LEVOFLOXACIN-RAFARM-PF — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Levofloxacin/RAFARM [PF] οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα 5mg/ml

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων, περιέχει 5,12 mg λεβοφλοξασίνη ημιυδρική , ποσότητα που ισοδυναμεί με 5 mg λεβοφλοξασίνης.

Κάθε σταγόνα περιέχει περίπου 0,2 mg λεβοφλοξασίνη ημιυδρική ποσότητα που ισοδυναμεί με 0,195 mg λεβοφλοξασίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα.

Διαυγές διάλυμα ανοιχτού κίτρινου χρώματος, χωρίς ορατά σωματίδια.

Ισότονο διάλυμα προσαρμοσμένο σε φυσιολογικό εύρος pH.

pH: 6,0-7,0 Ωσμωτικότητα: 260 ως 340 mOsmol/Kg

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Levofloxacin/RAFARM [PF] ενδείκνυται για την τοπική θεραπεία βακτηριακών εξωτερικών οφθαλμικών λοιμώξεων σε ασθενείς ηλικίας ≥1 έτους που προκαλούνται από μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη λεβοφλοξασίνη (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

Το Levofloxacin/RAFARM [PF] ενδείκνυται σε ενήλικες, παιδιά ηλικίας ≥1 έτους έως 12 ετών και εφήβους ηλικίας 12 έως 18 ετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Σε όλους τους ασθενείς, ενσταλάξτε μία έως δύο σταγόνες στον(-ους)

προσβεβλημένο(-ους) οφθαλμό(-ούς) κάθε δύο ώρες έως 8 φορές την ημέρα όταν

είναι ξύπνιοι για τις πρώτες δύο ημέρες και έπειτα τέσσερις φορές την ημέρα τις ημέρες 3 έως 5.

Εάν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα διαφορετικά τοπικά οφθαλμικά σκευάσματα, απαιτούνται τουλάχιστον 15 λεπτά μεταξύ των ενσταλάξεων.

Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τη σοβαρότητα της διαταραχής και την κλινική και βακτηριολογική πορεία της λοίμωξης. Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι 5 ημέρες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του έλκους του κερατοειδούς και της νεογνικής οφθαλμίας δεν έχει τεκμηριωθεί.

Το Levofloxacin/RAFARM [PF] δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Χρήση στους ηλικιωμένους Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η δοσολογία είναι ίδια σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας ≥ 1 έτους.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβοφλοξασίνης σε παιδιά ηλικίας ≥1 έτους έχουν τεκμηριωθεί.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβοφλοξασίνης σε παιδιά ηλικίας < 1 έτους δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Οφθαλμική χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία λεβοφλοξασίνη, σε άλλες κινολόνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Levofloxacin/RAFARM [PF] δεν πρέπει να χορηγηθεί με ένεση κάτω από τον επιπεφυκότα. Το διάλυμα δεν θα πρέπει να εισάγεται κατευθείαν στον πρόσθιο θάλαμο του οφθαλμού.

Οι συστηματικές φθοροκινολόνες έχουν συσχετιστεί με αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ακόμη και μετά από εφάπαξ δόση. Εάν εμφανιστεί αλλεργική αντίδραση στη λεβοφλοξασίνη, διακόψτε το φάρμακο.

Όπως συμβαίνει με άλλα φάρμακα κατά των λοιμώξεων, η παρατεταμένη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη μη ευαίσθητων οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων των μυκήτων. Σε περίπτωση επιδείνωσης της λοίμωξης, ή εάν δεν έχει παρατηρηθεί κλινική βελτίωση σε εύλογο χρονικό διάστημα, διακόψτε τη χρήση και ξεκινήστε εναλλακτική θεραπεία. Όταν υπαγορεύεται από την κλινική

κρίση, ο ασθενής θα πρέπει να εξετάζεται με μεγέθυνση, όπως βιομικροσκοπία σχισμοειδούς λυχνίας και, ενδεχομένως, χρώση φλουορεσκεΐνης.

Φλεγμονή και ρήξη τένοντα μπορεί να εμφανιστεί με τη συστηματική θεραπεία με φθοροκινολόνες συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή και η θεραπεία με Levofloxacin/RAFARM [PF] θα πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη ένδειξη φλεγμονής του τένοντα (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με εξωτερικές βακτηριακές οφθαλμικές λοιμώξεις δεν θα πρέπει να φορούν φακούς επαφής.

Οι ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση είναι ίδιες σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας ≥1 έτους.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τις οφθαλμικές σταγόνες λεβοφλοξασίνης.

Επειδή οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο πλάσμα μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι τουλάχιστον 1000 φορές χαμηλότερες από εκείνες που αναφέρονται μετά από τυπικές από του στόματος δόσεις, οι αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται για τη συστηματική χρήση του Levofloxacin/RAFARM [PF] είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση λεβοφλοξασίνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Levofloxacin/RAFARM [PF] θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Η λεβοφλοξασίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις του Levofloxacin/RAFARM [PF], δεν αναμένονται επιδράσεις για το παιδί που θηλάζει. Το Levofloxacin/RAFARM [PF] θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί οποιονδήποτε πιθανό κίνδυνο για το παιδί που θηλάζει.

Γονιμότητα Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε διαταραχή της γονιμότητας στους αρουραίους σε έκθεση στο φάρμακο αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου μετά από οφθαλμική χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Levofloxacin/RAFARM [PF] έχει ελάχιστη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Εάν παρουσιαστούν οποιεσδήποτε παροδικές επιδράσεις στην όραση, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να περιμένει μέχρι να επανέλθει η όρασή του πριν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίπου το 10% των ασθενών αναμένεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως ταξινομούνται ως ήπιες ή μέτριες, είναι παροδικές και γενικά περιορίζονται στον οφθαλμό.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία των οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν λεβοφλοξασίνη στην αγορά αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι σίγουρο, δυνατό ή πιθανό να σχετίζονταν με τη θεραπεία.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται υπό την ακόλουθη ταξινόμηση συχνότητας:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πολύ σπάνιες Οίδημα λάρυγγα Σε ασθενείς υπό συστηματική θεραπεία με φθοροκινολόνες έχουν αναφερθεί ρήξεις των τενόντων του ώμου, του χεριού, του Αχίλλειου τένοντα ή άλλων τενόντων που απαιτούσαν χειρουργική αποκατάσταση ή οδήγησαν σε παρατεταμένη αναπηρία. Οι

μελέτες και η εμπειρία μετά την κυκλοφορία των συστηματικών φθοροκινολονών στην αγορά υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των ρήξεων μπορεί να είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή, ιδιαίτερα σε γηριατρικούς ασθενείς και σε τένοντες υπό υψηλό στρες, συμπεριλαμβανομένου του Αχίλλειου τένοντα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με τους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο φαρμακευτικό προϊόν είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Η συνολική ποσότητα της λεβοφλοξασίνης σε μια φιάλη οφθαλμικών σταγόνων είναι πολύ μικρή για να προκαλέσει τοξικές επιδράσεις μετά από τυχαία πρόσληψη από το στόμα. Εάν θεωρηθεί απαραίτητο, ο ασθενής μπορεί να παρατηρηθεί κλινικά και να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα. Μετά από τοπική υπερδοσολογία με οφθαλμικές σταγόνες λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml, οι οφθαλμοί μπορούν να ξεπλυθούν με καθαρό νερό (βρύσης) σε θερμοκρασία δωματίου.

Τα μέτρα που πρόκειται να ληφθούν σε περίπτωση υπερδοσολογίας είναι ίδια σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας ≥1 έτους.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντιλοιμώδη, φθοροκινολόνες.

Κωδικός ATC: S01AE05.

Η λεβοφλοξασίνη είναι το L-ισομερές της ρακεμικής φαρμακευτικής ουσίας οφλοξασίνη. Η αντιβακτηριακή δράση της οφλοξασίνης αφορά κυρίως το L- ισομερές.

Μηχανισμός δράσης Ως αντιβακτηριακός παράγοντας φθοροκινολόνης, η λεβοφλοξασίνη αναστέλλει τις βακτηριακές τοποϊσομεράσες τύπου ΙΙ (DNA γυράση και τοποϊσομεράση IV).

Προτιμώμενος στόχος της λεβοφλοξασίνης είναι η DNA γυράση στα Gram-αρνητικά βακτήρια και η τοποϊσομεράση IV στα Gram-θετικά βακτήρια.

Μηχανισμοί αντοχής Βακτηριακή αντοχή στη λεβοφλοξασίνη μπορεί να αναπτυχθεί κυρίως λόγω δύο κύριων μηχανισμών, δηλαδή μια μείωση στην ενδοβακτηριακή συγκέντρωση ενός φαρμάκου, ή μεταβολές στα ένζυμα-στόχους ενός φαρμάκου. Μεταβολή της θέσης- στόχου προκαλείται από μεταλλάξεις στα χρωμοσωμικά γονίδια που κωδικοποιούν την DNA γυράση (gyrA και gyrB) και την τοποϊσομεράση IV (parC και parE, grlA και grlB στο Staphylococcus aureus). Αντοχή λόγω χαμηλής ενδοβακτηριακής συγκέντρωσης φαρμάκου εμφανίζεται είτε από τη μεταβολή των πορινών της εξωτερικής μεμβράνης (OmpF) η οποία οδηγεί σε μειωμένη είσοδο φθοροκινολονών σε Gram-αρνητικά βακτήρια είτε από αντλίες εκροής. Αντοχή που διαμεσολαβείται από την εκροή έχει περιγραφεί σε πνευμονιόκοκκους (PmrA), σταφυλόκοκκους (NorA), αναερόβια και Gram-αρνητικά βακτήρια. Τέλος, αντοχή στις κινολόνες που διαμεσολαβείται από τα πλασμίδια (καθορίζεται μέσω του γονιδίου qnr) έχει αναφερθεί στα Klebsiella pneumoniae και E. coli.

Διασταυρούμενη αντοχή Ενδέχεται να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των φθοροκινολονών. Οι σημειακές μεταλλάξεις μπορεί να μην οδηγήσουν σε κλινική αντοχή, αλλά οι πολλαπλές μεταλλάξεις γενικά οδηγούν σε κλινική αντοχή σε όλα τα φάρμακα που ανήκουν στην κατηγορία των φθοροκινολονών. Η μεταβολή των πορινών της εξωτερικής μεμβράνης και τα συστήματα εκροής μπορεί να έχουν ευρεία ειδικότητα υποστρώματος, στοχεύοντας πολλές κατηγορίες αντιβακτηριακών παραγόντων και οδηγώντας σε πολυανθεκτικότητα.

Όρια ευαισθησίας Τα όρια ευαισθησίας MIC που διαχωρίζουν τους ευαίσθητους από τους μετρίως ευαίσθητους οργανισμούς και τους μετρίως ευαίσθητους από τους ανθεκτικούς οργανισμούς σύμφωνα με το όριο ευαισθησίας της EUCAST (Ευρωπαϊκή επιτροπή ελέγχου ευαισθησίας στους αντιμικροβιακούς παράγοντες) είναι ως εξής:

Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A,B,C,G:

Ευαίσθητο ≤ 1 mg/L, ανθεκτικό > 2 mg/L Streptococcus pneumoniae: Ευαίσθητο ≤ 2 mg/L, ανθεκτικό > 2 mg/L Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: Ευαίσθητο ≤ 1 mg/L, ανθεκτικό > 1 mg/L Όλα τα άλλα παθογόνα: Ευαίσθητα ≤ 1 mg/L, ανθεκτικά > 2 mg/L Αντιβακτηριακό φάσμα Η επικράτηση της επίκτητης αντοχής μπορεί να διαφέρει γεωγραφικά και με τον χρόνο για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η απόκτηση τοπικών πληροφοριών για την αντοχή, ιδιαίτερα κατά την αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων.

Επομένως, οι πληροφορίες που παρουσιάζονται παρέχουν μόνο οδηγίες κατά προσέγγιση για την πιθανότητα οι μικροοργανισμοί να είναι ευαίσθητοι στη λεβοφλοξασίνη ή όχι. Εάν κρίνεται αναγκαίο, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή

ειδικού όταν η τοπική επικράτηση της αντοχής είναι τέτοια ώστε αμφισβητείται η χρησιμότητα του παράγοντα σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους λοιμώξεων.

Στον ακόλουθο πίνακα παρουσιάζονται μόνο εκείνα τα είδη βακτηρίων που είναι συχνά υπαίτια για εξωτερικές οφθαλμικές λοιμώξεις, όπως επιπεφυκίτιδα.

Αντιβακτηριακό φάσμα - κατηγορία ευαισθησίας και χαρακτηριστικά αντοχής σύμφωνα με την EUCAST

* MSSA = ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη στελέχη Stapylococcus aureus ** MSSA = ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη Stapylococcus aureus Τα δεδομένα για την αντοχή που παρουσιάζονται στον πίνακα βασίζονται στα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής μελέτης επιτήρησης (Οφθαλμική Μελέτη) για την επικράτηση της αντοχής μεταξύ βακτηριακών στελεχών που λήφθηκαν από ασθενείς με οφθαλμικές λοιμώξεις στη Γερμανία, την περίοδο Ιουνίου-Νοεμβρίου 2004.

Οι οργανισμοί έχουν ταξινομηθεί ως ευαίσθητοι στη λεβοφλοξασίνη βάσει της in vitro ευαισθησίας και των συγκεντρώσεων στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν μετά από συστηματική θεραπεία. Η τοπική θεραπεία επιτυγχάνει υψηλότερες ανώτατες συγκεντρώσεις από εκείνες που απαντώνται στο πλάσμα. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν ή με ποιο τρόπο η κινητική του φαρμάκου μετά την τοπική εφαρμογή στον οφθαλμό μπορεί να τροποποιήσει την αντιβακτηριακή δράση της λεβοφλοξασίνης.

Οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες είναι ίδιες σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας ≥ 1 έτους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την ενστάλαξη στους οφθαλμούς, η λεβοφλοξασίνη διατηρείται σε καλή κατάσταση στο δακρυϊκό υμένιο.

Σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, οι μέσες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο δακρυϊκό υμένιο που μετρήθηκαν τέσσερις και έξι ώρες μετά την τοπική χορήγηση δόσης ήταν 17,0 και 6,6 μg/ml, αντιστοίχως. Πέντε από τους έξι συμμετέχοντες που μελετήθηκαν είχαν συγκεντρώσεις 2 μg/ml ή άνω 4 ώρες μετά τη δόση. Τέσσερις από τους έξι συμμετέχοντες διατήρησαν αυτή τη συγκέντρωση για 6 ώρες μετά τη δόση.

Διερευνήθηκε η διείσδυση τοπικά εφαρμοζόμενων οφθαλμικών σταγόνων λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml και οφλοξασίνης 3 mg/ml στο υδατοειδές υγρό 35 ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση καταρράκτη. Χορηγήθηκε μία σταγόνα κάθε φαρμάκου τέσσερις φορές μέσα στον οφθαλμό που επρόκειτο να εγχειριστεί (1 ώρα, 45 λεπτά, 30 λεπτά και 15 λεπτά πριν από την επέμβαση). Η μέση συγκέντρωση της λεβοφλοξασίνης στο υδατοειδές υγρό ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη από εκείνη της οφλοξασίνης (p=0,0008). Μάλιστα, ήταν σχεδόν διπλάσια από εκείνη της οφλοξασίνης (1139,9 ± 717,1 ng/ml έναντι 621,7 ± 368,7 ng/ml).

Η συγκέντρωση της λεβοφλοξασίνης στο πλάσμα μετρήθηκε σε 15 υγιείς ενήλικες εθελοντές σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια δεκαπενθήμερης θεραπείας με διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml. Η μέση συγκέντρωση της λεβοφλοξασίνης στο πλάσμα, 1 ώρα μετά τη δόση, κυμαινόταν από 0,86 ng/ml την Ημέρα 1 έως 2,05 ng/ml την Ημέρα 15. Η υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση της λεβοφλοξασίνης 2,25 mg/ml μετρήθηκε την Ημέρα 4, μετά από 2 ημέρες χορήγησης δόσης κάθε 2 ώρες για συνολικά 8 δόσεις την ημέρα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης αυξήθηκαν από 0,94 ng/ml την Ημέρα 1 σε 2,15 ng/ml την Ημέρα 15, οι οποίες είναι περισσότερο από 1000 φορές χαμηλότερες από εκείνες που αναφέρθηκαν μετά από τυπικές δόσεις λεβοφλοξασίνης από στόματος.

Δεν είναι ακόμη γνωστές οι συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο πλάσμα που επιτυγχάνονται ύστερα από εφαρμογή στους μολυσμένους οφθαλμούς.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικές επιπτώσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου μετά από ενστάλαξη οφθαλμικών σταγόνων λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml, γεγονός που υποδηλώνει μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Οι αναστολείς της γυράσης έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αναπτυξιακές διαταραχές αρθρωτούς συνδέσμους σε μελέτες σε ζώα.

Όπως συμβαίνει με άλλες φθοροκινολόνες, η λεβοφλοξασίνη είχε επιδράσεις στον χόνδρο (φλύκταινες και κοιλότητες) σε αρουραίους και σκύλους μετά από υψηλές δόσεις από στόματος.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα καταρράκτη λόγω της έλλειψης ειδικών ερευνών.

Οι διαταραχές της όρασης σε ζώα δεν μπορούν να αποκλειστούν με βεβαιότητα βάσει των παρόντων δεδομένων.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Η λεβοφλοξασίνη δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους σε δόσεις από στόματος έως 810 mg/kg/ημέρα. Εφόσον η λεβοφλοξασίνη έχει αποδειχθεί ότι απορροφάται πλήρως, η κινητική είναι γραμμική. Δεν σημειώθηκαν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων από στόματος. Η συστηματική έκθεση σε αρουραίους που έλαβαν δόση 810 mg/kg/ημέρα είναι περίπου 50.000 φορές υψηλότερη από εκείνη που επιτεύχθηκε σε ανθρώπους μετά από δόσεις 2 οφθαλμικών σταγόνων λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml και στους δύο οφθαλμούς. Σε αρουραίους, η υψηλότερη δόση προκάλεσε αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα και καθυστερημένη ωρίμανση σε συνδυασμό με τοξικότητα στη μητέρα. Δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος δράση στα κουνέλια όταν χορηγήθηκε δόση από στόματος έως 50 mg/kg/ημέρα ή ενδοφλέβια δόση έως 25 mg/kg/ημέρα. Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε μείωση της γονιμότητας σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις από στόματος έως 360 mg/kg/ημέρα, με αποτέλεσμα την επίτευξη υψηλότερων συγκεντρώσεων στο πλάσμα κατά περίπου 16.000 φορές σε σχέση με εκείνες που επιτεύχθηκαν μετά από 8 οφθαλμικές δόσεις στον άνθρωπο.

Γονοτοξικότητα Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε μεταλλάξεις σε γονίδια κυττάρων βακτηρίων ή θηλαστικών, αλλά προκάλεσε χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα του πνεύμονα του Κινεζικού χάμστερ (CHL) in vitro σε συγκέντρωση ίση ή μεγαλύτερη από 100 μg/ml απουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Οι in vivo εξετάσεις δεν κατέδειξαν γονοτοξικό δυναμικό.

Φωτοτοξικό δυναμικό Μελέτες στον ποντικό μετά την από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση δόσης έδειξαν ότι η λεβοφλοξασίνη έχει φωτοτοξική δράση μόνο σε πολύ υψηλές δόσεις.

Δεν παρατηρήθηκε πιθανή δερματική φωτοευαισθητοποίηση ούτε φωτοτοξικό δυναμικό δέρματος μετά από εφαρμογή ενός 3% οφθαλμικού διαλύματος λεβοφλοξασίνης στο ξυρισμένο δέρμα ινδικών χοιριδίων. Η λεβοφλοξασίνη δεν κατέδειξε γονοτοξικό δυναμικό σε μια δοκιμασία φωτο-μεταλλαξιγένεσης, και μείωσε την ανάπτυξη όγκων σε μια δοκιμασία φωτοκαρκινογένεσης.

Καρκινογόνο δυναμικό Σε μια μακροχρόνια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, η λεβοφλοξασίνη δεν παρουσίασε καρκινογόνο ή ογκογόνο δυναμικό μετά από καθημερινή διαιτητική χορήγηση έως 100 mg/kg/ημέρα για 2 έτη.

Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ERA)

Η υπολογιζόμενη προβλεπόμενη περιβαλλοντική συγκέντρωση (PEC ) για τις Surfacewater οφθαλμικές σταγόνες λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml είναι μικρότερη του ορίου δράσης 0,01 μg/l και η τιμή LogKow της λεβοφλοξασίνης είναι μικρότερη του ορίου δράσης 4,5.

Είναι εξαιρετικά απίθανο οι οφθαλμικές σταγόνες λεβοφλοξασίνης 5 mg/ml να αποτελέσουν κίνδυνο για το περιβάλλον επειδή δεν υπάρχουν άλλες περιβαλλοντικές ανησυχίες για αυτό το προϊόν και τη δραστική ουσία λεβοφλοξασίνη.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο χλωριούχο

Νατρίου υδροξείδιο (Ε524)

Υδροχλωρικό οξύ (Ε507)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 έτη Μετά το πρώτο άνοιγμα, χρησιμοποιήστε το εντός 28 ημερών. Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30oC. Φυλάσσετε τη φιάλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν Φυλάσσετε τη φιάλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Μετά το πρώτο άνοιγμα: ανατρέξτε στην παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το διάλυμα Levofloxacin/RAFARM [PF] παρουσιάζεται ως διαυγές διάλυμα ανοιχτού κίτρινου χρώματος σε λευκή αδιαφανή φιάλη από LDPE και λευκό στόμιο Novelia (από HDPE και σιλικόνη) και σφραγισμένο με λευκό πώμα από HDPE.

Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: 1 x 5ml

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Πριν από την ενστάλαξη των οφθαλμικών σταγόνων

- Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους χρήστες να πλένουν τα χέρια τους πριν από το άνοιγμα της φιάλης.

- Θα πρέπει επίσης να δίνονται οδηγίες στους χρήστες να μη χρησιμοποιήσουν το φάρμακο αυτό εάν παρατηρήσουν ότι το στεγανοποιητικό παρέμβλημα στον λαιμό της φιάλης είναι σπασμένο πριν από την πρώτη χρήση του.

- Κατά τη χρήση για πρώτη φορά, πριν από τη χορήγηση μιας σταγόνας στον οφθαλμό, ο ασθενής θα πρέπει να εξασκηθεί στη χρήση του σταγονόμετρου πιέζοντας με αργό ρυθμό ώστε να χορηγήσει μια σταγόνα μακριά από τον οφθαλμό.

- Όταν ο ασθενής είναι σίγουρος ότι μπορεί να χορηγήσει μία σταγόνα κάθε φορά, θα πρέπει να λάβει την πιο άνετη θέση για την ενστάλαξη των σταγόνων (ο ασθενής μπορεί να καθίσει, να ξαπλώσει ανάσκελα ή να σταθεί μπροστά σε έναν καθρέφτη).

Ενστάλαξη

1. Η φιάλη θα πρέπει να κρατείται ακριβώς κάτω από το πώμα και το πώμα να

γυρίσει ώστε να ανοίξει η φιάλη. Για την αποφυγή επιμόλυνσης του διαλύματος, το άκρο της φιάλης δεν πρέπει να ακουμπήσει πουθενά.

2. Ο ασθενής θα πρέπει να γείρει το κεφάλι του προς τα πίσω και να κρατάει τη

φιάλη πάνω από τον οφθαλμό.

3. Ο ασθενής θα πρέπει να τραβήξει προς τα κάτω το κάτω βλέφαρό του και να

κοιτάξει προς τα πάνω. Η φιάλη θα πρέπει να πιεστεί απαλά στο μέσον και να αφεθεί να πέσει μια σταγόνα μέσα στον οφθαλμό του ασθενούς. Σημειώστε ότι μπορεί να υπάρξει καθυστέρηση λίγων δευτερολέπτων μεταξύ της εφαρμογής πίεσης και της απελευθέρωσης της σταγόνας. Η φιάλη δεν πρέπει να πιεστεί πολύ δυνατά.

Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να συμβουλευτούν το γιατρό, φαρμακοποιό ή νοσοκόμο τους εάν έχουν αμφιβολίες για τον τρόπο χορήγησης του φαρμάκου τους.

4. Ο ασθενής θα πρέπει να ανοιγοκλείσει τους οφθαλμούς του μερικές φορές έτσι

ώστε η σταγόνα να απλωθεί στον οφθαλμό του.

5. Μετά τη χρήση λεβοφλοξασίνης, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στον ασθενή να

πιέσει με το δάχτυλό του μέσα στη γωνία του οφθαλμού, προς τη μύτη, για λίγα λεπτά. Αυτό συντελεί στην αποφυγή διαρροής των σταγόνων στο υπόλοιπο σώμα.

6. Οι οδηγίες 2. - 5. θα πρέπει να επαναληφθούν για τη χορήγηση στον άλλο

οφθαλμό, εάν απαιτηθεί. Θα πρέπει να δοθούν σαφείς οδηγίες στον ασθενή εάν μόνο ο ένας οφθαλμός χρειάζεται θεραπεία, και εάν ναι, ποιος οφθαλμός έχει προσβληθεί.

7. Μετά από κάθε χρήση και πριν από την επανατοποθέτηση του πώματος, η φιάλη

θα πρέπει να ανακινηθεί μία φορά με κατεύθυνση προς τα κάτω, χωρίς να αγγίζετε το άκρο του σταγονόμετρου, προκειμένου να απομακρυνθεί το υγρό που έχει παραμείνει στο άκρο. Αυτό είναι απαραίτητο προκειμένου να εξασφαλιστεί η χορήγηση των επόμενων σταγόνων.

8. Στο τέλος της διάρκειας ζωής 28-ημερών σε χρήση του φαρμάκου, θα έχει

παραμείνει στη φιάλη κάποια ποσότητα λεβοφλοξασίνης. Δεν θα πρέπει να επιχειρείται η χρήση της περίσσειας φαρμάκου που παραμένει στη φιάλη αφού ο ασθενής ολοκληρώσει τη θεραπεία. Οι ασθενείς δεν πρέπει να χρησιμοποιούν τις οφθαλμικές σταγόνες για περισσότερο από 28 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM Α.Ε.Β.Ε.

Κορίνθου 12, Ν. Ψυχικό, 15451 Αθήνα, Ελλάδα Τηλ: +30 210 6776550-1 Fax: +30 210 6776552

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Αρ. Άδειας Κυκλοφορίας στην Ελλάδα:

Αρ. Άδειας Κυκλοφορίας στην Κύπρο:

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ

ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Ελλάδα: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ} Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Κύπρο: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ΜΜ/ΕΕΕΕ}