LEPUR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Lepur 5 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lepur 10 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lepur 20 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lepur 40 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lepur 80 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg σιμβαστατίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg σιμβαστατίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg σιμβαστατίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg σιμβαστατίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg σιμβαστατίνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή επίδραση:

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

Κάθε δισκίο 5 mg περιέχει 75,7 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 10 mg περιέχει 70,7 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 20 mg περιέχει 140,5 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 40 mg περιέχει 280,9 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 80 mg περιέχει 565,8 mg μονοϋδρική λακτόζη.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας, ως συμπληρωματικό της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλα μη φαρμακολογικά μέσα (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) είναι ανεπαρκής.

Θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) ως συμπληρωματικό της δίαιτας και άλλων θεραπειών, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. LDL αφαίρεση) ή εάν τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι κατάλληλες.

Καρδιαγγειακή πρόληψη Μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με εμφανή αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη, είτε με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, ως συμπληρωματικό στη διόρθωση άλλων παραγόντων κινδύνου και άλλης καρδιοπροστατευτικής θεραπείας (βλ.

παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το εύρος του δοσολογικού σχήματος είναι 5-80 mg/ημέρα σιμβαστατίνης χορηγούμενο από το στόμα ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων μέχρι την μέγιστη δόση των 80 mg/ημέρα ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 80 mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε μικρότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε μία καθιερωμένη διαιτητική αγωγή για τη μείωση της χοληστερόλης, και θα πρέπει να συνεχίσει με αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lepur. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10-20 mg/ημέρα χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL-C (μεγαλύτερη από 45%) μπορούν να αρχίσουν τη θεραπεία με 20-40 mg/ημέρα, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Βάσει των αποτελεσμάτων μίας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι Lepur 40 mg/ημέρα χορηγούμενη το βράδυ. Το Lepur πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς ως συμπληρωματικό σε άλλες θεραπείες, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. LDL αφαίρεση) ή εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με Lepur, η δόση του Lepur δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Καρδιαγγειακή πρόληψη Η συνήθης δόση του Lepur είναι 20 έως 40 mg/ημέρα χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ σε ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD, με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με την δίαιτα και την άσκηση. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.

Ταυτόχρονη θεραπεία Το Lepur είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ενώσεις που δεσμεύουν το χολικό οξύ. Η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται είτε > 2 ώρες πριν ή > 4 ώρες μετά την χορήγηση της ένωσης που δεσμεύει το χολικό οξύ.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν Lepur ταυτόχρονα με φιβράτες, εκτός της γεμφιβροζίλης (βλ. παράγραφο 4.3) ή της φαινοφιβράτης, η δοσολογία του Lepur δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 10 mg/ημέρα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με Lepur, η δοσολογία του Lepur δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), δόσεις πάνω από 10 mg/ημέρα θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή και εάν θεωρηθεί αναγκαίο, να χορηγούνται προσεκτικά.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

Για παιδιά και εφήβους (αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που είναι τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνιστώμενη συνήθης δόση έναρξης είναι 10 mg μια φορά την ημέρα κατά το βράδυ. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να τεθούν σε μια καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτή η δίαιτα πρέπει να συνεχισθεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10-40 mg/ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 40 mg/ημέρα. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τον συνιστώμενο στόχο της θεραπείας, όπως συνιστάται, σύμφωνα με τις συστάσεις για την παιδιατρική θεραπεία. (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Αναπροσαρμογές πρέπει να γίνονται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Η εμπειρία με το Lepur σε παιδιά πριν από την εφηβεία είναι περιορισμένη.

Τρόπος χορήγησης Το Lepur είναι για χορήγηση από το στόμα. Το Lepur μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση κατά το βράδυ.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητα εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

• Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

• Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη) (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5)

• Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, ή δαναζόλης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

• Σε ασθενείς με HoFH ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις > 40 mg Lepur (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση H σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλεί μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατίνης (CK) δέκα φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας, και πολύ σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα (π.χ., αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης και οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα), τα οποία μπορεί, εν μέρει, να οφείλονται στην αλληλεπίδραση φαρμάκων που παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό της σιμβαστατίνης και/ή στα μονοπάτια του μεταφορέα (βλ. παράγραφο 4.5).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με την δοσολογία. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής δοκιμής στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% για 20, 40 και 80 mg/ημέρα, αντιστοίχως. Σ’ αυτές τις δοκιμές, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν

προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που είχαν αλληλεπιδράσεις είχαν αποκλεισθεί.

Σε μία κλινική δοκιμή στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα (μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με 0,02% για τους ασθενείς που ελάμβαναν 20 mg/ημέρα. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων μυοπάθειας παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε κάθε ένα από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1% (βλ.

παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες σε στατίνη με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C. Επομένως, η δόση 80 mg του Lepur πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με τον οποίο υπάρχει αλληλεπίδραση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση σιμβαστατίνης ή ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνη με μικρότερο ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου προς φάρμακο (βλ.

παρακάτω Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα και παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Σε μία κλινική δοκιμή κατά την οποία οι ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για τους μη–Κινέζους ασθενείς (n=7.367) σε σύγκριση με 0,24% για Κινέζους ασθενείς (n=5.468). Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική δοκιμή ήταν Κινέζοι, πρέπει να δοθεί προσοχή όταν συνταγογραφείται η σιμβαστατίνη σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη αναγκαία δόση.

Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς OATP μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

Μειωμένη λειτουργία μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα της αναστολής από αλληλεπιδρώντα φάρμακα (π.χ.

κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.

Ασθενείς που είναι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 (c.521T>C) που κωδικοποιεί μία λιγότερο ενεργό πρωτεΐνη OATP1B1, έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια που σχετίζεται με μεγάλη δόση σιμβαστατίνης (80 mg) είναι περίπου 1% γενικά, χωρίς γενετικό έλεγχο. Βάσει των αποτελεσμάτων της δοκιμής SEARCH, οι ομοζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (ονομάζονται επίσης CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν 15% κίνδυνο για μυοπάθεια μέσα σε ένα χρόνο, ενώ ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (CT) είναι 1,5%. Ο κίνδυνος που αντιστοιχεί είναι 0,3% σε ασθενείς που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT) (βλ.

παράγραφο 5.2). Όπου είναι διαθέσιμος, ο προσδιορισμός του γονότυπου σχετικά με την παρουσία του C αλληλόμορφου πρέπει να ληφθεί υπόψιν ως τμήμα της αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου πριν από την συνταγογράφηση σιμβαστατίνης 80 mg για εξατομικευμένους ασθενείς και να αποφεύγονται μεγάλες δόσεις σ’ αυτούς που βρέθηκε ότι είναι φορείς του γονότυπου CC. Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου κατά τον προσδιορισμό του γονότυπου δεν αποκλείει το ότι μπορεί ακόμα να παρουσιασθεί μυοπάθεια.

Μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης Η μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε εύλογη εναλλακτική αιτία για την αύξηση της CK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη της θεραπείας (>5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από τη θεραπεία Σ’ όλους τους ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με σιμβαστατίνη ή σε αυτούς των οποίων η δόση της σιμβαστατίνης αυξάνεται, πρέπει να εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να ενημερωθούν

ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθιερωθεί μια αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση των επιπέδων της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

 Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών).

 Άτομα γένους θηλυκού.

 Νεφρική δυσλειτουργία.

 Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός.

 Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών.

 Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη.

 Κατάχρηση αλκοόλ.

Σ’ αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μια φιβράτη ή σε μια στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας, θα πρέπει να γίνεται μόνο με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες ενόσω κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μια στατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί κατά την απουσία έντονης άσκησης, να είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι <5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια για οποιοδήποτε άλλο λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ). Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της στατίνης ή έναρξη εναλλακτικής στατίνης στη μικρότερη δόση και με στενή παρακολούθηση.

Ένα μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν με την δόση των 80 mg (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστώνται περιοδικές μετρήσεις της CK, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμες για την ταυτοποίηση υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία διασφάλιση ότι αυτή η παρακολούθηση θα προλαμβάνει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε παρουσιάζεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Lepur πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Μέτρα για την μείωση του κινδύνου για μυοπάθεια που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. επίσης παράγραφο 4.5)

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη), καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε επίσης με την ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις σιμβαστατίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Για ασθενείς με HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη.

Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς του CYP3A4, η χρήση της σιμβαστατίνης ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χρήσης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή όταν συνδυάζεται σιμβαστατίνη με ορισμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπφρουτ και σιμβαστατίνης πρέπει να αποφεύγεται.

Η χρήση της σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Λόγω του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη με άλλες φιβράτες, εκτός της φαινοφιβράτης (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.5). Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με σιμβαστατίνη, καθώς ο καθένας παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία.

Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά το τέλος της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται αναγκαία, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που ελάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να αναζητά άμεσα ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, π.χ. για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης σιμβαστατίνης και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση και κάτω από στενή ιατρική επίβλεψη.

Η συνδυασμένη χορήγηση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Όταν συγχορηγείται σιμβαστατίνη με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου κατά 2-5 φορές), μπορεί να είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας της σιμβαστατίνης. Για ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 π.χ.

διλτιαζέμη, συνιστάται μία μέγιστη δόση των 20 mg σιμβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.2).

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεΐνης (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε

αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Γι’ αυτό, θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία αναπροσαρμογή της δόσης της σιμβαστατίνης εξαρτώμενη από την συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρης ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα), καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία.

Σε μία κλινική δοκιμή (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια) στην οποία συμμετείχαν ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg δεν υπήρξε επιπρόσθετο όφελος στις καρδιαγγειακές εκβάσεις με την προσθήκη δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα). Ως εκ τούτου, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει προσεκτικά να σταθμίσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας, ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δοσολογία οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Επιπρόσθετα, σ΄αυτή τη δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης της μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24% για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg συγχορηγούμενη με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη 2.000 mg/40 mg. Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική δοκιμή ήταν Κινέζοι, επειδή η συχνότητα εμφάνισης της μυοπάθειας είναι μεγαλύτερη σε Κινέζους από ότι σε μη Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα) δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.

Η ασιπιμόξη σχετίζεται δομικά με την νιασίνη. Παρόλο που η ασιπιμόξη δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος για τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τους μύες μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMGCoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης με δαπτομυκίνη, καθώς ο καθένας παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Lepur σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λαμβάνετε περαιτέρω πληροφόρηση σχετικά με αυτή την πιθανή αλληλεπίδραση με τους αναστολείς της HMGCoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη) και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση. (Βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηπατικές επιδράσεις Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσες αυξήσεις (έως > 3 x ULN) των τρανσαμινασών του ορού παρουσιάσθηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διεκόπη προσωρινά ή τελείως σ’ αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών συνήθως έπεφταν αργά στα επίπεδα πριν τη θεραπεία.

Συνιστάται να πραγματοποιούνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας και μετά στη συνέχεια, όταν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 80 mg θα πρέπει να κάνουν μια επιπλέον εξέταση πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στην δοσολογία των 80 mg, και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να πραγματοποιούνται πιο

συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν ενδείξεις αύξησης, ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και επειμένουν, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως αύξηση της ALT μαζί με τη CK μπορεί να υποδεικνύει μυοπάθεια (βλ. παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lepur, διακόψτε αμέσως την θεραπεία. Μην ξεκινήσετε ξανά το Lepur εάν δεν βρεθεί μία εναλλακτική αιτιολογία.

Το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Όπως και με άλλους παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχουν αναφερθεί μέτριες (< 3 x ULN) αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού μετά από θεραπεία με σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές εμφανίστηκαν αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη ήταν συνήθως παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κάποιο σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.

Σακχαρώδης διαβήτης Κάποια στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως φαρμακευτική κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Ο κίνδυνος αυτός, ωστόσο, αντισταθμίζεται από την μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και γι' αυτό δεν πρέπει να είναι η αιτία για την διακοπή της θεραπείας με στατίνη. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Διάμεση πνευμονική νόσος Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έχει αξιολογηθεί σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε εφήβους, αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη είχαν προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρόμοιο με αυτό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Σ’ αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν είχε παρουσιασθεί καμία επίδραση στην ανάπτυξη ή την σεξουαλική ωρίμανση στους εφήβους, αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσης στα κορίτσια (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, και 5.1). Τα κορίτσια πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με κατάλληλες μεθόδους αντισύλληψης ενόσω βρίσκονται σε θεραπεία με σιμβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών, δεν έχει μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για περιόδους θεραπείας διάρκειας  48 εβδομάδων και οι μακροχρόνιες επιδράσεις στη σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Η σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών, ούτε σε παιδιά προ- εφηβείας και κορίτσια που βρίσκονται σε προ-εμμηναρχή.

Έκδοχο Το προϊόν αυτό περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φάρμακα ή φυτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) και/ή μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.

Συμβουλευτείτε τις συνταγογραφούμενες πληροφορίες όλων των φαρμάκων που χρησιμοποιείτε ταυτόχρονα για να έχετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την σιμβαστατίνη και/ή την πιθανότητα ενζυμικών αλλαγών ή αλλαγών μεταφορέων και πιθανών αναπροσαρμογών στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνον σε ενήλικες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια, που μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών. Επιπλέον, υπάρχει μια φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με γεμφιβροζίλη με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.3 και 4.4). Όταν χορηγείται ταυτόχρονα η σιμβαστατίνη και η φαινοφιβράτη, δεν υπάρχει ένδειξη ότι ο κίνδυνος για μυοπάθεια υπερβαίνει το σύνολο των κινδύνων του κάθε παράγοντα μεμονωμένα. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή στοιχεία φαρμακοεπαγρύπνησης και φαρμακοκινητικής για άλλες φιβράτες. Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συστάσεις κατά τη συνταγογράφηση παραγόντων που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλ. επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων που σχετίζονται με Αυξημένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιμβαστατίνη Αλληλεπιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν αναστολείς του CYP3Α4 Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος Ρ450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ’ αυτούς τους αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα μια περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο ενεργός βήτα-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη αντενδείκνυται, καθώς επίσης με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χρήσης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή όταν συνδυάζεται σιμβαστατίνη με ορισμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φλουκοναζόλη Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με σιμβαστατίνη. Γι’ αυτό, η χρήση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έδειξε ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της

HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, πιθανώς οφείλεται, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4 και/ή OATP1B1.

Δαναζόλη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση της δαναζόλης με σιμβαστατίνη. Γι’ αυτό, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς, λόγω της αναστολής του μονοπατιού γλυκουρονιδίωσης και/ή OATP1B1 (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.

Φουσιδικό οξύ Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι μέχρι τώρα άγνωστος. Έχουν γίνει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτό τον συνδυασμό. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δύο παραγόντων.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Επίσης, βλέπε παράγραφο 4.4.

Αμιωδαρόνη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια κλινική δοκιμή, αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιωδαρόνη. Γι’ αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με αμιωδαρόνη.

Αποκλειστές διαύλων Ασβεστίου

• Βεραπαμίλη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,3 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς, εν μέρει, λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με βεραπαμίλη.

• Διλτιαζέμη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης προκάλεσε αύξηση κατά 2,7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι αυτό η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με διλτιαζέμη.

• Αμλοδιπίνη Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση κατά 1,6 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με αμλοδιπίνη.

Λομιταπίδη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση

λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4 ). Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με HoFH, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με λομιταπίδη.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα, που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4, ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς OATP1B1: Το οξύ της σιμβαστατίνης είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του οξέος σιμβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεΐνης (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νιασίνη (νικοτινικό οξύ): Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα).

Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης 2 g με σιμβαστατίνη 20 mg είχε ως αποτέλεσμα μέτρια αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης και των συγκεντρώσεων C του οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα.

max Τικαγρελόρη: Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με σιμβαστατίνη αύξησε τη C της σιμβαστατίνης κατά 81% max και την AUC κατά 56% και αύξησε τη C του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την AUC κατά 52% με max μερικές εξατομικευμένες αυξήσεις ίσες με το 2- έως 3-πλάσιο. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως θα μπορούσε να προκαλέσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και πρέπει να σταθμίζεται έναντι των πιθανών οφελών. Δεν υπήρξε καμία επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες των 40 mg δεν συνιστάται.

Χυμός γκρέιπφρουτ: Ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέιπφρουτ και σιμβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα 7- πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ κατά το πρωί και σιμβαστατίνης κατά το βράδυ είχε ως αποτέλεσμα επίσης μία 1,9-πλάσια αύξηση. Η λήψη χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη θα πρέπει, συνεπώς, να αποφεύγεται.

Κολχικίνη: Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπικίνη: Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση) μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο πλάσμα του οξέος της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης.

Επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων: Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Γι αυτό, η σιμβαστατίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα: Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40 mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος προθρομβίνης, που χαρακτηρίζεται ως International Normalized Ratio (INR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους εθελοντές και στους ασθενείς της μελέτης, αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας, ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις καταγραφεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης, οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της σιμβαστατίνης αλλάξει, ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το Lepur αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο σε μια ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που παρακολουθήθηκαν προοπτικά και εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο σε σιμβαστατίνη ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μια κατά 2,5 φορές μεγαλύτερη αύξηση συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα εμφάνισης.

Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους ασθενών που λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία, και, κανονικά, η διακοπή φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης, θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Γι’ αυτούς τους λόγους, η σιμβαστατίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποπτεύονται ότι είναι έγκυες. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρι να διαπιστωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έκγυος (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν σιμβαστατίνη δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σιμβαστατίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί σπάνια ζάλη από την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότητες των ακόλουθων ανεπιθύμητων συμβαμάτων, οι οποίες αναφέρθηκαν κατά την διάρκεια κλινικών μελετών και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία, κατηγοριοποιούνται βάσει της αξιολόγησης της συχνότητας εμφάνισής τους σε μεγάλες, μακροχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των μελετών HPS και 4S με 20.536 και 4.444 ασθενείς, αντιστοίχως (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά την HPS, έχουν καταγραφεί μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και μυαλγία, αύξηση των τρανσαμινασών του ορού και της CK. Κατά την 4S, έχουν καταγραφεί όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα που αναφέρονται παρακάτω. Εάν η συχνότητα εμφάνισης με την σιμβαστατίνη ήταν μικρότερη από ή παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου σ’ αυτές τις δοκιμές, και υπήρχαν σχετικές αυθόρμητες αναφορές συμβαμάτων παρόμοιας αιτιολογίας, αυτά τα ανεπιθύμητα συμβάματα κατηγοριοποιήθηκαν ως «σπάνια».

Στη μελέτη καρδιακής προστασίας, HPS (βλ. παράγραφο 5.1) που συμπεριέλαβε 20.536 ασθενείς, που έλαβαν θεραπεία με 40 mg/ημέρα σιμβαστατίνη (n=10.269) ή εικονικό φάρμακο (n=10.267), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg και των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των κατά μέσο όρο 5 ετών της μελέτης. Το ποσοστό της διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο (4,8% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg, σε σύγκριση με 5,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν < 0,1% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg.

Αυξημένες τρανσαμινάσες (>3 x ULN διαπιστώθηκαν με επαναλαμβανόμενη εξέταση) εμφανίσθηκαν στο 0,21% (n=21) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg σε σύγκριση με 0,09% (n=9) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων ταξινομούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές (>1/10), Συχνές (1/100, <1/10), Όχι συχνές ( 1/1.000, <1/100), Σπάνιες (1/10.000, < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) .

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Σπάνιες: αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία Ψυχιατρικές διαταραχές:

Πολύ σπάνιες: αϋπνία Μη γνωστές: κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Σπάνιες: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια Πολύ σπάνιες: επηρεασμένη μνήμη Μη γνωστές: μυασθένεια gravis Οφθαλμικές διαταραχές:

Σπάνιες: θαμπή όραση, διαταραχή της όρασης Μη γνωστές: μυασθένεια των οφθαλμών Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα, και του μεσοθωρακίου:

Μη γνωστές: διάμεση πνευμονική νόσος (βλ. παράγραφο 4.4)

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:

Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Σπάνιες: ηπατίτιδα/ίκτερος Πολύ σπάνιες: θανατηφόρος και μη θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού:

Σπάνιες: εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία Πολύ σπάνιες: λειχηνοειδή φαρμακευτικά εξανθήματα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Σπάνιες: μυοπάθεια* (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4), μυαλγία, μυϊκές κράμπες *Σε μία κλινική δοκιμή, εμφανίσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 20 mg/ημέρα (1,0% έναντι 0,02% αντιστοίχως) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Πολύ σπάνιες: ρήξη μυός Μη γνωστές: τενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη του τένοντα, ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΑΔΝΜ)**.

** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ), μία αυτοάνοση μυοπάθεια.

Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Η βιοψία μυός δείχνει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή. Βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλ.

παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία Μη γνωστές: στυτική δυσλειτουργία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Σπάνιες: εξασθένιση Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο φαινομενικής υπερευαισθησίας, το οποίο περιλάμβανε ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης (ΤΚΕ), αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, φωτοευαισθησία, πυρετό, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.

Παρακλινικές εξετάσεις:

Σπάνιες: αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση) (βλ. παράγραφο 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις των επιπέδων HbA1c και της γλυκόζης ορού νηστείας έχουν αναφερθεί με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για επηρεασμένη γνωστική κατάσταση (π.χ.

απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση) που σχετίζονται με την χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές και αναστρέψιμες με την διακοπή της στατίνης, με μεταβλητούς χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρηση των συμπτωμάτων (διάμεση τιμή 3 εβδομάδων).

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Διαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών.

• Σεξουαλική δυσλειτουργία.

• Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Σε μια μελέτη 48-εβδομάδων στην οποία συμμετείχαν παιδιά και έφηβοι (αγόρια σταδίου Tanner II και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή), ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=175), το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της ομάδας που έλαβε θεραπεία με σιμβαστατίνη ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό της ομάδας που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις στη σωματική, νοητική και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα μέχρι στιγμής μετά από ένα χρόνο θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Ως τώρα, έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν 3,6 g. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς συνέπειες. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης Κωδικός ATC: C10A A01 Μηχανισμός δράσης Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μια αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, η οποία έχει ισχυρή δραστικότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό παράγωγο, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-C.

Η LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός της επίδρασης της σιμβαστατίνης στη μείωση της LDL μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή του LDL υποδοχέα, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και αυξημένο καταβολισμό της LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL-C και μειώνει τα τριγλυκερίδια (TG) του πλάσματος.

Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι λόγοι της ολικής- προς την HDL-C και της LDL- προς την HDL-C μειώνονται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Υψηλός κίνδυνος για Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο (ΣΚΝ) ή Υπάρχουσα Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος Στη μελέτη καρδιακής προστασίας (ΗPS), αξιολογήθηκαν τα αποτελέσματα της θεραπείας με σιμβαστατίνη σε 20.536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία, και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή την μελέτη 10.269 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα και 10.267 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο για ένα διάστημα κατά μέσο όρο 5 ετών. Κατά την έναρξη 6.793 ασθενείς (33%) είχαν επίπεδα LDL-C κάτω από 116 mg/dl, 5.063 ασθενείς (25%), είχαν επίπεδα μεταξύ 116 mg/dl και 135 mg/dl και 8.680 ασθενείς (42% ) είχαν επίπεδα

μεγαλύτερα από 135 mg/dl.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα όταν συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας (1.328 [12,9%] για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη έναντι 1.507 [14,7%], για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p = 0,0003), λόγω της μείωσης ποσοστού θανάτων κατά 18% από στεφανιαία καρδιακή νόσο (587 [5,7%] έναντι 707 [6,9%], (p = 0,0005), απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 1,2%). Η μείωση θανάτων που δεν σχετίζονται με αγγειακά συμβάματα δεν έφθασε στα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας. Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων συμβαμάτων μείζονος σημασίας κατά 27% (σύνθετο τελικό σημείο που αποτελείται από μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή θάνατο από ΣΚΝ (p<0,0001). Η σιμβαστατίνη μείωσε την ανάγκη για τη διεξαγωγή διαδικασιών επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων (συμπεριλαμβανομένης της παράκαμψης με μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας ή διαδερμικής, διαυλικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής ) και περιφερικών και άλλων διαδικασιών μη στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά 30% (p<0,0001) και 16% (p=0,006), αντιστοίχως. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25% (p<0,0001), που αποδίδεται σε μείωση κατά 30% σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (p<0,0001). Επιπλέον, στην υποομάδα των ασθενών με διαβήτη, η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο ανάπτυξης μακροαγγειακών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών περιφερικής επαναγγείωσης (χειρουργείο ή αγγειοπλαστική), ακρωτηριασμός των κάτω άκρων ή έλκη των ποδιών, κατά 21% (p = 0,0293). Η αναλογική μείωση του ποσοστού των συμβαμάτων ήταν παρόμοια σε κάθε υποομάδα ασθενών που μελετήθηκε, συμπεριλαμβανομένων εκείνων χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο, αλλά οι οποίοι είχαν αγγειοεγκεφαλική νόσο ή περιφερική αρτηριακή νόσο, άνδρες και γυναίκες, αυτών που η ηλικία τους είναι είτε κάτω ή πάνω από 70 ετών όταν εισήχθησαν στη μελέτη, με ή χωρίς υπέρταση, και κυρίως αυτών με LDL χοληστερόλη κάτω από 3,0 mmol/l κατά την εισαγωγή.

Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης της Σιμβαστατίνης 4S, αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σιμβαστατίνη στην ολική θνησιμότητα σε 4.444 ασθενείς με ΣΚΝ και αρχική ολική χοληστερόλη 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Σ’ αυτή την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ασθενείς με στηθάγχη ή με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) έλαβαν θεραπεία με δίαιτα, τη συνήθη αγωγή, και είτε σιμβαστατίνη 20-40 mg/ημέρα (n = 2.221) ή εικονικό φάρμακο (n = 2.223) για μία διάμεση διάρκεια 5,4 ετών. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτων κατά 30% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,3%). Ο κίνδυνος θανάτων από ΣΚΝ μειώθηκε κατά 42% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,5%). Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων συμβαμάτων μείζονος σημασίας (θανάτων από ΣΚΝ καθώς και έμφραγμα που διαπιστώθηκε στο νοσοκομείο και σιωπηλό μη θανατηφόρο ΕΜ)

κατά 34%. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη θανατηφόρων αγγειοεγκεφαλικών συμβαμάτων (εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο) κατά 28%. Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σχετικά με τη θνησιμότητα μη καρδιαγγειακής αιτιολογίας.

Κατά την Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και Ομοκυστεΐνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια) σχετικά με αγγειακά συμβάματα μείζονος σημασίας (MVEs, ορίζεται ως θανατηφόρος ΣΚΝ, μη-θανατηφόρο ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη-θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των MVEs μεταξύ των 2 ομάδων, σιμβαστατίνης 20 mg (n = 1.553; 25,7%) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI:0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά σχετικά με την LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά την διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/l. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με 0,02% σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 20 mg. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων μυοπάθειας παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σιμβαστατίνης 10, 20, 40, και 80 mg ημερησίως σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, οι μέσες μειώσεις της LDL-C ήταν 30, 38, 41, και 47%,

αντιστοίχως. Σε μελέτες σε ασθενείς με συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία με σιμβαστατίνη 40 mg και 80 mg, οι διάμεσες μειώσεις των τριγλυκεριδίων ήταν 28 και 33% (εικονικό φάρμακο: 2%), αντιστοίχως, και οι μέσες αυξήσεις της HDL-C ήταν 13 και 16% (εικονικό φάρμακο: 3%), αντιστοίχως.

Σε μια διπλή –τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 175 ασθενείς (99 αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και 76 κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή), ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες (βασική μελέτη). Για να συμπεριληφθούν στη μελέτη, απαιτήθηκε να έχουν αρχικό επίπεδο LDL-C μεταξύ 160 και 400 mg/dL και τουλάχιστον έναν από τους γονείς με επίπεδο LDL-C>189 mg/dl. Η δόση της σιμβαστατίνης (μία φορά ημερησίως το βράδυ) ήταν 10 mg για τις πρώτες 8 εβδομάδες, 20 mg για τις επόμενες 8 εβδομάδες, και 40 mg στη συνέχεια. Σε μία επέκταση 24 εβδομάδων, 144 ασθενείς επιλέχθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία και έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ή εικονικό φάρμακο.

Η συμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των LDL-C, TG, και Apo B. Τα αποτελέσματα της επέκτασης σε 48 εβδομάδες ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν στη βασική μελέτη. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η μέση τιμή της LDL-C ήταν 124,9 mg/dl (εύρος 64,0-289,0 mg/dl) στην ομάδα με συμβαστατίνη 40 mg σε σύγκριση με 207,8 mg/dl (εύρος 128,0-334,0 mg/dl) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο.

Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με σιμβαστατίνη (με δόσεις που αυξήθηκαν από 10, 20 και έως 40 mg ημερησίως σε διαστήματα 8 εβδομάδων), η συμβαστατίνη μείωσε την μέση LDL-C κατά 36,8% (εικονικό φάρμακο: 1,1% αύξηση από την αρχική τιμή), Apo B κατά 32,4% (εικονικό φάρμακο: 0,5%), και διάμεση τιμή των επιπέδων TG κατά 7,9% (εικονικό φάρμακο: 3,2%) και αύξησε τη μέση τιμή των επιπέδων της HDL-C κατά 8,3% (εικονικό φάρμακο: 3,6%). Τα οφέλη της μακροχρόνιας χρήσης της συμβαστατίνης σε καρδιαγγειακά συμβάματα στα παιδιά με HeFH δεν είναι γνωστές.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δόσεων πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σιμβαστατίνη κατά την παιδική ηλικία στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας κατά την ενήλικη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, η οποία εύκολα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο βήτα-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Ο ρυθμός της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργός.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά και έφηβους.

Απορρόφηση Στον άνθρωπο η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι η πρωταρχικός θέση δράσης της ενεργού μορφής. Η διαθεσιμότητα του β-υδρόξυ οξέος στην συστηματική κυκλοφορία μετά από μία από στόματος δόση σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5% της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση των ενεργών αναστολέων στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 1-2 ώρες μετά την χορήγηση της σιμβαστατίνης.

Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση.

Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή δοσολογία.

Κατανομή Η δέσμευση της σιμβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη της με πρωτεΐνες είναι >95%.

Αποβολή

Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον ενεργοί μεταβολίτες. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τα απορροφημένα ισοδύναμα του φαρμακευτικού προϊόντος που απεκκρίνονται στη χολή, καθώς και το μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη βήτα-υδρόξυ οξύ, ο χρόνος ημίσειας ζωής του ήταν κατά μέσο όρο 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο, μόνο 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης (IV) απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.

Το οξύ της σιμβαστατίνης προσλαμβάνεται ενεργητικά στα ηπατοκύτταρα από τον μεταφορέα OATP1B1.

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεΐνης (BCRP).

Ειδικοί πληθυσμοί SLCO1B1 πολυμορφισμός Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T>C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μικρότερη δραστηριότητα της OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του βασικού ενεργού μεταβολίτη, του οξέος της σιμβαστατίνης είναι 120% σε ετεροζυγώτες φορείς (CT) του C αλληλόμορφου και 221% σε ομοζυγώτες φορείς (CC) σε σχέση με αυτή των ασθενών που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C έχει συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης του οξέος σιμβαστατίνης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με την φαρμακοδυναμική, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα και καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ότι μπορεί να αναμένεται βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού. Με τις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο στους αρουραίους όσο και στα κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε καμία εμβρυϊκή δυσπλασία, και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, στην αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη του νεογέννητου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος Εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο Bουτυλοϋδροξυανισόλη Ασκορβικό οξύ Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη:

Υπρομελλόζη Υδροξυπρoπυλοκυτταρίνη Τιτανίου διοξείδιο Ε171 Για τις περιεκτικότητες των 20 mg και 40 mg, περιέχεται επίσης:

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο E172 Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό E172 Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

5 mg: 3 χρόνια 10 mg: 3 χρόνια 20 mg: 3 χρόνια 40 mg: 3 χρόνια 80 mg: 2 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25oC.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Lepur δισκία 5 mg: Τα δισκία Lepur 5 mg συσκευάζονται σε blister που φέρει τυπωμένο το όνομα του προϊόντος και περιέχει 10 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 1 blister, δηλαδή 10 δισκία και ένα φύλλο οδηγιών.

Lepur δισκία 10 mg: Τα δισκία Lepur 10 mg συσκευάζονται σε blister που φέρει τυπωμένο το όνομα του προϊόντος και περιέχει 10 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 1 blister, δηλαδή 10 δισκία και ένα φύλλο οδηγιών.

Lepur δισκία 20 mg: Τα δισκία Lepur 20 mg συσκευάζονται σε blister που φέρει τυπωμένο το όνομα του προϊόντος και περιέχει 10 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 1 ή 3 blisters, δηλαδή 10 ή 30 δισκία αντίστοιχα και ένα φύλλο οδηγιών.

Κουτί των 100 δισκίων – νοσοκομειακή συσκευασία.

Lepur δισκία 40 mg: Τα δισκία Lepur 40 mg συσκευάζονται σε blister που φέρει τυπωμένο το όνομα του προϊόντος και περιέχει 10 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 1, 2 ή 3 blisters, δηλαδή 10, 20 ή 30 δισκία αντίστοιχα και ένα φύλλο οδηγιών.

Κουτί των 100 δισκίων – νοσοκομειακή συσκευασία.

Lepur δισκία 80 mg: Τα δισκία Lepur 80 mg συσκευάζονται σε blister που φέρει τυπωμένο το όνομα του προϊόντος και περιέχει 10 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 1, 2 ή 3 blisters, δηλαδή 10, 20 ή 30 δισκία αντίστοιχα και ένα φύλλο οδηγιών.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN ΑΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής, Τηλ.: 210 6039326-9.

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

LEPUR 5 mg: 43137/07/7-5-2008 LEPUR 10 mg: 43136/07/7-5-2008 LEPUR 20 mg: 43132/07/7-5-2008 LEPUR 40 mg: 43126/07/7-5-2008 LEPUR 80 mg: 43122/07/7-5-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

LEPUR 5 mg, 10 mg, 20 mg: 7-2-1997

LEPUR 40 mg: 25-4-2002 LEPUR 80 mg: 8-10-2003 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 7-5-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ