LIPOCOMB — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Lipocomb 40 mg/10 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 40 mg ροσουβαστατίνης (ως ψευδαργυρικής ροσουβαστατίνης) και 10 mg ε- ζετιμίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό.

Μη σημειωμένο αυτοκλειόμενο τύπου Coni Snap, μεγέθους 0, καψάκιο σκληρής ζελατίνης με πώμα ερυθρού χρώματος και σώμα κίτρινου χρώματος πληρούμενο από δύο δισκία. Το μήκος του καψακίου είναι περίπου 21,7 mm (± 0,5 mm).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία:

Το Lipocomb ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς υπερ- χοληστερολαιμίας ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με τις επιμέρους ουσίες χορηγούμενες ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως ο σταθερός συνδυασμός δό- σεων, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων:

Το Lipocomb ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), οι οποίοι ελέγχονται επαρκώς με τις επιμέρους ουσίες που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως στο φαρμακευτικό προϊόν σταθερού συνδυασμού, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το Lipocomb ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η υπερχοληστερολαιμία ελέγχεται επαρ- κώς με τα μονοσυστατικά τα οποία και χορηγούνται ως ξεχωριστά σκευάσματα στις ίδιες δόσεις όπως ο συνιστώμενος συνδυασμός.

Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθεί κατάλληλη δίαιτα για τη μείωση λιπιδίων και θα πρέπει να συνεχί- σει αυτήν τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Lipocomb.

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι ένα καψάκιο της δεδομένης περιεκτικότητας με ή χωρίς τροφή.

Το Lipocomb δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και η μετάβαση Συγχορήγηση με συμπλοκοποιητές χολικών οξέων

Το Lipocomb θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός συ- μπλοκοποιητή χολικών οξέων.

ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι Δόση έναρξης 5 mg ροσουβαστατίνης συνιστάται για τους ασθενείς ηλικίας 70 ετών (βλ. παρά- γραφο 4.4). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και η μετάβαση στον σταθερό συνδυασμό δόσης στην κατάλληλη περιεκτικότητα είναι δυνατή μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουρ- γία (κάθαρση κρεατινίνης  60 mL/min). Ο σταθερός συνδυασμός δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης, θα πρέπει να χρησιμο- ποιούνται σκευάσματα ενός συστατικού. Lipocomb 40 mg/10 mg σκληρά καψάκια αντενδείκνυνται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία στην κλίμακα Child Pugh 5 έως 6). Η θεραπεία με Lipocomb δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (βαθμο- λογία Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παρα- γράφους 4.4 και 5.2). Το Lipocomb αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παρά- γραφο 4.3).

Φυλή Σε Ασιάτες έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλ. παραγρά- φους 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg για ασθενείς με Ασια- τική καταγωγή. Ο σταθερός συνδυασμός δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα ε- νός συστατικού. Lipocomb 40 mg/10 mg σκληρά καψάκια αντενδείκνυνται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Γενετικοί πολυμορφισμοί Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορούν να οδηγήσουν σε αυξη- μένη έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν συ- γκεκριμένους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση του Lipocomb.

Δοσολογία σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγο- ντες για μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4). Ο σταθερός συνδυασμός δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης, θα πρέπει να χρησιμο- ποιούνται σκευάσματα ενός συστατικού. Lipocomb 40 mg/10 mg σκληρά καψάκια αντενδείκνυνται σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν το Lipocomb χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να αυξή- σουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω των αλληλεπιδράσεων με αυτές τις

πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. η κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης, συμπεριλαμβανο- μένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με την αταζαναβίρη, τη λοπιναβίρη, ή/και την τιπραναβίρη.

Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Όποτε αυτό είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές επιλογές και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Lipocomb. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Lipocomb δεν μπορεί να αποφευχθεί, το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και οι προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά (βλ. παρά- γραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

Το Lipocomb θα πρέπει να λαμβάνεται άπαξ ημερησίως την ίδια ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Το καψάκιο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο μαζί με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Το Lipocomb αντενδείκνυται:

− σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (ροσουβαστατίνη, εζετιμίμπη) ή σε κά- ποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

− σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, που συμπεριλαμβάνει ανεξήγητες, εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού και κάθε αύξηση των τρανσαμινασών ορού που υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN).

− στη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και στις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα.

− σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60 mL/min).

− σε ασθενείς με μυοπάθεια.

− σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συνδυασμό σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης/βοξιλαπρεβίρης (βλ. παράγραφο 4.5).

− σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.

− σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

− υποθυρεοειδισμό − προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών − προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγά- σης ή φιβράτη − κατάχρηση οινοπνεύματος − καταστάσεις όπου ενδέχεται να εμφανιστεί αύξηση στα επίπεδα ροσουβαστατίνης στο πλάσμα − σε ασθενείς ασιατικής καταγωγής − ταυτόχρονη χρήση φιβρατών (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη. Κατά την συνταγογράφηση, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και

τα συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανι- στούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτήν την αντίδραση, το Lipocomb πρέπει να δια- κοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση, όπως SJS ή DRESS με τη χρήση του Lipocomb, η θεραπεία με Lipocomb δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπανίως, ραβδο- μυόλυση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δό- σεις 20 mg. Όπως και με άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης, το ποσοστό αναφοράς ρα- βδομυόλυσης που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά την χρήση της μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση 40 mg.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με τη μονοθεραπεία της εζετιμίμπης και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνω- στό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας βάσει μυϊ- κών συμπτωμάτων ή εάν επιβεβαιώνεται από τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης, η εζετιμίμπη, ο- ποιαδήποτε στατίνη, και οποιοσδήποτε από αυτούς τους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης, τους οποίους ο ασθενής λαμβάνει ταυτοχρόνως, θα πρέπει να διακοπούν αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία θα πρέπει να ενημερωθούν για τον κίν- δυνο μυοπάθειας και να λάβουν οδηγία να αναφέρουν αμέσως κάθε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθη- σία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Μυασθένεια gravis, μυασθένεια των οφθαλμών Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Lipocomb πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Μέτρηση κρεατινικής κινάσης Η κρεατινική κινάση (CK) δεν θα πρέπει να μετράται έπειτα από εντατική άσκηση ή παρουσία ο- ποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, η οποία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (5 x ULN), θα πρέπει να διενερ- γηθεί εξέταση επιβεβαίωσης εντός 5-7 ημερών. Εάν η επαναληπτική εξέταση επιβεβαιώσει αρχική CK5 x ULN, δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Πριν από τη θεραπεία Το Lipocomb, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, θα πρέπει να συνταγογραφεί- ται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

− νεφρική δυσλειτουργία − υποθυρεοειδισμό − προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών − προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη − κατάχρηση οινοπνεύματος − ηλικία > 70 ετών − καταστάσεις όπου ενδέχεται να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ. παρά- γραφο 5.2)

− ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετασθεί ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό ό- φελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (5 x ULN), δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Στη διάρκεια της θεραπείας Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες αμέσως, ιδίως εάν σχετίζονται με αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Τα επίπεδα της CK θα πρέπει να με- τρώνται σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (5 x ULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημε- ρινή δυσφορία (ακόμη και εάν τα επίπεδα της CK είναι 5 x ULN). Δεν απαιτείται τακτική παρακο- λούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης.

Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση ο- ρού, οι οποίες επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων σε σκελετικούς μύες στον μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη ταυτοχρόνως με κάποια άλλη θεραπεία. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί αύξηση στην επίπτωση της μυοσίτιδας και της μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα του ινικού οξέος, συμπεριλαμβα- νομένης της γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, νικοτινικού οξέος, αντιμυκητιασικών αζόλης, αναστο- λέων πρωτεάσης και μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς, ο συν- δυασμός του Lipocomb και της γεμφιβροζίλης δεν συνιστάται. Το όφελος περαιτέρω μεταβολών στα επίπεδα των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του Lipocomb με τις φιβράτες ή τη νιασίνη θα πρέ- πει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων τέτοιων συνδυασμών. Η δόση 40 mg α- ντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Το Lipocomb δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία, σοβαρή κατά- σταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπα- θούς σε ραβδομυόλυση (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζονα χειρουργική επέμβαση, τραυματισμό, σοβαρές μεταβολικές και ενδοκρινολογικές διαταραχές, διαταραχές ηλεκτρολυτών, ή μη ελεγχόμενες επιληπτι- κές κρίσεις).

Φουσιδικό οξύ Το Lipocomb δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος κρίνεται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβα- νομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνεται συμβουλή στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσι- δικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, κατά τις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική αγωγή με φουσι- δικό οξύ (π.χ., για τη θεραπεία λοιμώξεων βαριάς μορφής), η ανάγκη συγχορήγησης Lipocomb και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Επιδράσεις στο ήπαρ Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη μαζί με στατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (≥ 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]).

Συνιστάται να διενεργούνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πριν από, και 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών στον ορό είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό ό- ριο. Το ποσοστό αναφοράς σοβαρών ηπατικών συμβάντων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) κατά την χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση 40 mg ροσουβαστατίνης.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμό ή νεφρω- σικό σύνδρομο, θα πρέπει να αντιμετωπισθεί η υποκείμενη νόσος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Lipocomb.

Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δεν συνιστάται το Lipocomb (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις στους νεφρούς Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έ- χει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδίως 40 mg, όπου ήταν παροδική ή διαλείπουσα στις περισσότερες περιπτώσεις. Η πρωτεϊνουρία δεν έχει καταδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό παράγοντα οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλ. παρά- γραφο 4.8). Το ποσοστό αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβάντων κατά τη χρήση μετά την κυκλοφο- ρία είναι υψηλότερο στη δόση 40 mg. Θα πρέπει να εξετάζεται μία αξιολόγηση της νεφρικής λειτουρ- γίας (τουλάχιστον κάθε 3 μήνες) κατά τη διάρκεια της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών που λαμβάνουν τη δόση 40 mg.

Φυλή Μελέτες φαρμακοκινητικής της ροσουβαστατίνης υποδεικνύουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με Καυκάσιους (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αναστολείς πρωτεάσης Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα που λαμβάνουν ρο- σουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος στη μείωση των λιπιδίων από τη χρήση του Lipocomb σε ασθε- νείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης όσο και η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώ- σεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την προς τα πάνω τιτλοποίηση ροσουβαστα- τίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με ορι- σμένους αναστολείς πρωτεάσης δεν συνιστάται εκτός και εάν προσαρμοσθεί η δόση του Lipocomb (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβά- νουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θερα- πεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικού διαβήτη, ενδέχεται να παράγουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Ο κίνδυνος αυτός, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και συνεπώς, δεν θα πρέπει να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (γλυκόζη νη- στείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMΙ > 30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρα- κολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 2,8% με τη ροσουβαστατίνη και 2,3% με το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχει τεκμηριω- θεί.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Lipocomb και φαινοφιβράτη, ενδείκνυ- νται διερευνητικές εξετάσεις στη χοληδόχο κύστη και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλ. πα- ραγράφους 4.5 και 4.8).

Αντιπηκτικά Εάν το Lipocomb προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ. παρά- γραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5.

ακόμα τεκμηριωθεί, συνεπώς, η χρήση του δεν συνιστάται για αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Ηπατική νόσος και οινοπνευματώδη Το Lipocomb θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

To Lipocomb περιέχει νάτριο Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά σκληρό καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείξεις Κυκλοσπορίνη: Στη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες από τις τιμές που παρατη- ρούνται σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκε- ντρώσεις κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση του Lipocomb με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών έπειτα από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης > 50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία μονή δόση εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) στη μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνον εζετιμίμπη, από άλλη μελέτη (n = 17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού, με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ο οποίος ελάμ- βανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε μεγαλύτερη κατά 12 φορές έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ταυτόχρονους μάρτυρες που ελάμβαναν μόνον εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες μαζί με μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 15% στην AUC κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με τη μονή δόση 100 mg μόνον κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη για την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθε- νείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης λιπιδίων: Η δόση 40 mg ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Αναστολείς πρωτεάσης: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυ- τόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης ενδέχεται να αυξήσει σε μεγάλο βαθμό την έκθεση στη ροσου- βαστατίνη (βλ. Πίνακα στην παράγραφο 4.5). Επί παραδείγματι, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με αύξηση περίπου κατά τρεις φορές και κατά επτά φορές στην AUC και C της ροσουβαστατίνης, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη max χρήση της ροσουβαστατίνης και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης μπορεί να εξετασθεί έπειτα από προσεκτική εξέταση των προσαρμογών της δόσης της ροσουβαστατίνης βάσει της αναμε- νόμενης αύξησης της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, και Πίνακα στην 4.5).

Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και η μετάβαση

Αναστολείς πρωτεΐνης μεταφορέα: Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα για ορισμένες πρωτεΐνες μετα- φορείς, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Lipocomb με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστο- λείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, και Πί- νακα στην 4.5).

Γεμφιβροζίλη και άλλα φάρμακα μείωσης λιπιδίων: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και γεμφι- βροζίλης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της C και της AUC της ροσουβαστατίνης κατά 2 φορές max (βλ. παράγραφο 4.4). Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης, δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, ωστόσο, ενδέχεται να υπάρξει φαρμα- κοδυναμική αλληλεπίδραση.

Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες φιβράτες και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που μειώ- νουν τα λιπίδια (> ή ίσες με 1 g/ημέρα), αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτό- χρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς διότι μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνες τους.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τον πι- θανό κίνδυνο χολολιθίασης και πάθησης στη χοληδόχο κύστη (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8). Εάν υπάρ- χει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διε- ρευνητικές εξετάσεις στη χοληδόχο κύστη και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αυξάνει σε μέτριο βαθμό τις συγκε- ντρώσεις συνολικής εζετιμίμπης (περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Οι φιβράτες ενδέχεται να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη ορισμένες φο- ρές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης, αλλά όχι σε όλα τα είδη (βλ. παρά- γραφο 5.3). Κίνδυνος λιθογένεσης σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Φουσιδικό οξύ: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ροσουβαστατίνη και φουσιδικό οξύ.

Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυ- τόχρονη χορήγηση του συστηματικού φουσιδικού οξέος με τις στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλ- ληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός ή φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνω- στος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι αναγκαία, η θεραπεία με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Αντιόξινο: Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσης ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιέχει υ- δροξείδιο αργιλίου και μαγνησίου είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης ροσουβαστατί- νης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική συνάφεια αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινου μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και της ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλε- σμα τη μείωση κατά 20% στην AUC και κατά 30% στη C της ροσουβαστατίνης. Αυτή η αλληλε- 0-t max πίδραση ενδέχεται να προκαλείται από την αύξηση στην κινητικότητα του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα κυτοχρώματος P450: Αποτελέσματα από μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι η ρο- σουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450.

Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη αποτελεί κακό υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς, δεν αναμέ- νονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που απορρέουν από τον διαμεσολαβούμενο από το κυτό- χρωμα P450 μεταβολισμό. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ρο- σουβαστατίνης και είτε της φλουκοναζόλης (αναστολέα του CYP2C9 και του CYP3A4) είτε της κε- τοκοναζόλης (αναστολέα του CYP2A6 και CYP3A4).

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4, ή τη N-ακετυλοτρανσφεράση.

Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η προς τα πάνω τιτλοποίηση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρι- νικό αντιπηκτικό), ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλί- κου (INR). Η διακοπή ή η μείωση της δόσης της ροσουβαστατίνης ενδέχεται να προκαλέσει μείωση του INR. Σε τέτοιες περιπτώσεις, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθε- σιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη σε δώδεκα υγιείς ενήλικες άν- δρες. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την εμπορική κυκλοφορία για αυξημένο Διεθνές Κανο- νικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους έγινε προσθήκη της εζετιμίμπης στη βαρφα- ρίνη ή στη φλουϊνδιόνη. Εάν το Lipocomb προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται κα- ταλλήλως (βλ. παράγραφο 4.4).

Τικαγρελόρη: H τικαγρελόρη μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση της ροσουβαστατίνης, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσης της ροσουβαστατίνης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη χρήση τικαγρελόρης και ροσουβαστατίνης οδήγησε σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αυξημένο επίπεδο κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) και ραβδομυόλυση.

Από του στόματος αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT): Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και από του στόματος αντισυλληπτικού είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθινυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Αυτά τα αυξημένα επί- πεδα στο πλάσμα θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή των δόσεων των από του στόματος αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία HRT και συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία παρό- μοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές δοκιμές και ήταν καλά ανεκτός.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) κατά περίπου 55%.

Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) λόγω της προ- σθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη, μπορεί να περιοριστεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. πα- ράγραφο 4.2).

Στατίνες: Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμί- μπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης, δεν α- ναμένεται καμιά κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ ροσουβαστατίνης και διγοξίνης.

Σε μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, γλιπιζίδης, τολβουταμίδης, ή μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, κατά τη συγχορήγησή της με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλ. επίσης τον παρακάτω Πίνακα 1): Όταν είναι απαραίτητο να συγχορηγηθεί ροσουβαστατίνη με άλλα φαρμακευ- τικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να προσαρ- μόζονται οι δόσεις. Να γίνεται έναρξη με δόση 5 mg ροσουβαστατίνης άπαξ ημερησίως εάν η αναμε- νόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2 φορές ή υψηλότερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση θα πρέπει να προσαρμοσθεί έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανόν να υπερβεί αυτήν της ημερήσιας δόσης 40 mg ροσουβαστατίνης που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώ- ντα φαρμακευτικά προϊόντα, επί παραδείγματι, μία δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9 φορές), και δόση 10 mg ροσουβαστατίνης με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (αύξηση κατά 3,1 φορές).

Εάν παρατηρηθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει την AUC της ροσουβαστατίνης λιγότερο από 2-φορές, η δόση έναρξης δεν χρειάζεται να μειωθεί, αλλά πρέπει να ληφθεί προσοχή εάν αυξάνεται η δόση της ροσουβαστατίνης πάνω από 20 mg.

Πίνακας 1 Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση στη ροσου- βαστατίνη (AUC, κατά φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

*Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή x φορές αντιπροσωπεύουν μία απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης μόνο. Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή % αντιπροσω- πεύουν την ποσοστιαία διαφορά σχετικά με τη ροσουβαστατίνη μόνο.

Η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓».

**Αρκετές μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί σε διαφορετικές δόσεις ροσουβαστατίνης, ο πίνακας δείχνει την σημαντικότερη αναλογία.

AUC = περιοχή υπό την καμπύλη, OD = άπαξ ημερησίως, BID = δις ημερησίως, TID = τρις ημερησίως, QID = τετράκις ημερησίως.

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα/συνδυασμοί δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αναλο- γία AUC της ροσουβαστατίνης κατά τη συγχορήγηση:

Αλεγλιταζάρη 0,3 mg δοσολογία 7 ημερών, Φαινοφιβράτη 67 mg δοσολογία 7 ημερών TID, Φλουκο- ναζόλη 200 mg δοσολογία 11 ημερών OD, Φοσαμπρεναβίρη 700 mg/ριτοναβίρη 100 mg δοσολογία 8 ημερών BID, Κετοκοναζόλη 200 mg δοσολογία 7 ημερών BID, Ριφαμπίνη 450 mg δοσολογία 7 ημερών OD, Σιλυμαρίνη 140 mg δοσολογία 5 ημερών TID.

Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και η μετάβαση

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Το Lipocomb αντενδείκνυται στην κύηση και τον θηλασμό.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση Ροσουβαστατίνη:

Καθώς η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υ- περτερεί του πλεονεκτήματος της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι μελέτες σε ζώα παρέ- χουν περιορισμένες ενδείξεις όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν μία ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης του Lipocomb, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Εζετιμίμπη:

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για τη χρήση εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία για άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή την μεταγεννη- τική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Ροσουβαστατίνη:

Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα στους επίμυες. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την α- πέκκριση της ροσουβαστατίνης στο ανθρώπινο γάλα (βλ. παράγραφο 4.3).

Εζετιμίμπη:

Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν διατίθενται δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανθρώ- πινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Lipocomb δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχα- νημάτων. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τον καθορισμό της επίδρασης της ροσουβαστατίνης

ή/και της εζετιμίμπης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδή- γηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να επέλθει ζάλη στη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν με ροσουβαστατίνη είναι γενικά ήπιες και παροδι- κές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, λιγότερο από το 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρο- σουβαστατίνη αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκε εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως μόνη της σε 2396 ασθενείς, ή μαζί με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή μαζί με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια ανάμεσα στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο. Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων εμπειριών ήταν συγκρίσιμο στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο.

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, 1200 ασθενείς έλαβαν συνδυασμό ροσουβαστατίνης και εζετιμί- μπης σε κλινικές μελέτες. Όπως αναφέρεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, τα συχνότερα ανεπιθύ- μητα συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία με συνδυασμό ροσουβαστατίνης-εζετιμίμπης σε α- σθενείς με υπερχοληστερολαιμία είναι οι αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, τα γαστρεντερικά προ- βλήματα και ο μυϊκός πόνος. Αυτά είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των δραστικών ουσιών. Ω- στόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται ως ακολούθως: Συχνές (1/100 έως 1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως 1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως 1/1.000), Πολύ σπάνιες (1/10.000), Μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης) – για τη ρο- σουβαστατίνη.

2Προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

3Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της εζετιμίμπης (ως μονοθεραπεία ή συγχορήγηση με μία στατίνη) ή αναφερόμενες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης

είτε χορηγούμενη ως μονοθεραπεία είτε με μία στατίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (n = 2396) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι το ει- κονικό φάρμακο (n = 1159) ή σε ασθενείς υπό θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη (n = 11308) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με τη χορήγηση μόνο της στατίνης (n = 9361). Οι ανε- πιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία προήλθαν από αναφορές που περιέχουν εζετιμίμπη είτε χο- ρηγούμενη ως μονοθεραπεία είτε με μία στατίνη.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδρά- σεων στο φάρμακο τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σω- ληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη.

Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν στο 1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10 mg και 20 mg, και σε περίπου 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Με τη δόση 20 mg παρατηρήθηκε μία μικρή αύ- ξηση στη μεταβολή από μηδενική ή ίχνη σε +. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώ- νεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα με τη συνέχιση της θεραπείας. Η ανασκόπηση των δεδομένων από κλινικές δοκιμές και η εμπειρία μετά από την κυκλοφορία μέχρι σήμερα δεν έχουν εντοπίσει αιτιολο- γική συσχέτιση μεταξύ της πρωτεϊνουρίας και της οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου.

Σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ροσουβαστατίνη, έχει παρατηρηθεί αιματουρία και τα δεδο- μένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλ- γία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), και, σπανίως, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δό- σεις και ιδίως σε δόσεις 20 mg.

Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα της CK σε ασθενείς που λαμβάνουν ροσου- βαστατίνη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επί- πεδα της CK είναι αυξημένα (5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο ήπαρ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών σε μικρό αριθμό ασθενών που λαμβάνουν ροσουβα- στατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

● Σεξουαλική δυσλειτουργία

● Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4).

Τα αναφερόμενα ποσοστά ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβάντων και σοβαρών ηπατικών συμβάντων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) είναι υψηλότερα με τη δόση 40 mg ροσουβαστατίνης.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η επίπτωση των κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού (ALT ή/και AST ≥ 3 × ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η επίπτωση ήταν 1,3% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία μόνο με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικώς ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση, και επανήλθαν στις αρχικές τιμές έπειτα από τη διακοπή της θερα- πείας ή με τη συνεχιζόμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε CPK > 10 × ULN σε 4 από 1.674 (0,2%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο εζετιμίμπη έναντι 1 από 786 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, και σε 1 από 917 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από 929 (0,4%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο στατίνη. Δεν υπήρξε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που

να σχετίζεται με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με το αντίστοιχο σκέλος ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή μόνο στατίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Ροσουβαστατίνη: Παρατηρήθηκαν πιο συχνά αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης > 10 x ULN και μυϊκά συμπτώματα έπειτα από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα σε μία κλινική δοκιμή διάρ- κειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες. Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφα- λείας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο στα παιδιά και τους εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλι- κες.

Εζετιμίμπη:

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη που αφορούσε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγη οικο- γενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥ 3 × ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών υπό εζετιμίμπη συγκριτικά με το 0% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK (≥ 10 × ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη που αφορούσε σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10 ως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥ 3 × ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που ελάμβαναν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύ- γκριση με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν, αντί- στοιχα, 2% (2 ασθενείς) και 0% για την αύξηση της CPK (≥ 10 × ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώ- σεις μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για τη σύγκριση σπανίων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμά- κου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέ- λους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν δημοσιευμένα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία ροσουβαστατί- νης.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ροσουβαστατίνη.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα, σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικώς καλώς ανεκτή. Σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα έπειτα από μονές από του στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε επίμυες και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε κύνες.

Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη: οι περισσότερες δεν συσχετίστη- καν με ανεπιθύμητες εμπειρίες. Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες εμπειρίες δεν ήταν σοβαρές.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της CK. Η αιμοδιύλιση είναι απί- θανο να προσδώσει κάποιο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, Συνδυασμοί διαφόρων παρα- γόντων τροποποίησης λιπιδίων, κωδικός ATC: C10BA06 Ροσουβαστατίνη Μηχανισμός δράσης Η ροσουβαστατίνη είναι εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει το ρυθμό μετατροπής του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, τον πρόδρομο της χοληστερόλης. Το κυρίως σημείο δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης.

Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών υποδοχέων της LDL στην κυτταρική επιφάνεια, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση VLDL, μειώνοντας, έτσι, τον συνολικό αριθμό σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυ- κερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης, μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), την μη HDL-C, την VLDL-C, τα VLDL-TG και αυξάνει την ApoA-I (βλ. τον παρακάτω Πίνακα). Η ροσου- βαστατίνη μειώνει, επίσης, τις αναλογίες LDL-C/HDL-C, ολική C /HDL-C, μη HDL-C/HDL-C και ApoB/ApoA-I.

Ανταπόκριση στη δόση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb)

(προσαρμοσμένη μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη)

Θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση συνήθως επι- τυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και διατηρείται στο εξής.

Εζετιμίμπη Μηχανισμός δράσης Η εζετιμίμπη ανήκει σε μία νέα κατηγορία ενώσεων, οι οποίες ελαττώνουν τα λιπίδια, που αναστέλ- λουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από του στόματος και διαθέτει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών για τη μείωση της χοληστερόλης (π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, η πρωτεΐνη Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρό- φηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της παροχής εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και μαζί αυτοί οι διακριτοί μηχανισμοί παρέ- χουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχολη- στερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Διενεργήθηκε μία σειρά προκλινικών μελετών για τον καθορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]-χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών ο- ξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμι- νών Α και D.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα ποι- κίλλουν άμεσα σε σχέση με το επίπεδο της ολικής-C και της LDL-C και αντίστροφα σε σχέση με το επίπεδο της HDL-C.

Η χορήγηση εζετιμίμπης με μια στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγεια- κών συμβάντων σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρό- μου (ACS).

Συγχορήγηση ροσουβαστατίνης-εζετιμίμπης Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παραλλήλων ομάδων κλινική δοκιμή αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης (10 mg) που προστέθηκε σε σταθερή θε- ραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι της προς τα άνω τιτλοποίησης της ροσουβαστατίνης από 5 σε 10 mg ή από 10 σε 20 mg (n = 440). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα κατέδειξαν ότι όταν προστέθηκε η εζετιμίμπη σε σταθερή ροσουβαστατίνη 5 mg ή 10 mg, μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 21%. Α- ντιθέτως, ο διπλασιασμός της ροσουβαστατίνης σε 10 mg ή 20 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 5,7% (διαφορά μεταξύ ομάδων 15,2%, p < 0,001). Μεμονωμένα, η εζετιμίμπη συν ροσουβαστα- τίνη 5 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από ό,τι η ροσουβαστατίνη 10 mg (12,3% δια- φορά, p < 0,001), και η εζετιμίμπη συν ροσουβαστατίνη 10 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισ- σότερο από ό,τι η ροσουβαστατίνη 20 mg (17,5% διαφορά, p < 0,001).

Μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη σχεδιάσθηκε για να διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ροσουβαστατίνης 40 mg μόνη της ή σε συνδυασμό με εζετιμίμπη 10 mg σε α- σθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου (n = 469). Σημαντικά περισσό- τεροι ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη/εζετιμίμπη από ό,τι ροσουβαστατίνη μόνο, πέτυχαν τον στόχο ATP III LDL χοληστερόλης (< 100 mg/dL, 94,0% έναντι 79,1%, p < 0,001). Η ροσουβα- στατίνη 40 mg ήταν αποτελεσματική στη βελτίωση του αθηρογενετικού λιπιδικού προφίλ σε αυτόν τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου.

Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, 12 εβδομάδων μελέτη διερεύνησε το επίπεδο μείωσης της LDL σε κάθε σκέλος θεραπείας (ροσουβαστατίνη 10 mg συν εζετιμίμπη 10 mg, ροσουβαστατίνη 20 mg/εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 40/εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 80/εζετιμίμπη 10 mg). Η μείωση από την έναρξη με τους συνδυασμούς ροσουβαστατίνης χαμηλής δόσης ήταν 59,7%, σημα- ντικά ανώτερη από τους συνδυασμούς σιμβαστατίνης χαμηλής δόσης, 55,2% (p < 0,05). Η θεραπεία με τον συνδυασμό ροσουβαστατίνης υψηλής δόσης μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 63,5% σε σύ- γκριση με τη μείωση κατά 57,4% με τον συνδυασμό σιμβαστατίνης υψηλής δόσης (p < 0,001).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των απο- τελεσμάτων των μελετών με το Lipocomb σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία αυξημένης χοληστερόλης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδια- τρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Θεραπεία συνδυασμού ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης 10 mg και εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 1,2 φορές της AUC της ροσουβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα. Δεν μπορεί να απο- κλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ρο- σουβαστατίνης και της εζετιμίμπης.

Ροσουβαστατίνη Απορρόφηση: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.

Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη προσλαμβάνεται εκτενώς από το ήπαρ, το οποίο είναι η κύρια θέση σύνθεσης της χοληστερόλης και της κάθαρσης της LDL-C. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι κατά προσέγγιση 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός: Η ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%).

Μελέτες in vitro μεταβολισμού με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων υποδεικνύουν ότι η ροσουβα- στατίνη είναι κακό υπόστρωμα για το μεταβολισμό που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9 ήταν το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που εντοπίστηκαν ήταν οι μεταβολίτες Ν-δεσμεθυλο- και λακτόνης. Ο Ν-δεσμεθυλο μεταβολίτης είναι περίπου κατά 50% λιγότερο ενεργός από τη ροσουβαστατίνη, ενώ η μορφή της λακτόνης θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η ροσουβαστατίνη αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 90% της ανασταλτικής δράσης της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης.

Αποβολή: Περίπου το 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα (αποτελούμενη από απορροφημένη και μη απορροφημένη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα.

Περίπου το 5% απεκκρίνεται αμετάβλητo στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. Η γεωμετρική μέση κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μετα- βλητότητας 21,7%).

Όπως και με άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης, η ηπατική πρόσληψη της ροσουβαστατίνης περιλαμβάνει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Αυτός ο μεταφορέας είναι σημαντικός για την η- πατική αποβολή της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνεται αναλογικά με τη δόση. Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους έπειτα από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Δεν υπήρξε κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινη- τική της ροσουβαστατίνης σε ενήλικες. Η έκθεση σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερ- χοληστερολαιμία δείχνει να είναι παρόμοια ή μικρότερη από αυτήν των ενήλικων ασθενών με δυσλι- πιδαιμία (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή: Φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν 2πλάσια περίπου αύξηση στη διάμεση AUC και C σε max Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σύγκριση με τους Καυ- κάσιους. Ασιάτες – Ινδοί παρουσιάζουν αύξηση κατά περίπου 1,3 φορές στη διάμεση AUC και C .

max Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν αποκάλυψε κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακο- κινητική μεταξύ ομάδων Καυκασίων και Μαύρων.

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε καμία επίδραση στη συγκέντρωση ροσουβαστατίνης ή του Ν- δεσμεθυλο μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία (CLcr 30 mL/min) είχαν 3πλάσια αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και 9πλάσια αύξηση της συγκέντρωσης Ν-δεσμεθυλο μεταβολίτη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα

σε σταθερή κατάσταση σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ήταν περίπου κατά 50% υψηλότε- ρες σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας δεν υπήρχαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολογία Child-Pugh 7 ή παρακάτω. Ωστόσο, δύο άτομα με βαθμολογία Child-Pugh 8 και 9 εμφάνισαν αύξηση στη συστημα- τική έκθεση τουλάχιστον 2πλάσια σε σύγκριση με άτομα με χαμηλότερη βαθμολογία Child-Pugh.

Δεν υπάρχει εμπειρία με άτομα με βαθμολογία Child-Pugh άνω του 9.

Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάθεση των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομέ- νης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει τις πρωτεΐνες μεταφορείς OATP1B1 και BCRP. Σε ασθενείς με γενετικούς πολυμορφισμούς SLCO1B1 (OATP1B1) ή/και ABCG2 (BCRP), υπάρχει κίνδυνος αυ- ξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Οι μεμονωμένοι πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC) σε σύγκριση με τους γονότυπους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC. Αυτός ο συγκεκριμένος προσδιορισμός γο- νοτύπων δεν έχει καθιερωθεί στην κλινική πρακτική, αλλά για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν αυτούς τους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση Lipocomb.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Δύο μελέτες φαρμακοκινητικής με τη ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη σε μορφή δισκίων) σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10- 17 ή 6-17 ετών (συνολικά 214 ασθενείς), έδειξαν ότι η έκθεση των παιδιατρικών ασθενών φαίνεται συγκρίσιμη ή χαμηλότερη από εκείνη των ενηλίκων ασθενών. Η έκθεση στη ροσουβαστατίνη ήταν προβλέψιμη ως προς τη δόση και τον χρόνο επί μια περίοδο 2 ετών.

Εζετιμίμπη Απορρόφηση: Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύ- γνυται εκτενώς σε φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμί- μπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το max γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ωρών για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να καθοριστεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά μέσα κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε καμία επί- δραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος εζετιμίμπης. Η εζετιμίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή: Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός: Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσω σύζευ- ξης με γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) και επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ε- λάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετι- μίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύο- νται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου το 10 με 20% και το 80 με 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με στοιχεία σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή: Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της ολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε μία περίοδο συλλογής 10 ημερών. Έπειτα από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέρ- γειας στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Οι συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υ- ψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της

LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νέων ατόμων που λαμβά- νουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους.

Οι συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%)

στις γυναίκες από ό,τι στους άντρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ανδρών και γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προ- σαρμογή δόσης βάσει φύλου.

Νεφρική δυσλειτουργία: Έπειτα από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8, μέση κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≤ 30 mL/min/1,73m2), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη είχε αυξηθεί κατά 1,5 φορές περίπου, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (n = 9). Αυτό το απο- τέλεσμα δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτήν τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και λήψη πολλαπλών φαρμακευτικών αγωγών, συμπεριλαμβανομένης κυκλοσπορίνης) εμφάνιζε 12 φορές μεγαλύτερη έκ- θεση στην ολική εζετιμίμπη.

Ηπατική δυσλειτουργία: Έπειτα από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για τη συνολική εζε- τιμίμπη αυξήθηκε κατά περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία μελέτη διάρκειας 14 ημερών, πολλαπλών δό- σεων (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη ήταν αυξημένη περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με τους υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ασθε- νείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία Child Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία, δεν συνιστάται το Lipocomb για αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 ετών και στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πλη- θυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει α- σθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαι- μία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και στατίνες, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες από όσες παρατηρήθηκαν στη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Δεν εμ- φανίστηκαν τέτοιες αλληλεπιδράσεις στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίστηκαν σε επίμυες μό- νον μετά την έκθεση σε δόσεις που ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση σε αν- θρώπους (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τις στατίνες και 500 έως 2.000 φορές το επίπεδο AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμασιών in vivo και in vitro, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με στατίνες, δεν κατέδειξε γονοτοξική δυνατότητα. Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης για την εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και στατινών δεν ήταν τερατογόνος στους επίμυες. Σε κυοφορούντες κό- νικλους, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (σύμφυση θωρακικών και ου- ραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Ροσουβαστατίνη: Προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους βά- σει συμβατικών μελετών φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογό- νου δράσης. Δεν έχουν αξιολογηθεί ειδικές δοκιμασίες για επιδράσεις στo hERG. Ανεπιθύμητες αντι- δράσεις που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης είχαν ως ακολούθως: σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβα- νόμενης δόσης, παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές ηπατικές μεταβολές, που πιθανόν να οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης, σε ποντικούς, επίμυες, και σε μικρότερο βαθμό με επι- δράσεις στην χοληδόχο κύστη σε κύνες, αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπροσθέτως, σε πιθήκους και κύνες,

παρατηρήθηκε τοξικότητα στους όρχεις σε υψηλότερες δόσεις. Η αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν εμφανής σε επίμυες, με μειωμένο μέγεθος νεογνών, βάρος νεογνών και επιβίωση νεογνών που παρα- τηρήθηκαν σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα, όπου οι συστηματικές εκθέσεις ήταν κατά αρκετές φορές άνω του επιπέδου θεραπευτικής έκθεσης.

Εζετιμίμπη: Οι μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν όργανα στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε κύνες που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη για τέσσερις εβδομάδες (≥0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση της χοληστερόλης στην χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μελέτη ενός έτους σε κύνες που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυ- τών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Κίνδυνος λιθογένεσης σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων επίμυων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος στους επίμυες ή κονίκλους, ούτε επηρέασε την προγεννητική ή τη μεταγεννη- τική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακουντιακό φραγμό σε κυοφορούντες επίμυες και κονί- κλους που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λο- βαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα θανατηφόρες επιδράσεις στα έμβρυα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E 460) και κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου (Ε 551))

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου (E 551)

Στεατικό μαγνήσιο (E 572)

Ποβιδόνη (Ε 1201)

Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελόζη (Ε 468)

Μικροκρυσταλλική Κυτταρίνη (E 460)

Μαννιτόλη (Ε 421)

Λαουρυλοθειικό Νάτριο (E 514)

Χαμηλής Υποκατάστασης Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (Ε 463)

Κέλυφος καψακίου Κάλυμμα: Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172), Διοξείδιο του τιτανίου (E 171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172), Ζελατίνη Σώμα: Ζελατίνη, Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172), Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες των 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 σκληρών καψακίων σε συσκευασία κυψέλης (blister)

ψυχρής εξελάσεως (OPA/Al/PVC//Al).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Ουγγαρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

87466/15-07-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05 Μαρτίου 2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 15 Ιουλίου 2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ