LEUPROL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

LEUPROL 3,75 mg / vial κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 3,75 mg οξικής λευπρορελίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα (για μηνιαία χορήγηση)

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:

● Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη.

● Τοπικά προχωρημένος καρκίνος του προστάτη, ως εναλλακτική του χειρουργικού ευνουχισμού.

● Ως συμπληρωματική θεραπεία ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

● Ως συμπληρωματική θεραπεία της ριζικής προστατεκτομής σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Στις κλινικές μελέτες, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg είναι συγκρίσιμη με αυτές που παρέχει η ημερήσια υποδόρια χορήγηση.

ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στην θεραπεία των λειομυωμάτων της μήτρας προεμμηνοπαυσιακών ασθενών για θεραπεία διαρκείας μέχρι 6 μηνών.

Η θεραπεία μπορεί είτε να προηγηθεί μιας ινομυωματεκτομής ή υστερεκτομής, είτε να δοθεί για ανακούφιση των συμπτωμάτων κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο σε γυναίκες που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν.

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στην θεραπεία της ενδομητρίωσης και για περίοδο διαρκείας μέχρι έξι μηνών.

Η θεραπεία μπορεί να δοθεί ως μονοθεραπεία ή συμπληρωματικά με την χειρουργική αντιμετώπιση.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ To LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε προ- και περι- εμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες ενδείκνυται η χορήγηση λευπρορελίνης.

Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στην θεραπεία της κεντρικής πρώιμης ήβης. Τα παιδιά πρέπει να επιλέγονται βάσει των κατωτέρων κριτηρίων:

1. Κλινική Διάγνωση Κεντρικής Πρώιμης Ήβης (ιδιοπαθούς ή νευρογενούς) με εμφάνιση

δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου σε κορίτσια μικρότερα των 8 ετών και αγόρια μικρότερα των 9 ετών.

2. Η κλινική διάγνωση πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με τις ακόλουθες μεθόδους:

– Απάντηση στη δοκιμασία έκλυσης με GnRH που αντιστοιχεί σε εφηβική ηλικία.

– Οστική ηλικία κατά 1 χρόνο μεγαλύτερη από την χρονολογική.

3. Η βασική εκτίμηση πρέπει, επίσης, να περιλαμβάνει τις ακόλουθες μετρήσεις:

– Ύψους και βάρους.

– Επιπέδων στεροειδών φύλου.

– Επιπέδων ενδογενών κορτικοστεροειδών για να αποκλειστεί συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων.

– Επιπέδων ανθρώπινης βήτα χοριακής γοναδοτροπίνης για να αποκλεισθεί η παρουσία όγκου που εκκρίνει χοριακή γοναδοτροπίνη.

– Απεικονιστικός έλεγχος πυέλου/επινεφριδίων/όρχεων για να αποκλειστεί η παρουσία όγκου.

– Αξονική τομογραφία για να αποκλεισθεί η ύπαρξη ενδοκρανιακού όγκου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ/ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ/ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ/ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Το LEUPROL 3,75 mg χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση. Οι συνιστώμενες δόσεις (οξική λευπρορελίνη για εναιώρημα depot) είναι 3,75 mg για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, των ινομυωμάτων της μήτρας, της ενδομητρίωσης και του καρκίνου του μαστού. Αφού ανασυσταθούν τα λυοφιλοποιημένα μικροσφαίρια χορηγούνται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση, σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης.

Η δοσολογία του LEUPROL 3,75 mg για την θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με το σωματικό βάρος. Χορηγείται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της θεραπείας είναι 0,3 mg/kg βάρους σώματος / 4 εβδομάδες. Η δόση έναρξης της θεραπείας αναγράφεται στον κάτωθι πίνακα:

* Όταν απαιτούνται 2 ενέσεις για να επιτευχθεί η συνολική απαιτούμενη δοσολογία αυτές πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

Εάν δεν επιτευχθεί πλήρης αναστολή, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί κατά 3,75 mg κάθε μήνα. Αυτή η δόση θα θεωρείται η δόση συντήρησης.

Για κάθε νέο δοσολογικό σχήμα και μετά από 1-2 μήνες έναρξης της θεραπείας ή αλλαγής του δοσολογικού σχήματος, το παιδί πρέπει να παρακολουθείται με εξετάσεις όπως δοκιμασία διέγερσης με GnRH, στεροειδών του φύλου και σταδιοποίησης Tanner για να διαπιστωθεί η επίτευξη αναστολής.

Μετρήσεις της οστικής ηλικίας πρέπει να γίνονται κάθε 6-12 μήνες. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μέχρι να επιβεβαιωθεί ότι δεν επιτυγχάνεται περαιτέρω καταστολή είτε κλινικά είτε εργαστηριακά.

Η πρώτη δοσολογία που βρέθηκε να παρέχει ικανοποιητική αναστολή μπορεί να διατηρηθεί καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας στα περισσότερα παιδιά. Εντούτοις, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ρύθμιση της δοσολογίας όταν οι ασθενείς αποκτούν μεγαλύτερο σωματικό βάρος λόγω αύξησης της ηλικίας, εφόσον η έναρξη της θεραπείας γίνεται σε μικρότερη ηλικία και με χαμηλότερο δοσολογικό σχήμα. Συνιστάται επαλήθευση επίτευξης της αναστολής σε εκείνους τους ασθενείς των οποίων το βάρος αυξήθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η διακοπή της θεραπείας με LEUPROL πρέπει να αποφασίζεται πριν από την ηλικία των 11 για τα κορίτσια και των 12 για τα αγόρια.

Τρόπος χορήγησης Το LEUPROL 3,75 mg πρέπει να προετοιμάζεται, να ανασυστάται και να χορηγείται μόνο από επαγγελματίες υγείας οι οποίοι είναι εξοικειωμένοι με αυτές τις διαδικασίες.

Το LEUPROL 3,75 mg χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς κάθε μήνα.

1. Χρησιμοποιήσατε σύριγγα με βελόνα 22 gauge και ανασύρατε 1,0 ml διαλύτη από την φύσιγγα.

Εγχύσατε τον διαλύτη στο φιαλίδιο (έχει προβλεφθεί μεγαλύτερη ποσότητα διαλύτη από 1 ml. Η ποσότητα που περισσεύει αχρηστεύεται).

2. Ανακινήσατε καλά το περιεχόμενο του φιαλιδίου μέχρι να σχηματιστεί ένα ομοιογενές

εναιώρημα γαλακτώδους χροιάς.

3. Αναρροφήσατε αμέσως ολόκληρο το περιεχόμενο του φιαλιδίου στην σύριγγα και ενέσατέ το αμέσως.

4. Μετά την ανασύστασή του, και εφόσον δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το προϊόν πρέπει να αχρηστευθεί επειδή δεν περιέχει συντηρητικά. Όπως και με τα άλλα ενέσιμα φάρμακα, το σημείο ένεσης πρέπει να αλλάζει τακτικά.

4.3 Αντενδείξεις

Το LEUPROL 3,75 mg αντενδείκνυται:

 σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην οξική λευπρορελίνη, σε παρεμφερή εννεαπεπτίδια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας,  κατά την κύηση ή όταν υφίσταται πιθανότητα εγκυμοσύνης,  σε ασθενείς με αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Μεμονωμένες περιπτώσεις επιδείνωσης των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας έχουν αναφερθεί με τα ανάλογα της ορμόνης LH-RH. Μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει παροδική αύξηση των οστικών πόνων, που μπορεί να αντιμετωπισθούν συμπτωματικά. Η επιδείνωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με μεταστάσεις στη σπονδυλική στήλη ενδέχεται να προκαλέσει μέχρι και παράλυση με ή χωρίς θανατηφόρες επιπλοκές. Στους ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο, ο γιατρός μπορεί να προτιμήσει την ημερήσια έγχυση οξικής λευπρορελίνης στις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, προκειμένου να διευκολυνθεί η διακοπή της θεραπείας αν κρίνεται απαραίτητο.

Έχουν αναφερθεί υπεργλυκαιμία και αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη σε άνδρες που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH. Η υπεργλυκαιμία ενδέχεται να υποκρύπτει ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη ή επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη. Tα επίπεδα της γλυκόζης αίματος και / ή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά και να αντιμετωπίζονται βάσει της τρέχουσας πρακτικής για τη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας ή του διαβήτη.

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου και εγκεφαλικού επεισοδίου σε σχέση με τη χρήση των αγωνιστών GnRH στους άνδρες. Ο κίνδυνος φαίνεται μικρός βάσει του αναφερομένου σχετικού λόγου πιθανοτήτων (odds ratios) και θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά μαζί με τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου όταν καθορίζεται θεραπεία για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική.

Επίδραση στο Διάστημα QT / QTc Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT.

Σε ασθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για επιμήκυνση του διαστήματος QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επιμηκύνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι γιατροί θα πρέπει να εκτιμήσουν τη σχέση οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης και της δυνατότητας για κοιλιακή ταχυκαρδία (Torsades de pointes) πριν από την έναρξη του LEUPROL.

ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ

Κατά την πρώιμη φάση της θεραπείας, οι ορμόνες του φύλου εμφανίζουν μία παροδική αύξηση λόγω του τρόπου δράσης του φαρμάκου. Κατά συνέπεια, μπορεί να παρατηρηθεί κατά τις πρώτες μέρες θεραπείας παροδική επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων που υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας και χορήγηση κατάλληλων δόσεων. Ωστόσο, μετά από συνεχή θεραπεία για την αντιμετώπιση υποβλεννογονικών ινομυωμάτων της μήτρας υπήρξαν αναφορές σοβαρής κολπικής αιμορραγίας για τις οποίες απαιτήθηκε ιατρική ή χειρουργική παρέμβαση.

Η ασφαλής χρήση της οξικής λευπρορελίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί κλινικά. Ως εκ τούτου, πριν την έναρξη της θεραπείας με οξική λευπρορελίνη, θα πρέπει να αποκλειστεί η πιθανότητα κύησης. Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος.

Κατά την αρχική φάση της θεραπείας, οι γοναδοτροπίνες και οι ορμόνες του φύλου αυξάνονται πάνω από τις προ-θεραπευτικές τιμές λόγω της φυσικής διεγερτικής δράσης του φαρμάκου. Ως εκ τούτου,μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της συμπτωματολογίας.

Οι γονείς πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με τη σημασία της συνεχιζόμενης θεραπείας και να συμμορφωθούν με τη χορήγηση του φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες προκειμένου να είναι επιτυχής η θεραπεία.

- Η εμφάνιση μικρών αιμορραγιών του γεννητικού συστήματος των κοριτσιών μετά την πρώτη ένεση δεν δικαιολογεί τη μη συνέχιση της θεραπείας. Η θεραπεία διακόπτεται αν η αιμορραγία συνεχιστεί πέραν του δεύτερου μήνα θεραπείας και επανεκτιμάται από τον θεράποντα ιατρό.

- Τυχόν ερεθισμός στο σημείο της ένεσης πρέπει να αναφέρεται στον θεράποντα ιατρό.

- Επίσης, πρέπει να αναφέρονται στον θεράποντα ιατρό οποιαδήποτε μη συνήθη συμπτώματα.

Μη συμμόρφωση με το δοσολογικό σχήμα ή μη κατάλληλη δοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή αναστολή της εξέλιξης της ήβης. Οι επιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων της ήβης όπως π.χ. έμμηνος ρύση, ανάπτυξη στήθους και διόγκωση των όρχεων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις ανεπαρκούς αναστολής της έκκρισης γοναδοτροπινών είναι άγνωστες αλλά μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω δυσμενείς επιπτώσεις στο οριστικό ύψος του ασθενούς.

Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος.

Προφυλάξεις Οστική Πυκνότητα Κατά τη διάρκεια της υπο-οιστρογονικής αγωγής, μπορεί να παρατηρηθούν αλλοιώσεις στην οστική πυκνότητα. Η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.

Ασθενείς με μεταστατικές αλλοιώσεις στη σπονδυλική στήλη ή/και με απόφραξη των ουροφόρων οδών πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας (βλ. προειδοποιήσεις).

Εργαστηριακές δοκιμασίες:

Η ανταπόκριση στην οξική λευπρορελίνη αξιολογείται με τη μέτρηση των επιπέδων της τεστοστερόνης, όξινης προστατικής φωσφατάσης και ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Στους περισσότερους ασθενείς τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας και στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας μειώνονται προς τα φυσιολογικά επίπεδα ή ακόμα πιο κάτω. Τα επίπεδα ευνουχισμού επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη θεραπείας και διατηρούνται σε αυτά όσο ο ασθενής λαμβάνει μια μηνιαία ενέσιμη δόση. Παροδική αύξηση της όξινης προστατικής φωσφατάσης ή του PSA προκύπτει μερικές φορές στην αρχή της θεραπείας. Όμως, ως την 4η εβδομάδα, τα επίπεδα επανέρχονται συνήθως στις φυσιολογικές τιμές ή γύρω σε αυτές, σε ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο νεόπλασμα.

ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Επειδή η μείωση της πυκνότητας των οστών αναμένεται ως επακόλουθο φυσικής εμμηνόπαυσης, είναι δυνατόν επίσης να προκύψει κατά την φαρμακευτική πρόκληση υπο-οιστρογονικής κατάστασης. Κατά τις παρατηρήσεις, η μείωση της πυκνότητας των οστών υπήρξε αναστρέψιμη μετά το τέλος μιας εξάμηνης θεραπείας με οξική λευπρορελίνη. Η μέγιστη διάρκεια θεραπείας για την αντιμετώπιση καλοήθων γυναικολογικών παθήσεων δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες, διότι επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για μεγαλύτερο διάστημα.

Εργαστηριακές Δοκιμασίες:

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με LEUPROL 3,75 mg πρέπει να αξιολογείται μετά από ένα έως δύο μήνες από την έναρξη της θεραπείας με δοκιμασία πρόκλησης διέγερσης με GnRH και έλεγχο των επιπέδων των ορμονών του φύλου. Μέτρηση της προόδου της οστικής ηλικίας θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 6 – 12 μήνες.

Τα στεροειδή του φύλου ενδέχεται να αυξηθούν ακόμα και άνω των προεφηβικών επιπέδων εάν χορηγείται ακατάλληλη δόση (βλ. προειδοποιήσεις). Όταν οριστικοποιηθεί η θεραπευτική δόση, τα επίπεδα γοναδοτροπινών και στεροειδών του φύλου θα μειωθούν στα προεφηβικά.

Σπασμοί Μετά την κυκλοφορία υπάρχουν αναφορές σπασμών σε ασθενείς υπό θεραπεία οξικής λευπρορελίνης.

Αυτές περιελάμβαναν ασθενείς σε γυναικείους και παιδιατρικούς πληθυσμούς, ασθενείς με ιστορικό σπασμών, επιληψίας, αγγειοεγκεφαλικών διαταραχών, ανωμαλιών ή όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος και ασθενείς υπό αγωγή με συγχορηγούμενα φάρμακα που έχουν σχετισθεί με σπασμούς όπως βουπροπριόνη και SSRIs. Έχουν, επίσης, αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς απουσία οποιασδήποτε πάθησης από αυτές που αναφέρθηκαν παραπάνω.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επειδή η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT, η ταυτόχρονη χρήση του LEUPROL με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επιμηκύνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία (Torsades de pointes) όπως αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη), ή κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ.

αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.λπ., θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με την οξική λευπρορελίνη

3,75 mg για μηνιαία χορήγηση. Επειδή η οξικής λευπρορελίνης είναι ένα πεπτίδιο που κυρίως διασπάται από την πεπτιδάση και όχι από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450 όπως έχει αναφερθεί σε ειδικές μελέτες, και επειδή το φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό της τάξης του 46% μόνο, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις.

Φάρμακο / Εργαστηριακές δοκιμασίες αλληλεπίδρασης Η χορήγηση της οξικής λευπρορελίνης σε γυναίκες έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της λειτουργίας του άξονα υπόφυσης-γονάδων. Η φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται εντός τριών μηνών από τη διακοπή της θεραπείας με LEUPROL. Ως εκ τούτου, διαγνωστικές εξετάσεις των λειτουργιών του ως άνω άξονα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε διάστημα μέχρι τριών μηνών από τη διακοπή της, μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένα συμπεράσματα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Είναι πιθανό να προκύψει αποβολή όταν το φάρμακο χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Kατά συνέπεια, στη θεραπεία της ενδομητρίωσης και των ινομυωμάτων πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μηχανικά μέτρα αντισύλληψης.

Σε περίπτωση κύησης, η θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η οξική λευπρορελίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά συνέπεια, το LEUPROL δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσα μητέρα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το LEUPROL 3,75 mg δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται συχνά με τις φαρμακολογικές δράσεις της οξικής λευπρορελίνης στη στεροειδογένεση:

Άνδρες:

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):

αναζωπύρωση όγκου προστάτη, επιδείνωση καρκίνου προστάτη Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση βάρους, απώλεια βάρους Ψυχιατρικές διαταραχές: απώλεια ή μείωση της γενετήσιας ορμής, γενετήσια ορμή αυξημένη Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία, μυϊκή αδυναμία Αγγειακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή, εξάψεις, υπόταση, ορθοστατική υπόταση Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ξηροδερμία, υπεριδρωσία, εξάνθημα, κνίδωση, ανώμαλη τριχοφυΐα, διαταραχή τριχοφυΐας, νυκτερινοί ιδρώτες, υποτρίχωση, διαταραχές μελάγχρωσης, κρύος ιδρώτας, υπερτρίχωση Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: γυναικομαστία, ευαισθησία μαστού, στυτική δυσλειτουργία, άλγος όρχεων, διόγκωση μαστού, μαστωδυνία, άλγος προστάτη, οίδημα πέους, διαταραχή πέους, ατροφία όρχεως

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: ξηρότητα βλεννογόνου Παρακλινικές εξετάσεις: αυξημένο PSA, μειωμένη οστική πυκνότητα Μακροχρόνια έκθεση (6 έως 12 μήνες): Σακχαρώδης διαβήτης, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, αύξηση ολικής χοληστερόλης , αύξηση LDL, αύξηση τριγλυκεριδίων, οστεοπόρωση.

Γυναίκες:

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση βάρους, απώλεια βάρους Ψυχιατρικές διαταραχές: απώλεια ή μείωση της γενετήσιας ορμής, γενετήσια ορμή αυξημένη, συναισθηματική αστάθεια Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία Αγγειακές διαταραχές: εξάψεις, αγγειοδιαστολή, υπόταση Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή, σμηγματόρροια, ξηροδερμία, κνίδωση, οσμή δέρματος μη φυσιολογική, υπεριδρωσία, ανώμαλη τριχοφυΐα, υπερτρίχωση, διαταραχή τριχοφυΐας, έκζεμα, διαταραχή όνυχα, νυκτερινοί ιδρώτες Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: κολπική αιμορραγία, δυσμηνόρροια, διαταραχές εμμήνου ρύσης, διόγκωση μαστού, συμφορητική διόγκωση μαστού, ατροφία μαστού, έκκριση γεννητικών οργάνων, κολπικό έκκριμα, γαλακτόρροια, μαστοδυνία, μητρορραγία, συμπτώματα εμμηνόπαυσης, δυσπαρευνία, διαταραχή μήτρας, κολπίτιδα, μηνορραγία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: αίσθηση θερμού, ευερεθιστότητα Παρακλινικές εξετάσεις: μειωμένη οστική πυκνότητα Μακροχρόνια έκθεση (6 έως 12 μήνες): Σακχαρώδης διαβήτης, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, αύξηση ολικής χοληστερόλης, αύξηση LDL, αύξηση τριγλυκεριδίων, οστεοπόρωση.

Παιδιά:

Ψυχιατρικές διαταραχές: συναισθηματική αστάθεια Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία Αγγειακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή/σμηγματόρροια, εξάνθημα συμπεριλαμβανομένου πολύμορφου ερυθήματος Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: κολπική αιμορραγία, κολπικό έκκριμα, κολπίτιδα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: άλγος, αντίδραση της θέσης ένεσης συμπεριλαμβανομένου αποστήματος Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση λευπρορελίνης σχετίζονται με την αυξημένη παραγωγή οιστρογόνων η οποία είναι συνήθως μικρής διάρκειας μετά από θεραπεία για την πρόκληση ωορρηξίας.

Ψυχιατρικές διαταραχές: συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία Αγγειακές διαταραχές: έξαψη Διαταραχές του συστήματος αναπαραγωγής και του μαστού: αιμορραγία μήτρας, μηνορραγία, ωοθηκική κύστη Τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη θεραπείας με λευπρορελίνη, οι ωοθήκες μπορεί να υπερδιεγερθούν λόγω αύξησης των ενδογενών γοναδοτροπινών. Σε 20-30% των κύκλων οι κύστες των ωοθηκών

εμφανίζονται μετά από 1-3 εβδομάδες θεραπείας. Αυτές μπορεί να κατασταλούν με τη συνέχιση της θεραπείας με λευπρορελίνη ή σε περίπτωση αποτυχίας με διακολπική παρακέντηση με τη βοήθεια υπερηχογραφικής παρατήρησης.

Κλινικές Μελέτες και Μετά την Κυκλοφορία:

Οι ακόλουθες ενότητες παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Ταξινομούνται ανά πληθυσμό ασθενών: Άνδρες, Γυναίκες, Παιδιά.

Άνδρες Καρκίνος Προστάτη Στην πλειοψηφία των ασθενών τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν πάνω από την τιμή αναφοράς κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας, ενώ μειώθηκαν κατόπιν στα επίπεδα της τιμής αναφοράς ή χαμηλότερα προς το τέλος της δεύτερης εβδομάδας θεραπείας. Η πιθανή παρόξυνση των σημείων και συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας είναι λόγος ανησυχίας σε ασθενείς με σπονδυλικές μεταστάσεις και/ή απόφραξη των ουροφόρων οδών ή αιματουρία γιατί ενδεχόμενη επιδείνωση, μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογικά προβλήματα όπως προσωρινή αδυναμία και/ή παραισθησία των κάτω άκρων ή επιδείνωση των συμπτωμάτων από το ουροποιητικό (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητα εμφάνισης (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η συχνότητα βάση των διαθέσιμων δεδομένων) από κλινικές μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή την συγκεκριμένη πηγή.

Εφόσον η οξική λευπρορελίνη έχει πολλαπλές ενδείξεις και, ως εκ τούτου, διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να ισχύουν για κάθε ασθενή. Για την πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση αίτιου / αιτιατού.

Πίνακας 1: Καρκίνος του Προστάτη

Γυναίκες:

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητά τους (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) από κλινικές μελέτες για την ενδομητρίωση, ινομυώματα της μήτρας και καρκίνο του μαστού και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή τη συγκεκριμένη πηγή.

Εφόσον η οξική λευπρορελίνη έχει πολλαπλές ενδείξεις και, ως εκ τούτου, διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να ισχύουν για κάθε ασθενή. Για την πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση αίτιου / αιτιατού.

Έχουν αναφερθεί σοβαρά φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού

εγκεφαλικού επεισοδίου και παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου. Παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκε μία προσωρινή συσχέτιση σε κάποιες περιπτώσεις, οι περισσότερες εξ αυτών ήταν ασαφείς λόγω συνυπαρχόντων παραγόντων κινδύνου ή ταυτόχρονης χρήσης άλλων φαρμάκων. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει σχέση αιτίου / αιτιατού μεταξύ της χρήσης των αγωνιστών GnRH και των περιστατικών αυτών.

Μεταβολές στην οστική πυκνότητα Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, ασθενείς με ενδομητρίωση (έξι μήνες θεραπείας) ή ινομυώματα (τρεις μήνες θεραπείας) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με depot λευπρορελίνης 3,75 mg. Στους ασθενείς με ενδομητρίωση η οστική πυκνότητα σπονδυλικής στήλης όπως μετρήθηκε με τη μέθοδο της απορρόφησης διπλής ενέργειας ακτίνων Χ (DEXA) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 3,9% σε έξι μήνες συγκριτικά με την τιμή προ θεραπείας. Για τους ασθενείς αυτούς που ελέγχθηκαν σε έξι ή δώδεκα μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, η μέση οστική πυκνότητα επανήλθε στο 2% της τιμής προ θεραπείας.

Όταν το depot λευπρορελίνης 3,75 mg χορηγήθηκε για τρεις μήνες σε ασθενείς με ινομυώματα η οστική πυκνότητα στη σπονδυλική στήλη όπως μετρήθηκε με τη μέθοδο της ποσοτικής ψηφιακής ακτινογραφίας (QDR) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 2,7% συγκριτικά με την αρχική της τιμή. Έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε μια τάση προς ανάκαμψη.

Πίνακας 2: Γυναικολογικές ενδείξεις

Παιδιά:

Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητά τους (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) από κλινικές μελέτες για την Κεντρική Πρώιμη Ήβη και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή τη συγκεκριμένη πηγή.

Πίνακας 3: Κεντρική Πρώιμη Ήβη

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Στους επίμυες η υποδόρια χορήγηση δόσεων, μεγαλυτέρων κατά 200-500 φορές από τις συνιστώμενες στον άνθρωπο, βάσει του σωματικού βάρους, οδήγησε σε δύσπνοια, ελάττωση της δραστηριότητας και τοπικό ερεθισμό στη σημείο της ένεσης. Δεν υπάρχει προς το παρόν, ένδειξη ότι τα φαινόμενα αυτά μπορεί να έχουν κάποια σημασία στην κλινική πράξη. Σε πρώιμες κλινικές δοκιμασίες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με ημερήσιες δόσεις οξικής λευπρορελίνης της τάξεως των 20 mg για θεραπεία 2 ετών και επάνω, δεν παρατηρήθηκαν διαφορετικές παρενέργειες απ’ αυτές με 1 mg ημερησίως.

Σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας λήψης μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου, λεπτομερείς οδηγίες δίνει το «Κέντρο Δηλητηριάσεων», Αρ. Τηλεφώνου 210 7793777, Αθήνα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικά και ανοσορρυθμιστικά φάρμακα, ορμονική θεραπεία, ορμόνες και συναφείς παράγοντες, ανάλογα εκλυτικής ορμόνης γοναδοτροπινών, λευπρορελίνη, κωδικός ATC: L02AE02 Η οξική λευπρορελίνη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LH-RH). Το ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της φυσικής ορμόνης. Χημικώς ορίζεται ως Ο-Oξο-L-προπυλ-L-ιστιδυλ-L- τρυπτοφυλ-L-σερυλ-L-τυροσυλ-D-λευκυλ-L-λευκυλ-L-αργινυλ-N-αιθυλ-L-οξικό προλιναμίδιο (άλας).

Μηχανισμός δράσης Η οξική λευπρορελίνη, δρα ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών όταν χορηγείται συνέχεια και σε θεραπευτικές δόσεις. Οι μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από αρχική διέγερση, η χρόνια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της παραγωγής στεροειδών από τις ωοθήκες και τους όρχεις. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης αναστέλλει την ανάπτυξη ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων όγκων (προστατικών όγκων σε αρσενικούς επίμυες Noble και Dunning καθώς και όγκων του μαστού προκαλούμενων με DMBA σε θηλυκούς επίμυες), προκαλεί επίσης και ατροφία των οργάνων αναπαραγωγής.

Στους επίμυες, η οξική λευπρορελίνη είναι αρχικά κατά 70 έως 80 φορές πιο ισχυρή από τη φυσική GnRH. Όμως, κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αναστέλλει την έκκριση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και οδηγεί στην ατροφία των οργάνων του αναπαραγωγικού συστήματος που εξαρτώνται από τη δράση αυτών των στεροειδών (προστάτης, κλπ). Οι όγκοι του προστάτη επηρεάζονται από τη δράση των ανδρογόνων. Στον άνθρωπο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στην ελάττωση των επιπέδων των ανδρογόνων και αποτελεί εναλλακτική επιλογή για την αντιμετώπιση του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Στον άνθρωπο, η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί σε αρχική αύξηση επιπέδων των γοναδοτροφινών (FSH και LH) στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση επιπέδων των φυλετικών στεροειδών (τεστοστερόνης και διυδροτεστοστερόνης στους άνδρες, οιστρόνης και οιστραδιόλης στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία).

Η συνεχής, όμως, χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στη συνέχεια στη μείωση των επιπέδων της LΗ, της FSH και φυλετικών στεροειδών. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα προεφηβικά ή ευνουχισμού. Στις γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα μειώνονται σε μετεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτές οι ορμονικές επιπτώσεις προκύπτουν στις 30 ημέρες που ακολουθούν την έναρξη της θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από του στόματος.

Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι συγκρίσιμη με εκείνη της ενδομυϊκής. Η οξική λευπρορελίνη απορροφάται ευρέως μετά από υποδόρια ένεση.

Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσεων των 3,75 mg είτε υποδορίως είτε ενδομυϊκώς σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη, οι μέσες συγκεντρώσεις οξικής λευπρορελίνης στο πλάσμα ήταν 0,7 ng/ml στις 15- 30 ημέρες. Δεν διαπιστώθηκε άθροιση του φαρμάκου.

Σε 11 προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού μετρήθηκαν τα επίπεδα της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg στον ορό για 12 εβδομάδες. Τα μέσα επίπεδα οξικής λευπρορελίνης ήταν άνω των 0,1 ng/ml μετά από 4 εβδομάδες και παρέμειναν σταθερά μετά από επανάληψη της ένεσης (στις 8 και 12 εβδομάδες). Δεν υπήρξε τάση συσσώρευσης του φαρμάκου.

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής της οξικής λευπρορελίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές άνδρες ήταν 27 L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro στον άνθρωπο κυμαίνεται από 43% έως 49%.

Βιομετασχηματισμός Σε άρρενες υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg οξικής λευπρορελίνης, η μέση γενική κάθαρση ήταν 6,7 L/h με μια τελική ημιπερίοδο κάθαρσης της τάξης των τριών ωρών σε δι-διαμερισματικό μοντέλο.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η 14C-επισημασμένη λέυπρορελίνη μεταβολίστηκε σε μικρότερα αδρανή πεπτίδια, ένα πενταπεπτίδιο (Μεταβολίτης Ι), τριπεπτίδια (Μεταβολίτες ΙΙ και ΙΙΙ) και ένα διπεπτίδιο (Μεταβολίτης IV). Αυτά τα πεπτίδια μπορούν να μεταβολίζονται περαιτέρω.

Οι συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη (Μ-Ι) στο πλάσμα μετρήθηκαν σε πέντε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν λευπρορελίνη σε μορφή depot. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν δύο έως έξι ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν της τάξης του 6% της μητρικής ουσίας. Μια εβδομάδα μετά από τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις του Μ-Ι ήταν της τάξης του 20% της μητρικής ουσίας.

Αποβολή Μετά από χορήγηση οξικής λευπρορελίνης υπό μορφή depot 3,75 mg σε τρεις ασθενείς, λιγότερο του 5% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα ως μητρική ουσία και μεταβολίτης Μ-Ι, μετά από 27 ημέρες.

Μια κλινική μελέτη διεξήχθη σε παιδιά για τον έλεγχο της φαρμακοκινητικής της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg depot στην θεραπεία της πρώιμης ήβης. Τα επίπεδά της στο πλάσμα μετρήθηκαν πριν από κάθε χορήγησή του με τη μέθοδο RIA στις 4, 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας. Τα ανιχνεύσιμα επίπεδα του φαρμάκου ήταν συγκεντρώσεις > 0,1 ng/ml. Μέσες τιμές σε 21 ασθενείς ήταν 1,22 ng/ml, 1,114 ng/ml και 1,10 ng/ml κατά τη 4, 12 και 24 εβδομάδα αντίστοιχα.

Σε μια κλινική μελέτη σε 22 παιδιά με κεντρική πρώιμη ήβη, δόσεις της οξικής λευπρορελίνης χορηγήθηκαν κάθε 4 εβδομάδες. Τα επίπεδα της οξικής λευπρορελίνης στο πλάσμα ανά ομάδα σωματικού βάρους προσδιορίστηκαν ως ακολούθως:

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση Μελέτη διάρκειας 2 ετών έγινε σε επίμυες και μύες. Παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση καλοήθους υπερπλασίας και καλοηθών αδενωμάτων στην υπόφυση των επίμυων μετά από 24 μήνες και για υψηλές ημερήσιες δόσεις (0,6 mg έως 4 mg/kg). Υπήρξε σημαντική αλλά μη δοσοεξαρτώμενη αύξηση αδενωμάτων για τα μεν θηλυκά στα παγκρεατικά νησίδια και για τα δε αρσενικά στον ενδιάμεσο ιστό των όρχεων. Μετά από δύο χρόνια θεραπείας ακόμα και για πολύ υψηλές δόσεις της τάξεως των 60 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν αυτά τα φαινόμενα στους μύες. Ασθενείς που έχουν λάβει επί τρία χρόνια δόσεις των 10 mg την ημέρα ή επί 2 χρόνια δόσεις των 20 mg την ημέρα, δεν παρουσίασαν εμφανείς ανωμαλίες της υποφύσεως.

Μεταλλαξιογένεση Πραγματοποιήθηκαν μελέτες μεταλλαξιογένεσης με την οξική λευπρορελίνη, χρησιμοποιώντας συστήματα βακτηριδίων ή θηλαστικών. Οι μελέτες απέδειξαν την απουσία δυνητικής μεταλλαξιογόνου δραστηριότητας.

Διαταραχή της Γονιμότητας Οι κλινικές και φαρμακολογικές μελέτες σε ενήλικες με την οξική λευπρορελίνη ή με παρόμοια ανάλογα, έδειξαν πλήρη επανάκτηση της γονιμότητας μετά από διακοπή 24 εβδομάδων συνεχούς χορήγησης του φαρμάκου.

Κλινικές μελέτες με σκοπό την αξιολόγηση της αντιστρεπτότητας της γονιμότητας σε παιδιά δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Τερατογένεση Μελετήθηκε η τερατογενετική ικανότητα της οξικής λευπρορελίνης σε επίμυες και κουνέλια. Θηλυκά επίμυων έλαβαν κατά την 6η έως 15η ημέρα της κυήσεως καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορρού είτε δόσεων οξικής λευπρορελίνης των 1, 3 ή 10 mcg/kg. Στην ομάδα υψηλότερων δόσεων, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη κατά τέσσερις φορές συχνότητα εμβρυικών απορροφήσεων ενώ η συχνότητα αυτή ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στην ομάδα χαμηλότερων δόσεων και στην ομάδα ελέγχου.

Όλοι οι επιζώντες απόγονοι υπήρξαν φυσιολογικοί. Θηλυκά κουνέλια έλαβαν κατά την 6η έως 18η ημέρα της κύησης, καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορρού είτε δόσεων οξικής λευπρορελίνης των 0,1, 0,3 ή 1 mcg/kg. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, αλλά όλοι οι επιζώντες απόγονοι ήταν φυσιολογικοί. Έτσι η οξική λευπρορελίνη αξιολογήθηκε ως εμβρυοτοξική αλλά όχι τερατογόνος.

Σε μια μελέτη όπου χορηγήθηκε σε κουνέλια κατά την 6η ημέρα της κυήσεως και σε δόσεις των 0,00024, 0,0024 και 0,024 mg/kg (1/600 έως 1/6 της δόσεως του ανθρώπου), η οξική λευπρορελίνη προκάλεσε μια ανάλογη με τη δόση αύξηση μειζόνων εμβρυϊκών διαμαρτιών. Διαπιστώθηκε αύξηση της θνησιμότητας και μείωση του βάρους, των εμβρύων στα κουνέλια με τις δύο μεγαλύτερες δόσεις του φαρμάκου και στους επίμυες με τη μεγαλύτερη δόση (0,024 mg/kg). Η επίπτωση στην εμβρυϊκή θνησιμότητα αποτελεί λογική συνέπεια της τροποποίησης των ορμονικών επιπέδων από το φάρμακο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος των εκδόχων

Ζελατίνη, Συμπολυμερές (DL-Γαλακτικό οξύ /Γλυκολικό οξύ, 75:25)**, Μαννιτόλη.

**M.Β. 10000 ΔΙΑΛΥΤΗΣ: (per Ampoule 2 ml)

Νατριούχος καρμελλόζη, Μαννιτόλη, Πολυσορβικό 80, Ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες σε θερμοκρασία ≤ 25οC.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μετά την ανασύσταση, παρ’ όλο που το διάλυμα παραμένει σταθερό επί ένα 24ωρο, πρέπει να αχρηστευθεί εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, διότι το προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο με τη δραστική ουσία: Colorless Type I glass vial (χωρητικότητας 9 ml) με σιλικοναρισμένο ελαστικό πώμα, και πώμα ασφαλείας από αλουμίνιο και κάλυμμα από πολυπροπυλένιο.

Διαλύτης: Colorless 2 ml Type 1 glass ampoule.

Το προϊόν διατίθεται σε ΚΙΤ το οποίο περιέχει:

1. Το φιαλίδιο με τη δραστική ουσία

2. Τη φύσιγγα με τον διαλύτη

3. Μια σύριγγα

4. 2 βελόνες 22 gauge

5. Μια γάζα εμποτισμένη με αλκοόλ.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Επιπρόσθετες πληροφορίες

○ Χρησιμοποιείστε το φάρμακο αμέσως μετά την παρασκευή του.

○ Δεν υπάρχουν ειδικές υποχρεώσεις χρήσης και χειρισμού του προϊόντος.

○ Πετάξτε τη σύριγγα σύμφωνα με τους ισχύοντες κανόνες και διαδικασίες.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ ΑΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ. PHARMAZAC Α.Ε., Ναούσης 31 Βοτανικός, 104 47 Αθήνα, τηλ.210-34 18 890, φαξ 210-34 18 887

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

53811/15/31-08-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19-12-2006 Ημερομηνία ανανέωσης: 21-05-2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

07/2021