Στους ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως ή λαμβάνουν τη δεδομένη στιγμή ενδοφλέβια διφωσφονικά, οι επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες θα πρέπει να αποφεύγονται, εάν είναι εφικτό (βλ. παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου (ΣΛΟ)

Η λενβατινίμπη μπορεί να προκαλέσει ΣΛΟ το οποίο μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Στους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΣΛΟ περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, το υψηλό φορτίο όγκου, η προϋπάρχουσα νεφροπάθεια και η αφυδάτωση. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά, και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς εθνοτικής καταγωγής εκτός των Καυκάσιων ή Ασιατών, και σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών. Η λενβατινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς, δεδομένης της μειωμένης ανεκτικότητας στη λενβατινίμπη σε Ασιάτες και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λενβατινίμπης αμέσως μετά τη σοραφενίμπη ή άλλες αντικαρκινικές θεραπείες και μπορεί να υπάρχει δυνητικός κίνδυνος για πρόσθετες τοξικότητες εκτός εάν υπάρχει επαρκής περίοδος κάθαρσης μεταξύ των θεραπειών. Η ελάχιστη περίοδος κάθαρσης σε κλινικές δοκιμές ήταν 4 εβδομάδες.

Οι ασθενείς με ECOG PS ≥ 2 αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (εκτός από καρκίνωμα του θυρεοειδούς).

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λενβατινίμπη Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Η συγχορήγηση λενβατινίμπης, καρβοπλατίνης και πακλιταξέλης δεν έχει σημαντική επίπτωση στη φαρμακοκινητική οποιασδήποτε από αυτές τις 3 ουσίες.

Επίδραση της λενβατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου με φάρμακο (DDI) σε ασθενείς με καρκίνο έδειξε ότι οι συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A και της P- γλυκοπρωτεΐνης) δεν τροποποιήθηκαν παρουσία της λενβατινίμπης. Συνεπώς, δεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου με φάρμακο μεταξύ της λενβατινίμπης και άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4/της P-γλυκοπρωτεΐνης.

Από στόματος αντισυλληπτικά Είναι επί του παρόντος άγνωστο εάν η λενβατινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.6).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη και για διάστημα τουλάχιστον ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Είναι άγνωστο επί του παρόντος αν η λενβατινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λενβατινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Η λενβατινίμπη ήταν εμβρυοτοξική και τερατογόνος όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια (βλ. παράγραφο 5.3).

Η λενβατινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο και μετά από προσεκτική εκτίμηση για τις ανάγκες της μητέρας και τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η λενβατινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η λενβατινίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και, ως εκ τούτου, η λενβατινίμπη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Είναι άγνωστες οι επιδράσεις στον άνθρωπο. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί τοξικότητα στους όρχεις και τις ωοθήκες σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους (βλ. παράγραφο 5.3)

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λενβατινίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως κόπωση και ζάλη. Ασθενείς που παρουσιάζουν αυτά τα συμπτώματα θα πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίζονται σε ≥ 30% των ασθενών) είναι η υπέρταση (68,6%), η διάρροια (62,8%), η μειωμένη όρεξη (51,5%), το μειωμένο σωματικό βάρος (49,1%), η κόπωση (45,8%), η ναυτία (44,5%), η πρωτεϊνουρία (36,9%), η στοματίτιδα (35,8%), ο έμετος (34,5%), η δυσφωνία (34,1%), η κεφαλαλγία (34,1%) και το σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPE) (32,7%). Η υπέρταση και η πρωτεϊνουρία τείνουν να εμφανίζονται νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λενβατινίμπη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 έως 4 εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας εκτός από τη διάρροια, η οποία εμφανίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, και την απώλεια σωματικού βάρους, η οποία έτεινε να είναι αθροιστική με την πάροδο του χρόνου.

Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία (2,4%), οι αρτηριακές θρομβοεμβολές (3,9%), η καρδιακή ανεπάρκεια (0,7%), αιμορραγία ενδοκρανιακού όγκου (0,7%), το ΣΟΑΕ / ΣΑΟΛ (0,2%), η ηπατική ανεπάρκεια (0,2%) και οι αρτηριακές θρομβοεμβολές (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (1,1%), παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (0,7%) και έμφραγμα του μυοκαρδίου (0,9%).

Σε 452 ασθενείς με ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο (RAI) διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC), η μείωση της δόσης και η διακοπή ήταν τα μέτρα που ελήφθησαν για μια ανεπιθύμητη αντίδραση στο 63,1% και το 19,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που πιο συχνά οδήγησαν σε μειώσεις της δόσης (σε ≥ 5% των ασθενών) ήταν η

υπέρταση, η πρωτεϊνουρία, η διάρροια, η κόπωση, το PPE, το μειωμένο σωματικό βάρος και η μειωμένη όρεξη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που πιο συχνά οδήγησαν σε διακοπή της λενβατινίμπης ήταν η πρωτεϊνουρία, η εξασθένιση, η υπέρταση, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η διάρροια και η πνευμονική εμβολή.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (εμφανίζονται σε ≥30% των ασθενών)

είναι η υπέρταση (44,0%), η διάρροια (38,1%), η μειωμένη όρεξη (34,9%), η κόπωση (30,6%), και το μειωμένο σωματικό βάρος (30,4%).

Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ηπατική ανεπάρκεια (2,8%), η ηπατική εγκεφαλοπάθεια (4,6%), η αιμορραγία των κιρσών του οισοφάγου (1,4%), η εγκεφαλική αιμορραγία (0,6%), τα αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα (2,0%), συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου (0,8%), του εγκεφαλικού εμφράκτου (0,4%) και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (0,4%), καθώς και τα συμβάντα νεφρικής ανεπάρκειας/δυσλειτουργίας (1,4%). Υπήρχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων σε ασθενείς με HCC (8,7% κατά τη λήψη λενβατινίμπης, από ότι σε άλλους τύπους όγκων εκτός του HCC (1,4%)) που δεν σχετιζόταν με λοίμωξη, σήψη ή βακτηριακή περιτονίτιδα.

Σε 496 ασθενείς με HCC, η τροποποίηση της δόσης (προσωρινή διακοπή ή μείωση) και η μόνιμη διακοπή της δόσης ήταν οι ενέργειες που λήφθηκαν για μια ανεπιθύμητη ενέργεια στο 62,3% και το 20,2% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν συχνότερα σε τροποποιήσεις της δόσης (σε ≥5% των ασθενών) ήταν η μειωμένη όρεξη, η διάρροια, η πρωτεϊνουρία, η υπέρταση, η κόπωση, η PPE και ο μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν συχνότερα σε μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης ήταν η ηπατική εγκεφαλοπάθεια, η κόπωση, η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, η πρωτεϊνουρία και η ηπατική ανεπάρκεια.

Η ασφάλεια της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έχει αξιολογηθεί σε 530 ασθενείς με προχωρημένο EC που λάμβαναν 20 mg λενβατινίμπης μία φορά την ημέρα και 200 mg πεμπρολιζουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες. Οι πιο συχνές (παρουσιάστηκαν στο ≥20% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπέρταση (63%), διάρροια (57%), υποθυρεοειδισμός (56%), ναυτία (51%), μειωμένη όρεξη (47%), έμετος (39%), κόπωση (38%), μειωμένο σωματικό βάρος (35%), αρθραλγία (33%), πρωτεϊνουρία (29%), δυσκοιλιότητα (27%), κεφαλαλγία (27%), ουρολοίμωξη (27%), δυσφωνία (25%), κοιλιακό άλγος (23%), εξασθένιση (23%), σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (23%), στοματίτιδα (23%), αναιμία (22%) και υπομαγνησιαιμία (20%).

Οι πιο συχνές (παρουσιάστηκαν στο ≥5% των ασθενών) σοβαρές (Βαθμού ≥3) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπέρταση (37,2%), μειωμένο σωματικό βάρος (9,1%), διάρροια (8,1%), αυξημένη λιπάση (7,7%), μειωμένη όρεξη (6,4%), εξασθένιση (6%), κόπωση (6%), υποκαλιαιμία (5,7%), αναιμία (5,3%) και πρωτεϊνουρία (5,1%).

Μόνιμη διακοπή χορήγησης της λενβατινίμπης προέκυψε στο 30,6% των ασθενών και μόνιμη διακοπή και της λενβατινίμπης και της πεμπρολιζουμάμπης προέκυψε στο 15,3% των ασθενών λόγων κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές (παρουσιάστηκαν στο ≥1% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης ήταν υπέρταση (1,9%), διάρροια (1,3%), εξασθένιση (1,3%), μειωμένη όρεξη (1,3%), πρωτεϊνουρία (1,3%) και μειωμένο σωματικό βάρος (1,1%).

Προσωρινή διακοπή δόσης της λενβατινίμπης λόγω κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας προέκυψε στο 63,2% των ασθενών. Διακοπή χορήγησης της λενβατινίμπης και της πεμπρολιζουμάμπης λόγω κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας προέκυψε στο 34,3% των ασθενών. Οι πιο συχνές (παρουσιάστηκαν στο ≥5% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή χορήγησης της λενβατινίμπης ήταν υπέρταση (12,6%), διάρροια (11,5%), πρωτεϊνουρία (7,2%), έμετος (7%), κόπωση (5,7%) και μειωμένη όρεξη (5,7%).

Μείωση δόσης της λενβατινίμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών προέκυψε στο 67,0% των ασθενών. Οι πιο συχνές (παρουσιάστηκαν στο ≥5% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση δόσης της λενβατινίμπης ήταν υπέρταση (16,2%), διάρροια (12,5%), σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (9,1%), κόπωση (8,7%), πρωτεϊνουρία (7,7%), μειωμένη όρεξη (6,6%), ναυτία (5,5%), εξασθένιση (5,1%) και μειωμένο σωματικό βάρος (5,1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Το προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης βασίζεται σε δεδομένα από 452 ασθενείς με DTC και 496 ασθενείς με HCC, επιτρέποντας τον χαρακτηρισμό μόνο των συχνών παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου σε ασθενείς με DTC και HCC. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται σε αυτή την παράγραφο βασίζονται σε δεδομένα ασφάλειας τόσο από ασθενείς με DTC όσο και από ασθενείς με HCC (βλ. παράγραφο 5.1).

Το προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης ως θεραπεία συνδυασμού βασίζεται σε δεδομένα από 530 ασθενείς με EC που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές στον DTC, στο HCC και στο EC και αναφέρθηκαν από τη χρήση της λενβατινίμπης μετά την κυκλοφορία παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Η κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών αντιπροσωπεύει την πιο συντηρητική εκτίμηση της συχνότητας από τους μεμονωμένους πληθυσμούς. Ενδέχεται να προκύψουν ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι γνωστό ότι παρουσιάζονται με τη λενβατινίμπη ή τα συστατικά της θεραπείας συνδυασμού όταν χορηγούνται μόνα τους, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε συνδυασμό, ακόμα και αν αυτές οι αντιδράσεις δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με τη θεραπεία συνδυασμού.

Για περισσότερες πληροφορίες ασφάλειας όταν η λενβατινίμπη χορηγείται σε συνδυασμό, ανατρέξτε στην ΠΧΠ για το αντίστοιχο συστατικό της θεραπείας συνδυασμού (πεμπρολιζουμάμπη).

Οι συχνότητες ορίζονται ως:

• Πολύ συχνές (≥1/10)

• Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

• Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

• Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

• Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

• Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

§: Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 ενδέχεται να μην οφείλονται αποκλειστικά στη λενβατινίμπη, αλλά μπορεί να προέρχονται εν μέρει από υποκείμενες νόσους ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται συνδυαστικά.

*: Βλ.παράγραφο 4.8 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περαιτέρω χαρακτηρισμό..

†: Περιλαμβάνει περιστατικά με μοιραία κατάληξη.

‡: Συχνότητα βασισμένη σε εργαστηριακά δεδομένα

Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί:

α: Ο όρος θρομβοπενία περιλαμβάνει τη θρομβοπενία και τον μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων. Ο όρος ουδετεροπενία περιλαμβάνει την ουδετεροπενία και τον μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων. Ο όρος λευκοπενία περιλαμβάνει τη λευκοπενία και των μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων. Ο όρος λεμφοπενία περιλαμβάνει τη λεμφοπενία και τον μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων β: Ο όρος υπομαγνησιαιμία περιλαμβάνει την υπομαγνησιαιμία και το μειωμένο μαγνήσιο αίματος. Ο όρος υπερχοληστερολαιμία περιλαμβάνει την υπερχοληστερολαιμία και την αυξημένη χοληστερόλη αίματος.

γ: Ο όρος έμφραγμα του μυοκαρδίου περιλαμβάνει το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου δ: Περιλαμβάνει όλους τους όρους αιμορραγίας. Οι όροι αιμορραγίας που παρουσιάστηκαν σε 5 ή περισσότερους ασθενείς με DTC ήταν οι εξής: επίσταξη, αιμόπτυση,αιματουρία, μώλωπας, αιματοχεσία, ουλορραγία, πετέχειες, πνευμονική αιμορραγία, αιμορραγία του ορθού, παρουσία αίματος στα ούρα, αιμάτωμα και κολπική αιμορραγία. Οι όροι αιμορραγίας που παρουσιάστηκαν σε 5 ή περισσότερους ασθενείς με HCC ήταν οι εξής: επίσταξη, αιματουρία, ουλορραγία, αιμόπτυση, αιμορραγία των κιρσών του οισοφάγου, η αιμορραγία των αιμορροΐδων, αιμορραγία του στόματος, αιμορραγία του ορθού και αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού. Ο όρος αιμορραγία που παρουσιάστηκε σε 5 ή περισσότερες ασθενείς με EC ήταν ο εξής: κολπική αιμορραγία ε: Ο όρος υπέρταση περιλαμβάνει: την υπέρταση, την υπερτασική κρίση, την αυξημένη διαστολική αρτηριακή πίεση, την ορθοστατική υπέρταση και την αυξημένη αρτηριακή πίεση στ: Ο όρος γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη περιλαμβάνει: την κοιλιακή δυσφορία, το κοιλιακό άλγος, το άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, το άλγος άνω κοιλιακής χώρας, την κοιλιακή ευαισθησία, την επιγαστρική δυσφορία και το γαστρεντερικό άλγος ζ: Ο όρος φλεγμονή του στόματος περιλαμβάνει: την αφθώδη στοματίτιδα, το αφδώδες έλκος, τη διάβρωση των ούλων, την εξέλκωση των ούλων, τη δημιουργία φυσαλίδων στα ούλα, τη στοματίτιδα, τη γλωσσίτιδα, την εξέλκωση του στόματος και τη φλεγμονή βλεννογόνου.

η: Ο όρος άλγος του στόματος περιλαμβάνει: το άλγος του στόματος, τη γλωσσοδυνία,το άλγος των ούλων, τη στοματοφαρυγγική δυσφορία, το άλγος του στοματοφάρυγγα και τη δυσφορία της γλώσσας.

θ: Ο όρος παγκρεατίτιδα περιλαμβάνει: την παγκρεατίτιδα και την οξεία παγκρεατίτιδα.

ι:Ο όρος υπερχολερυθριναιμία περιλαμβάνει: την υπερχολερυθριναιμία, την αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, τον ίκτερο και την αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη. Η υπολευκωματιναιμία περιλαμβάνει την υπολευκωματιναιμία και τη μειωμένη λευκωματίνη αίματος.

ια: Ο όρος ηπατική ανεπάρκεια περιλαμβάνει: την ηπατική ανεπάρκεια, την οξεία ηπατική ανεπάρκεια και τη χρόνια ηπατική ανεπάρκεια.

ιβ: Ο όρος ηπατική εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει: την ηπατική εγκεφαλοπάθεια, το μεταβολικό κώμα, τη μεταβολική εγκεφαλοπάθεια και την εγκεφαλοπάθεια.

ιγ: Ο όρος ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα περιλαμβάνει: την επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη, την ηπατική στεάτωση και τη χολοστατική ηπατική βλάβη.

ιδ: Ο όρος περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας περιλαμβάνει: την οξεία προνεφρική ανεπάρκεια, τη νεφρική ανεπάρκεια, την οξεία νεφρική ανεπάρκεια, την οξεία νεφρική βλάβη και τη νέκρωση νεφρικών σωληναρίων. ιε: Ο όρος μη γαστρεντερικό συρίγγιο περιλαμβάνει περιστατικά εμφάνισης συριγγίου εκτός του στομάχου και των εντέρων, όπως τραχειακό, τραχειοοισοφαγικό, οισοφαγικό συρίγγιο, συρίγγιο του γεννητικού συστήματος του θήλεος και υποδόριο συρίγγιο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, της υπερτασικής κρίσης, της αυξημένης διαστολικής αρτηριακής πίεσης και της αυξημένης αρτηριακής πίεσης) στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 16,0% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη ήταν 16 ημέρες. Αντιδράσεις Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου (συμπεριλαμβανομένης 1 αντίδρασης Βαθμού 4) εμφανίστηκαν στο 44,4% των ασθενών που

έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, σε σύγκριση με το 3,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των περιστατικών υποχώρησε ή επιλύθηκε μετά την προσωρινή διακοπή ή τη μείωση της δόσης, η οποία πραγματοποιήθηκε στο 13,0% και το 13,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Στο 1,1% των ασθενών, η υπέρταση οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Στη δοκιμή φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υπέρταση (συμπεριλαμβάνεται υπέρταση, αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένη διαστολική αρτηριακή πίεση και ορθοστατική υπέρταση) στο 44,5% που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και Βαθμού 3 υπέρταση εμφανίστηκε στο 23,5%. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 26 ημέρες. Η πλειονότητα των περιστατικών υποχώρησε μετά από προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης, η οποία πραγματοποιήθηκε στο 3,6% και το 3,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Ένας ασθενής (0,2%) διέκοψε τη λενβατινίμπη λόγω υπέρτασης.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υπέρταση στο 65% των ασθενών στην ομάδα λενβατινίμπης συν πεμπρολιζουμάμπη. Αντιδράσεις Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκαν στο 38,4% των ασθενών στην ομάδα λενβατινίμπης συν πεμπρολιζουμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη στην ομάδα λενβατινίμπης συν πεμπρολιζουμάμπη ήταν 15 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψε στο 11,6%, 17,7% και 2,0% των ασθενών, αντίστοιχα.

Πρωτεϊνουρία (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε πρωτεϊνουρία στο 33,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 3,1% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 6,7 εβδομάδες. Αντιδράσεις Βαθμού 3 εμφανίστηκαν στο 10,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και σε κανέναν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των περιστατικών υποχώρησε ή επιλύθηκε, ως αποτέλεσμα, μετά την προσωρινή διακοπή ή τη μείωση της δόσης, η οποία πραγματοποιήθηκε στο 16,9% και το 10,7% των ασθενών, αντίστοιχα. Στο 0,8% των ασθενών, η πρωτεϊνουρία οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε πρωτεϊνουρία στο 26,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και Βαθμού 3 αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 5,9%. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 6,1 εβδομάδες. Η πλειονότητα των περιστατικών υποχώρησε μετά από προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης, η οποία πραγματοποιήθηκε στο 6,9% και το 2,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Η πρωτεϊνουρία οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 0,6% των ασθενών.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε πρωτεϊνουρία στο 29,6% των αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 5,4% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 34,5 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης

προέκυψε στο 6,2%, 7,9% και 1,2% των ασθενών, αντίστοιχα Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), το 5,0% των ασθενών ανέπτυξαν νεφρική ανεπάρκεια και το 1,9% ανέπτυξαν νεφρική δυσλειτουργία (το 3,1% των ασθενών είχαν ένα περιστατικό νεφρικής ανεπάρκειας ή δυσλειτουργίας Βαθμού ≥ 3).

Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου το 0,8% των ασθενών ανέπτυξαν νεφρική ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία (το 0,8% ήταν Βαθμού ≥ 3)

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), το 7,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη εκδήλωσε ένα συμβάν νεφρικής ανεπάρκειας/δυσλειτουργίας.

Αντιδράσεις Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου εμφανίστηκαν στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), στο 18,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη προέκυψε ένα συμβάν νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας. Παρουσιάστηκαν αντιδράσεις Βαθμού ≥ 3 στο 4,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 86,0 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψε στο 3,0%, 1,7% και 1,2% των ασθενών, αντίστοιχα.

Καρδιακή δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1) αναφέρθηκε μειωμένο κλάσμα εξώθησης/καρδιακή ανεπάρκεια στο 6,5% των ασθενών (το 1,5 % ήταν Βαθμού ≥ 3) στην ομάδα που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 2,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (κανένα δεν ήταν Βαθμού ≥ 3).

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε καρδιακή δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, καρδιογενούς καταπληξίας και καρδιοαναπνευστικής ανεπάρκειας) στο 0,6% των ασθενών (το 0,4% ήταν Βαθμού ≥ 3)

στην ομάδα που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε καρδιακή δυσλειτουργία στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και προέκυψαν αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 0,5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 112,0 ημέρες. Μείωση δόσης και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψαν στο 0,2% των ασθενών.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) / Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ) (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1) υπήρξε ένα συμβάν ΣΟΑΕ (Βαθμού 2) στην ομάδα που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και δεν υπήρξαν αναφορές στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), παρουσιάστηκε 1 συμβάν PRES (Βαθμού 2) στην ομάδα που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Μεταξύ 1.823 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη σε κλινικές δοκιμές, υπήρξαν 5 περιστατικά (0,3%) ΣΟΑΕ (το 0,2% ήταν Βαθμού 3 ή 4), όλα εκ των οποίων υποχώρησαν μετά τη θεραπεία ή/και την προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της δόσης.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), παρουσιάστηκε ένα συμβάν ΣΟΑΕ (Βαθμού 1) στην ομάδα θεραπείας με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη το οποίο αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή της λενβατινίμπης.

Ηπατοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ήπαρ ήταν η υπολευκωματιναιμία (9,6% λενβατινίμπη έναντι 1,5% εικονικό φάρμακο) και οι αυξήσεις των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των αυξήσεων στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (7,7% λενβατινίμπη έναντι 0 εικονικό φάρμακο), την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (6,9% λενβατινίμπη έναντι 1,5% εικονικό φάρμακο) και τη χολερυθρίνη αίματος (1,9% λενβατινίμπη έναντι 0 εικονικό φάρμακο). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη των ηπατικών αντιδράσεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη ήταν 12,1 εβδομάδες. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με το ήπαρ Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου (συμπεριλαμβανομένου 1 περιστατικού ηπατικής ανεπάρκειας Βαθμού 5) παρατηρήθηκαν στο 5,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, σε σύγκριση με 0,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με το ήπαρ οδήγησαν σε προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης στο 4,6% και το 2,7% των ασθενών, αντίστοιχα, και σε μόνιμη διακοπή στο 0,4%.

Μεταξύ 1.166 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, υπήρξαν 3 περιστατικά (0,3%) ηπατικής ανεπάρκειας, όλα με θανατηφόρα έκβαση. Το ένα περιστατικό αφορούσε ασθενή χωρίς ηπατικές μεταστάσεις. Υπήρξε επίσης ένα περιστατικό οξείας ηπατίτιδας σε έναν ασθενή χωρίς ηπατικές μεταστάσεις.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ηπατοτοξικότητας ήταν η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (14,9%), η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (13,7%), η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (11,1%), η υπολευκωματιναιμία (9,2%), η ηπατική εγκεφαλοπάθεια (8,0%), η αυξημένη γγλουταμυλτρανσφεράση (7,8%) και η αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (6,7%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη των ανεπιθύμητων ενεργειών ηπατοτοξικότητας

ήταν 6,4 εβδομάδες. Αντιδράσεις ηπατοτοξικότητας Βαθμού ≥ 3 εμφανίστηκαν στο 26,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη. Ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων σε 12 ασθενείς) εμφανίστηκε στο 3,6% των ασθενών (όλα ήταν Βαθμού ≥ 3). Ηπατική εγκεφαλοπάθεια (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων σε 4 ασθενείς) εμφανίστηκε στο 8,4% των ασθενών (το 5,5% ήταν Βαθμού ≥ 3). Προκλήθηκαν 17 (3,6%) θάνατοι λόγω συμβάντων ηπατοτοξικότητας στο σκέλος της λενβατινίμπης και 4 (0,8%) θάνατοι στο σκέλος της σοραφενίμπης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ηπατοτοξικότητας οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης στο 12,2% και το 7,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, αντίστοιχα, καθώς και σε μόνιμη διακοπή στο 5,5%.

Στις κλινικές δοκιμές στις οποίες 1327 ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη για άλλες ενδείξεις εκτός από HCC, αναφέρθηκε ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων) σε 4 ασθενείς (0,3%), ηπατική βλάβη σε 2 ασθενείς (0,2%), οξεία ηπατίτιδα σε 2 ασθενείς (0,2%), και ηπατοκυτταρική βλάβη σε 1 ασθενή (0,1%).

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε ηπατοτοξικότητα στο 33,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και προέκυψαν αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 12,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 56,0 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψε στο 5,2%, 3,0% και 1,2% των ασθενών, αντίστοιχα.

Αρτηριακές θρομβοεμβολές (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1) αναφέρθηκαν αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα στο 5,4% των ασθενών στην ομάδα που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 2,3% των ασθενών στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκαν αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα στο 2,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Μεταξύ 1.823 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη σε κλινικές δοκιμές, υπήρξαν 10 περιστατικά (0,5%) αρτηριακών θρομβοεμβολών (5 περιστατικά εμφράγματος του μυοκαρδίου και 5 περιστατικά αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου) με θανατηφόρα έκβαση.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκαν αρτηριακές θρομβοεβολές στο 3,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και προέκυψαν αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 2,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 59,0 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης και μόνιμη διακοπή της

λενβατινίμπης προέκυψε στο 0,2% και 2,0% των ασθενών, αντίστοιχα.

Αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε αιμορραγία στο 34,9% (το 1,9% ήταν Βαθμού ≥ 3) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη έναντι του 18,3% (το 3,1% ήταν Βαθμού ≥ 3) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αντιδράσεις που παρουσιάστηκαν σε συχνότητα εμφάνισης ≥ 0,75% πάνω από το εικονικό φάρμακο ήταν: επίσταξη (11,9%), αιματουρία (6,5%), μώλωπες (4,6%), ουλορραγία (2,3%), αιματοχεσία (2,3%), αιμορραγία του ορθού (1,5%), αιμάτωμα (1,1%), αιμορραγία των αιμορροΐδων (1,1%), αιμορραγία του λάρυγγα (1,1%), πετέχειες (1,1%) και αιμορραγία ενδοκρανιακού όγκου (0,8%). Σε αυτήν την κλινική δοκιμή υπήρξε ένα περιστατικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας με θανατηφόρο έκβαση μεταξύ 16 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και είχαν μεταστάσεις ΚΝΣ κατά την έναρξη της θεραπείας.

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη ήταν 10,1 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και εικονικό φάρμακο στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αντιδράσεων (3,4% έναντι 3,8%), αντιδράσεων που οδηγούν σε πρόωρη διακοπή (1,1% έναντι 1,5%) ή αντιδράσεων που οδηγούν σε προσωρινή διακοπή της δόσης (3,4% έναντι 3,8%) ή μείωση (0,4% έναντι 0).

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε αιμορραγία στο 24,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 5,0% ήταν Βαθμού ≥ 3. Βαθμού 3 αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 3,4%, Βαθμού 4 αντιδράσεις στο 0,2%, ενώ 7 ασθενείς (1,5%) εμφάνισαν μια αντίδραση βαθμού 5, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλικής αιμορραγίας, της αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού, της εντερικής αιμορραγίας και της αιμορραγίας του όγκου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη έναρξη ήταν 11,9 εβδομάδες. Ένα συμβάν αιμορραγίας οδήγησε σε προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης στο 3,2% και το 0,8% των ασθενών, αντίστοιχα, καθώς και σε μόνιμη διακοπή στο 1,7% των ασθενών.

Μεταξύ των κλινικών δοκιμών στις οποίες 1.327 ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη σε άλλες ενδείξεις εκτός του HCC, αναφέρθηκε αιμορραγία Βαθμού ≥ 3 ή μεγαλύτερου στο 2% των ασθενών, 3 ασθενείς (0,2%) είχαν μια αιμορραγία Βαθμού 4 και 8 ασθενείς (0,6%) είχαν μια αντίδραση Βαθμού 5 συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας αρτηρίας, του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, της ενδοκρανιακής αιμορραγίας, της αιμορραγίας ενδοκρανιακού όγκου, της αιματέμεσης, της μέλαινας, της αιμόπτυσης και της αιμορραγίας όγκου.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε αιμορραγία στο 24,4% των αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 3,0% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 65,0 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης

προέκυψε στο 1,7%, 1,2% και 1,7% των ασθενών, αντίστοιχα.

Υποασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υπασβεστιαιμία στο 12,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη έναντι κανενός περιστατικού στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη ήταν 11,1 εβδομάδες. Αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4 σε σοβαρότητα εμφανίστηκαν στο 5,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη έναντι 0 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των αντιδράσεων υποχώρησε μετά από υποστηρικτική θεραπεία, χωρίς προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης, που εμφανίστηκε στο 1,5% και το 1,1% των ασθενών, αντίστοιχα. 1 ασθενής με υπασβεστιαιμία Βαθμού 4 διέκοψε μόνιμα τη θεραπεία.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υπασβεστιαιμία στο 1,1% των ασθενών και βαθμού 3 αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 0,4%. Προσωρινή διακοπή της δόσης της λενβατινίμπης λόγω υπασβεστιαιμίας πραγματοποιήθηκε σε έναν ασθενή (0,2%), ενώ δεν παρουσιάστηκαν μειώσεις της δόσης ή μόνιμη διακοπή.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υπασβεστιαιμία στο 3,9% των αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 1,0% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 148,0 ημέρες. Δεν αναφέρθηκαν τροποποιήσεις δόσης της λενβατινίμπης.

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίων (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1) παρατηρήθηκαν συμβάντα διάτρησης γαστρεντερικού σωλήνα ή σχηματισμού συριγγίων στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 0,8% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκαν συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή σχηματισμός συριγγίων στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκαν συμβάντα σχηματισμού συριγγίων στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και προέκυψαν αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 2,5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 117,0 ημέρες. Μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψε στο 1,0% των ασθενών. Αναφέρθηκαν συμβάντα διάτρησης γαστρεντερικού σωλήνα στο 3,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και προέκυψαν αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 3,0% των ασθενών. Ο

διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 42 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψε στο 0,5% και 3,0% των ασθενών, αντίστοιχα.

Μη γαστρεντερικά συρίγγια (βλ. παράγραφο 4.4)

Η χρήση της λενβατινίμπης έχει συσχετιστεί με περιστατικά συριγγίων συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων με θανατηφόρα έκβαση. Υπήρξαν αναφορές συριγγίων που περιλαμβάνουν περιοχές του σώματος πέραν του στομάχου ή των εντέρων σε διάφορες ενδείξεις. Αναφέρθηκαν αντιδράσεις σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας τα οποία κυμαίνονται από δύο εβδομάδες σε μεγαλύτερα του 1 έτους από την έναρξη της θεραπείας με λενβατινίμπη, με διάμεσο χρόνο λανθάνουσας περιόδου περίπου 3 μήνες.

Παράταση διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε παράταση του διαστήματος QT/QTc στο 8,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη και το 1,5% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης παράτασης διαστήματος QT μεγαλύτερης των 500 ms ήταν 2% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη ενώ δεν υπήρξαν αναφορές στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε παράταση του διαστήματος QT/QTc στο 6,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη. Η συχνότητα εμφάνισης της παράστασης του διαστήματος QTcF μεγαλύτερης των 500 ms ήταν 2,4%.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε παράταση του διαστήματος QT στο 3,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη και προέκυψαν αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 0,5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 115,5 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης και μείωση της λενβατινίμπης προέκυψε στο 0,2% και 0,5% των ασθενών, αντίστοιχα.

Αυξημένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1), το 88% όλων των ασθενών είχε ένα επίπεδο αρχικής TSH μικρότερο ή ίσο με 0,5 mU/L. Σε αυτούς τους ασθενείς με φυσιολογική αρχική TSH, παρατηρήθηκε αύξηση του επιπέδου της TSH πάνω από 0,5 mU/L μετά την έναρξη στο 57% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη σε σύγκριση με το 14% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), το 89,6% των ασθενών είχαν επίπεδο TSH κατά την έναρξη χαμηλότερο από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Αύξηση της TSH πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο παρατηρήθηκε, μετά την έναρξη, στο 69,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Στη μελέτη Φάσης 3 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε υποθυρεοειδισμός στο 68,2% των αντιδράσεις Βαθμού ≥3 στο 1,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 62,0 ημέρες. Προσωρινή διακοπή της δόσης και μείωση της λενβατινίμπης προέκυψε στο 2,2% και 0,7% των ασθενών, αντίστοιχα.

Αναφέρθηκε αυξημένη TSH αίματος στο 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη ενώ δεν υπήρξαν ασθενείς που να ανέφεραν αντιδράσεις Βαθμού ≥3. Προσωρινή διακοπή της δόσης προέκυψε στο 0,2% των ασθενών.

Διάρροια (βλ.παράγραφο 4.4)

Στη βασική δοκιμή Φάσης 3 SELECT (βλ. παράγραφο 5.1) έχει αναφερθεί διάρροια στο 67,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (το 9,2% ήταν Βαθμού ≥ 3) και το 16,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (κανένα δεν ήταν Βαθμού ≥ 3).

Στη δοκιμή Φάσης 3 REFLECT (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε διάρροια στο 38,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη (το 4,2% ήταν Βαθμού ≥ 3).

Στη μελέτη, Φάσης 3, 309 (βλ. παράγραφο 5.1), αναφέρθηκε διάρροια στο 54,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη συν πεμπρολιζουμάμπη (το 7,6% ήταν Βαθμού ≥3). Προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση και μόνιμη διακοπή της λενβατινίμπης προέκυψε στο 10,6%, 11,1% και 1,2% των ασθενών, αντίστοιχα.

Στις παιδιατρικές μελέτες 207, 216, 230 και 231 (βλ. παράγραφο 5.1), το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη ή με εβερόλιμους ήταν σύμφωνο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που λάμβαναν θεραπεία με λενβατινίμπη.

Σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οστεοσάρκωμα, αναφέρθηκε πνευμοθώρακας με συχνότητα υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με DTC, HCC, RCC και EC. Στη Μελέτη 207, παρουσιάστηκε πνευμοθώρακας σε 6 ασθενείς (10,9%) που λάμβαναν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη και σε 7 ασθενείς (16,7%) που λάμβαναν λενβατινίμπη σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη. Συνολικά, 2 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης λόγω πνευμοθώρακα. Στη Μελέτη 230, αναφέρθηκε πνευμοθώρακας συνολικά σε 14 ασθενείς (11 ασθενείς [28,2%] που λάμβαναν θεραπεία με λενβατινίμπη συν ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη και 3 ασθενείς [7,7%] που λάμβαναν θεραπεία με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη). Στη μελέτη 216, αναφέρθηκε πνευμοθώρακας σε 3 ασθενείς (4,7%) με σάρκωμα Ewing, ραβδομυοσάρκωμα (RMS) και όγκο του Wilms. Και οι 3 ασθενείς είχαν μεταστάσεις στον πνεύμονα κατά την έναρξη. Στη μελέτη 231, αναφέρθηκε πνευμοθώρακας σε 7 ασθενείς (5,5%) με σάρκωμα με ατρακτοειδή καρκινικά κύτταρα, μη διαφοροποιημένο σάρκωμα, RMS, κακοήθη όγκο του ελύτρου περιφερικών νεύρων, σάρκωμα αρθρικού υμένα, καρκίνωμα με ατρακτοειδή κύτταρα και κακοήθη οστεοποιητικό ινομυξοειδή όγκο. Και οι 7

ασθενείς παρουσίαζαν μεταστάσεις στον πνεύμονα ή πρωτοπαθή νόσο στο θωρακικό τοίχωμα ή την υπεζωκοτική κοιλότητα κατά την έναρξη. Για τις μελέτες 216 και 231, κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης λόγω πνευμοθώρακα. Η εμφάνιση πνευμοθώρακα φάνηκε ότι συσχετίζεται κυρίως με πνευμονικές μεταστάσεις και υποκείμενη νόσο.

Στην κοόρτη εύρεσης δόσης μονοθεραπείας της Μελέτης 207, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥40%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν μειωμένη όρεξη, διάρροια, υποθυρεοειδισμός, έμετος, κοιλιακό άλγος, πυρεξία, υπέρταση και ελάττωση βάρους, ενώ στην κοόρτη επέκτασης μονοθεραπείας ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό οστεοσάρκωμα, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥40%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, έμετος, υποθυρεοειδισμός και πρωτεϊνουρία.

Στην κοόρτη εύρεσης δόσης συνδυασμού της Μελέτης 207, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥50%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν έμετος, αναιμία, ναυτία, διάρροια, υποθυρεοειδισμός, κοιλιακό άλγος, αρθραλγία, επίσταξη, ουδετεροπενία, δυσκοιλιότητα, κεφαλαλγία και πόνος στα άκρα, ενώ στην κοόρτη επέκτασης συνδυασμού οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥50%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν αναιμία, ναυτία, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, διάρροια, έμετος και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων.

Στη Φάση 1 (κοόρτη εύρεσης δόσης συνδυασμού) της μελέτης 216, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥40%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υπέρταση, υποθυρεοειδισμός, υπερτριγλυκεριδαιμία, κοιλιακό άλγος και διάρροια. Στη Φάση 2 (κοόρτη επέκτασης συνδυασμού), οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥35%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υπερτριγλυκεριδαιμία, πρωτεϊνουρία, διάρροια, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, αυξημένη χοληστερόλη αίματος, κόπωση και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων.

Στη μελέτη OLIE (Μελέτη 230), οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥35%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υποθυρεοειδισμός, αναιμία, ναυτία, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, πρωτεϊνουρία, έμετος, ραχιαλγία, εμπύρετη ουδετεροπενία, υπέρταση, δυσκοιλιότητα, διάρροια, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων και πυρεξία.

Στη μελέτη 231, οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥15%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν υποθυρεοειδισμός, υπέρταση, πρωτεϊνουρία, μειωμένη όρεξη, διάρροια και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν υπέρταση, πρωτεϊνουρία, μειωμένη όρεξη και αφυδάτωση Βαθμού 3 ή 4.

Οι ασθενείς ηλικίας άνω των ≥75 ετών ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν υπέρταση, πρωτεϊνουρία, μειωμένη όρεξη, εξασθένιση, αφυδάτωση, ζάλη, αίσθημα κακουχίας, περιφερικό οίδημα, κνησμό και ηπατική εγκεφαλοπάθεια. Ηπατική εγκεφαλοπάθεια παρουσιάστηκε με υπερδιπλάσια συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών (17,2%)

σε σύγκριση με τους ασθενείς <75 ετών (7,1%). Η ηπατική εγκεφαλοπάθεια έτεινε να

συσχετίζεται με ανεπιθύμητα χαρακτηριστικά ασθένειας κατά την έναρξη ή με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Επίσης αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα συνέβησαν με αυξημένη συχνότητα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Οι ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν ουρολοιμώξεις και υπέρταση Βαθμού ≥3 (αύξηση ≥ 10% σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας <65 ετών)

Φύλο Οι γυναίκες είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης (συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης Βαθμού 3 ή 4), πρωτεϊνουρίας και PPE, ενώ οι άνδρες είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μειωμένου κλάσματος εξώθησης και διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, και σχηματισμού συριγγίου.

Οι γυναίκες είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης, κόπωσης, παράτασης του διαστήματος QT στο ΗΚΓ και αλωπεκίας. Οι άνδρες είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης (26,5%) δυσφωνίας σε σχέση με τις γυναίκες (12,3%), μειωμένου σωματικού βάρος και μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων. Συμβάντα ηπατικής ανεπάρκειας παρατηρήθηκαν μόνο σε άντρες ασθενείς.

Εθνοτική καταγωγή Οι Ασιάτες ασθενείς είχαν υψηλότερη (διαφορά ≥ 10%) συχνότητα εμφάνισης από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς περιφερικού οιδήματος, υπέρτασης, κόπωσης, PPE, πρωτεϊνουρίας, στοματίτιδας, θρομβοπενίας και μυαλγίας , ενώ οι Καυκάσιοι ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διάρροιας, ελάττωσης βάρους, ναυτίας, εμέτου, δυσκοιλιότητας, εξασθένισης, κοιλιακού άλγους, άλγους στα άκρα και ξηροστομίας. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό Ασιατών ασθενών είχε μείωση της δόσης λενβατινίμπης σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς, ενώ ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη μείωση δόσης και η μέση ημερήσια δόση που λαμβανόταν ήταν χαμηλότερα στους Ασιάτες από ό,τι στους Καυκάσιους ασθενείς.

Οι Ασιάτες ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης, σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς, πρωτεϊνουρίας, μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων, μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων, μειωμένου αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων και PPE, ενώ οι Καυκάσιοι ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κόπωσης, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, οξείας νεφρικής βλάβης, άγχους, εξασθένισης, ναυτίας, θρομβοπενίας και εμέτου.

Οι Ασιάτισσες ασθενείς είχαν υψηλότερη επίπτωση (διαφορά ≥10%) από τις Καυκάσιες ασθενείς σε αναιμία, αίσθημα κακουχίας, μείωση αριθμού ουδετερόφιλων, στοματίτιδα, μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, πρωτεϊνουρία και PPE, ενώ οι Καυκάσιες ασθενείς είχαν υψηλότερη επίπτωση σε φλεγμονή βλεννογόνου, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ουρολοίμωξη,

μειωμένο σωματικό βάρος, υπομαγνησιαιμία, ζάλη, εξασθένιση και κόπωση.

Υπέρταση κατά την έναρξη Ασθενείς με υπέρταση κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης, πρωτεϊνουρίας, διάρροιας και αφυδάτωσης Βαθμού 3 ή 4, και παρουσίασαν πιο σοβαρά περιστατικά αφυδάτωσης, υπότασης, πνευμονικής εμβολής, κακοήθους πλευριτικής συλλογής, κολπικής μαρμαρυγής και γαστρεντερικών συμπτωμάτων (κοιλιακό άλγος, διάρροια, έμετος).

Hepatic impairment Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης και PPE, και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης Βαθμού 3 ή 4, εξασθένισης, κόπωσης και υπασβεστιαιμίας σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh (CP) κατά την έναρξη ίση με 6 (περίπου το 20% των ασθενών στη μελέτη REFLECT) είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μειωμένης όρεξης, κόπωσης, πρωτεϊνουρίας, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και ηπατικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με τους ασθενείς με βαθμολογία CP κατά την έναρξη ίση με 5. Συμβάντα ηπατοτοξικότητας και αιμορραγίας παρουσιάστηκαν επίσης με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στους ασθενείς με βαθμολογία CP ίση με 6 σε σύγκριση με τους ασθενείς με βαθμολογία CP ίση με 5.

Νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης, πρωτεϊνουρίας, κόπωσης, στοματίτιδας, περιφερικού οιδήματος, θρομβοπενίας, αφυδάτωσης, παρατεταμένου διαστήματος QT, υποθυρεοειδισμού, υπονατριαιμίας, αυξημένης θυρεοειδοτρόπου ορμόνης αίματος, πνευμονίας Βαθμού 3 ή 4 σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτοί οι ασθενείς είχαν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης νεφρικών αντιδράσεων και μια τάση προς υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ηπατικών αντιδράσεων.

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κόπωσης, υποθυρεοειδισμού, αφυδάτωσης, διάρροιας, μειωμένης όρεξης, πρωτεϊνουρίας και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Αυτοί οι ασθενείς είχαν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης νεφρικών αντιδράσεων και αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων.

Ασθενείς με σωματικό βάρος <60 kg Ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (<60 kg) είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης PPE, πρωτεϊνουρίας, υπασβεστιαιμίας και υπονατριαιμίας Βαθμού 3 ή 4, και μια τάση προς υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μειωμένης όρεξης Βαθμού 3 ή 4.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Οι υψηλότερες δόσεις της λενβατινίμπης που μελετήθηκαν κλινικά ήταν 32 mg και 40 mg ανά ημέρα. Τυχαία σφάλματα αγωγής που οδηγούν σε εφάπαξ δόσεις των 40 έως 48 mg έχουν συμβεί σε κλινικές δοκιμές. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε αυτές τις δόσεις ήταν η υπέρταση, η ναυτία, η διάρροια, η κόπωση, η στοματίτιδα, η πρωτεϊνουρία, η κεφαλαλγία και η επιδείνωση της παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPE). Υπήρξαν επίσης αναφορές υπερδοσολογίας με λενβατινίμπη που αφορούσαν εφάπαξ χορηγήσεις 6πλάσιες έως 10πλάσιες της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης.

Αυτές οι περιπτώσεις σχετίστηκαν με ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της λενβατινίμπης (δηλαδή, νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια) ή ήταν χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συμπτώματα και Διαχείριση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με λενβατινίμπη. Σε περίπτωση ύποπτης υπερδοσολογίας, η λενβατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία, όπως απαιτείται

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EX08

Η λενβατινίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που έχει δείξει κυρίως αντιαγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo, και άμεση αναστολή της ανάπτυξης του όγκου παρατηρήθηκε επίσης σε in vitro μοντέλα.

Μηχανισμός δράσης Η λενβατινίμπη αποτελεί αναστολέα των υποδοχέων κινάσης της τυροσίνης (RTK) που αναστέλλει εκλεκτικά τις δράσεις της κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) και VEGFR3 (FLT4), επιπλέον με άλλους προ-αγγειογόνους και ογκογόνους σχετιζόμενους με την οδό RTKs, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (FGF), FGFR1, 2, 3 και 4, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιµοπετάλια (PDGF), PDGFRα, KIT και RET.

Επιπλέον, η λενβατινίμπη είχε εκλεκτική, άμεση αντιπολλαπλασιαστική δράση στις κυτταρικές σειρές ηπατοκυττάρων που εξαρτώνται από την ενεργοποιημένη σηματοδότηση FGFR, η οποία αποδίδεται στην αναστολή της σηματοδότησης FGFR από τη λενβατινίμπη.

Σε ομοιογονιδιακά μοντέλα όγκου ποντικών, η λενβατινίμπη μείωσε τα σχετιζόμενα με νεοπλασίες μακροφάγα, αύξησε τα ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά κύτταρα Τ και έδειξε μεγαλύτερη αντινεοπλασματική δραστικότητα σε συνδυασμό με ένα μονοκλωνικό αντίσωμα anti-PD-1, σε σύγκριση με τη θεραπεία μόνο με έναν από τους δύο παράγοντες.

Παρόλο που δεν μελετήθηκε απευθείας με τη λενβατινίμπη, ο μηχανισμός δράσης για υπέρταση θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από την αναστολή του VEGFR2 σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Ομοίως, αν και δεν έχει μελετηθεί απευθείας, ο μηχανισμός δράσης για πρωτεϊνουρία θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από τη μειορρύθμιση των VEGFR1 και VEGFR2 στα ποδοκύτταρα του σπειράματος Ο μηχανισμός δράσης για υποθυρεοειδισμό δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί.

Κλινική αποτελεσμτικότητα Ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο, διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς Η μελέτη SELECT ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή που διεξήχθη σε 392 ασθενείς με ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο, διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς με ανεξάρτητες, κεντρικά αναθεωρημένες, ακτινολογικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου εντός 12 μηνών (παράθυρο +1 μήνα) πριν την ένταξη. Ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο ορίστηκε ως μία ή περισσότερες μετρήσιμες βλάβες είτε με έλλειψη πρόσληψης ιωδίου ή με εξέλιξη παρά τη θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο (RAI), ή με αθροιστική δράση του RAI > 600 mCi ή 22 GBq με την τελευταία δόση τουλάχιστον 6 μήνες πριν την εισαγωγή στη μελέτη. Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή (Ευρώπη, Βόρεια Αμερική και Άλλες), πριν τη στοχευμένη VEGF/VEGFR θεραπεία (οι ασθενείς μπορεί να έχουν λάβει 0 ή 1 πριν τη στοχευμένη VEGF/VEGFR θεραπεία), και την ηλικία (≤ 65 ετών ή > 65 ετών). Το κύριο καταληκτικό σημείο για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως καθορίζεται από τυφλή ανεξάρτητη ραδιολογική επισκόπηση χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST) 1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση. Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου θα μπορούσαν να επιλέξουν τη λήψη θεραπείας με λενβατινίμπη κατά τη στιγμή της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της νόσου.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς με μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν 24 mg λενβατινίμπης μία φορά την ημέρα (n=261) ή εικονικό φάρμακο (n=131). Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν καλά ισορροπημένα για αμφότερες τις ομάδες θεραπείας. Εκ των 392 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, το 76,3% δεν είχε λάβει προηγούμενες στοχευμένες VEGF/VEGFR θεραπείες, το 49,0% ήταν γυναίκες, το 49,7% ήταν Ευρωπαίοι και η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη. Ιστολογικά, το 66,1% είχε επιβεβαιωμένη διάγνωση θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς και το 33,9% είχε θυλακιώδη καρκίνο του θυρεοειδούς, που περιελάμβανε κύτταρα Hürthle σε ποσοστό 14,8% και διαυγή κύτταρα σε ποσοστό 3,8%. Παρουσιάστηκαν μεταστάσεις στο 99% των ασθενών: πνεύμονες στο 89,3%, λεμφαδένες στο 51,5%, οστά στο 38,8%, ήπαρ στο 18,1%, υπεζωκότα στο 16,3% και εγκέφαλο στο 4,1%.Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λειτουργική κατάσταση κατά ECOG της τάξης του 0. Το 42,1% είχε κατάσταση της τάξης του 1. Το 3,9% είχε κατάσταση πάνω από το 1. Η διάμεση αθροιστική δράση του RAI που χορηγήθηκε πριν την εισαγωγή στη μελέτη ήταν 350 mCi (12,95 GBq).

Μια στατιστικά σημαντική παράταση στην PFS αποδείχτηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0.0001) (βλ. σχήμα 1). Η θετική επίδραση στην PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες της ηλικίας (άνω ή κάτω των 65 ετών), του φύλου, της φυλής, του ιστολογικού υποτύπου, της γεωγραφική περιοχής, καθώς και εκείνων που έλαβαν 0 ή 1 πριν τις στοχευμένες VEGF/VEGFR θεραπείες. Μετά την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη επισκόπηση, 109 ασθενείς (83,2%) που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε ανοικτή λενβατινίμπη κατά τη στιγμή της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας.

Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση [CR] συν μερική ανταπόκριση [PR]) με ανεξάρτητη ραδιολογική επισκόπηση ήταν σημαντικά (p<0.0001)

υψηλότερο στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με λενβατινίμπη (64,8%) από ό,τι στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,5%). Σε τέσσερα άτομα (1,5%) που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη επετεύχθη CR και 165 άτομα (63,2%) είχαν PR, ενώ κανένα άτομο που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο δεν είχε CR και 2 άτομα (1,5%), είχαν PR..

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη μείωση της δόσης ήταν 2,8 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αντικειμενική ανταπόκριση ήταν 2,0 (95% CI: 1,9, 3,5) μήνες. Ωστόσο, εκ των ασθενών που εμφάνισαν πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη λενβατινίμπη, στο 70,4% παρατηρήθηκε ανάπτυξη ανταπόκρισης στις ή εντός 30 ημερών υπό αγωγή με δόση 24 mg.

Η ανάλυση συνολικής επιβίωσης περιπλέχθηκε από το γεγονός ότι τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου είχαν την επιλογή αλλαγής σε ανοικτή λενβατινίμπη. Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας κατά τη στιγμή της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας (HR=0,73, 95% CI: 0,50, 1,07, p=0,1032). Δεν επετεύχθη διάμεση συνολική επιβίωση (OS) για αμφότερες τις ομάδες της λενβατινίμπης και της αλλαγής του εικονικού φαρμάκου.

Σχήμα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier της Επιβίωσης χωρίς Εξέλιξη - DTC Αριθμός ατόμων σε κίνδυνο:

Λενβατινίμπη CI, διάστημα εμπιστοσύνης, NE, δεν εκτιμήθηκε.

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λενβατινίμπης έχει αξιολογηθεί σε μια διεθνή, πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (REFLECT) σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC).

Συνολικά, 954 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στη λήψη είτε λενβατινίμπης (12 mg [σωματικό βάρος κατά την έναρξη ≥60 kg] ή 8 mg [σωματικό βάρος κατά την έναρξη ,60 kg]) από στόματος μία φορά την ημέρα είτε σοραφενίμπη 400 mg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα.

Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για συμμετοχή εάν είχαν κατάσταση ηπατικής λειτουργίας κατηγορίας A κατά Child-Pugh και κατάσταση απόδοσης κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 ή 1. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία για προχωρημένο/μη εξαιρέσιμο HCC ή οποιαδήποτε πρώιμη αντι-VEGF θεραπεία αποκλείονταν. Οι βλάβες-στόχοι που είχαν προηγουμένως αντιμετωπιστεί με ακτινοθεραπεία ή τοποπεριοχική θεραπεία έπρεπε να παρουσιάζουν ακτινολογικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου. Οι ασθενείς όπου η κατάληψη του ήπατος ήταν ≥ 50%, υπήρχε σαφής διήθηση του χοληφόρου πόρου ή κυρίου κλάδου της πυλαίας φλέβας (Vp4) κατά την απεικόνιση αποκλείονταν επίσης.

• Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων: λενβατινίμπης και σοραφενίμπης και παρουσιάζονται παρακάτω και για τους 954 τυχαιοποιημένους ασθενείς:

• Διάμεση ηλικία: 62 έτη

• Άντρες: 84%

• Λευκοί: 29%, Ασιάτες: 69%, Μαύροι ή Αφροαμερικανοί: 1,4% SFP ςητ ατητόναθιΠ Λενβατινίμπη 18,3 (15,1, NE)

Εικονικό φάρμακο 3,6 (2,2, 3,7)

HR (99% CI): 0,21 (0,14, 0,31)

Δοκιμασία log‐rank: P<0,0001 Χρόνος (μήνες)

• Σωματικό βάρος: <60 kg -31%, 60-80 kg – 50%, >80 kg - 19%

• Κατάσταση απόδοσης κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG PS) 0: 63%, ECOG PS 1: 37%

• Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%

• Αιτιολογία: Ηπατίτιδα B (50%), Ηπατίτιδα C (23%), αλκόολ (6%)

• Απουσία μακροσκοπικής διήθησης της πυλαίας φλέβας (MPVI): 79%

• Απουσία MPVI, εξωηπατική εξάπλωση του όγκου (extra-hepatic tumour spread, EHS)

ή και τα δύο: 30%

• Υποκείμενη κίρρωση (από ανεξάρτητη απεικονιστική επισκόπηση): 75%

• Σταδίου Β καρκίνος του ήπατος κατά την κλινική της Βαρκελώνης (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC): 20%; BCLC stage C: 80%

• Προηγούμενες θεραπείες: ηπατεκτομή (28%), ακτινοθεραπεία (11%), τοποπεριοχικές θεραπείες συμπεριλαμβανομένου του ενδαρτηριακού (χημειο)εμβολισμού (52%), της κατάλυσης με ραδιοσυχνότητες (21%) και της διαδερμικής ένεσης αιθανόλης (4%)

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (Overall Survival, OS). Η λενβατινίμπη ήταν μη κατώτερη όσον αφορά την OS σε σχέση με τη σοραφενίμπη με HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)] και διάμεση OS 13,6 μηνών έναντι 12,3 μηνών (βλ. Πίνακα 8 και Σχήμα 2). Τα αποτελέσματα για τα υποκατάστατα τελικά σημεία (PFS και ORR) παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 παρακάτω.

Σχήμα 2 Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier - HCC

1. Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων = 13 Νοεμβρίου 2016.

2. Όριο μη κατωτερότητας για την αναλογία κινδύνου (HR: λενβατινίμπη έναντι σοραφενίμπης = 1,08).

3. Οι διάμεσες τιμές υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier και το διάστημα

εμπιστοσύνης 95% CI κατασκευάστηκε με τη γενικευμένη μέθοδο Brookmeyer και Crowley.

4. Η HR εκτιμήθηκε με το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox, με τη θεραπεία ως

ανεξάρτητη μεταβλητή και στρωματοποιημένη ανά παράγοντες στρωματοποίησης IxRS.

Η μέθοδος Efron χρησιμοποιήθηκε για τις ισότιμες παρατηρήσεις 5. + = λογοκριμένες παρατηρήσεις.

Στις αναλύσεις υποομάδων βάσει των παραγόντων στρωματοποίησης (παρουσία ή απουσία MPVI ή EHS ή και των δύο, ECOG PS 0 ή 1, BW <60 kg ή ≥60 kg και περιοχή), η HR ήταν σταθερά ευνοϊκή για τη λενβατινίμπη έναντι της σοραφενίμπης, με εξαίρεση την περιοχή του Δυτικού κόσμου [HR 1,08 (95% CI 0,82, 1,42], τους ασθενείς χωρίς EHS [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] και τους ασθενείς χωρίς MPVI, EHS ή και τα δύο [HR 1,05 (0,79, 1,40)]. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5,7 μήνες (Q1: 2,9, Q3: 11,1) στο σκέλος της λενβατινίμπης και 3,7 μήνες (Q1: 1,8, Q3: 7,4) στο σκέλος της σοραφενίμπης.

Και στα δύο σκέλη θεραπείας της μελέτης REFLECT, η διάμεση OS ήταν περίπου 9 μήνες μεγαλύτερη σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει αντικαρκινική αγωγή μετά τη θεραπεία σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει. Στο σκέλος της λενβατινίμπης, η διάμεση OS ήταν 19,5 μήνες (95% CI: 15,7, 23,0) για ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει αντικαρκινική αγωγή μετά τη θεραπεία (43%) και 10,5 μήνες (95% CI: 8,6, 12.2) για τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει. Στο σκέλος της σοραφενίμπης, η διάμεση OS ήταν 17,0 μήνες (95% CI:

14,2, 18,8) για ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει αντικαρκινική αγωγή μετά τη θεραπεία (51%) και 7,9 μήνες (95% CI: 6,6, 9.7) για τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει. Η διάμεση OS ήταν μεγαλύτερη κατά περίπου 2,5 μήνες στο σκέλος της λενβατινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της σοραφενίμπης και στις δύο υποομάδες ασθενών (με ή χωρίς αντικαρκινική αγωγή μετά τη θεραπεία).

Καρκίνωμα του ενδομητρίου ατητόναθιΠ Λενβατινίμπη: 13,6 (12,1, 14,9)

Σοραφενίμπη: 12,3 (10,4, 13,9)

HR (99% CI): 0,92 (0,79, 1,06)

Χρόνος (μήνες)

Αριθμόςατόμωνσεκίνδυνο:

Λενβατινίμπη Σοραφενίμπη

Η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη διερευνήθηκε στη Μελέτη 309, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτή, ελεγχόμενη από δραστική ουσία μελέτη, που διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα του ενδομητρίου (EC), οι οποίες είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε τουλάχιστον ένα προκαταρκτικό σχήμα χημειοθεραπείας βασισμένης σε λευκόχρυσο σε οποιοδήποτε πλαίσιο, συμπεριλαμβανομένων των πλαισίων νεο- ανοσοενισχυτικής και ανοσοενισχυτικής θεραπείας. Οι συμμετέχουσες θα μπορούσαν να έχουν λάβει έως και 2 συνολικά θεραπείες που περιείχαν λευκόχρυσο, εφόσον η μία είχει χορηγηθεί στο πλαίσιο νέο-ανοσοενισχυτικής ή ανοσοενισχυτικής θεραπείας. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με σάρκωμα του ενδομητρίου (συμπεριλαμβανομένου του καρκινοσαρκώματος), ή ασθενείς που έπασχαν από ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή. Η τυχαιοποίηση διαστρωματοποιήθηκε ανά κατάσταση αποκατάστασης αναντιστοιχιών (MMR) (dMMR ή pMMR [όχι dMMR]) με χρήση μιας επικυρωμένης ανοσοϊστοχημικής (IHC) δοκιμασίας. Το στρώμα pMMR διαστρωματοποιήθηκε περαιτέρω ανά επίπεδο απόδοσης κατά ECOG, γεωγραφική περιοχή και ιστορικό πυελικής ακτινοβόλησης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1)

σε ένα από τα παρακάτω σκέλη θεραπείας:

• λενβατινίμπη 20 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες.

• θεραπεία επιλογής του ερευνητή αποτελούμενη είτε από δοξορουβικίνη 60 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες ή πακλιταξέλη 80 mg/m2 χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα, σε σχήμα 3 εβδομάδες χορήγηση/1 εβδομάδα μη χορήγηση.

Η θεραπεία με λενβατινίμπη και πεμπρολιζουμάμπη συνεχίστηκε μέχρι την καθοριζόμενη από τα κριτήρια RECIST v1.1 εξέλιξη της νόσου όπως επαληθεύεται από την τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR), την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή, για την πεμπρολιζουμάμπη, ένα μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Η χορήγηση της θεραπείας της μελέτης επιτρεπόταν πέραν της καθοριζόμενης από τα κριτήρια RECIST v1.1 εξέλιξης της νόσου, εφόσον ο θεράπων ερευνητής θεωρούσε ότι η ασθενής θα αποκόμιζε κλινικό όφελος και η θεραπεία ήταν ανεκτή. Συνολικά 121/411 (29%) από τους ασθενείς υπό θεραπεία με λενβατινίμπη και πεμπροζουλιμάμπη έλαβαν συνεχιζόμενη θεραπεία της μελέτης πέραν της καθοριζόμενης από τα κριτήρια RECIST v1.1 εξέλιξης της νόσου. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας μετά την εξέλιξη της νόσου ήταν 2,8 μήνες. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου διεξαγόταν κάθε 8 εβδομάδες.

Συνολικά 827 ασθενείς εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν στη λενβατινίμπη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (n=411) ή στη θεραπεία επιλογής του ερευνητή με δοξορουβικίνη (n=306) ή πακλιταξέλη (n=110). Τα χαρακτηριστικά αυτών των ασθενών κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 65 ετών (εύρος 30 έως 86), 50% ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, 61% Λευκής, 21% Ασιατικής και 4% Μαύρης φυλής, βαθμολογία PS 0 (59%) ή 1 (41%) κατά ECOG, και 84% με κατάσταση όγκου pMMR και 16% με κατάσταση όγκου dMMR. Οι ιστολογικοί υποτύποι ήταν ενδομητριώδες καρκίνωμα (60%), ορώδες καρκίνωμα (26%), καρκίνωμα διαυγών κυττάρων (6%), μεικτό καρκίνωμα (5%) και άλλα (3%). Και οι 827 ασθενείς έλαβαν προηγούμενη συστημική θεραπεία για το EC: Το 69% είχε λάβει μία, το 28% είχε λάβει δύο και το 3% είχε λάβει τρεις ή περισσότερες συστημικές θεραπείες. Το τριανταεπτά τοις εκατό των ασθενών έλαβαν μόνο προηγούμενη νεο-ανοσοενισχυτική ή ανοσοενισχυτική θεραπεία.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας της μελέτης ήταν 7,6 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 26,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στη λενβατινίμπη ήταν 6,9 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 26,8 μήνες).

Τα κύρια καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (όπως αξιολογήθηκαν από την BICR

χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST 1.1). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), όπως αξιολογήθηκε από την BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 11,4 μήνες (εύρος: 0,3 έως 26,9 μήνες), η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την OS και την PFS στον πληθυσμό ανεξαρτήτως έκφρασης (all comers).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ανά υπο-ομάδες MMR ήταν συνεπή με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Η προκαθορισμένη τελική ανάλυση της OS με επιπρόσθετη παρακολούθηση διαρκειας 16 μηνών περίπου από την ενδιάμεση ανάλυση (συνολικός διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 14,7 μήνες [εύρος: 0,3 έως 43,0 μήνες]) διενεργήθηκε χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό ανεξαρτήτως έκφρασης (all comers) συνοψίζονται στον Πίνακα 9. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την τελική ανάλυση της OS και την ενδιάμεση ανάλυση της PFS παρουσιάζονται στις Εικόνες 3 και 4, αντίστοιχα.

στ Με βάση τη μέθοδο Miettinen και Nurminen στρωματοποιημένη ανά επίπεδο απόδοσης κατά ECOG, γεωγραφική περιοχή και ιστορικό πυελικής ακτινοβόλησης ζ Με βάση εκτίμηση Kaplan-Meier Σχήμα 3 Καμπύλες Kaplan-Meierγια τη συνολική επιβίωση στη Μελέτη 309* Λενβατινίμπη + Πεμπρολιζουμάμπη 18,7 (15,6, 21,3)

Δοξορουβικίνη ή Πακλιταξέλη 11,9 (10,7, 13,3)

HR (99% CI): 0,65 (0,55, 0,77) Ονομαστική τιμή p <0,0001 *Με βάση την οριζόμενη στο πρωτόκολλο τελική ανάλυση Σχήμα 4 Καμπύλες Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στη Μελέτη 309 ςησωίβιπε ατητόναθιΠ Λενβατινίμπη + Ποσοστό OS Ποσοστό OS Πεμπρολιζουμάμπη στο12μηνο στο 24μηνο Δοξορουβικίνη ή Πακλιταξέλη Λενβατινίμπη + Πεμπρολιζουμάμπη Δοξορουβικίνη ή Πακλιταξέλη Λενβατινίμπη + Πεμπρολιζουμάμπη Δοξορουβικίνη ή Πακλιταξέλη Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ατόμων σε κίνδυνο:

Λενβατινίμπη + Πεμπρολιζουμά μπη Δοξορουβικίνη ή Πακλιταξέλη υοσόν ςητ ηξιλέξε ςίρωχ ησωίβιπΕ Λενβατινίμπη + Πεμπρολιζουμάμπη 7,2 (5,7, 7,6)

Δοξορουβικίνη ή Πακλιταξέλη 3,8 (3,6, 4,2)

Ποσοστό PFS Ποσοστό PFS στο 6μηνο στο 12μηνο

Παράταση του διαστήματος QT Μια εφάπαξ δόση των 32 mg λενβατινίμπης δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc με βάση τα αποτελέσματα από μια ενδελεχή μελέτη του διαστήματος QT σε υγιείς εθελοντές, ωστόσο, έχει αναφερθεί παράταση του διαστήματος QT/QTc σε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει λενβατινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) και του καρκινώματος του ενδομητρίου (EC) (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Παιδιατρικές μελέτες Η αποτελεσματικότητα της λενβατινίμπης αξιολογήθηκε αλλά δεν τεκμηριώθηκε σε τέσσερις μελέτες ανοικτής επισήμανσης:

Η Μελέτη 207 ήταν μια Φάσης 1/2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη εύρεσης δόσης και εκτίμησης δραστικότητας της λενβατινίμπης ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 έως <18 ετών, 2 έως <25ετών για οστεοσάρκωμα), με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους.

Εγγράφηκαν συνολικά 97 ασθενείς. Στην κοόρτη εύρεσης δόσης μονοθεραπείας με λενβατινίμπη, εγγράφηκαν 23 ασθενείς και λάμβαναν από του στόματος λενβατινίμπη, άπαξ ημερησίως, σε 3 επίπεδα δόσης (11, 14, ή 17 mg/m2 ). Στην κοόρτη εύρεσης δόσης της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη, εγγράφηκαν συνολικά 22 ασθενείς και λάμβαναν λενβατινίμπη σε 2 επίπεδα δόσης (11 ή 14 mg/m2 ). Η συνιστώμενη δόση (RD) λενβατινίμπης ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη προσδιορίστηκε ως 14 mg/m2 από του στόματος, άπαξ ημερησίως.

Στην κοόρτη επέκτασης μονοθεραπείας με λενβατινίμπη του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού DTC, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR, πλήρης ανταπόκριση [CR] + μερική ανταπόκριση [PR]). Εγγράφηκε ένας ασθενής και αυτός ο ασθενής πέτυχε μερική ανταπόκριση. Και στις δύο κοόρτες επέκτασης, την κοόρτη μονοθεραπείας με λενβατινίμπη και την κοόρτη συνδυασμού λενβατινίμπης με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη, για το υποτροπιάζον ή ανθεκτικό οστεοσάρκωμα, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στους 4 μήνες (PFS-4). Το PFS-4 κατά διωνυμική εκτίμηση, συμπεριλαμβανομένων και των 31 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με λενβατινίμπη, ήταν 29% (95%CI: 14,2, 48,0), το PFS-4 κατά διωνυμική εκτίμηση σε όλους τους 20 ασθενείς στην κοόρτη επέκτασης της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη ήταν 50% (95%CI: 27,2, 72,8).

Η Μελέτη 216 ήταν μια πολυκεντρική μελέτη, ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, Φάσης 1/2 για τον προσδιορισμό της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αντινεοπλασματικής δράσης της λενβατινίμπης χορηγούμενης σε συνδυασμό με εβερόλιμους σε παιδιατρικούς ασθενείς (και νεαρούς ενήλικες ηλικίας ≤21 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές συμπαγείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων όγκων στο ΚΝΣ. Συνολικά εγγράφηκαν και έλαβαν θεραπεία 64 ασθενείς. Στη Φάση 1 (εύρεση δόσης συνδυασμού), εγγράφηκαν και έλαβαν θεραπεία 23 ασθενείς: 5 σε επίπεδο δόσης –1 (λενβατινίμπη 8 mg/m2 και εβερόλιμους 3 mg/m2 ) και 18 σε επίπεδο δόσης 1 (λενβατινίμπη 11 mg/m2 και εβερόλιμους 3 mg/m2 ). Η συνιστώμενη δόση (RD) του συνδυασμού ήταν λενβατινίμπη 11 mg/m2 και εβερόλιμους 3

mg/m2 , λαμβανόμενα άπαξ ημερησίως. Στη Φάση 2 (επέκταση συνδυασμού), εγγράφηκαν 41 ασθενείς και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση στις παρακάτω κοόρτες: Σάρκωμα Ewing (EWS, n=10), Ραβδομυοσάρκωμα (RMS, n=20) και Υψηλού βαθμού γλοίωμα (HGG, n=11). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) την Εβδομάδα 16 σε αξιολογήσιμους ασθενείς με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1 ή RANO (για ασθενείς με HGG). Δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις στις κοόρτες EWS και HGG, ενώ παρατηρήθηκαν 2 μερικές ανταποκρίσεις (PR) στην κοόρτη RMS για ORR την Εβδομάδα 16 της τάξης του 10% (95% CI: 1,2, 31,7).

Η μελέτη OLIE (Μελέτη 230) ήταν μια Φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς (ηλικίας 2 έως ≤25 ετών) με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό οστεοσάρκωμα. Συνολικά 81 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 (78 έλαβαν θεραπεία, 39 σε κάθε σκέλος) ώστε να λάβουν λενβατινίμπη 14 mg/m2 σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη 3000 mg/m2 και ετοποσίδη 100 mg/m2 (Σκέλος A) ή ιφωσφαμίδη 3000 mg/m2 και ετοποσίδη 100 mg/m2 (Σκέλος B). Η ιφωσφαμίδη και η ετοποσίδη χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1 έως 3 κάθε κύκλου 21 ημερών για έως 5 κύκλους το μέγιστο. Η θεραπεία με λενβατινίμπη επιτρεπόταν μέχρι να παρουσιαστεί εξέλιξη της νόσου καθοριζόμενη από τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, όπως επαληθεύεται από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR), ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 από την BICR. Η δοκιμή δεν κατέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη διάμεση PFS: 6,5 μήνες (95%CI: 5,7, 8,2) για τη λενβατινίμπη σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη έναντι 5,5 μηνών (95%CI: 2,9, 6,5) για την ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη (HR=0,54 [95%CI: 0,27, 1,08]). Η Μελέτη 230 δεν είχε σχεδιαστεί για την ανίχνευση στατιστικά σημαντικής διαφοράς στη συνολική επιβίωση (OS). Στο πλαίσιο της ανάλυσης στο τέλος της μελέτης, η HR ήταν 0,93 (95% CI: 0,53, 1,62) όσον αφορά τη σύγκριση της λενβατινίμπης σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη και ετοποσίδη έναντι της ιφωσφαμίδης και ετοποσίδης, με διάμεση OS 12,4 μήνες (95% CI 10,4, 19,8) έναντι 17,2 μηνών (95% CI 11,1, 22,3), αντίστοιχα, και διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 24,1 μήνες και 29,5 μήνες, αντίστοιχα.

Η Μελέτη 231 είναι μια πολυκεντρική μελέτη διαφόρων τύπων καρκίνου (basket study), ανοικτής επισήμανσης, Φάσης 2, για την αξιολόγηση της αντινεοπλασματικής δράσης και της ασφάλειας της λενβατινίμπης σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες ηλικίας 2 έως ≤21 ετών με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές συμπαγείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των EWS, RMS και HGG. Συνολικά εγγράφηκαν 127 ασθενείς και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση λενβατινίμπης (14 mg/m2) στις παρακάτω κοόρτες: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) και άλλοι συμπαγείς όγκοι (n=9 για καθένα από τα εξής: διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής, μυελικό βλάστωμα και επενδύμωμα, όλοι οι άλλοι συμπαγείς όγκοι n=66). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) την Εβδομάδα 16 σε αξιολογήσιμους ασθενείς με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1 ή RANO (για ασθενείς με HGG). Δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με HGG, διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής, μυελικό βλάστωμα ή επενδύμωμα. Παρατηρήθηκαν 2 μερικές ανταποκρίσεις στις κοόρτες EWS και RMS για ORR την Εβδομάδα 16 της τάξης του 22,2% (95% CI: 2,8, 60,0) και 11,8% (95% CI: 1,5, 36,4), αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν 5 μερικές ανταποκρίσεις (σε ασθενείς με σάρκωμα του αρθρικού υμένα [n=2], αιμαγγειοενδοθηλίωμα υπό μορφή Kaposi [n=1], νεφροβλάστωμα όγκου του Wilms [n=1] και διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα [n=1]) μεταξύ όλων των συμπαγών όγκων για ORR την Εβδομάδα 16 της τάξης του 7,7% (95% CI: 2,5, 17,0).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Έχουν μελετηθεί παράμετροι φαρμακοκινητικής της λενβατινίμπης σε υγιή ενήλικα άτομα,

ενήλικα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, νεφρική δυσλειτουργία και συμπαγείς όγκους.

Απορρόφηση Η λενβατινίμπη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση με το t να max παρατηρείται συνήθως από 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η τροφή δεν επηρεάζει τον βαθμό απορρόφησης, αλλά επιβραδύνει τον ρυθμό απορρόφησης. Όταν χορηγείται με τροφή σε υγιή άτομα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα καθυστερούν κατά 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει καθοριστεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, δεδομένα από μια μελέτη ισοζυγίου βάρους υποδηλώνουν ότι είναι της τάξης του 85%. Η λενβατινίμπη παρουσίασε καλή βιοδιαθεσιμότητα από στόματος σε σκυλιά (70,4%) και πιθήκους (78,4%).

Κατανομή Η in vitro δέσμευση της λενβατινίμπης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι υψηλή και κυμάνθηκε από 98% έως 99% (0,3 - 30 μg/mL, μεσυλική). Αυτή η δέσμευση ήταν κυρίως στη λευκωματίνη με ήσσονος σημασίας δέσμευση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τη γ-σφαιρίνη.

In vitro, η αναλογία συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα της λενβατινίμπης κυμάνθηκε από 0,589 έως 0,608 (0,1 – 10 μg/mL, μεσυλική).

Η λενβατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Η λενβατινίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ή της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων BSEP.

Σε ασθενείς, ο διάμεσος φαινομενικός όγκος κατανομής (Vz/F) της πρώτης δόσης κυμάνθηκε από 50,5 L έως 92 L και ήταν γενικά σύμφωνος για όλες τις ομάδες δόσης από 3,2 mg έως 32 mg. Ο ανάλογος διάμεσος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vz/Fss)

ήταν επίσης γενικά σύμφωνος και κυμάνθηκε από 43,2 L έως 121 L.

Βιομετασχηματισμός In vitro, το κυτόχρωμα P450 3A4 αποδείχθηκε ως η κύρια ισομορφή (>80%) που συμμετέχει στο μεταβολισμό με τη διαμεσολάβηση του P450 της λενβατινίμπης. Ωστόσο, in vivo δεδομένα έδειξαν ότι οι οδοί χωρίς τη διαμεσολάβηση του P450 συνέβαλαν σε σημαντικό ποσοστό του συνολικού μεταβολισμού της λενβατινίμπης. Συνεπώς, in vivo, επαγωγείς και αναστολείς του CYP 3A4 είχαν ελάχιστη επίδραση στην έκθεση της λενβατινίμπης (βλ.

παράγραφο 4.5).

Σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, η διμεθυλιωμένη μορφή της λενβατινίμπης (M2)

προσδιορίστηκε ως ο κύριος μεταβολίτης. Οι M2’ και M3’, οι κύριοι μεταβολίτες στα ανθρώπινα κόπρανα, σχηματίστηκαν από τον M2 και τη λενβατινίμπη, αντίστοιχα, μέσω της αλδεϋδο-οξειδάσης.

Σε δείγματα πλάσματος που συλλέχθηκαν έως και 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η λενβατινίμπη αποτελούσε το 97% της ραδιενέργειας σε ραδιοχρωματογραφήματα πλάσματος ενώ ο M2 μεταβολίτης αντιπροσώπευε ένα πρόσθετο 2,5%. Με βάση την AUC( ), η 0 – inf λενβατινίμπη αντιπροσώπευε το 60% και 64% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα και το αίμα, αντίστοιχα.

Δεδομένα από μια ανάλυση ισοζυγίου ανθρώπινου βάρους/αποβολής δείχνουν ότι η λενβατινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. Οι κύριες μεταβολικές οδοί στον άνθρωπο προσδιορίστηκαν ως η οξείδωση από την αλδεϋδο-οξειδάση, η διμεθυλίωση μέσω του CYP3A4, η σύζευξη γλουταθειόνης με απαλοιφή της O-αρυλο-ομάδας (χλωροφαινυλ- ομάδα) και συνδυασμοί αυτών των οδών ακολουθούμενες από περαιτέρω

βιομετασχηματισμούς (π.χ., γλυκουρονιδίωση, υδρόλυση της ομάδας της γλουταθειόνης, αποικοδόμηση της ομάδας της κυστεΐνης και ενδομοριακές αναδιατάξεις της συζυγούς κυστεϊνυλογλυκίνης και κυστεΐνης με επακόλουθο διμερισμό). Αυτές οι in vivo μεταβολικές οδοί ευθυγραμμίζονται με τα δεδομένα που παρέχονται από τις in vitro μελέτες που χρησιμοποιούν ανθρώπινα βιοϋλικά.

In vitro μελέτες μεταφορέα Για τους ακόλουθους µεταφορείς, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 και BSEP, αποκλείστηκε κλινικά σημαντική αναστολή με βάση μια αποκοπή IC > 50 × C .

50 max,unbound Η λενβατινίμπη έδειξε ελάχιστη ή καμία ανασταλτική δράση προς τις δραστηριότητες μεταφοράς με τη διαμεσολάβηση της P-gp και της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Ομοίως, δεν παρατηρήθηκε καμία επαγωγή της έκφρασης της mRNA P-gp.

Η λενβατινίμπη έδειξε ελάχιστη ή καμία ανασταλτική επίδραση στο OATP1B3 και το MATE2-K. Η λενβατινίμπη αναστέλλει ασθενώς το MATE1. Στο κυτοσόλιο ανθρώπινου ήπατος, η λενβατινίμπη δεν ανέστειλε τη δραστηριότητα της αλδεϋδο-οξειδάσης.

Αποβολή Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται διεκθετικά μετά τη C . Η μέση τελική εκθετική max ημίσεια ζωή της λενβατινίμπης είναι περίπου 28 ώρες.

Μετά τη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης λενβατινίμπης σε 6 ασθενείς, με συμπαγείς όγκους, περίπου τα δύο τρίτα και το ένα τέταρτο της ραδιοεπισήμανσης αποβλήθηκαν στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο M3 μεταβολίτης ήταν η κύρια προσδιοριζόμενη ουσία στα απεκκρίματα (~17% της δόσης), ακολουθούμενος από τον M2’ (~11% της δόσης) και τον M2 (~4,4% της δόσης).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Αναλογικότητα δόσης και συσσώρευση Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις λενβατινίμπης μία φορά την ημέρα, η έκθεση στη λενβατινίμπη (C και AUC) αυξήθηκε σε max άμεση αναλογία προς τη χορηγούμενη δόση για όλο το εύρος των 3,2 έως 32 mg μία φορά την ημέρα.

Η λενβατινίμπη εμφανίζει ελάχιστη συσσώρευση σε σταθερή κατάσταση. Πάνω από αυτό το εύρος, ο διάμεσος δείκτης συσσώρευσης (Rac) κυμάνθηκε από 0,96 (20 mg) έως 1,54 (6,4 mg). Ο δείκτης Rac σε ασθενείς με HCC με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιος με αυτόν που αναφέρεται για άλλους συμπαγείς όγκους.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της λενβατινίμπης μετά από εφάπαξ δόση των 10 mg αξιολογήθηκε με 6 άτομα καθένα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A και Child-Pugh B, αντίστοιχα). Μια δόση των 5 mg αξιολογήθηκε σε 6 άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Οκτώ υγιή, δημογραφικά ταιριασμένα άτομα χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες και έλαβαν δόση των 10 mg. Η έκθεση της λενβατινίμπης, με βάση τα δεδομένα των AUC0-t και AUC0-inf προσαρμοσμένης δόσης, ήταν 119%, 107% και 180% της κανονικής για άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Έχει προσδιοριστεί ότι η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος στο πλάσμα ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία ήταν

παρόμοια με εκείνη στα αντίστοιχα υγιή άτομα και δεν παρατηρήθηκε κάποια εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Βλ. παράγραφο 4.2 για σύσταση δοσολογίας.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για ασθενείς με HCC και κατηγορία Child-Pugh B (μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λενβατινίμπη στη βασική δοκιμή)

και δεν υπάρχουν καθόλου διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με HCC και κατηγορία Child- Pugh C (σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία). Η λενβατινίμπη αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ και η έκθεση μπορεί να είναι αυξημένη σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών.

Η διάμεση ημίσεια ζωή ήταν συγκρίσιμη σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε εκείνα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και κυμάνθηκε από 26 ώρες έως 31 ώρες. Το ποσοστό της δόσης της λενβατινίμπης που αποβάλλεται στα ούρα ήταν χαμηλό σε όλες τις ομάδες (<2,16% σε όλες τις ομάδες θεραπείας).

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της λενβατινίμπης μετά από εφάπαξ δόση των 24 mg αξιολογήθηκε με 6 άτομα καθένα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, και συγκρίθηκε με 8 υγιή, δημογραφικά ταιριασμένα άτομα. Δεν μελετήθηκαν άτομα με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Η έκθεση της λενβατινίμπης, με βάση τα δεδομένα της AUC , ήταν 101%, 90%, και 122% 0-inf της κανονικής για άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Έχει προσδιοριστεί ότι η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος στο πλάσμα ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνη στα αντίστοιχα υγιή άτομα και δεν παρατηρήθηκε κάποια εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Βλ.παράγραφο 4.2 για σύσταση δοσολογίας.

Ηλικία, φύλο, σωματικό βάρος, φυλή Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των ασθενών που έλαβαν έως και 24 mg λενβατινίμπης μία φορά την ημέρα, η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και η φυλή (Ιάπωνες έναντι άλλων, Καυκάσιοι έναντι άλλων) δεν είχαν καμία κλινικά συναφή επίδραση στην κάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός Πληθυσμός Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 12 ετών, η οποία περιλάμβανε δεδομένα από 3 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <3 ετών, 28 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥3 έως <6 ετών και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως ≤12 ετών σε όλο το παιδιατρικό πρόγραμμα της λενβατινίμπης, η από του στόματος κάθαρση της λενβατινίμπης (CL/F) επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος και όχι από την ηλικία. Τα προβλεπόμενα επίπεδα έκθεσης όσον αφορά την περιοχή κάτω από την καμπύλη σε σταθερή κατάσταση (AUC ) σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν 14 mg/m2 ήταν ss συγκρίσιμα με τα επίπεδα ενηλίκων ασθενών που λάμβαναν σταθερή δόση των 24 mg. Σε αυτές τις μελέτες, δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές στη φαρμακοκινητική της δραστικής ουσίας λενβατινίμπης μεταξύ παιδιών (2 – 12 ετών), εφήβων και νεαρών ενηλίκων ασθενών με μελετηθέντες τύπους όγκου, αλλά τα δεδομένα σε παιδιά είναι σχετικά περιορισμένα ώστε να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων (έως και 39 εβδομάδες), η λενβατινίμπη προκάλεσε τοξικολογικές αλλαγές σε διάφορα όργανα και ιστούς, σχετιζόμενες με τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις της λενβατινίμπης, συμπεριλαμβανομένης της σπειραματοπάθειας, της υποκυτταρικότητας των όρχεων, της ατρησίας των ωοθυλακίων της ωοθήκης, των αλλαγών του γαστρεντερικού σωλήνα, των αλλαγών των οστών, των αλλαγών

στα επινεφρίδια (αρουραίοι και σκύλοι) και τις αρτηρίες (αρτηριακή ινιδοειδή νέκρωση, έσω εκφύλιση ή αιμορραγία) των βλαβών σε αρουραίους, σκύλους και κυνομολόγους πιθήκους.

Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινάσης που σχετίζονται με σημεία ηπατοτοξικότητας, παρατηρήθηκαν επίσης σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Παρατηρήθηκε αναστρεψιμότητα των τοξικολογικών αλλαγών στο τέλος μιας περιόδου αποκατάστασης διάρκειας 4 εβδομάδων, σε όλα τα είδη ζώων που ερευνήθηκαν.

Γονοτοξικότητα Η λενβατινίμπη δεν ήταν γονοτοξική.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τη λενβατινίμπη.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με τη λενβατινίμπη σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης στη γονιμότητα. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν αλλαγές των όρχεων (υποκυτταρικότητα του σπερματικού επιθηλίου) και των ωοθηκών (ατρησία των ωοθυλακίων) σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ζώα σε εκθέσεις 11 έως 15 φορές (αρουραίοι) ή 0,6 έως 7 φορές (πίθηκοι) μεγαλύτερες από την αναμενόμενη κλινική έκθεση (με βάση την AUC) στη μέγιστη ανεκτή ανθρώπινη δόση.

Αυτά τα ευρήματα ήταν αναστρέψιμα στο τέλος μιας περιόδου αποκατάστασης διάρκειας 4 εβδομάδων.

Η χορήγηση της λενβατινίμπης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης οδήγησε σε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση σε αρουραίους (εξωτερικές και σκελετικές εμβρυϊκές ανωμαλίες) σε εκθέσεις κάτω της κλινικής έκθεσης (με βάση την AUC) στη μέγιστη ανεκτή ανθρώπινη δόση, και σε κουνέλια (εξωτερικές, σπλαχνικές ή σκελετικές εμβρυϊκές ανωμαλίες) με βάση την επιφάνεια σώματος, mg/m2 στη μέγιστη ανεκτή ανθρώπινη δόση.

Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η λενβατινίμπη έχει ενδεχόμενη τερατογόνο δράση, πιθανόν σχετιζόμενη με τη φαρμακολογική δράση της λενβατινίμπης ως αντιαγγειογενετικός παράγοντας.

Η λενβατινίμπη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται στο γάλα των αρουραίων.

Μελέτες τοξικότητας σε νεαρά ζώα Η θνησιμότητα ήταν η δοσοπεριοριστική τοξικότητα σε νεαρούς αρουραίους στους οποίους η δοσολογία ξεκίνησε την ημέρα (PND) 7 ή PND21 μετά τον τοκετό και παρατηρήθηκε σε εκθέσεις που ήταν, αντίστοιχα, 125- ή 12 φορές μικρότερες σε σύγκριση με την έκθεση στην οποία παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε ενήλικους αρουραίους, υποδηλώνοντας μια αυξανόμενη ευαισθησία στην τοξικότητα με τη μείωση της ηλικίας. Ως εκ τούτου, η θνησιμότητα μπορεί να αποδοθεί σε επιπλοκές που σχετίζονται με πρωτοπαθείς βλάβες του δωδεκαδακτύλου με δυνητική συνεισφορά από πρόσθετες τοξικότητες σε ανώριμα όργανα στόχους.

Η τοξικότητα της λενβατινίμπης ήταν πιο σημαντική σε νεότερους αρουραίους (η δοσολογία ξεκίνησε την ημέρα PND7) σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους η δοσολογία ξεκίνησε την ημέρα PND21, και η θνησιμότητα και μερικές τοξικότητες παρατηρήθηκαν νωρίτερα στους νεαρούς αρουραίους στα 10 mg/kg σε σύγκριση με τους ενήλικους αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε το ίδιο επίπεδο δόσης. Επιβράδυνση στην ανάπτυξη, δευτεροπαθής καθυστέρηση στη σωματική ανάπτυξη, καθώς και βλάβες που αποδίδονται στις φαρμακολογικές επιδράσεις (κοπτήρες, μηριαίο οστό [ανάπτυξη της επιφυσιακής πλάκας], νεφροί, επινεφρίδια και δωδεκαδάκτυλο) παρατηρήθηκαν επίσης σε νεαρούς αρουραίους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Νάτριο ανθρακικό όξινο Μαννιτόλη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Υδοξυπροπυλοκυτταρίνη Χαμηλής υποκατάστασης υδοξυπροπυλοκυτταρίνη Τάλκης Κέλυφος καψακίου 4 mg Υπρομελλόζη Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Τιτανίου διοξείδιο Capsule shell 10 mg Υπρομελλόζη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Τιτανίου διοξείδιο Καπάκι καψακίου Υπρομελλόζη Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Τιτανίου διοξείδιο Μελάνι εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας Καλίου υδροξείδιο Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε κουτί περιέχει 30, 60 ή 90 σκληρά καψάκια σε κυψέλες oPA/Al/PVC/Al ή 30x1, 60x1 ή 90x1 σκληρά καψάκια σε κυψέλες oPA/Al/PVC/Al μονάδας δόσης.

Κάθε κουτί περιέχει 30, 60 ή 90 σκληρά καψάκια σε κυψέλες oPA/Al/PVC/PE/Al με αφυγαντρικό ή 30x1, 60x1 ή 90x1 σκληρά καψάκια σε κυψέλες oPA/Al/PVC/PE/Al μονάδας δόσης με αφυγαντρικό.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οι φροντιστές δεν θα πρέπει να ανοίγουν το καψάκιο, για να αποφεύγεται η επαναλαμβανόμενη έκθεση στο περιεχόμενο του καψακίου.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Teva GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ