LICEPLER — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Licepler 25 mg : Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Licepler 50 mg : Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Licepler 25 mg : Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg επλερενόνης.

Licepler 50 mg : Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg επλερενόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Licepler 25 mg : Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 35,08 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική λακτόζη). βλ. παράγραφο 4.4.

Licepler 50 mg : Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 70,16 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική λακτόζη). βλ. παράγραφο 4.4.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Licepler 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: λευκό ή σχεδόν λευκό, 6 mm, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Εγχάραξη στη μία πλευρά: “CG3”, η άλλη πλευρά δεν φέρει εγχάραξη.

Licepler 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: λευκό ή σχεδόν λευκό, 8 mm, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Εγχάραξη στη μία πλευρά: “CG4”, η άλλη πλευρά δεν φέρει εγχάραξη.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η επλερενόνη ενδείκνυται:

• επιπλέον της καθιερωμένης θεραπείας συμπεριλαμβανομένων βήτα αναστολέων, για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε σταθερούς ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 40 %) και κλινικές ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.

• επιπλέον της καθιερωμένης βέλτιστης θεραπείας, για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ενήλικες ασθενείς με κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ (χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια και με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 30 %) (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για την προσαρμογή της δόσης σε κάθε ασθενή, διατίθενται οι περιεκτικότητες 25 mg και 50 mg. Η μέγιστη δοσολογία είναι 50 mg ημερησίως.

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:

Η συνιστώμενη δόση συντήρησης επλερενόνης είναι 50 mg μια φορά την ημέρα (OD). Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά στα 25 mg μια φορά την ημέρα και να τιτλοδοτείται στη δόση-στόχο των 50 mg μια φορά την ημέρα κατά προτίμηση εντός 4 εβδομάδων, λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα καλίου στον Ορό (βλ. Πίνακα 1). Η θεραπεία με επλερενόνη πρέπει συνήθως να ξεκινά εντός 3-14 ημερών από το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Για τους ασθενείς με κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ (χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια:

Για ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά σε δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα και είναι προτιμότερο να τιτλοποιείται, εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, έως τη δόση στόχο των 50mg, χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα του καλίου στον ορό (βλέπε Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό> 5,0 mmol/L δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη, εντός της πρώτης εβδομάδας και στον ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από προσαρμογή της δόσης. Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να αξιολογούνται ως ενδείκνυται από εκεί και έπειτα.

Μετά την έναρξη, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τα επίπεδα καλίου στον ορό, σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Πίνακας προσαρμογής της δόσης μετά την έναρξη

EOD *: Κάθε δεύτερη ημέρα Ακολούθως της παύσης χορήγησης επλερενόνης εξαιτίας επιπέδου καλίου στον ορό ≥ 6,0 mmol/L, η χορήγηση της επλερενόνης μπορεί να επανεκκινηθεί σε δόση 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα όταν το επίπεδο καλίου στον ορό πέσει κάτω από 5,0 mmol/L.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επλερενόνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 και 5.2.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Εξαιτίας της σχετιζόμενης με το γήρας επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας, ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς. Αυτός ο κίνδυνος ενδέχεται να αυξηθεί ακόμα περισσότερο εαν υπάρχει και συννοσηρότητα που σχετίζεται με αυξημένη συστηματική έκθεση, συγκεκριμένα ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό με προσαρμογή της δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-60 mL / min) θα πρέπει να ξεκινούν με 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα, και η δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται με βάση το επίπεδο του καλίου (βλέπε πίνακα 1). Συνίσταται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με CrCl <50 ml / min με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η χρήση της επλερενόνης σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Δόσεις άνω των 25 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με CrCl <50 ml / min.

Η χορήγηση αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 ml / min)

(βλέπε παράγραφο 4.3). Η επλερενόνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Εξαιτίας της αυξημένης συστηματικής έκθεσης στην επλερενόνη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται συχνή και τακτική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό των εν λόγω ασθενών, ειδικά εάν είναι ηλικιωμένοι (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορηγούμενες αγωγές Σε περίπτωση συγχορηγούμενης αγωγής με ήπιους έως μέτριους αναστολείς CΥΡ3Α4, π.χ.

αμιωδιαρόνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, μπορεί να χορηγηθεί δόση έναρξης 25 mg μια φορά την ημέρα (OD). Η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg μια φορά την ημέρα (OD) (βλ.

παράγραφο 4.5).

Η επλερενόνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφές (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία επλερενόνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό > 5,0 mmol/L κατά την έναρξη

• Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR <30 mL ανά λεπτό ανά 1.73 m2)

• Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Κατηγορία C)

• Οι ασθενείς που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή ισχυρούς αναστολείς CYP 3Α4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη) (βλ. παράγραφο 4.5).

• Συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ενός αποκλειστή υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ARB) με επλερενόνη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία: Η υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί με την επλερενόνη, γεγονός που συνάδει με το μηχανισμό δράσης της. Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά από αλλαγή της δόσης. Επομένως, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση ειδικά σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας, όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς, οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2) και ασθενείς με διαβήτη. Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου μετά από την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη δεν συνιστάται, εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας. Η μείωση της δόσης επλερενόνης έχει δείξει ότι επιφέρει μείωση στα επίπεδα καλίου στον ορό. Σε μία μελέτη, η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης στη θεραπεία με επλερενόνη έδειξε ότι αντισταθμίζει την αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό.

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και / ή με έναν αποκλειστή υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB). Ο συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ενός αποκλειστή υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB) δεν πρέπει να χορηγείται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία: Τα επίπεδα καλίου θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής μικρολευκωματινουρίας. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνεται με την επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας. Παρόλο που τα δεδομένα από τη μελέτη Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία είναι περιορισμένα, παρατηρήθηκε ωστόσο αυξημένη επίπτωση της υπερκαλιαιμίας σε αυτόν το μικρό αριθμό ασθενών.

Επομένως, η χορήγηση θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό πάνω από τα 5,5 mmol/L σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Child Pugh Α και B). Τα επίπεδα ηλεκτρολυτών θα πρέπει να παρακολουθούνται στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της επλερενόνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί και, επομένως, αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Επαγωγείς CΥΡ3Α4:

Η συγχορήγηση της επλερενόνης με ισχυρούς επαγωγείς CΥΡ3Α4 δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Το λίθιο, η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Λακτόζη:

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο:

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου:

Εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας, η επλερενόνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου (βλ.

παράγραφο 4.3). Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά ενδέχεται επίσης να ενισχύσουν τη δράση των αντιυπερτασικών παραγόντων και άλλων διουρητικών.

Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ARB):

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χορηγείται σε συνδυασμό με ένα αναστολέα ΜΕΑ ή / και ένα ARB. Στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού και της νεφρικής λειτουργίας συνιστάται, ειδικά σε ασθενείς με κίνδυνο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, π.χ., στους ηλικιωμένους. Τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ και ενός ARB με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Λίθιο:

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης της επλερενόνης με το λίθιο. Ωστόσο, έχει αναφερθεί τοξικότητα από λίθιο σε ασθενείς που λαμβάνουν λίθιο ταυτόχρονα με διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση επλερενόνης και λιθίου θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτός ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, θα πρέπει να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους:

Η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους μπορούν να προκαλέσουν διατάραξη της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του κινδύνου υπερκαλιαιμίας. Η ταυτόχρονη χρήση επλερενόνης και κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν ωστόσο είναι απαραίτητη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό και της νεφρικής λειτουργίας, όταν η κυκλοσπορίνη

και το τακρόλιμους πρόκειται να χορηγηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλερενόνη (βλ.

παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (ηλικιωμένοι, αφυδατωμένοι, με χρήση διουρητικών, με μειωμένη νεφρική λειτουργία) λόγω μειωμένης σπειραματικής διήθησης (αναστολή αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών λόγω μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Αυτά τα αποτελέσματα είναι γενικά αναστρέψιμα. Επιπλέον, μπορεί να υπάρξει μείωση του αποτελέσματος αντιυπερτασικών. Ενυδατώστε τον ασθενή και παρακολουθήστε τη νεφρική λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και τακτικά κατά τη διάρκεια του συνδυασμού (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Τριμεθοπρίμη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση τριμεθοπρίμης με επλερενόνη αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα καλίου στον ορό και η νεφρική λειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ηλικιωμένους ασθενείς.

Άλφα 1 αποκλειστές (π.χ. πραζοσίνη, αλφουζοσίνη):

Όταν οι άλφα 1 αποκλειστές συνδυάζονται με την επλερενόνη, υπάρχει η πιθανότητα αυξημένης υποτασικής δράσης ή/και ορθοστατικής υπότασης. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με άλφα 1 αποκλειστές, συνιστάται στενή παρακολούθηση για ορθοστατική υπόταση.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αμιφοστίνη, βακλοφαίνη:

Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με την επλερενόνη μπορεί δυνητικά να αυξήσει την αντιυπερτασική δράση και τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.

Γλυκοκορτικοειδή, τετρακοσακτίδη:

Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με την επλερενόνη μπορεί δυνητικά να αυξήσει την αντιυπερτασική δράση (συγκράτηση νατρίου και υγρών).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η επλερενόνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων CΥΡ1Α2, CΥΡ2C19, CΥΡ2C9, CΥΡ2D6 ή CΥΡ3Α4. Η επλερενόνη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας της Ρ-- γλυκοπρωτεΐνης.

Διγοξίνη:

Η συστηματική έκθεση (AUC) στη διγοξίνη αυξάνεται κατά 16% (90% CI: 4%-30%) όταν συγχορηγείται με την επλερενόνη. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση δόσεων διγοξίνης κοντά στο ανώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους.

Βαρφαρίνη:

Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με τη βαρφαρίνη.

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση δόσεων βαρφαρίνης κοντά στο ανώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους.

Υποστρώματα CΥΡ3Α4:

Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών με υποστρώματα-ιχνηθέτες CΥΡ3Α4, δηλ.

μιδαζολάμη και σισαπρίδη, δεν καταδεικνύουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη.

Αναστολείς CΥΡ3Α4: - Ισχυροί αναστολείς CΥΡ3Α4: Ενδέχεται να σημειωθούν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της επλερενόνης με φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο CΥΡ3Α4. Ένας ισχυρός αναστολέας του CΥΡ3Α4 (κετοκοναζόλη 200 mg δύο φορές την ημέρα [BID]) οδήγησε σε αύξηση 441% της AUC της επλερενόνης (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση της επλερενόνης με ισχυρούς αναστολείς CΥΡ3Α4, όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομικύνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3).

Ήπιοι έως μέτριοι αναστολείς CΥΡ3Α4: Η συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη, σακουιναβίρη, αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη ή φλουκοναζόλη, έχει οδηγήσει σε σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με κλιμακωτές αυξήσεις στην AUC που κυμαίνονται από 98% έως 187%. Συνεπώς, η δόση της επλερενόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg όταν συγχορηγείται με ήπιους έως μέτριους αναστολείς CΥΡ3Α4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς CΥΡ3Α4:

Η συγχορήγηση του βαλσαμόχορτου (ισχυρός επαγωγέας του CΥΡ3Α4) με την επλερενόνη, προκάλεσε μείωση κατά 30% στην AUC της επλερενόνης. Με ισχυρότερους επαγωγείς του CΥΡ3Α4, όπως η ριφαμπικίνη, μπορεί να σημειωθεί μεγαλύτερη μείωση στην AUC της επλερενόνης.

Εξαιτίας του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της επλερενόνης, η συγχορηγούμενη χρήση ισχυρών επαγωγέων CΥΡ3Α4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο) με την επλερενόνη, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα:

Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής κλινικής μελέτης, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση αντιόξινων με την επλερενόνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση επλερενόνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην εμβρυϊκή/νεογνική ανάπτυξη, στον τοκετό και στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η συνταγογράφηση της επλερενόνης σε εγκύους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η επλερενόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα μετά από χορήγηση από το στόμα. Ωστόσο, προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι στο μητρικό γάλα των αρουραίων υπάρχει επλερενόνη ή/και μεταβολίτες και ότι τα νεογνά αρουραίων που εκτέθηκαν με αυτόν τον τρόπο, αναπτύχθηκαν κανονικά. Εξαιτίας των άγνωστων δυνητικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο θηλάζον νεογνό, θα πρέπει να αποφασιστεί εάν θα τερματιστεί ο θηλασμός ή η χορήγηση του φαρμάκου, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του φαρμάκου για τη μητέρα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για τη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με την επίδραση της επλερενόνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Η επλερενόνη δεν προκαλεί υπνηλία ή διατάραξη της νοητικής λειτουργίας, αλλά κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο πρόκλησης ζαλάδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε δύο μελέτες (EPHESUS and Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), η συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με επλερενόνη ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω είναι εκείνες για τις οποίες υπάρχει υποψία ότι σχετίζονται με τη θεραπεία και εμφανίζονται σε μεγαλύτερη αναλογία συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή είναι σοβαρές και σημαντικά περισσότερες από εκείνες που εμφανίζονται με το εικονικό φάρμακο, ή έχουν παρατηρηθεί κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά σύστημα του οργανισμού και απόλυτη συχνότητα εκδήλωσης.. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

Πολύ συχνές (≥1 / 10)

Συχνές (≥1 / 100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1 / 1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1 / 10.000 έως <1 / 1.000)

Πολύ σπάνιες (<1 / 10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών στην επλερενόνη σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

Στην EPHESUS, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (ηλικία> 75 ετών). Ωστόσο, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στην επίπτωση των εγκεφαλικών επεισοδίων στις ομάδες επλερενόνης (30) και εικονικού φαρμάκου (22).

Στην EMPHASIS-HF, ο αριθμός των περιπτώσεων εγκεφαλικού επεισοδίου στους πολύ ηλικιωμένους (≥ 75 ετών) ήταν 9 στην ομάδα χορήγησης επλερενόνης και 8 στην ομάδα χορήγησης εικονικού φαρμάκου.

Aναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

• Στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www.eof.gr, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Fax: + 30 210 6549585

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υπερβολική δόση επλερενόνης σε ανθρώπους. Η πιθανότερη έκφραση της υπερδοσολογίας στον άνθρωπο αναμένεται να είναι η υπόταση ή η υπερκαλιαιμία. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης. Η επλερενόνη έχει δείξει ότι συνδέεται εκτεταμένα με τον άνθρακα. Σε περίπτωση που προκύψει συμπτωματική υπόταση, Θα πρέπει να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία. Εάν αναπτυχθεί υπερκαλιαιμία, θα πρέπει να χορηγηθεί τυπική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ανταγωνιστές αλδοστερόνης, Κωδικός ATC: C03DΑ04 Μηχανισμός δράσης Η επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα στη σύνδεσή της με υποδοχείς ανασυνδυασμένων ανθρώπινων μεταλλοκορτικοειδών σε σύγκριση με τη σύνδεση με υποδοχείς ανασυνδυασμένων ανθρώπινων γλυκοκορτικοειδών, προγεστερόνης και ανδρογόνων. Η επλερενόνη αποτρέπει τη σύνδεση της αλδοστερόνης, μιας βασικής ορμόνης του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης (RAAS), η οποία ενέχεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η επλερενόνη έχει δείξει ότι επάγει σταθερές αυξήσεις στη ρενίνη πλάσματος και την αλδοστερόνη ορού, κάτι που συνάδει με την αναστολή της ανταπόκρισης αρνητικής ρύθμισης της αλδοστερόνης στην έκκριση ρενίνης. Η προκύπτουσα αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης στο πλάσμα και τα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούσας αλδοστερόνης, δεν υπερκαλύπτουν τη δράση της επλερενόνης.

Σε μελέτες κυμαινόμενης δοσολογίας για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία ΝΥΗΑ ΙΙ-ΙV), η προσθήκη επλερενόνης στην τυπική θεραπεία επέφερε αναμενόμενες αυξήσεις στην αλδοστερόνη που σχετίζονται με τη δόση. Παρομοίως, σε μια καρδιονεφρική υπομελέτη της EPHESUS, η θεραπεία με επλερενόνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση της αλδοστερόνης. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τον αποκλεισμό του υποδοχέα μεταλλοκορτικοειδών σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η επλερενόνη διερευνήθηκε στη EPHESUS. Η EPHESUS ήταν μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 3 ετών, σε 6632 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (όπως μετράται από το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤ 40%) και με κλινικές ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας. Εντός 3 έως14 ημερών (μέση τιμή 7 ημέρες) μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι ασθενείς έλαβαν επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο επιπλέον της τυπικής θεραπείας σε αρχική δόση των 25 mg μια φορά την ημέρα και τιτλοδοτήθηκαν στη δόση-στόχο των 50 mg μια φορά την ημέρα μετά από 4 εβδομάδες, με την προϋπόθεση ότι τα επίπεδα καλίου στον ορό ήταν < 5,0 mmol/L. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ασθενείς έλαβαν τυπική φροντίδα συμπεριλαμβανομένων των εξής: ακετυλοσαλικυλικό οξύ (92%), αναστολείς ΜΕΑ (90%), Β-αποκλειστές (83%), νιτρικά (72%), διουρητικά της αγκύλης (66%) ή αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης (60%).

Στην EPHESUS, τα δύο κύρια τελικά σημεία ήταν ο θάνατος πάσης αιτιολογίας και το συνδυαστικό τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου ή της καρδιαγγειακής νοσηλείας:

14,4 % των ασθενών στην ομάδα επλερενόνης και 16,7 % των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου κατέληξαν (όλες οι αιτίες), ενώ 26,7 % των ασθενών στην ομάδα επλερενόνης και 30,0 % των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, εκπλήρωσαν το συνδυαστικό τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας. Επομένως, στην EPHESUS, η επλερενόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου πάσης αιτιολογίας κατά 15% (RR 0,85, 95% CI, 0,75-0,96, ρ= 0,008) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κυρίως μέσω της μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας μειώθηκε κατά 13% με την επλερενόνη (RR 0,87, 95% CI, 0,79-0,95, ρ=0,002). Οι μειώσεις του απόλυτου κινδύνου για τα τελικά σημεία θνησιμότητας πάσης αιτιολογίας και καρδιαγγειακής θνησιμότητας/νοσηλείας, ήταν 2,3% και 3,3%, αντίστοιχα. Η κλινική αποτελεσματικότητα εκδηλώθηκε κατά κύριο λόγο όταν ξεκίνησε η χορήγηση θεραπείας επλερενόνης σε ασθενείς ηλικίας <75 ετών. Τα οφέλη της θεραπείας στους ασθενείς ηλικίας άνω των 75 δεν είναι σαφή. Η λειτουργική ταξινόμηση κατά ΝΥΗΑ βελτιώθηκε ή παρέμεινε σταθερή για σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα επλερενόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπερκαλιαιμίας ήταν 3,4 % στην ομάδα επλερενόνης έναντι 2,0 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (ρ <0,001). Η επίπτωση της υποκαλιαιμίας ήταν 0,5 % στην ομάδα επλερενόνης έναντι 1,5 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p <0,001).

Δεν παρατηρήθηκαν σταθερές επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό ρυθμό, τη διάρκεια του QRS ή το διάστημα PR ή QT, σε 147 φυσιολογικούς συμμετέχοντες που αξιολογήθηκαν ως προς τις

ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές κατά τη διάρκεια φαρμακοκινητικών μελετών.

Στη μελέτη EMPHASIS-HF διερευνήθηκε για τις κλινικές εκβάσεις των ασθενών, η επίδραση της επλερενόνης όταν προστίθεται στην καθιερωμένη θεραπεία σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ.

Οι ασθενείς συμπεριλαμβάνονταν εφόσον ήταν τουλάχιστον 55 ετών, είχαν κλάσμα εξωθήσεως αριστερής κοιλίας ≤ 30% ή κλάσμα εξωθήσεως ≤ 35% σε συνδυασμό με διάρκεια QRS>130 sec και είτε είχαν νοσηλευτεί για καρδιαγγειακούς λόγους 6 μήνες πριν την ένταξη στην μελέτη ή είχαν επίπεδο Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (ΒΝΡ) στο πλάσμα τουλάχιστον 250 pg / mL ή επίπεδο του τελικού-προ-ΒΝΡ στο πλάσμα τουλάχιστον 500 pg / ml σε άντρες (750 pg / mL στις γυναίκες).

Η χορήγηση επλερενόνης ξεκίνησε με μια δόση των 25 mg μια φορά την ημέρα και αυξήθηκε μετά από 4 εβδομάδες στα 50 mg μία φορά την ημέρα, εάν το επίπεδο του καλίου του ορού ήταν <5,0 mmol / L. Εναλλακτικά, εάν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) ήταν 30-49 mL / min / 1,73 m2, η χορήγηση επλερενόνης ξεκίνησε στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και αυξήθηκε στα 25 mg μία φορά ημερησίως.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 2.737 ασθενείς (double-blind) στη θεραπεία με επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο συμπεριλαμβανομένης της αρχικής θεραπείας με διουρητικά (85%), αναστολείς ΜΕΑ (78%), αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (19%), β-αποκλειστές (87%) , αντι θρομβωτικά φάρμακα (88%), παράγοντες μείωσης των λιπιδίων (63%), και γλυκοσίδες δακτυλίτιδας (27%). Το μέσο LVEF ήταν ~ 26% και η μέση διάρκεια QRS ήταν ~ 122 msec. Τα περισσότερα από τα άτομα (83,4%) είχαν στο παρελθόν νοσηλευτεί για καρδιαγγειακούς λόγους εντός 6 μηνών από την τυχαιοποίηση, με περίπου το 50% των οποίων λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Περίπου το 20% των ατόμων είχαν εμφυτεύσιμους απινιδωτές και θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού.

Το κύριο τελικό σημείο, θάνατος από καρδιαγγειακούς λόγους ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε σε 249 (18,3%) άτομα στην ομάδα επλερενόνης και σε 356 (25,9%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,63, 95% CI, 0,54 - 0,74, p <0,001). Η επίδραση της επλερενόνης στις εκβάσεις των κύριων τελικών σημείων ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες.

Το δευτερεύον τελικό σημείο της θνησιμότητας πάσας αιτιολογίας επιτεύχθηκε με 171 (12,5%)

άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 213 (15,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI, 0,62 - 0,93, P = 0,008). Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 185 (13,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI, 0,61 - 0,94, P = 0.01).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, υπερκαλιαιμία (επίπεδα καλίου στον ορό> 5,5 mmol / L) αναφέρθηκε σε 158 (11,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 96 (7.2%) άτομα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Υποκαλιαιμία, ορίζεται ως το επίπεδο καλίου στον ορό <4,0 mmol / L, ήταν στατιστικά χαμηλότερη με επλερενόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (38,9% για την επλερενόνη σε σύγκριση με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p <0,0001).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μια μελέτη 10 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση (εύρος ηλικίας 4 έως 17 ετών, n=304), επλερενόνη σε δόσεις (από 25 mg έως 100 mg ημερησίως) οι οποίες παρήγαγαν έκθεση παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, δεν μείωσε αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση. Σε αυτή τη μελέτη και σε μια μελέτη ασφαλείας ενός έτους σε παιδιατρικούς ασθενείς, σε 149 ασθενείς, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε υπερτασικούς ασθενείς κάτω των 4 ετών, επειδή η μελέτη σε μεγαλύτερους παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κάθε (μακροπρόθεσμη) επίδραση στην ορμονική κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει μελετηθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% μετά από χορήγηση δισκίου 100 mg από το στόμα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 2 ώρες. Τόσο το μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα (Cmax) όσο και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι αναλογικές ως προς τη δόση, για δόσεις της τάξης των 10 έως 100 mg, και λιγότερο από αναλογικές σε δόσεις άνω των 100 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 2 ημερών. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τις τροφές.

Κατανομή Η σύνδεση της επλερενόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 50% και αφορά κυρίως τις άλφα 1-όξινες γλυκοπρωτεΐνες. Ο φαινόμενος όγκος της κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται στα 50 (±7) L. Η επλερενόνη δεν συνδέεται εκλεκτικά στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Βιομετατροπή Ο μεταβολισμός της επλερενόνης μεσολαβείτε κυρίως μέσω του CΥΡ3Α4. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί ενεργοί μεταβολίτες της επλερενόνης στο πλάσμα του ανθρώπινου οργανισμού.

Απέκκριση Λιγότερο από το 5% της δόσης της επλερενόνης ανακτάται ως αναλλοίωτο φάρμακο στα ούρα και τα κόπρανα. Ακολούθως μεμονωμένης από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου φαρμάκου, περίπου 32% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και περίπου 67% απεκκρίθηκε στα ούρα. Η ημιζωή αποβολής της επλερενόνης είναι περίπου 3 έως 5 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 10 L/ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Ηλικία, Φύλο και Φυλή:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης σε δόση 100 mg άπαξ ημερησίως, έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους (≥65 ετών), σε άνδρες και γυναίκες και σε άτομα της μαύρης φυλής. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης ανάμεσα στους άνδρες και τις γυναίκες. Σε σταθερή κατάσταση, οι ηλικιωμένοι συμμετέχοντες εμφάνισαν αύξηση των Cmax (22%) και AUC (45%) σε σύγκριση με τους νεότερους συμμετέχοντες (18 έως 45 ετών). Σε σταθερή κατάσταση, το Cmax ήταν 19% χαμηλότερο και το AUC 26% χαμηλότερο στα άτομα της μαύρης φυλής. (βλ. παράγραφο 4.2.)

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ένα μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για τις συγκεντρώσεις επλερενόνης από δύο μελέτες σε 51 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς επισήμανε ότι το σωματικό βάρος του ασθενούς είχε μια στατιστικά σημαντική επίδραση στον όγκο διανομής της επλερενόνης, αλλά όχι στην κάθαρση της. Ο όγκος διανομής της επλερενόνης και η μέγιστη έκθεση σε ένα βαρύτερο παιδιατρικό ασθενή προβλέπονται να είναι παρόμοια με εκείνα ενός ενήλικα παρόμοιου σωματικού βάρους, σε έναν ελαφρύτερο 45 kg ασθενή, ο όγκος κατανομής είναι περίπου 40% χαμηλότερος και το μέγιστο προβλέπεται να είναι υψηλότερο από των ενηλίκων.Η θεραπεία με επλερενόνη ξεκίνησε στα 25 mg μία φορά την ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς και αυξήθηκε σε 25 mg δύο φορές ημερησίως μετά από 2 εβδομάδες και τελικά στα 50 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ενδείκνυται κλινικά. Σε αυτές τις δόσεις, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις επλερενόνης που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν ήταν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες των ενηλίκων που ξεκίνησαν στα 50 mg ημερησίως.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με διάφορα επίπεδα νεφρικής ανεπάρκειας και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες ελέγχου, τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν κατά 38% και 24%, αντίστοιχα, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και μειώθηκαν κατά 26% και 3%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση της επλερενόνης και την κάθαρση της κρεατινίνης στο πλάσμα. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης (βλ. παράγραφο 4.4.).

Ηπατική ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης 400 mg έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (Κατηγορία Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία και σε σύγκριση με φυσιολογικούς συμμετέχοντες. Τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν κατά 3,6% και 42%,

αντιστοίχως (βλ. παράγραφο 4.2). Λαμβάνοντας υπόψη ότι η χρήση της επλερενόνης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της επλερενόνης αντενδείκνυται σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παράγραφο 4.3).

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης 50 mg έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία ΝΥΗΑ ΙΙ - IV). Σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες με αντίστοιχη ηλικία, βάρος και φύλο, τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκειας ήταν 38% και 30% υψηλότερα, αντιστοίχως. Σε συμφωνία με αυτά τα αποτελέσματα, μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της επλερενόνης με βάση ένα υποσύνολο των ασθενών της EPHESUS, υποδεικνύει ότι η κάθαρση της επλερενόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με αυτή στους υγιείς ηλικιωμένους συμμετέχοντες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας

Οι προκλινικές μελέτες για τη φαρμακολογική ασφάλεια, τη γενοτοξικότητα, την πιθανότητα καρκινογένεσης και την τοξικότητα στην αναπαραγωγή, δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Σε επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας δόσεων, παρατηρήθηκε ατροφία του προστάτη σε αρουραίους και σκύλους σε επίπεδα έκθεσης ελαφρώς υψηλότερα από τα επίπεδα κλινικής έκθεσης.

Οι αλλαγές στον προστάτη δεν σχετίσθηκαν με δυσμενείς λειτουργικές επιπτώσεις. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων παραμένει άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (τύπου 101)

Νατριούχος κροσκαρμελόζη Υπρομελλόζη (τύπου 2910)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (τύπου 102)

Λαουρυλοθειικό νάτριο Τάλκη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη (τύπου 2910)

Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)

Μακρογόλη 4000

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το αυτό το ιατρικό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα Licepler επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε συσκευασίες κυψελών PVC/αλουμινίου.

Οι κυψέλες συσκευάζονται σε χαρτονένια κουτιά και σε κάθε κουτί εσωκλείεται ένα φύλλο οδηγιών χρήσης.

Μέγεθος συσκευασίας: 20, 30, 50, 90, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

IASIS PHARMA Λεωφ. Φυλής 137 13451 Καματερό Αττικής, Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Licepler 25 mg & 50 mg: 77302/14-07-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25-6-2012 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 18-5-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ