LIP-DOWN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ LIP-DOWN® επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10, 20, 40mg Σιμβαστατίνη

1. Ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος

LIP-DOWN® επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10mg/tab LIP-DOWN® επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 20mg/tab LIP-DOWN® επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 40mg/tab

2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο LIP-DOWN® 10mg περιέχει 10mg σιμβαστατίνη.

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο LIP-DOWN® 20mg περιέχει 20mg σιμβαστατίνη.

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο LIP-DOWN® 40mg περιέχει 40mg σιμβαστατίνη.

Έκδοχα:

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο LIP-DOWN® 10MG περιέχει 66mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο LIP-DOWN® 20MG περιέχει 131mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο LIP-DOWN® 40MG περιέχει 263mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. Φαρμακοτεχνική μορφή

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο (film coated tablets)

To LIP-DOWN® 10mg είναι ένα ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, χρώματος ροδακινί, με χαραγή στη μία πλευρά.

Η χαραγή υπάρχει μόνο για να διευκολύνει το σπάσιμο για πιο εύκολη κατάποση και όχι για να χωρίζει το δισκίο σε ίσες δόσεις.

To LIP-DOWN® 20mg είναι ένα ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, χρώματος κίτρινο-καφέ, με χαραγή στη μία πλευρά.

Το δισκίο των 20mg μπορεί να χωριστεί σε ίσα μέρη.

To LIP-DOWN® 40mg είναι ένα ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, χρώματος καφέ-κόκκινο, με χαραγή στη μία πλευρά.

Το δισκίο των 40mg μπορεί να χωριστεί σε ίσα μέρη.

4. Κλινικές πληροφορίες

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή μεικτής δυσλιπιδαιμίας ως συμπληρωματικό της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλα μη-φαρμακολογικά μέτρα (π.χ. άσκηση, μείωση βάρους) είναι ανεπαρκής.

Θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας ως συμπληρωματικό της δίαιτας και άλλων θεραπειών μείωσης των λιπιδίων (π.χ. LDL-αφαίρεση) ή αν τέτοιες θεραπείες δεν είναι κατάλληλες.

Καρδιαγγειακή πρόληψη Μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με εμφανή αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη, είτε με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης ως συμπληρωματικό στην κάλυψη άλλων παραγόντων κινδύνου και άλλης καρδιοπροστατευτικής θεραπείας (δείτε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η δοσολογία κυμαίνεται από 5-80 mg/ημέρα και χορηγείται από το στόμα το βράδυ ως εφάπαξ δόση. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, αν είναι απαραίτητες, θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων, μέχρι τη μέγιστη δόση των 80 mg/ημέρα χορηγούμενα το βράδυ εφάπαξ. Η δόση των 80mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών, οι οποίοι δεν έχουν πετύχει τους στόχους της θεραπείας τους με χαμηλότερες δόσεις, και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερβούν τους πιθανούς κινδύνους (δείτε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Υπερχοληστερολαιμία.

Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε διαιτητική αγωγή μείωσης χοληστερόλης και θα πρέπει να συνεχίζει με αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Η συνήθης αρχική δόση είναι 10-20mg την ημέρα εφάπαξ το βράδυ. Ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση της LDL-C (περισσότερο από 45%) μπορούν να ξεκινούν με 20-40mg την ημέρα εφάπαξ το βράδυ. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, αν είναι απαραίτητες, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρεται ειδικά πιο πάνω.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Βάσει των αποτελεσμάτων μιας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη δόση σιμβαστατίνης είναι 40mg την ημέρα χορηγούμενη το βράδυ ή 80mg την ημέρα διηρημένο σε τρεις δόσεις των 20mg, 20mg και 40mg το βράδυ. Η σιμβαστατίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς σαν συμπληρωματικό σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL- αφαίρεση) ή όταν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Καρδειαγγειακή πρόληψη Η συνήθης δόση σιμβαστατίνης είναι 20-40mg την ημέρα χορηγούμενη εφάπαξ το βράδυ σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου (CHD με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με δίαιτα και άσκηση. Προσαρμογές της δοσολογίας, αν απαιτείται, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρεται ειδικά πιο πάνω.

Συνδυασμένη θεραπεία.

Η σιμβαστατίνη είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία ή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ρητίνες δέσμευσης των χολικών οξέων. Η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται είτε >2 ώρες πριν ή >4 ώρες μετά τη χορήγηση ρητίνης δέσμευσης των χολικών οξέων.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, δαναζόλη, γκεμφιμπροζίλη ή άλλες φιβράτες (εκτός φαινοφιβράτης) ή δόσεις νιασίνης που ελαττώνουν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα) σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, η δοσολογία της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg την ημέρα.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιοδαρόνη ή βεραπαμίλη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, η δοσολογία της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg την ημέρα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διλτιαζέμη ή αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, η δοσολογία της σιμβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40mg την ημέρα (δείτε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Δε θεωρείται απαραίτητη τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό), η χορήγηση δόσεων μεγαλυτέρων από 10mg την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και αν θεωρηθεί αναγκαίο να χορηγούνται προσεκτικά.

Χρήση σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών)

Σε παιδιά και εφήβους (αγόρια στάδιο Tanner II και πάνω και κορίτσια τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την έναρξη της εμμήνου ρήσης, ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνήθης συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10mg ημερησίως το βράδυ.

Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να ακολουθούν μια διαιτητική αγωγή μείωσης χοληστερόλης πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Η δίαιτα αυτή θα πρέπει να συνεχιστεί και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10-40 mg ημερησίως. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 40 mg ημερησίως. Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται ανάλογα με το συνιστώμενο θεραπευτικό στόχο όπως υποδεικνύεται από τη παιδιατρική θεραπεία (δείτε παραγράφους 4.4 και 5.1). Αναπροσαρμογές στη δοσολογία θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα των 4 εβδομάδων ή και περισσότερο.

Η εμπειρία με τη σιμβαστατίνη σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας είναι περιορισμένη.

Χορήγηση σε ηλικιωμένους Δεν απαιτείται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη σιμβαστατίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρμάκου.

 Ενεργή ηπατική νόσος ή ανεξήγητη επίμονη αύξηση των επιπέδων τρανσαμινάσης στον ορό.

 Κύηση και γαλουχία (δείτε παράγραφο 4.6).

 Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη), αναστολέων των HIV-πρωτεασών [π.χ.

νελφιναβίρης], ερυθρομυκίνης, κλαριθρομυκίνης, τελιθρομυκίνης και νεφαζοδόνης)

(δείτε παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/ Ραβδομυόλυση Η σιμβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλούν μυοπάθεια η οποία εκδηλώνεται με μυϊκούς πόνους, ευαισθησία ή αδυναμία με αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό επίπεδο (ULΝ).

Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας και πολύ σπάνια έχουν εμφανιστεί θάνατοι.

Ο κίνδυνος μυοπάθειας αυξήθηκε με τα υψηλά επίπεδα ανασταλτικής ενέργειας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα του αίματος.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος της μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης σχετίζεται με την δοσολογία. Στη βάση δεδομένων μιας κλινικής μελέτης, στην οποία 41413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, σε περισσότερους από 24747 (περίπου το 60%) που συμμετείχαν σε μελέτες με διάμεση παρακολούθηση τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% με 20, 40 και 80mg ημερησίως, αντιστοίχως. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα, που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.

Σε μία κλινική μελέτη, στην οποία ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80mg την ημέρα (μέση παρακολούθηση 6,7 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με το 0,02% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 20mg την ημέρα. Περίπου οι μισές από αυτές τις περιπτώσεις μυοπάθειας συνέβησαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενου έτους της θεραπείας ήταν περίπου 0,1% (δείτε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM).

Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Έλεγχος της κινάσης της κρεατινίνης Η κινάση της κρεατινίνης (CK) δε θα πρέπει να ελέγχεται μετά από επίπονη άσκηση ή με την παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας για την αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Αν τα επίπεδα της CK έχουν αυξηθεί σημαντικά από την έναρξη της θεραπείας (>5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι, 5 ως 7 ημέρες αργότερα, προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από την θεραπεία Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με σιμβαστατίνη ή αυτοί των οποίων η δόση της σιμβαστατίνης έχει αυξηθεί, θα πρέπει να τους εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και θα πρέπει να αναφέρουν άμεσα κάθε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθοριστεί μία αρχική τιμή αναφοράς, το επίπεδο της CK θα πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

 Ηλικιωμένοι (ηλικία ≥ 65 ετών)

 Γυναίκες  Νεφρική ανεπάρκεια  Ανεξέλεγκτος υποθυρεοειδισμός  Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών  Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη  Κατάχρηση αλκοόλ Στις περιπτώσεις αυτές, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος από την θεραπεία και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Αν κάποιος ασθενής έχει παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η θεραπεία με διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας αυτής θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή. Αν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Αν παρουσιαστούν μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες, κατά τη διάρκεια που κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μία στατίνη, θα πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα της CK. Αν τα επίπεδα αυτά έχουν προσδιοριστεί, κατά την απουσία επίπονης άσκησης, σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Αν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμα και αν τα επίπεδα CK είναι <5 x ULN, η διακοπή της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Αν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιοδήποτε άλλο λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Αν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, επανέναρξη της θεραπείας με μία στατίνη ή έναρξη της αγωγής με μία εναλλακτική στατίνη θα πρέπει να γίνεται στη μικρότερη δυνατή δόση και κάτω από στενή παρακολούθηση.

Ένα υψηλότερο ποσοστό μυοπάθειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς με χορήγηση 80mg (δείτε παράγραφο 5.1). Συνιστώνται περιοδικές μετρήσεις της CK, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμες για τον εντοπισμό υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Εν τούτοις, δεν υπάρχει καμία διαβεβαίωση ότι η εν λόγω παρακολούθηση θα αποτρέψει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μερικές μέρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όταν επέρχεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (δείτε επίσης παράγραφο 4.5).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση της σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, πoσακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς HIV πρωτεασών (π.χ. νελφιναβίρη, νεφαζοδόνη) καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη (δείτε παράγραφο 4.2)

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται επίσης με ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, ή με ταυτόχρονη χρήση αμιοδαρόνης ή βεραπαμίλης με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση της διλτιαζέμης ή της αμλοδιπίνης με σιμβαστατίνη 80mg (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με

ταυτόχρονες χορηγήσεις φουσιδικού οξέος με στατίνες (δείτε επίσης παράγραφο 4.5).

Κατά συνέπεια, αναφορικά με τους αναστολείς CYP3A4, η χρήση σιμβαστατίνης ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς HIV πρωτεασών (π.χ.

νελφιναβίρη), ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (δείτε παραγράφους 4.3 και 4.5). Αν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ή τελιθρομυκίνη είναι αναπόφευκτη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να αναστέλλεται κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με ορισμένους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 : κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπ φρουτ και σιμβαστατίνης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα με κυκλοσπορίνη, δαναζόλη ή γεμφιβροζίλη. Η συνδυασμένη χρήση σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν τα οφέλη από τη συνδυασμένη θεραπεία υπερτερούν του αυξημένου κινδύνου. Το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας με σιμβαστατίνη 10mg με άλλες φιβράτες (εκτός της φαινοφιβράτης), κυκλοσπορίνη ή δαναζόλη θα πρέπει να εκτιμάται προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων από τους συνδυασμούς αυτούς (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη, καθώς και οι δύο ουσίες μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνες τους.

Η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες των 20mg την ημέρα με αμιοδαρόνη ή βεραπαμίλη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός αν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες των 40mg την ημέρα με διλτιαζέμη ή αμλοδιπίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός αν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δόσεων νιασίνης (νικοτινικό οξύ)

για μείωση λιπιδίων (≥1g την ημέρα) μιας και κάθε ένα από αυτά μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγείται μόνο του.

Γιατροί που προτίθενται να συνδυάσουν θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) για μείωση λιπιδίων ή προϊόντων που περιέχουν νιασίνη, θα πρέπει να σταθμίζουν προσεκτικά τα ενδεχόμενα οφέλη και τους κινδύνους και θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημάδια και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξάνεται η δόση του κάθε φαρμακευτικού προϊόντος.

Σε μία ενδιάμεση ανάλυση των αποτελεσμάτων μιας εν εξελίξει κλινικής μελέτης, μία ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης της ασφάλειας εντόπισε μία μεγαλύτερη από το αναμενόμενο συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε Κινέζους ασθενείς οι οποίοι έπαιρναν σιμβαστατίνη 40mg και νικοτινικό οξύ/ λαροπιπράντη 2000mg/40mg. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν Κινέζοι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με σιμβαστατίνη (ιδιαίτερα δόσεις των 40mg ή υψηλότερες) συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) για μείωση λιπιδίων ή προϊόντων που περιέχουν νιασίνη. Επειδή ο κίνδυνος μυοπάθειας με στατίνες

είναι δοσοεξαρτώμενος, η χρήση της σιμβαστατίνης 80mg με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος)

για μείωση λιπιδίων ή προϊόντων που περιέχουν νιασίνη δεν συνιστάται σε Κινέζους ασθενείς.

Δεν είναι γνωστό πότε υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας σε άλλους Ασιάτες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σιμβαστατίνη συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος)

για μείωση λιπιδίων ή προϊόντων που περιέχουν νιασίνη.

Εάν η συνδυασμένη χορήγηση αποδειχθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ και σιμβαστατίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (δείτε παράγραφο 4.5). Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με σιμβαστατίνη μπορεί να ληφθεί υπόψη.

Σακχαρώδης διαβήτης Κάποια αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν ότι οι στατίνες ως μία φαρμακευτική κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, οι οποίοι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας το οποίο αντιμετωπίζεται κατάλληλα με τυπική αγωγή για διαβήτη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται με την μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και γι' αυτό δεν πρέπει να είναι η αιτία για την διακοπή της θεραπείας με στατίνη. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο από κλινικής πλευράς όσο και βιοχημικών ελέγχων σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ηπατικές επιδράσεις Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσες αυξήσεις (σε >3 x ULN) των τρανσαμινασών του ορού παρουσιάστηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διακόπηκε προσωρινά ή σταμάτησε τελείως στους ασθενείς αυτούς, τα επίπεδα τρανσαμινάσης επανήλθαν αργά στα αρχικά, προ θεραπείας, επίπεδα.

Συνιστάται να πραγματοποιούνται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια αν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που λαμβάνουν δόση 80mg θα πρέπει να υποβάλλονται σε επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη δοσολογία των 80mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών του ορού και σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει οι μετρήσεις να επαναλαμβάνονται αμέσως και στη συνέχεια να πραγματοποιούνται αρκετά συχνά.

Αν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, ιδιαίτερα αν αυξηθούν στα 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, τότε η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Όπως και σε άλλους παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, μέτριες (< 3 x ULN) αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού έχουν αναφερθεί μετά από θεραπεία με σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές που παρουσιάστηκαν αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη, ήταν συνήθως παροδικές, δε συνοδεύονταν από κάποιο σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε η διακοπή της θεραπείας.

Διάμεση πνευμονοπάθεια Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια θεραπεία (δείτε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που παρουσιάζονται μπορεί να

περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Αν υπάρχει πιθανότητα ένας ασθενής να έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Χρήση σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών, με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, εκτιμήθηκαν σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε αγόρια στην εφηβεία σε στάδιο Tanner II και πάνω και σε κορίτσια τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την έναρξη της εμμήνου ρήσης. Οι ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη παρουσίασαν ένα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών παρόμοιο με αυτό των ασθενών που έλαβαν το placebo. Δόσεις μεγαλύτερες των 40 mg δεν χορηγήθηκε σε αυτό το πληθυσμό ασθενών. Σε αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη ή την σεξουαλική ωρίμανση των εφήβων αγοριών ή κοριτσιών, ή κάποια επίδραση στη διάρκεια της εμμήνου ρήσης των κοριτσιών (δείτε παραγράφους 4.2, 4.8, και 5.1). Οι έφηβες κοπέλες θα πρέπει να καθοδηγούνται στη λήψη κατάλληλης αντισυλληπτικής μεθόδου για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με σιμβαστατίνη (δείτε παραγράφους 4.3 και 4.6). Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν εκτιμηθεί για θεραπευτικά διαστήματα μεγαλύτερα των 48 εβδομάδων και η μακροχρόνια επίδραση στη φυσική, πνευματική και σεξουαλική ωρίμανση είναι άγνωστη. Η σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών ούτε σε παιδιά προ εφηβείας ή κορίτσια πριν την έναρξη της εμμήνου ρήσης.

Έκδοχα Αυτό το φάρμακο περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.

Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με φιβράτες και νιασίνη (νικοτινικό οξύ) (≥ 1g την ημέρα). Επιπροσθέτως, υπάρχει μια φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με γεμφιβροζίλη που έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της σιμβαστατίνης στο πλάσμα (δείτε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.2 και 4.4). Όταν η σιμβαστατίνη και η φαινοφιβράτη δίδονται ταυτόχρονα, δεν υπάρχει ένδειξη ότι ο κίνδυνος μυοπάθειας υπερβαίνει το σύνολο τον κινδύνων κάθε ουσίας μεμονωμένα. Επαρκή δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης και φαρμακονινητικής δεν είναι διαθέσιμα για άλλες φιβράτες. Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης για μείωση λιπιδίων (≥ 1g την ημέρα) (δείτε παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συνταγογραφικές συστάσεις αναφορικά με την αλληλεπίδραση ουσιών, συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα (περισσότερες λεπτομέρειες παρατίθενται στο κείμενο. Δείτε επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για Μυοπάθεια/ Ραβδομυόλυση

λαμβάνεται σιμβαστατίνη Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιμβαστατίνη Αλληλεπιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν τους αναστολείς CYΡ3Α4.

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Στους αναστολείς αυτούς περιλαμβάνονται οι ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς HIV-πρωτεασών (π.χ. νελφιναβίρη) και νεφαζοδόνη. Ταυτόχρονη χορήγηση με ιτρακοναζόλη οδήγησε σε μία μεγαλύτερη από 10-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο ενεργός β-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11- πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Γι’ αυτό, ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς HIV-πρωτεασών (π.χ. νελφιναβίρη), ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται. Αν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη είναι αναπόφευκτη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά τον συνδυασμό της σιμβαστατίνης με ορισμένους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 : κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη και διλτιαζέμη (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Κυκλοσπορίνη Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης, ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις σιμβαστατίνης (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Κατά συνέπεια η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Παρά το γεγονός ότι ο μηχανισμός δράσης δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση στην AUC του οξέος της σιμβαστατίνης οφείλεται, κατά πάσα πιθανότητα, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4.

Δαναζόλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται από την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με υψηλές δόσεις σιμβαστατίνης (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9-φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής της γλυκουρονικής οδού (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.4)

Αμιοδαρόνη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης με υψηλές δόσεις σιμβαστατίνης (δείτε παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική μελέτη, αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80mg και αμιοδαρόνη.

Επομένως, η δόση της σιμβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αμιοδαρόνη, εκτός εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου

• Βεραπαμίλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40mg ή 80mg (δείτε παράγραφο 4.4). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση με βεραπαμίλη έχει ως αποτέλεσμα 2,3 φορές αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, που οφείλεται, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4. Ως εκ τούτου, η δόση της σιμβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με βεραπαμίλη, εκτός εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

• Διλτιαζέμη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80mg (δείτε παράγραφο 4.4). Ο κίνδυνος μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg δεν αυξήθηκε με ταυτόχρονη διλτιαζέμη (δείτε παράγραφο 4.4). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση της διλτιαζέμης προκάλεσε μία 2,7 φορές αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4. Ως εκ τούτου, η δόση της σιμβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με διλτιαζέμη, εκτός εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

• Αμλοδιπίνη Ασθενείς που έλαβαν αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη 80mg έχουν έναν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg δεν αυξήθηκε με ταυτόχρονη αμλοδιπίνη. Σε μια φαρμακοκινιτική μελέτη, η ταυτόχρονη

χορήγηση με αμλοδιπίνη προκάλεσε 1,6 φορές αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Επομένως, η δόση της σιμβαστατίνης δε θα πρέπει να ξεπερνάει τα 40mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη, εκτός εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

Νιασίνη (νικοτινικό οξύ)

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) για μείωση λιπιδίων (≥ 1g την ημέρα). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης 2g με σιμβαστατίνη 20mg είχε ως αποτέλεσμα μία μέτρια αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης και της C των συγκεντρώσεων max του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα.

Φουσιδικό οξύ Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί να αυξηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί με σιμβαστατίνη. Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με σιμβαστατίνη μπορεί να ληφθεί υπόψη. Εάν αποδειχθεί απαραίτητο, οι ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ και σιμβαστατίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (δείτε παράγραφο 4.4).

Χυμός γκρέιπ φρουτ Ο χυμός γκρέιπ φρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο την ημέρα) χυμού γκρέιπ φρουτ και σιμβαστατίνης οδήγησε σε 7- πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240ml χυμού κατά το πρωί και σιμβαστατίνης κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία 1,9-πλάσια αύξηση. Ως εκ τούτου, η λήψη χυμού γκρέιπ φρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται.

Κολχικίνη Υπάρχουν αναφορές μυοπάθειας με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, παρόλα αυτά τα δεδομένα είναι περιορισμένα.

Ριφαμπικίνη Επειδή η ριφαμπικίνη είναι επαγωγέας του Ρ450 3Α4, ασθενείς που λαμβάνουν μακροπρόθεσμη θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για τη φυματίωση) ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, θα πρέπει να ελέγχουν τα επίπεδα της χοληστερόλης στο πλάσμα. Είναι πιθανόν να δικαιολογείται η κατάλληλη προσαρμογή στη δόση της σιμβαστατίνης για να εξασφαλιστεί η επιθυμητή μείωση των επιπέδων των λιπιδίων. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη με υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος (AUC) του οξέος της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με την ταυτόχρονη χορήγηση με ριφαμπικίνη.

Από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά Σε δύο κλινικές μελέτες, μία σε υγιείς εθελοντές και μία σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η χορήγηση σιμβαστατίνης 20-40mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: ο χρόνος προθρομβίνης, εκφραζόμενος σαν INR (International Normalized Ratio), αυξήθηκε από την αρχική τιμή 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές και στους ασθενείς της μελέτης αντίστοιχα. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι δεν εμφανίστηκαν σημαντικές αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί ένας σταθερός χρόνος προθρομβίνης, τότε οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα χρονικά

διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Αν η δοσολογία αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία.

Καμμία αιμορραγία ή αλλαγή χρόνου προθρομβίνης δεν έχει συσχετιστεί με τη θεραπεία σιμβαστατίνης σε ασθενείς που δε λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική δράση στο κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Γι’ αυτό, η χρήση σιμβαστατίνης δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση Η σιμβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (δείτε παράγραφο 4.3).

Η ασφάλεια σε εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί σε εγκυμονούσες γυναίκες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες, κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Παρ’ όλα αυτά, σε μία ανάλυση σε περίπου 200 πιθανολογούμενες εγκυμοσύνες που εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο σε σιμβαστατίνη ή σε άλλους δομικά συγγενείς αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο ρυθμός εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμος με αυτόν που παρουσιάστηκε στο γενικό πληθυσμό. Ο αριθμός των κυήσεων ήταν στατιστικά ικανός να αποκλείσει μία, κατά 2,5-φορές ή περισσότερο, αύξηση των συγγενών ανωμαλιών σε σχέση με την συνήθη εμφάνιση.

Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχουν δεδομένα ότι η εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών στους απογόνους ασθενών που λάμβαναν σιμβαστατίνη ή άλλους δομικά συγγενείς αναστολείς HMG- CoA αναγωγάσης, διαφέρει από αυτόν του γενικού πληθυσμού, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, που είναι πρόδρομες ενώσεις στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει όσο το δυνατόν μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Για τους λόγους αυτούς η σιμβαστατίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους γυναίκες, σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν ή υπάρχει υποψία ότι είναι έγκυες. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να σταματά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρι να διαπιστωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (δείτε παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γαλουχία Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Δεδομένου ότι πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και επειδή μπορεί να προκληθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι γυναίκες που λαμβάνουν σιμβαστατίνη δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα νεογνά τους (δείτε παράγραφο 4.3).

4.7 Επιδράσεις στη ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σιμβαστατίνη δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, όταν πρόκειται για οδήγηση οχημάτων ή χρήση μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι σπάνια έχουν αναφερθεί ζαλάδες, από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότητες των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και/ή την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν κατηγοριοποιηθεί με βάση την αξιολόγηση του ποσοστού της εμφάνισης τους σε μεγάλες, μακροχρόνιες, με χρήση εικονικών φαρμάκων (placebo), κλινικές μελέτες συμπεριλαμβανομένων της HPS και της 4S με 20536 και 4444 ασθενείς αντίστοιχα (δείτε παράγραφο 5.1) Για την HPS, μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκαν, όπως επίσης και μυαλγία, αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών και της CK στον ορό. Για την 4S, όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω καταγράφηκαν. Αν τα ποσοστά εμφάνισης για τη σιμβαστατίνη ήταν μικρότερα από ή παρόμοια με αυτά με τη χρήση εικονικού φαρμάκου σε αυτές τις μελέτες και υπήρχαν σχετικές αυθόρμητες αναφορές περιστατικών παρόμοιας αιτιολογίας, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιήθηκαν σαν «σπάνιες».

Στην μελέτη καρδιακής προστασίας HPS (δείτε παράγραφο 5.1) που περιελάμβανε 20536 ασθενείς σε θεραπεία με 40mg την ημέρα σιμβαστατίνης (n=10269) ή placebo (n=10267), τα επίπεδα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 40mg και των ασθενών που ελάμβαναν placebo κατά τη διάρκεια των 5 ετών, κατά μέσο όρο, της διάρκειας της μελέτης. Τα ποσοστά της διακοπής της χρήσης του φαρμάκου λόγω παρενεργειών ήταν συγκρίσιμα (4,8% σε ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 40mg σε σχέση με 5,1% σε ασθενείς που ελάμβαναν placebo). Το ποσοστό εμφάνισης μυοπάθειας ήταν <0,1% σε ασθενείς που λάμβαναν σιμβαστατίνη 40mg. Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών (>3xULN επιβεβαιωμένα με επαναληπτικές εξετάσεις) εμφανίστηκαν στο 0,21% (n=21) των ασθενών που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 40mg, σε σύγκριση με 0,09% (n=9) σε ασθενείς που ελάμβαναν placebo.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομήθηκαν κατά τον ακόλουθο τρόπο:

Πολύ συχνές (>1/10), Συχνές (≥1/100, <1/10), Όχι συχνές (≥1/1000, <1/100), Σπάνιες (≥1/10000, <1/1000), Πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Σπάνια: αναιμία Ψυχιατρικές διαταραχές:

Πολύ σπάνιες: αυπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Σπάνια: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζαλάδα, περιφερική νευροπάθεια Πολύ σπάνιες: εξασθένηση μνήμης Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:

Σπάνια: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Σπάνια: ηπατίτιδα/ ίκτερος Πολύ σπάνια: ηπατική ανεπάρκεια Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Σπάνια: εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών:

Σπάνια: μυοπάθεια* (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (δείτε παράγραφο 4.4), μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί Μη γνωστή συχνότητα: Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4)

* Σε μία κλινική μελέτη, η μυοπάθεια παρουσιάστηκε συχνά σε ασθενείς σε θεραπεία με σιμβαστατίνη 80mg την ημέρα σε σύγκριση με τους ασθενείς σε θεραπεία με 20mg την ημέρα (1,0% έναντι 0,02%, αντίστοιχα).

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Σπάνια: εξασθένιση.

Σπάνια έχει αναφερθεί εμφανές σύνδρομο υπερευαισθησίας, το οποίο περιλαμβάνει κάποια από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειο-οίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον με ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ESR, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, φωτοευαισθησία, πυρετός, έξαψη, δύσπνοια και γενική αδιαθεσία.

Έρευνες:

Σπάνια: αύξηση στις τρανσαμινάσες του ορού (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αμινοτρανσφεράση του ασπαρτικού, γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση (δείτε παράγραφο 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό (δείτε παράγραφο 4.4.)

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

• Διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένης της αϋπνίας και των εφιαλτών

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Κατάθλιψη

• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια θεραπεία (δείτε παράγραφο 4.4)

• Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία των παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας ≥ 5,6 mmol/l, ΒΜΙ>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 10-17 ετών):

Σε μία μελέτη διάρκειας 48 εβδομάδων που περιελάμβανε παιδιά και εφήβους (αγόρια σε στάδιο Tanner II και πάνω και κορίτσια τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την έναρξη της εμμήνου ρήσης), ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=175), το προφίλ ανοχής και ασφάλειας στην ομάδα που έλαβε σιμβαστατίνη ήταν παρόμοιο με αυτό της ομάδας που έλαβε placebo. Η μακροχρόνια επίδραση στη φυσιολογική, πνευματική και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστή. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα για θεραπεία πάνω από ένα χρόνο (δείτε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

4.9 Υπερδοσολογία

Λίγες μόνο περιπτώσεις υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί ως τώρα. Η μέγιστη δόση που λήφθηκε ήταν 3,6g. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς συνέπειες. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Σε αυτήν την περίπτωση, θα πρέπει να εφαρμόζονται συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. Φαρμακολογικές ιδιότητες

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

Κατάταξη κατά ATC: C10AA01 Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, που έχει ισχυρή ενεργότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ- 3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση).

Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και καθοριστικό στάδιο στην βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη βρέθηκε να μειώνει τις φυσιολογικές αλλά και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. Η LDL δημιουργείται από την VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) και καταβολίζεται πρωταρχικά από την υψηλή συγγένεια LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός δράσης του φαινομένου μείωσης της LDL της σιμβαστατίνης μπορεί να περιλαμβάνει και μείωση της συγκέντρωσης της VLDL-χοληστερόλης καθώς και επαγωγή του υποδοχέα της LDL, οδηγώντας κατά συνέπεια στην μείωση της παραγωγής και αύξηση του καταβολισμού της LDL-χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεΐνη B επίσης μειώνεται ουσιαστικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Επίσης, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL-χοληστερόλη και μειώνει τα επίπεδα TG στο πλάσμα. Σαν αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι λόγοι της ολικής χοληστερόλης προς την HDL-χοληστερόλη και της LDL- χοληστερόλης προς την HDL-χοληστερόλη μειώνονται.

Υψηλός κίνδυνος Στεφανιαίας καρδιακής νόσου ή προϋπάρχουσα στεφανιαία καρδιακή νόσος.

Στη μελέτη HPS (heart protection study – μελέτη καρδιακής προστασίας), οι επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκαν σε 20536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών) με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Στη μελέτη αυτή 10269 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιμβαστατίνη 40mg την ημέρα και 10267 ασθενείς ελάμβαναν placebo για μία μέση διάρκεια 5 ετών. Αρχικά, 6793 (33%) ασθενείς είχαν LDL-χοληστερόλη κάτω από 116mg/dL, 5063 ασθενείς (25%) 116-135mg/dL και 8680 ασθενείς (42%) μεγαλύτερα από 135mg/dL.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη 40mg/ημέρα συγκρινόμενη με placebo μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο ολικής θνησιμότητας (1328[12,9%] για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με σιμβαστατίνη σε σχέση με 1507[14,7%] για ασθενείς με placebo, p=0,0003) λόγω μίας 18% μείωσης της εμφάνισης θανάτων από στεφανιαία καρδιακή νόσο (587[5,7%] σε σχέση με 707[6.9%], p=0,0005, απόλυτη μείωση κινδύνου 1,2%). Η μείωση σε θανάτους μη-αγγειακής αιτιολογίας δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η σιμβαστατίνη επίσης μείωσε το κίνδυνο σοβαρών στεφανιαίων επεισοδίων κατά 27% (συνδυασμένος τελικός στόχος, που περιελάμβανε μη θανατηφόρα εμφράγματα ΜΙ ή θάνατο από ΣΚΝ) (p<0,0001).

Η σιμβαστατίνη μείωσε την ανάγκη για διεξαγωγή επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων [συμπεριλαμβανομένης και της παράκαμψης με μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας (bypass) ή διαυλικής διαδερμικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής] και περιφερικών ή άλλων διαδικασιών μη- στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά 30% (p<0,0001) και 16% (p=0,006) αντίστοιχα. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25% (p<0,0001), που αποδίδεται σε μείωση κατά 30% σε ισχαιμικό επεισόδιο (p<0,0001). Επιπλέον, στην υποομάδα των ασθενών με διαβήτη, η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών των αγγείων σε μεγαλύτερη έκταση, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών επαναγγείωσης περιφερειακών

αγγείων (χειρουργείο ή αγγειοπλαστική), ακρωτηριασμών των κάτω ακρών ή ελκών των ποδιών, κατά 21% (p=0,0293). Η αντίστοιχη μείωση της συχνότητας των επεισοδίων ήταν παρόμοια σε κάθε υποομάδα ασθενών που μελετήθηκε, συμπεριλαμβανομένων εκείνων χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο, αλλά οι οποίοι είχαν αγγειοεγκεφαλική νόσο ή νόσο των περιφερειακών αγγείων, άνδρες και γυναίκες, αυτών που η ηλικία τους είναι είτε κάτω από 70 ετών όταν εισήχθησαν στην μελέτη, με ή χωρίς υπέρταση, και προπάντων αυτών με LDL-χοληστερόλη κάτω από 3,0mmol/l κατά την εισαγωγή.

Στην 4S μελέτη (Scandinavian Simvastatin Survival Study-Σκανδιναβική μελέτη επιβίωσης), η επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκε σε 4444 ασθενείς με ΣΚΝ και αρχική ολική χοληστερόλη 212-309mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). Σε αυτή την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή, τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη, οι ασθενείς με στηθάγχη ή με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) έλαβαν θεραπεία ταυτόχρονα με δίαιτα, μόνιμη παρακολούθηση και είτε με σιμβαστατίνη 20-40mg την ημέρα (n=2221) ή με placebo (n=2223)

για μία διάρκεια κατά μέσο όρο 5,4 έτη. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 30% (απόλυτη μείωση κινδύνου κατά 3,3%). Ο κίνδυνος θνησιμότητας από ΣΚΝ μειώθηκε κατά 42% (απόλυτη μείωση κινδύνου κατά 3,5%). Η σιμβαστατίνη επίσης μείωσε τον κίνδυνο μείζονος σημασίας στεφανιαίων επεισοδίων (θανάτων από ΣΚΝ, καθώς και έμφραγμα που διαπιστώθηκε στο νοσοκομείο και σιωπηλό μη θανατηφόρο ΕΜ) κατά 34%. Επίσης η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη αγγειοεγκεφαλικών επεισοδίων (εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο) κατά 28%. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ ομάδων σχετικά με την μη καρδιαγγειακή θνησιμότητα.

Η μελέτη για την αποτελεσματικότητα των πρόσθετων μειώσεων σε χοληστερόλη και ομοκυστεΐνης (ΕΡΕΥΝΑ) αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80mg έναντι 20mg (μέση παρακολούθηση 6,7χρόνια) πάνω σε αγγειακά επεισόδια μείζονος σημασίας (MVEs:

ορίζονται ως μοιραία CHD, μη-μοιραία MI, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη-μοιραίο ή μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των MVEs μεταξύ των 2 ομάδων, σιμβαστατίνη 20mg (n=1553, 25,7%) έναντι της σιμβαστατίνης 80mg (n=1477, 24,5%), RR 0,94, 95%, CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά στην LDL-χοληστερόλης μεταξύ των δύο ομάδων κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35±0,01mmol/L. Τα προφίλ ασφαλείας ήταν όμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός από το ότι η συχνότητα εμφάνιση της μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% για τους ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 80mg σε σύγκριση με το 0,02% για τους ασθενείς που ελάμβαναν 20mg. Περίπου οι μισές από αυτές τις περιπτώσεις μυοπάθειας σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενης χρονιάς θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σιμβαστατίνης 10, 20, 40 & 80mg την ημέρα σε ασθενείς με υπερχοληστερολεμία, ο μέσος όρος μείωσης της LDL- χοληστερόλης ήταν 30, 38, 41 και 47% αντίστοιχα.

Σε μελέτες με ασθενείς με συνδυασμένη (μεικτή) υπερλιπιδαιμία με σιμβαστατίνη 40 και 80mg, οι μέσες μειώσεις στα τριγλυκερίδια ήταν 28 και 33% (placebo 2%) αντίστοιχα και οι μέσες αυξήσεις της HDL-χοληστερόλης ήταν 13 και 16% (placebo 3%) αντίστοιχα.

Κλινικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών)

Σε μια διπλή, τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, 175 ασθενείς (99 αγόρια σε στάδιο ανάπτυξης Tanner II και πάνω και 76 κορίτσια τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την έναρξη της εμμήνου ρήσης) ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη) με ετερόζυγη οικογενή

υπερχοληστερολαιμία (heFH) τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με σιμβαστατίνη ή placebo για 24 εβδομάδες (βασική μελέτη). Για την ένταξη στη μελέτη απαιτήθηκε να υπάρχει κατά την έναρξη γραμμή βάσης επιπέδων LDL-χοληστερόλης μεταξύ 160 και 400mg/dL και τουλάχιστον ένας γονέας να έχει επίπεδα LDL-χοληστερόλης >189mg/dL. Η δοσολογία της σιμβαστατίνης (μία φορά την ημέρα, το βράδυ) ήταν 10mg για τις πρώτες 8 εβδομάδες, 20mg για τις επόμενες 8 εβδομάδες και 40mg μετά. Σε μια επέκταση της μελέτης κατά 24 εβδομάδες 144 ασθενείς επιλέχθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με 40mg σιμβαστατίνης ή placebo.

Η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων (TG) και Apo B (απολιποπρωτεΐνη Β) στο πλάσμα. Τα αποτελέσματα από την επέκταση της μελέτης στις 48 εβδομάδες ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρουσίασε η βασική μελέτη. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η μέση τιμή των επιπέδων LDL-χοληστερόλης που επιτεύχθηκε ήταν 124,9 mg/dL (εύρος: 64,0-289,0 mg/dL) στην ομάδα της σιμβαστατίνης 40 mg σε σχέση με τα 207,8 mg/dL (εύρος: 128,0-334,0 mg/dL) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με σιμβαστατίνη (με αυξήσεις στη δοσολογία από 10, 20 και έως 40 mg ημερησίως σε διαστήματα 8 εβδομάδων), η σιμβαστατίνη μείωσε τη μέση τιμή της LDL-χοληστερόλης κατά 36,8% (στο placebo: 1,1% αύξηση από την γραμμή βάσης), την Apo B κατά 32,4% (placebo: 0,5%) και τη μέση τιμή των επιπέδων TG κατά 7,9% (placebo: 3,2%) και αυξήθηκε η μέση τιμή των επιπέδων HDL-χοληστερόλης κατά 8,3% (placebo: 3,6%). Τα μακροχρόνια οφέλη της σιμβαστατίνης σε καρδιαγγειακά συμβάματα σε παδιά με heFH δεν είναι γνωστά.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε δόσεις μεγαλύτερες των 40mg ημερησίως δεν μελετήθηκε σε παιδιά με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σιμβαστατίνη κατά την παιδική ηλικία, στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας κατά την εφηβεία δεν έχει αποδειχθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, η οποία υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο β- υδρόξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Ο ρυθμός της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργός.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες έχουν εκτιμηθεί σε ενήλικα άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους.

Απορρόφηση Η σιμβαστατίνη στον άνθρωπο απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή αίματος. Το ήπαρ είναι ο πρωταρχικός χώρος δράσης της ενεργού μορφής. Η διαθεσιμότητα του β-υδρόξυ οξέος στην συστηματική κυκλοφορία που ακολουθεί την από του στόματος λήψη σιμβαστατίνης βρέθηκε να είναι μικρότερη από 5% της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα των ενεργών αναστολέων επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 1-2 ώρες μετά από χορήγηση σιμβαστατίνης. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση.

Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλή δοσολογία.

Κατανομή Η σιμβαστατίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό >95%.

Απέκκριση Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 (δείτε παραγράφους 4.3. και 4.5). Οι κύριοι μεταβολίτες της που παρουσιάζονται στο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον ενεργοί μεταβολίτες. Μετά την από του στόματος λήψη ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, το 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε από τα ούρα και το 60% από τα κόπρανα μέσα σε 96 ώρες. Η ποσότητα που ανακτάται στα κόπρανα αντιπροσωπεύει το απορροφημένο φάρμακο ισοδύναμο με αυτό που απεκκρίθηκε στη χολή καθώς και το μη απορροφημένο φάρμακο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του μεταβολίτη β-υδρόξυ οξέος, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο, μόνο το 0,3% από την IV δόση αποβλήθηκε από τα ούρα με μορφή αναστολέων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα, αναφορικά με τη φαρμακοδυναμική, την τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης, καρκινογένεση και γονοτοξικότητα, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή που να αναμένονται βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού. Στις μέγιστες ανεκτές δόσεις σε ποντίκια και κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν παρουσίασε καμία εμβρυϊκή δυσπλασία, και δεν είχε καμία επίδραση στην γονιμότητα, αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη του εμβρύου.

6. Φαρμακευτικές πληροφορίες

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose (E460)

Pregelatinised maize starch Butylated hydroxyanisole (E320)

Ascorbic acid (E300)

Citric acid (E330)

Colloidal anhydrous silica (E551)

Talc (E553b)

Magnesium stearate (E470b)

Επικάλυψη δισκίου Hypromellose (E464)

Red iron oxide (E172)

yellow iron oxide (E172)

Triethyl citrate (E1505)

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Povidone K-30

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία πάνω από 25°C. Το προϊόν πρέπει να φυλάσσεται στην αρχική του συσκευασία για να προστατεύεται από τη έκθεση στο φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister(s) PVC/PVDC/Αλουμινίου συσκευασμένα σε κουτί από χαρτόνι.

Μεγέθη συσκευασίας που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία διαδικασία: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98, 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Τυχόν αχρησιμοποίητο προϊόν ή άχρηστο υλικό θα πρέπει να καταστρέφεται κατάλληλα, σύμφωνα με τους ισχύοντες κανονισμούς.

7. Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας

ΦΑΡΜΑΖΑΚ ΑΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ.

PHARMAZAC AE Ναούσης 31, Βοτανικός, 104 47 Αθήνα τηλ.: 210 3418890, fax: 210 3418887

8. Αριθμοί Άδειας Κυκλοφορίας

F.C.TABS 10MG: 64351/23-07-2014 F.C.TABS 20MG: 64352/23-07-2014 F.C.TABS 40MG: 69657/23-07-2014

9. Ημερομηνία πρώτης έγκρισης/ανανέωσης της Άδειας

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17-12-2004 Ημερομηνία ανανέωσης: 09-09-2010

10. Ημερομηνία αναθεώρησης του κειμένου

ηη-μμ-εεεε