LEVETIRACETAM-SANDOZ — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Levetiracetam/Sandoz 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Levetiracetam/Sandoz 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg λεβετιρακετάμης.

1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1000 mg λεβετιρακετάμης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

[500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία] Κίτρινα, οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγή και στις δύο πλευρές και χαραγμένο το «LVT/500» στην μία πλευρά.

[1000 mg επικαλυμμένa με λεπτό υμένιο δισκίa] Λευκά, οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγή και στις δύο πλευρές και χαραγμένο το «LVT/1000» στην μία πλευρά.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Levetiracetam/Sandoz ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και εφήβους από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.

Το Levetiracetam/Sandoz ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία

• για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία.

• για τη θεραπεία των μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.

• για τη θεραπεία των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης Η συνιστώμενη δοσολογία για μονοθεραπεία (από την ηλικία των 16 ετών) και συμπληρωματική θεραπεία είναι η ίδια, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Όλες οι ενδείξεις

Ενήλικες (≥18 ετών) και έφηβοι (12 έως 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση αυτή μπορεί να ξεκινήσει την πρώτη ημέρα της θεραπείας. Ωστόσο, μπορεί να δοθεί μία χαμηλότερη αρχική δόση των 250 mg δύο φορές ημερησίως με βάση την αξιολόγηση του γιατρού σχετικά με τη μείωση των επιληπτικών κρίσεων έναντι των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτή μπορεί να αυξηθεί στα 500 mg δύο φορές ημερησίως μετά από δύο εβδομάδες.

Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί έως 1.500 mg δύο φορές ημερησίως. Οι αλλαγές της δόσης μπορούν να γίνουν με αυξήσεις ή μειώσεις των 250 mg ή των 500 mg δύο φορές ημερησίως κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες.

Έφηβοι (12 έως 17 ετών) με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg και παιδιά από την ηλικία του 1 μήνα Ο γιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική μορφή, συσκευασία και περιεκτικότητα, ανάλογα με το βάρος, την ηλικία και τη δόση. Ανατρέξτε στην παράγραφο Παιδιατρικός πληθυσμός για προσαρμογές της δοσολογίας με βάση το βάρος.

Διακοπή Αν το Levetiracetam/Sandoz πρέπει να διακοπεί, συνιστάται η σταδιακή διακοπή του (π.χ. σε ενήλικες και εφήβους που ζυγίζουν περισσότερο από 50 kg: μειώσεις 500 mg δυο φορές ημερησίως κάθε δυο με τέσσερεις εβδομάδες, σε βρέφη μεγαλύτερα των 6 μηνών, παιδιά και εφήβους με βάρος μικρότερο των 50 kg: η μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/kg δυο φορές ημερησίως κάθε 2 εβδομάδες, σε βρέφη (μικρότερα των 6 μηνών): η μείωση δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg δυο φορές ημερησίως κάθε δυο εβδομάδες).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία, συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ.

«Νεφρική δυσλειτουργία» παρακάτω).

Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία.

Για ενήλικες ασθενείς, ανατρέξτε στον παρακάτω πίνακα και προσαρμόστε τη δόση όπως ενδείκνυται.

Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας, χρειάζεται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να εκτιμηθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl), για ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg ή περισσότερο, χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:

[140 – ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)

CLcr (ml/min) = ------------------------------------------ (x 0,85 για γυναίκες)

72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)

Τότε, η CLcr προσαρμόζεται για την επιφάνεια σώματος (BSA) ως ακολούθως:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------------------------- x 1,73 BSA (επιφάνεια σώματος) του ασθενούς σε m2 Προσαρμογή δοσολογίας για ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 50 kg με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία

(1) Συνιστάται μια δόση φόρτισης 750 mg την πρώτη ημέρα της θεραπείας με λεβετιρακετάμη.

(2) Έπειτα από την αιμοκάθαρση, συνιστάται συμπληρωματική δόση 250 έως 500 mg.

Για παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία, η δόση της λεβετιρακετάμης πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, καθώς η κάθαρση της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία.

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

Η CLcr σε ml/min/1,73 m2 μπορεί να εκτιμηθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl), για τους νεαρούς εφήβους, παιδιά και βρέφη, χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz):

Ύψος (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------------- Κρεατινίνη Ορού (mg/dl)

ks= 0,45 σε Τελειόμηνα βρέφη έως 1 έτους, ks= 0,55 σε Παιδιά κάτω των 13 ετών και σε έφηβες, ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους Προσαρμογή δοσολογίας για βρέφη, παιδιά και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία:

σε αιμοκάθαρση (1) Το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης πρέπει να χρησιμοποιείται για δόσεις κάτω των 250 mg, για δόσεις όχι πολλαπλάσιες των 250 mg όταν η σύσταση δοσολογίας δεν είναι εφικτή με τη λήψη πολλαπλών δισκίων και για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν δισκία.

(2) Δόση φόρτισης 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη λεβετιρακετάμη.

(3) Δόση φόρτισης 15 mg/kg (0,15 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη λεβετιρακετάμη.

(4) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται συμπληρωματική δόση 3,5 έως 7 mg/kg (0,035 έως 0,07 ml/kg).

(5) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται συμπληρωματική δόση 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση κρεατινίνης μπορεί να υποεκτιμά τη νεφρική ανεπάρκεια. Γι' αυτό, συνιστάται μείωση της δόσης συντήρησης κατά 50% όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 60 ml/min/1,73m2.

Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική μορφή, συσκευασία και περιεκτικότητα, ανάλογα με την ηλικία, το βάρος και τη δόση.

Το σκεύασμα των δισκίων δεν είναι προσαρμοσμένο για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση στον πληθυσμό αυτόν. Επιπλέον, οι διαθέσιμες περιεκτικότητες των δισκίων δεν είναι κατάλληλες για την αρχική θεραπεία παιδιών βάρους μικρότερου των 25 kg, για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν δισκία ή για χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις, πρέπει να χρησιμοποιείται το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης.

Μονοθεραπεία Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως μονοθεραπεία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Έφηβοι (ηλικίας 16 και 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.

Ανατρέξτε στην παραπάνω παράγραφο Ενήλικες (≥18 ετών) και έφηβοι (12 έως 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο.

Επιπρόσθετη θεραπεία για βρέφη ηλικίας από 6 έως 23 μηνών, παιδιά (2 έως 11 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg.

Το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Για παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω, το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης πρέπει να χρησιμοποιείται για δόσεις κάτω των 250 mg, για δόσεις όχι πολλαπλάσιες των 250 mg όταν η σύσταση δοσολογίας δεν είναι εφικτή με τη λήψη πολλαπλών δισκίων και για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν δισκία.

Η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση πρέπει να χρησιμοποιείται για όλες τις ενδείξεις. Η δόση έναρξης για παιδί ή έφηβο με σωματικό βάρος 25 kg πρέπει να είναι 250 mg δυο φορές ημερησίως με μέγιστη δόση τα 750 mg δυο φορές ημερησίως.

To Levetiracetam/Sandoz δεν είναι διαθέσιμο σε όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές που περιγράφονται παραπάνω. Για αυτές τις δόσεις και φαρμακοτεχνικές μορφές, πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λεβετιρακετάμη.

Η δόση σε παιδιά 50 kg ή περισσότερο είναι ίδια όπως και στους ενήλικες για όλες τις ενδείξεις.

Ανατρέξτε στην παραπάνω παράγραφο Ενήλικες (≥18 ετών) και έφηβοι (12 έως 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο για όλες τις ενδείξεις.

Επιπρόσθετη θεραπεία για βρέφη ηλικίας από 1 μήνα έως κάτω των 6 μηνών Το πόσιμο διάλυμα είναι το σκεύασμα που πρέπει να χρησιμοποιείται για βρέφη.

Τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα, να καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ισομερώς διαιρεμένες δόσεις. Μετά τη χορήγηση από του στόματος, μπορεί να εμφανιστεί η πικρή γεύση της λεβετιρακετάμης.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χορήγηση της λεβετιρακετάμης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με σοβαρά διαταραγμένη ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την επιλογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Οξεία νεφρική κάκωση Η χρήση λεβετιρακετάμης έχει συσχετιστεί πολύ σπάνια με οξεία νεφρική κάκωση με χρόνο έναρξης που κυμαίνεται από λίγες ημέρες έως αρκετούς μήνες.

Αριθμός κυττάρων αίματος Σπάνιες περιπτώσεις μειωμένου αριθμού κυττάρων αίματος (ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία και πανκυτταροπενία) έχουν περιγραφεί σε σχέση με τη χορήγηση λεβετιρακετάμης, γενικότερα κατά την έναρξη της θεραπείας. Συνιστάται πλήρης μέτρηση του αριθμού των κυττάρων του αίματος σε ασθενείς που παρουσιάζουν σημαντική αδυναμία, πυρεξία, επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις ή διαταραχές πήξης (παράγραφος 4.8).

Αυτοκτονία Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρακετάμης), έχουν αναφερθεί αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά. Μια μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών σε αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε μικρό αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός.

Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία κατάθλιψης ή/και αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και πρέπει να εξετασθεί η κατάλληλη θεραπεία. Αν εμφανισθούν σημεία κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς (και στα άτομα που τα φροντίζουν) να αναζητούν ιατρική συμβουλή.

Μη φυσιολογικές και επιθετικές συμπεριφορές Η λεβετιρακετάμη μπορεί να προκαλέσει ψυχωσικά συμπτώματα και μη φυσιολογική συμπεριφορά, συμπεριλαμβανομένης της ευερεθιστότητας και της επιθετικότητας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβετιρακετάμη πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ψυχιατρικών σημείων που

υποδηλώνουν σημαντικές αλλαγές στη διάθεση ή/και την προσωπικότητα. Εάν παρατηρηθούν τέτοιες συμπεριφορές, πρέπει να εξεταστεί η προσαρμογή της θεραπείας ή σταδιακή διακοπή της. Εάν εξεταστεί η διακοπή παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.2.

Επιδείνωση των επιληπτικών κρίσεων Όπως και άλλοι τύποι αντιεπιληπτικών φαρμάκων, η λεβετιρακετάμη μπορεί σπάνια να επιδεινώσει τη συχνότητα ή τη σοβαρότητα της επιληπτικής κρίσης. Αυτή η παράδοξη επίδραση αναφέρθηκε ως επί το πλείστον εντός του πρώτου μήνα μετά την έναρξη της λεβετιρακετάμης ή την αύξηση της δόσης, και ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου ή τη μείωση της δόσης. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να συμβουλεύονται αμέσως τον ιατρό τους σε περίπτωση επιδείνωσης της επιληψίας.

Έχει αναφερθεί για παράδειγμα έλλειψη αποτελεσματικότητας ή επιδείνωση των επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με επιληψία που σχετίζεται με μεταλλάξεις στην άλφα υπομονάδα του ελεγχόμενου από τη διαφορά δυναμικού (voltage-gated) διαύλου νατρίου 8 (SCN8A).

Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT στο ΗΚΓ έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της εποπτείας μετά τη διάθεση στην αγορά. Η λεβετιρακετάμη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο ή διαταραχές ηλεκτρολυτών.

Το σκεύασμα των δισκίων δεν είναι προσαρμοσμένο για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επιπτώσεις στην αύξηση και την ήβη. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις στη μάθηση, ευφυΐα, ανάπτυξη, ενδοκρινική λειτουργία, εφηβεία και τη δυνατότητα τεκνοποίησης στα παιδιά παραμένουν άγνωστες.

Το Levetiracetam/Sandoz περιέχει νάτριο Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν από την κυκλοφορία του φαρμάκου υποδεικνύουν ότι η λεβετιρακετάμη δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις στον ορό των υφιστάμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.

Όπως και σε ενήλικες, δεν υπάρχουν ενδείξεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν έως 60 mg/kg/ημέρα λεβετιρακετάμη.

Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε παιδιά και εφήβους με επιληψία (4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η συμπληρωματική από του στόματος θεραπεία με λεβετιρακετάμη δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του ορού σε σταθεροποιημένη κατάσταση των ταυτόχρονα χορηγούμενων καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού. Ωστόσο, τα δεδομένα υποδήλωσαν 20% υψηλότερη κάθαρση της λεβετιρακετάμης σε παιδιά που λάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Προβενεσίδη Έχει αποδειχθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας παράγοντας αποκλεισμού της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης, αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του κύριου μεταβολίτη, αλλά όχι της λεβετιρακετάμης. Παρ' όλα αυτά, οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές.

Μεθοτρεξάτη Η ταυτόχρονη χορήγηση λεβετιρακετάμης και μεθοτρεξάτης έχει αναφερθεί ότι μειώνει την κάθαρση της μεθοτρεξάτης, με αποτέλεσμα αυξημένη/παρατεταμένη συγκέντρωση μεθοτρεξάτης στο αίμα πιθανώς σε τοξικά επίπεδα. Τα επίπεδα μεθοτρεξάτης και λεβετιρακετάμης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με τα δυο φαρμακευτικά προϊόντα.

Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η λεβετιρακετάμη 1.000 mg ημερησίως δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δεν τροποποιήθηκαν. Η λεβετιρακετάμη 2.000 mg ημερησίως δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι προθρομβίνης δεν τροποποιήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.

Καθαρτικά Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές μειωμένης αποτελεσματικότητας της λεβετιρακετάμης όταν το οσμωτικό καθαρτικό πολυαιθυλενογλυκόλη χορηγείται ταυτόχρονα με την από του στόματος λεβετιρακετάμη. Για αυτό το λόγο, η πολυαιθυλενογλυκόλη δε θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα για μία ώρα πριν και μία ώρα μετά τη λήψη λεβετιρακετάμης.

Τροφή και αλκοόλ Η έκταση απορρόφησης της λεβετιρακετάμης δεν αλλοιώθηκε από την τροφή, αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαφρώς μειώθηκε.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με το αλκοόλ.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να παρέχεται συμβουλή ειδικού. Η θεραπεία με λεβετιρακετάμη θα πρέπει να επανεξετάζεται όταν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος. Όπως συμβαίνει με όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η ξαφνική διακοπή της λεβετιρακετάμης θα πρέπει να αποφεύγεται, καθότι αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επανεμφάνιση επιληπτικών κρίσεων που θα μπορούσαν να έχουν σοβαρές επιπτώσεις για τη γυναίκα και για το αγέννητο παιδί.

Η μονοθεραπεία θα πρέπει να προτιμάται όποτε είναι δυνατόν επειδή η θεραπεία με πολλά αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) θα μπορούσε να σχετίζεται με έναν υψηλότερο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών από ό,τι η μονοθεραπεία, ανάλογα με τα σχετιζόμενα αντιεπιληπτικά.

Κύηση Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων μετά την κυκλοφορία στην αγορά που αφορούν έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη (περισσότερες από 1.800, μεταξύ των οποίων περισσότερες από 1.500 εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης) δεν υποδηλώνει αύξηση του κινδύνου μειζόνων συγγενών δυσπλασιών. Μόνο περιορισμένα στοιχεία είναι διαθέσιμα σχετικά με τη νευροανάπτυξη των παιδιών που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη εντός της μήτρας. Ωστόσο, τρέχουσες επιδημιολογικές μελέτες (σε περίπου 100 παιδιά)

δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών ή καθυστερήσεων.

Η λεβετιρακετάμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, εάν μετά από προσεκτική αξιολόγηση κριθεί κλινικά απαραίτητο. Σε μια τέτοια περίπτωση, συνιστάται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Οι φυσιολογικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της κύησης μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της λεβετιρακετάμης. Έχει παρατηρηθεί μείωση της συγκέντρωσης λεβετιρακετάμης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της κύησης. Η μείωση αυτή είναι πιο έντονη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (έως το 60% της αρχικής συγκέντρωσης πριν από την κύηση). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της εγκύου που βρίσκεται υπό θεραπεία με λεβετιρακετάμη.

Θηλασμός

Η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Επομένως, ο θηλασμός δε συνιστάται.

Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζεται λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του θηλασμού.

Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λεβετιρακετάμη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής ατομικής ευαισθησίας, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν, ειδικά στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επομένως, συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα έως ότου επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να πραγματοποιούν τέτοιες δραστηριότητες δεν επηρεάζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, υπνηλία, κεφαλαλγία, κόπωση και ζάλη. Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζεται παρακάτω στηρίζονται στην ανάλυση συγκεντρωτικών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με όλες τις ενδείξεις που μελετήθηκαν, με συνολικά 3.416 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Τα δεδομένα αυτά συμπληρώνονται με τη χρήση της λεβετιρακετάμης σε αντίστοιχες ανοικτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης, καθώς και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Το προφίλ ασφάλειας της λεβετιρακετάμης είναι γενικά παρόμοιο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες (ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς) και σε όλες τις εγκεκριμένες ενδείξεις επιληψίας.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (ενήλικες, έφηβοι, παιδιά και βρέφη > 1 μηνός) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά παρατίθενται στον κάτωθι πίνακα ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και ανά συχνότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας και η συχνότητά τους ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000) έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

(1) Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

(2) Έχουν παρατηρηθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις ανάπτυξης ιδεοψυχαναγκαστικών διαταραχών (ΙΔΨ)

σε ασθενείς με υποκείμενο ιστορικό ΙΔΨ ή ψυχιατρικών διαταραχών κατά την εποπτεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

(3) Ο επιπολασμός είναι σημαντικά υψηλότερος σε Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με μη Ιάπωνες ασθενείς.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Πολυοργανικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας Πολυοργανικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας [γνωστές επίσης ως Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)] έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να αναπτυχθούν 2 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι αντιδράσεις ποικίλλουν ως προς την έκφραση, αλλά τυπικώς εμφανίζονται με πυρετό, εξάνθημα, οίδημα προσώπου, λεμφαδενοπάθειες, μη φυσιολογικές αιματολογικές τιμές και μπορεί να σχετίζονται με τη συμμετοχή διαφορετικών συστημάτων οργάνων, κυρίως του ήπατος. Εάν υπάρχει υποψία πολυοργανικής αντίδρασης υπερευαισθησίας, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με λεβετιρακετάμη.

Ο κίνδυνος ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η λεβετιρακετάμη συγχορηγείται με την τοπιραμάτη. Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας, παρατηρήθηκε αποκατάσταση όταν διακόπηκε η λεβετιρακετάμη.

Σε ορισμένες περιπτώσεις πανκυτταροπενίας, εντοπίσθηκε καταστολή του μυελού των οστών.

Περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας γενικά εμφανίστηκαν στην αρχή της θεραπείας (λίγες ημέρες έως λίγους μήνες) και ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Συνολικά 190 ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως μικρότερους των 4 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης.

Εξήντα από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Συνολικά 645 ασθενείς ηλικίας από 4-16 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης.

233 από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Και στα δύο αυτά παιδιατρικά ηλικιακά εύρη, τα δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από την εμπειρία με τη χρήση της λεβετιρακετάμης μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Επιπροσθέτως, 101 βρέφη ηλικίας μικρότερης των 12 μηνών εκτέθηκαν μέσα στα πλαίσια μιας μετεγκριτικής μελέτης ασφάλειας. Δεν εντοπίστηκαν νέες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια της λεβετιρακετάμης για βρέφη ηλικίας κάτω των 12 μηνών με επιληψία.

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της λεβετιρακετάμης είναι γενικά παρόμοιο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και σε όλες τις εγκεκριμένες ενδείξεις επιληψίας. Τα αποτελέσματα ασφαλείας ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συνεπή με το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμης σε ενήλικες, εκτός από τις συμπεριφορικές και ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ήταν συχνότερες σε παιδιά απ’ ό,τι σε ενήλικες. Σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών, αναφέρθηκαν συχνότερα έμετος (πολύ συχνός, 11,2%), διέγερση (συχνή, 3,4%), διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης (συχνές, 2,1%), συναισθηματική αστάθεια (συχνή, 1,7%), επιθετικότητα (συχνή, 8,2%), μη φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή, 5,6%), και λήθαργος (συχνός, 3,9%) απ' ό,τι σε άλλες ηλικιακές ομάδες ή στο συνολικό προφίλ ασφαλείας. Σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, αναφέρθηκαν συχνότερα ευερεθιστότητα (πολύ συχνή, 11,7%)

και μη φυσιολογικός συντονισμός (συχνός, 3,3%) απ' ό,τι σε άλλες ηλικιακές ομάδες ή στο συνολικό προφίλ ασφαλείας.

Μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο παιδιατρική μελέτη ασφάλειας με σχεδιασμό μη κατωτερότητας αξιολόγησε τις γνωστικές και νευροψυχολογικές επιδράσεις της λεβετιρακετάμης σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16 ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Το συμπέρασμα ήταν ότι η λεβετιρακετάμη δε διέφερε (δεν ήταν κατώτερη) από το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τη μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία των Παραμέτρων Προσοχής και Μνήμης και στη δοκιμασία εκτίμησης της μνήμης (Memory Screen Composite), στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά και τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση στους ασθενείς

που υποβάλλονταν σε θεραπεία με τη λεβετιρακετάμη στην παράμετρο της επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και συστηματικό τρόπο με χρήση επικυρωμένου εργαλείου (CBCL - Achenbach Child behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach).

Εντούτοις, τα άτομα, που πήραν τη λεβετιρακετάμη σε μακροχρόνια ανοικτής επισήμανσης μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη συμπεριφορική και συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα, οι μετρήσεις επιθετικής συμπεριφοράς δεν ήταν χειρότερες από την έναρξη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Υπνηλία, διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης, αναπνευστική καταστολή και κώμα παρατηρήθηκαν με υπερδοσολογία λεβετιρακετάμης.

Διαχείριση της υπερδοσολογίας Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με γαστρική πλύση ή με πρόκληση εμέτου. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρακετάμη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοδιύλιση. Η αποτελεσματικότητα της εκχύλισης με αιμοκάθαρση (τεχνητού νεφρού) στην απομάκρυνση της λεβετιρακετάμης είναι 60% και 74% για τον κύριο μεταβολίτη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX14.

Η δραστική ουσία λεβετιρακετάμη είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-εναντιομερές του α-ethyl-2- oxo-pyrrolidine acetamide), το οποίο δεν έχει χημική σχέση με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες.

Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρακετάμης δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Πειράματα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η λεβετιρακετάμη δεν μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και τη φυσιολογική νευροδιαβίβαση.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η λεβετιρακετάμη επηρεάζει τα επίπεδα των ιόντων Ca2+ στο εσωτερικό των νευρώνων μέσω μερικής αναστολής της ροής ιόντων Ca2+ Ν-τύπου και μέσω της μείωσης της απελευθέρωσης ιόντων Ca2+ από τα αποθέματα του εσωτερικού των νευρώνων. Επιπροσθέτως, αναστρέφει μερικώς τη μείωση της ροής των ιόντων από τους υποδοχείς GABA και γλυκίνης, η οποία προκαλείται από τον ψευδάργυρο και τις β-καρβολίνες. Επιπλέον, η λεβετιρακετάμη έχει αποδειχθεί σε μελέτες in vitro ότι δεσμεύεται σε ειδική θέση δέσμευσης στον εγκεφαλικό ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών κυστιδίων, η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στη σύντηξη του κυστιδίου και στην εξωκυττάρωση του νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρακετάμη και τα συγγενή ανάλογά της επιδεικνύουν μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην πρωτεΐνη 2Α του συναπτικού κυστιδίου, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της αντιεπιληπτικής προστασίας στα ηχογενή

μοντέλα επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης και της πρωτεΐνης 2Α του συναπτικού κυστιδίου φαίνεται ότι συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό μηχανισμό δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η λεβετιρακετάμη προκαλεί προστασία από επιληπτικές κρίσεις σε ευρύ φάσμα ζωικών μοντέλων των εστιακών και των πρωτοπαθών γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων χωρίς να έχει προσπασμωδική επίδραση. Ο κύριος μεταβολίτης είναι ανενεργός.

Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα του φαρμακολογικό προφίλ της λεβετιρακετάμης έχει επιβεβαιωθεί με δραστηριότητα σε καταστάσεις τόσο εστιακής όσο και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Συμπληρωματική αγωγή για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία.

Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει αποδειχθεί σε 3 διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε δόσεις 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg/ημέρα, χορηγούμενες σε 2 διαιρεμένες δόσεις, με διάρκεια θεραπείας έως και 18 εβδομάδες. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη 50% ή μεγαλύτερη μείωση από την αρχική τιμή στη συχνότητα ανά εβδομάδα των επιληπτικων κρίσεων εστιακής έναρξης σε σταθερή δόση (12/14 εβδομάδες) ήταν 27,7%, 31,6% και 41,3% για τους ασθενείς που έλαβαν 1000, 2000 ή 3000 mg λεβετιρακετάμης, αντίστοιχα, και 12,6% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4 έως 16 ετών), η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία περιλάμβανε 198 ασθενείς και είχε διάρκεια θεραπείας 14 εβδομάδες. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς έλαβαν λεβετιρακετάμη σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα (με δοσολογία δύο φορές την ημέρα).

Το 44,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το 19,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση από την αρχική τιμή στη συχνότητα ανά εβδομάδα των επιληπτικων κρίσεων εστιακής έναρξης. Με συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 11,4% των ασθενών ήταν απαλλαγμένοι επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 7,2% ήταν απαλλαγμένοι επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον ένα χρόνο.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών), η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία περιλάμβανε 116 ασθενείς και είχε διάρκεια θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή, συνταγογραφήθηκαν στους ασθενείς ημερήσια δόση πόσιμου διαλύματος 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg με βάση το σχήμα τιτλοποίησης που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους. Στη μελέτη αυτή, χρησιμοποιήθηκε δόση 20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40 mg/kg/ημέρα για βρέφη ενός μηνός έως κάτω των έξι μηνών και δόση 25 mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε στα 50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και παιδιά 6 μηνών έως κάτω των 4 ετών. Η συνολική ημερήσια δόση χορηγήθηκε δύο φορές ημερησίως.

Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης (ποσοστό ασθενών με ≥ 50% μείωση από την αρχική τιμή στη μέση ημερήσια συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης) που αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα κεντρικά εργαστήρια με απόκρυψη των κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση) χρησιμοποιώντας 48ωρη βιντεοσκόπηση ΗΕΓ. Η ανάλυση αποτελεσματικότητας αποτελείτο από 109 ασθενείς, στους οποίους πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 24ωρη βιντεοσκόπηση ΗΕΓ τόσο κατά την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της περιόδου αξιολόγησης.

Το 43,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το 19,6% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι. Τα αποτελέσματα είναι συνεπή σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών ήταν απαλλαγμένοι

επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 7,8% ήταν απαλλαγμένοι επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον ένα χρόνο.

35 βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης εκτέθηκαν σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, από τα οποία μόνο 13 ήταν ηλικίας < 6 μηνών.

Μονοθεραπεία για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.

Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε μια διπλά-τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με σχεδιασμό μη κατωτερότητας σε σύγκριση με καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερους με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς έπρεπε να παρουσιάζουν απρόκλητες εστιακές επιληπτικές κρίσεις ή γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε καρβαμαζεπίνη CR 400 – 1200 mg/ημέρα ή λεβετιρακετάμη 1000 – 3000 mg/ημέρα, ενώ η διάρκεια θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση.

Πλήρης απαλλαγή των επιληπτικών κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβετιρακετάμη και στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη CR. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI:-7,8 8,2). Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι επιληπτικών κρίσεων για 12 μήνες (το 56,6% και το 58,5% των ατόμων που έλαβαν λεβετιρακετάμη και καρβαμαζεπίνη CR, αντίστοιχα).

Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα ταυτόχρονα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα θα μπορούσαν να διακοπούν σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη συμπληρωματική θεραπεία με λεβετιρακετάμη (36 ενήλικες ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών).

Συμπληρωματική αγωγή για τη θεραπεία των μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.

Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω που υπέφεραν από ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία με μυοκλονικές επιληπτικές κρίσεις σε διαφορετικά σύνδρομα. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίασε νεανική μυοκλονική επιληψία.

Σε αυτή τη μελέτη, η δόση λεβετιρακετάμης ήταν 3000 mg/ημέρα χορηγούμενη σε 2 διαιρεμένες δόσεις.

Το 58,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το 23,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά εβδομάδα με μυοκλονικές επιληπτικές κρίσεις. Με συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 28,6% των ασθενών ήταν απαλλαγμένοι μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 21,0% ήταν απαλλαγμένοι μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον 1 χρόνο.

Συμπληρωματική αγωγή για τη θεραπεία των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία.

Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων, η οποία περιλάμβανε ενήλικες, εφήβους και έναν περιορισμένο αριθμό παιδιών που υπέφεραν από ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις (PGTC) σε διαφορετικά σύνδρομα (νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με αφαιρέσεις, επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, ή επιληψία με επιληπτικές κρίσεις grand mal στην αφύπνιση). Σε αυτή τη μελέτη, η δόση της λεβετιρακετάμης ήταν 3000 mg/ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60 mg/kg/ημέρα για παιδιά, χορηγούμενη σε 2 διαιρεμένες δόσεις.

Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το 45,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων ανά εβδομάδα. Με συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 47,4% των ασθενών ήταν απαλλαγμένοι τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 31,5% ήταν απαλλαγμένοι τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων για τουλάχιστον 1 χρόνο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η λεβετιρακετάμη είναι μια εξαιρετικά διαλυτή και διαπερατή ένωση. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι-ατομική μεταβλητότητα. Δεν υπάρχει τροποποίηση της κάθαρσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Δεν υπάρχουν τεκμήρια για μεταβλητότητα που να σχετίζεται με το φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι συγκρίσιμο σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με επιληψία.

Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης, τα επίπεδα στο πλάσμα μπορούν να προβλεφθούν από την από του στόματος δόση της λεβετιρακετάμης εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι' αυτό, δεν υπάρχει ανάγκη παρακολούθησης των επιπέδων της λεβετιρακετάμης στο πλάσμα.

Έχει αποδειχθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ συγκεντρώσεων του φαρμάκου στον σίελο και το πλάσμα σε ενήλικες και παιδιά (ο λόγος των συγκεντρώσεων σιέλου/πλάσματος κυμαίνεται από 1 έως 1,7 το σκεύασμα δισκίων από το στόμα και μετά από 4 ώρες μετά τη δόση για το σκεύασμα διαλύματος από το στόμα).

Ενήλικες και έφηβοι Απορρόφηση Η λεβετιρακετάμη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η από του στόματος απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα πλησιάζει το 100%.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη δοσολογία. Η max σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από δύο ημέρες ενός προγράμματος χορήγησης δύο φορές ημερησίως.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) είναι συνήθως 31 και 43 μg/ml έπειτα από εφάπαξ δόση 1.000 mg max και επαναλαμβανόμενη δόση 1.000 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Η έκταση απορρόφησης είναι ανεξάρτητη από τη δόση και δεν αλλοιώνεται από την τροφή.

Κατανομή Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.

Ούτε η λεβετιρακετάμη ούτε ο πρωτογενής μεταβολίτης της δεσμεύονται σημαντικά στις πρωτεΐνες του πλάσματος ( < 10%).

Ο όγκος κατανομής της λεβετιρακετάμης είναι περίπου 0,5 έως 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος.

Βιομετασχηματισμός Η λεβετιρακετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική οδός (24% της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P450. Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε μεγάλο αριθμό ιστών, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του αίματος. Ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά ανενεργός.

Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο δευτερεύοντες μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6% της δόσης) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9% της δόσης). Άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6% της δόσης.

In vivo, δεν αποδείχθηκε εναντιομερής μετατροπή ούτε για τη λεβετιρακετάμη ούτε για τον κύριο μεταβολίτη της.

In vitro, έχει αποδειχθεί ότι η λεβετιρακετάμη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν αναστέλλουν τις κύριες ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P450 του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1 και 1A2), τις δραστηριότητες της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6) και της εποξειδικής

υδροξυλάσης. Επιπλέον, η λεβετιρακετάμη δεν επηρεάζει την in vitro γλυκουρονιδίωση του βαλπροϊκού οξέος.

Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρακετάμη είχε ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η λεβετιρακετάμη προκάλεσε ήπια επαγωγή του CYP2B6 και CYP3A4. Τα in vitro δεδομένα και τα in vivo δεδομένα για αλληλεπιδράσεις με από του στόματος αντισυλληπτικά, διγοξίνη ή βαρφαρίνη υποδεικνύουν ότι δεν αναμένεται in vivo σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως, η αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με άλλες ουσίες, ή αντιστρόφως, δεν είναι πιθανή.

Αποβολή Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα σε ενήλικες ήταν 7±1 ώρες και δε διέφερε ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg.

Η κύρια οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, αντιπροσωπεύοντας κατά μέσο όρο το 95% της δόσης (περίπου το 93% της δόσης απεκκρίθηκε εντός 48 ωρών). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3% της δόσης.

Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρακετάμης και του κύριου μεταβολίτη της στα ούρα αντιπροσώπευε το 66% και το 24% της δόσης, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 ωρών.

H νεφρική κάθαρση της λεβετιρακετάμης και του ucb L057 είναι 0,6 και 4,2 ml/min/kg, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας ότι η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση και ότι ο κύριος μεταβολίτης απεκκρίνεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή έκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης.

Η αποβολή της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης.

Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους, η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40% περίπου (10 έως 11 ώρες). Αυτό σχετίζεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαινόμενη κάθαρση τόσο της λεβετιρακετάμης όσο και του κύριου μεταβολίτη της από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι’ αυτό, συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας δόσης συντήρησης του Levetiracetam/Sandoz, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ενήλικα άτομα στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία, η ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ συνεδριών αιμοδιύλησης και κατά τη διάρκεια της συνεδρίας, αντίστοιχα.

Η κλασματική απομάκρυνση της λεβετιρακετάμης ήταν 51% κατά τη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης συνεδρίας αιμοδιύλισης.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, δεν υπήρξε σχετική τροποποίηση της κάθαρσης της λεβετιρακετάμης. Στα περισσότερα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση της λεβετιρακετάμης μειώθηκε κατά περισσότερο από 50% λόγω ταυτόχρονης νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Παιδιά (4 έως 12 ετών)

Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (20 mg/kg) σε επιληπτικά παιδιά (6 έως 12 ετών), η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρακετάμης ήταν 6,0 ώρες. H φαινόμενη κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ήταν κατά περίπου 30% υψηλότερη από ό,τι σε επιληπτικούς ενήλικες.

Μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση (20 έως 60 mg/kg/ημέρα) σε επιληπτικά παιδιά (4 έως 12 ετών), η λεβετιρακετάμη απορροφήθηκε ταχέως. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε 0,5 μέχρι 1,0 ώρα μετά τη δοσολογία. Παρατηρήθηκαν γραμμικές και ανάλογες με τη δόση αυξήσεις για τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση από τον οργανισμό ήταν 1,1 ml/min/kg.

Βρέφη και παιδιά (1 μηνός έως 4 ετών)

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης (20 mg/kg) ενός πόσιμου διαλύματος 100 mg/ml σε επιληπτικά παιδιά (1 μηνός έως 4 ετών), η λεβετιρακετάμη απορροφήθηκε ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα μετά τη δοσολογία. Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η ημιπερίοδος ζωής ήταν βραχύτερη (5,3 ώρες) από ό,τι στους ενήλικες (7,2 ώρες) και η φαινόμενη κάθαρση ήταν ταχύτερη (1,5 ml/min/kg) από ό,τι στους ενήλικες (0,96 ml/min/kg).

Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως 16 ετών, το σωματικό βάρος συσχετίστηκε σημαντικά με τη φαινόμενη κάθαρση (η κάθαρση αυξήθηκε με την αύξηση στο σωματικό βάρος) και το φαινόμενο όγκο κατανομής. Η ηλικία επίσης επηρέαζε και τις δύο παραμέτρους. Η επίδραση αυτή ήταν έντονη στα μικρότερης ηλικίας βρέφη, και υποχωρούσε όσο αυξανόταν η ηλικία, για να γίνει αμελητέα περίπου στην ηλικία των 4 ετών.

Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, υπήρξε περίπου 20% αύξηση στη φαινόμενη κάθαρση της λεβετιρακετάμης όταν συγχορηγήθηκε με ένα αντιεπιληπτικό φαρμακευτικό προϊόν που ήταν ενζυμικός επαγωγέας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με ενδεχόμενη συνάφεια με την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία προσαρμοστική απόκριση, όπως αυξημένο σωματικό βάρος και κεντρολοβιώδης υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.

Στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών σε δόσεις έως 1800 mg/kg/ημέρα (x 6 η Ανώτατη Συνιστώμενη Δόση για τον Άνθρωπο σε mg/m2 ή με βάση την έκθεση).

Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων-κυημάτων (embryo-fetal development, EFD) πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα. Στη δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD, υπήρξε ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου που συσχετιζόταν με οριακή αύξηση στις σκελετικές διακυμάνσεις/ήπιες ανωμαλίες. Δεν υπήρξε επίδραση στη θνησιμότητα του εμβρύου και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσπλασιών. Το επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse Reaction Level - Επίπεδο 'Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα για τους κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους (x 12 η Ανώτατη Συνιστώμενη Δόση για τον Άνθρωπο σε mg/m2) και 1200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα.

Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης εμβρύων-κυημάτων πραγματοποιήθηκαν σε κουνέλια καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα προκάλεσε έντονη τοξικότητα στη μητέρα και μείωση του βάρους του εμβρύου που συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εμβρύων με καρδιαγγειακές/σκελετικές ανωμαλίες. Η NOAEL (No Observed

Adverse Reaction Level - Επίπεδο 'Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν <200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα (που ισούται με την Ανώτατη Συνιστώμενη Δόση για τον Άνθρωπο σε mg/m2).

Πραγματοποιήθηκε μελέτη περι- και μετα-γεννετικής ανάπτυξης σε αρουραίους με δόσεις λεβετιρακετάμης 70, 350 & 1800 mg /kg/ημέρα. Η NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - Επίπεδο 'Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν ≥ 1800 mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την επιβίωση, την αύξηση και ανάπτυξη του F1 απογόνου μέχρι τον απογαλακτισμό (x 6 η Ανώτατη Συνιστώμενη Δόση για τον Άνθρωπο σε mg/m2).

Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν ότι δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε κανένα από τα συνήθη τελικά σημεία ανάπτυξης και ωρίμανσης σε δόσεις έως 1800 mg/kg/ημέρα (x 6-17 η Ανώτατη Συνιστώμενη Δόση για τον Άνθρωπο σε mg/m2).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Ποβιδόνη K25 Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Κροσποβιδόνη (τύπου A)

Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Τάλκης Μαγνήσιο στεατικό [Επικάλυψη με λεπτό υμένιο για τα 500 mg] Υπρομελλόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Πολυαιθυλενογλυκόλη τύπου 6000 Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Τάλκης Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E 172)

[Επικάλυψη με λεπτό υμένιο για τα 1000 mg] Υπρομελλόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Πολυαιθυλενογλυκόλη τύπου 6000 Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα:

Φιάλη: 100 ημέρες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε κυψέλες (blisters) OPA/Alu/PVC-Alu ή σε φιάλες HDPE με βιδωτό πώμα πολυπροπυλενίου και κάψουλα γέλης οξειδίου του πυριτίου και τοποθετούνται σε χάρτινο κουτί.

[Levetiracetam/Sandoz 500 mg, 1000 mg] Μεγέθη συσκευασίας:

Κυψέλη (blister): 10, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100, 120, 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Φιάλη: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Levetiracetam/Sandoz 500 mg: 122809/30-11-2018 Levetiracetam/Sandoz 1000 mg: 122812/30-11-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Απριλίου 2013 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Νοεμβρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ