LIPTRUZET — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

LIPTRUZET 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία LIPTRUZET 10 mg/20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία LIPTRUZET 10 mg/40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία LIPTRUZET 10 mg/80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10, 20, 40 ή 80 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχος ατορβαστατίνη).

Έκδοχo(α) με γνωστές δράσεις Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/10 mg περιέχει 153 mg λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/20 mg περιέχει 179 mg λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/40 mg περιέχει 230 mg λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/80 mg περιέχει 334 mg λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/10 mg δισκίο: Λευκό έως υπόλευκο, αμφίκυρτο, σε σχήμα καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 12,74 mm x 5,10 mm, με χαραγμένο το «257» στη μία πλευρά 10 mg/20 mg δισκίο: Λευκό έως υπόλευκο, αμφίκυρτο, σε σχήμα καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 14,48 mm x 5,79 mm, με χαραγμένο το «333» στη μία πλευρά 10 mg/40 mg δισκίο: Λευκό έως υπόλευκο, αμφίκυρτο, σε σχήμα καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 16,38 mm x 6,27 mm, με χαραγμένο το «337» στη μία πλευρά 10 mg/80 mg δισκίο: Λευκό έως υπόλευκο, αμφίκυρτο, σε σχήμα καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 19,05 mm x 7,94 mm, με χαραγμένο το «357» στη μία πλευρά

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Το LIPTRUZET ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), που είτε έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνη είτε όχι.

Υπερχοληστερολαιμία Το LIPTRUZET ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όπου η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού είναι κατάλληλη:

• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται κατάλληλα μόνο με στατίνη

• σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Το LIPTRUZET ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με HoFH. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης – LDL).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπερχοληστερολαιμία και/ή Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος (με Ιστορικό Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ))

Ο ασθενής πρέπει να ακολουθήσει κατάλληλη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων και θα πρέπει συνεχίσει τη δίαιτα αυτή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το LIPTRUZET.

Το δοσολογικό εύρος του LIPTRUZET είναι 10/10 mg/ημέρα έως 10/80 mg/ημέρα. Η τυπική δόση είναι 10/10 mg μία φορά την ημέρα. Κατά την έναρξη της θεραπείας ή την προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο, και η ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης χοληστερόλης του ασθενούς.

Η δόση του LIPTRUZET θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την γνωστή αποτελεσματικότητα της δόσης των διαφόρων περιεκτικοτήτων του LIPTRUZET (βλ. παράγραφο 5.1, Πίνακας 4) και την ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Η δόση του LIPTRUZET σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι 10/10 έως 10/80 mg ημερησίως. Το LIPTRUZET μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπλήρωμα σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ. αφαίρεση LDL) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Η χορήγηση του LIPTRUZET πρέπει να πραγματοποιείται είτε ≥2 ώρες πριν ή ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση συμπλοκοποιητή των χολικών οξέων.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντιιικούς παράγοντες κατά της ηπατίτιδας C ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με το LIPTRUZET, η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LIPTRUZET σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ.

παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηπατική δυσλειτουργία Το LIPTRUZET θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Το LIPTRUZET αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Το LIPTRUZET προορίζεται για από του στόματος χορήγηση. Το LIPTRUZET μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού, καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6).

Το LIPTRUZET αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητες επίμονες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN).

Το LIPTRUZET αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τα αντιιικά κατά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν ραβδομυόλυση λάμβαναν μια στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με μονοθεραπεία με εζετιμίμπη και πολύ σπάνια με την προσθήκη εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυσης.

Το LIPTRUZET περιέχει ατορβαστατίνη. Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης, μπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) (> 10 φορές το ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια.

Πριν από τη θεραπεία Το LIPTRUZET πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Θα πρέπει να μετράται το επίπεδο της CPK πριν από την έναρξη της θεραπείας με στατίνη στις ακόλουθες καταστάσεις:

• νεφρική δυσλειτουργία,

• υποθυρεοειδισμός,

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικής μυϊκών διαταραχών,

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη,

• προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος,

• σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται, ανάλογα με την παρουσία άλλων προδιαθεσικών παραγόντων για εμφάνιση ραβδομυόλυσης,

• καταστάσεις όπου μπορεί να προκύψει αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα ( 5 φορές το ULN) κατά την έναρξη, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει.

Μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης Η μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CPK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 φορές το ULN), τα επίπεδα θα πρέπει να μετρηθούν εκ νέου εντός 5 έως 7 ημερών αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες, ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του LIPTRUZET.

• Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με LIPTRUZET, πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της CPK. Εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές το ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμα και αν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα σε ≤ 5 φορές το ULN, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επαναχορήγηση του LIPTRUZET ή η χορήγηση μιας εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

• Το LIPTRUZET πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (> 10 φορές το ULN), ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης.

• Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Λόγω του συστατικού της ατορβαστατίνης του LIPTRUZET, ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος όταν το LIPTRUZET χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, κλπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων του ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης), ερυθρομυκίνης, ή νιασίνης. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπείες (που δεν προκαλούν αλληλεπίδραση) αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ταυτόχρονης θεραπείας. Όταν ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του LIPTRUZET. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης του LIPTRUZET και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ.

παράγραφο 4.5).

Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ώστε να αναζητήσει αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξαναξεκινήσει επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης του LIPTRUZET και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης με δαπτομυκίνη, καθώς καθένας από τους δύο παράγοντες μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται μόνος του. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του LIPTRUZET σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με αυτή την ενδεχόμενη αλληλεπίδραση με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη), καθώς και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση (Βλ. παράγραφο 4.5).

Μυασθένεια gravis και μυασθένεια των οφθαλμών Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το LIPTRUZET πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN) (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η(οι) διαταραχή(ές) υποχωρήσει(ουν). Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης

τουLIPTRUZET.

To LIPTRUZET πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια Το LIPTRUZET δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια λόγω των άγνωστων επιδράσεων από την αυξημένη έκθεση στην εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 5.2).

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί. Επομένως δεν συνιστάται η συγχορήγηση του LIPTRUZET με τις φιβράτες (βλ.

παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του LIPTRUZET στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν LIPTRUZET και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το LIPTRUZET προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ.

παράγραφο 4.5).

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υπότυπων αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε ιδιαίτερα σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοχωριώδες έμφρακτο κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Για τους ασθενείς με αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοχωριώδες έμφρακτο, η ισορροπία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη, και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία φαρμάκων αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να είναι λόγος για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έκδοχα Το LIPTRUZET περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το LIPTRUZET περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο και θεωρείται ότι είναι ουσιαστικά ελεύθερο νατρίου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) και/ή τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχρόνως χρησιμοποιούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη και/ή το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα, καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1)

και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ.

παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του LIPTRUZET με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση κατά τη συγχορήγηση της εζετιμίμπης με ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο LIPTRUZET Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου 55%.

Η επιπρόσθετη μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) λόγω της προσθήκης του LIPTRUZET σε χολεστυραμίνη ενδέχεται να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μια μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης > 50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, η εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης AUC της ολικής εζετιμίμπης κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μια άλλη μελέτη (n = 17). Σε μια διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής μετά από μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο εζετιμίμπη. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα τη μέση αύξηση κατά 15% της τιμής AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με την εφάπαξ δόση 100 mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης κατά την έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του LIPTRUZET σε ασθενείς στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν LIPTRUZET και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης και γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του LIPTRUZET με φιβράτες (βλ.

Αναστολείς του CYP3A4: Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει καταδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ.

ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, κ.λπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατό. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το LIPTRUZET δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζονται χαμηλότερες δόσεις έναρξης και μέγιστες δόσεις του LIPTRUZET και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ. Πίνακα 1).

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη)

μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης για την αξιολόγηση των επιδράσεων της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 και συγχορήγηση με LIPTRUZET μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη μέγιστη δόση LIPTRUZET και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας.

Συνεπώς, πρέπει να εξετάζεται προσαρμογή της δόσης της ατορβαστατίνης ανάλογα με τη συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γκραζοπρεβίρης με ατορβαστατίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλ. Πίνακα 1). Ως εκ τούτου, η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4: Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John’s wort)) μπορεί να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A και αναστολή του μεταφορέα ηπατοκυτταρικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση LIPTRUZET με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστερημένη χορήγηση ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα είναι άγνωστη, και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφοράς: Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι άγνωστη. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση ως προς την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών μόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.

Εζετιμίμπη: Η χρήση εζετιμίμπης μόνης της συσχετίζεται με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για αυτούς τους ασθενείς.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%) όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη. Ωστόσο, οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερες όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν απ’ ό,τι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν μόνο του.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε βασίζεται στη φαρμακοδυναμική ή την φαρμακοκινητική, ή και στα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστημικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Κολχικίνη: Μολονότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη, και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δαπτομυκίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του LIPTRUZET σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε με μποσεπρεβίρη. Όταν απαιτείται συγχορήγηση με LIPTRUZET, πρέπει να εξετάζεται η έναρξη με τη χαμηλότερη δυνατή δόση του LIPTRUZET, με τιτλοποίηση έως την επιθυμητή κλινική επίδραση κατά την παρακολούθηση για την ασφάλεια και χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg. Για τους ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν LIPTRUZET, η δόση του LIPTRUZET δεν πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη.

Επιδράσεις του LIPTRUZET στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3A4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το LIPTRUZET προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ.

Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκάλεσε αυξήσεις των συγκεντρώσεων των νορεθιστερόνης και αιθινυλ- οιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μικρή μείωση του χρόνου προθρομβίνης κατά περίπου 1,7 δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών χορήγησης, η οποία επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί μόνο πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με LIPTRUZET σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του LIPTRUZET μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1 Επιδράσεις Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων στη Φαρμακοκινητική της Ατορβαστατίνης

& Τα δεδομένα που δίνονται ως μεταβολή x φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ατορβαστατίνης μόνο (δηλ., 1-φορά = καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που δίνονται ως % μεταβολή αντιπροσωπεύουν την % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή)

# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα * Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η λήψη ενός ποτηριού των 240 mL χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%.

Οι μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 L ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες)

^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓” ΟD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερεις φορές ημερησίως

Πίνακας 2 Επίδραση της Ατορβαστατίνης στη Φαρμακοκινητική Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων

& Τα δεδομένα που δίνονται ως % μεταβολή αντιπροσωπεύουν την % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή)

* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν λίγη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓” ΟD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

To LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του LIPTRUZET κατά τη διάρκεια της κύησης. Το LIPTRUZET δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υπάρχει υπόνοια πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με LIPTRUZET θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ.

παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους σε κατάσταση κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης.

Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης, παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνένωση στερνιδίων, συνένωση ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρες μεταβολές στερνιδίων).

Η ασφάλεια στις εγκύους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με ατορβαστατίνη σε εγκύους. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει στο έμβρυο τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος, το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στην κύηση, την εμβρυϊκή/εμβρυονική ανάπτυξη, τον τοκετό και τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν LIPTRUZET δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά του LIPTRUZET εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το LIPTRUZET.

Σε μελέτες σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το LIPTRUZET έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το LIPTRUZET (ή η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης ισοδύναμη με το LIPTRUZET) έχει αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε περισσότερους από 2.400 ασθενείς σε 7 κλινικές δοκιμές.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του LIPTRUZET (ή η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης ισοδύναμη με το LIPTRUZET) ή της εζετιμίμπης ή της ατορβαστατίνης ή εκείνες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του LIPTRUZET ή της εζετιμίμπης ή της ατορβαστατίνης παρατίθενται στον Πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100, <1/10), όχι συχνές (1/1.000, <1/100), σπάνιες (1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Εργαστηριακές Τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικά) ήταν 0,6% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με LIPTRUZET. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν συσχετίστηκαν με χολόσταση, και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα αυθόρμητα ή μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4)

• σακχαρώδης διαβήτης: η εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας: οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, κωδικός ATC: C10BA05 Το LIPTRUZET (εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) αποτελεί ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση.

Το LIPTRUZET περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το Cholzet μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), τα τριγλυκερίδια (ΤG), και τη χοληστερόλη με μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non-HDL-C), και αυξάνει τη χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από του στόματος και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ενώσεων που μειώνουν τη χοληστερόλη [π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές χολικών οξέων (ρητίνες), παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες]. Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψυκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί ξεχωριστοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μια κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πραγματοποιήθηκε μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]-χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλ-οιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D.

H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει το ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3- μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέα υψηλής χημικής συγγένειας προς την LDL (LDL υποδοχέας).

Η ατορβαστατίνη μειώνει τις συγκεντρώσεις της χοληστερόλης στο πλάσμα και των λιποπρωτεϊνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για αυξημένη πρόσληψη και καταβολισμό της LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη μεταβολή στην ποιότητα των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.

Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής-C (30% - 46%), της LDL- C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%), και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1 σε μια μελέτη δόσης- απόκρισης. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας, και μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το LIPTRUZET μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, και τα TG, και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg, ή 80 mg), ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET (10/10, 10/20, 10/40, και 10/80) για έως και 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δόσεις του LIPTRUZET συγκρίθηκαν με εκείνους που λάμβαναν όλες τις δόσεις της ατορβαστατίνης. Το LIPTRUZET μείωσε την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα TG, και τη non-HDL-C, και αύξησε την HDL-C σημαντικά περισσότερο από την ατορβαστατίνη μόνη της. (Βλ. Πίνακα 4.)

Πίνακας 4 Ανταπόκριση στο LIPTRUZET σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερλιπιδαιμία (Μέσηα % Μεταβολή από την Αρχική Τιμή Χωρίς Θεραπείαβ στις 12 εβδομάδες)

Θεραπεία N Ολική-C LDL-C Apo B TGα HDL-C Non-HDL-C (Ημερήσια Δόση)

Συγκεντρωτικά στοιχεία (Όλες οι δόσεις του 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 LIPTRUZET)γ Συγκεντρωτικά στοιχεία (Όλες οι δόσεις της 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 ατορβαστατίνης)γ Εζετιμίμπη 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Εικονικό φάρμακο 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 LIPTRUZET ανά δόση 10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Ατορβαστατίνη ανά δόση 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 α Για τα τριγλυκερίδια, διάμεση % μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή – χωρίς κανένα φαρμακευτικό προϊόν που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις του LIPTRUZET (10/10-10/80 mg) μείωσαν σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα TG, την non-HDL-C, και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με όλες τις συγκεντρωτικές δόσεις της ατορβαστατίνης (10-80 mg)

Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη Τιτλοποίησης της Ατορβαστατίνης έναντι της Εζετιμίμπης που προστίθεται στην Ατορβαστατίνη σε Υπερχοληστερολαιμικούς Ασθενείς (TEMPO - Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 ασθενείς με επίπεδα LDL-C ≥ 2,6 mmol/L και ≤ 4,1 mmol/L και σε μέτρια αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) έλαβαν ατορβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν επίπεδα LDL-C < 2,6 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/20)

είτε ατορβαστατίνη 40 mg για 6 εβδομάδες.

Το LIPTRUZET 10/20 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό από τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 40 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής-C (-20% έναντι -7%), της LDL-C (-31% έναντι -11%), της Apo B (-21% έναντι -8%), και της non-HDL-C (-27% έναντι -10%).

Τα αποτελέσματα της HDL-C και των TG μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν LIPTRUZET 10/20 πέτυχαν LDL-C < 2,6 mmol/L σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg, δηλαδή 84% έναντι 49%.

Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη Εζετιμίμπης Συν Ατορβαστατίνη έναντι της Τιτλοποίησης της Ατορβαστατίνης στην Επίτευξη του Στόχου για Χαμηλότερη LDL-C σε Υπερχοληστερολαιμικούς Ασθενείς (EZ-PATH - The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 ασθενείς σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο και με επίπεδα LDL-C ≥ 1,8 mmol/L και ≤ 4,1 mmol/L έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν επίπεδα LDL-C < 1,8 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/40) είτε ατορβαστατίνη 80 mg για 6 εβδομάδες.

Το LIPTRUZET 10/40 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό από τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 80 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής-C (-17% έναντι -7%), της LDL-C (-27% έναντι -11%), της Apo B (-18% έναντι -8%), των TG (-12% έναντι -6%), και της non- HDL-C (-23% έναντι -9%). Τα αποτελέσματα της HDL-C μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν LIPTRUZET 10/40 πέτυχαν LDL-C < 1,8 mmol/L σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν ατορβαστατίνη 80 mg, δηλαδή 74% έναντι 32%.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 308 υπερχοληστερολαιμικοί ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο στην μείωση της LDL-C σύμφωνα με το πρόγραμμα National Cholesterol Education Program (NCEP) (ο στόχος της LDL-C με βάση την αρχική τιμή της LDL-C και στην κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD)) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της συνεχιζόμενης θεραπείας τους με ατορβαστατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που δεν είχαν επιτύχει τον στόχο της LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~83%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο της LDL-C σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με ατορβαστατίνη, δηλαδή 67% έναντι 19%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία με ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL-C από ό,τι το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία με ατορβαστατίνη, δηλαδή 25% έναντι 4%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία με ατορβαστατίνη μείωσε επίσης σημαντικά περισσότερο την ολική-C, την Apo B, και τα TG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία με ατορβαστατίνη.

Σε μία ελεγχόμενη, 2-φάσεων μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, 1.539 ασθενείς σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, με επίπεδα LDL-C μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/L, που λάμβαναν ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν: ατορβαστατίνη 20 mg, ροσουβαστατίνη 10 mg, ή LIPTRUZET 10/10. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (Φάση Ι), οι ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη 20 mg και δεν κατάφεραν να επιτύχουν επίπεδα LDL-C < 2,6 mmol/L άλλαξαν είτε σε ατορβαστατίνη 40 mg είτε σε LIPTRUZET 10/20 για 6 εβδομάδες (Φάση ΙΙ), και παρομοίως οι ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη 10 mg κατά τη διάρκεια της Φάσης Ι άλλαξαν είτε σε ροσουβαστατίνη 20 mg είτε σε LIPTRUZET 10/20. Οι μειώσεις στην LDL-C και οι συγκρίσεις μεταξύ της ομάδας θεραπείας του LIPTRUZET και των άλλων ομάδων θεραπείας που μελετήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Ανταπόκριση στο LIPTRUZET* σε Ασθενείς σε Υψηλό Κίνδυνο με Επίπεδα LDL-C Μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/L που λάμβαναν 10 mg Ατορβαστατίνης Ημερησίως κατά την Έναρξη Θεραπεία N Επί τοις εκατό Μεταβολή από την Αρχική τιμή † Ολική-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C Φάση I Αλλαγή από ατορβαστατίνη 10 mg LIPTRUZET 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 Ατορβαστατίνη 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ Ροσουβαστατίνη 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ Φάση II Αλλαγή από ατορβαστατίνη 20 mg LIPTRUZET 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Ατορβαστατίνη 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Αλλαγή από ροσουβαστατίνη 10 mg LIPTRUZET 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Ροσουβαστατίνη 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ * Συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/10 ή το LIPTRUZET 10/20 † M-Εκτιμητές (με βάση την μέθοδο Huber. Το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και η τιμή-p ελήφθησαν με την εφαρμογή ενός ανθεκτικού μοντέλου παλινδρόμησης (robust Regression model) με παραμέτρους τη θεραπεία και την αρχική τιμή)

‡ Οι επί τοις εκατό μεταβολές του γεωμετρικού μέσου από την αρχική τιμή για τα TG υπολογίστηκαν με βάση τον αντίστροφο μετασχηματισμό μέσω ύψωσης σε δύναμη μέσων βασισμένων σε μοντέλο ελαχίστων τετραγώνων (LS) και εκφρασμένο ως (γεωμετρικός μέσος – 1) πολλαπλασιασμένο με 100.

§ p<0,001 έναντι του LIPTRUZET 10/10 ¶ p<0,01 έναντι του LIPTRUZET 10/10 # p<0,05 έναντι του LIPTRUZET 10/10 Þ p<0,001 έναντι του LIPTRUZET 10/20 ß p<0,05 έναντι του LIPTRUZET 10/20 Ο πίνακας 5 δεν περιέχει δεδομένα σύγκρισης των επιδράσεων του LIPTRUZET 10/10 ή 10/20 με δόσεις υψηλότερες της ατορβαστατίνης 40 mg ή της ροσουβαστατίνης 20 mg.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την μελέτη Μείωσης της Ισχαιμίας του Μυοκαρδίου με Επιθετική Μείωση της Χοληστερόλης (MIRACL - Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής στηθάγχη) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα (n = 1.538) ή εικονικό φάρμακο (n = 1.548). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκησε 16 εβδομάδες. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα παρείχε μία μείωση 16% (p = 0,048) στον κίνδυνο του συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου: θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη, ή στηθάγχη με στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου που απαιτεί την εισαγωγή σε νοσοκομείο. Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26% της επανα-εισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p = 0,018).

Το LIPTRUZET περιέχει ατορβαστατίνη. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) σε 10.305 υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας 40-80 ετών, και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (TC) ≤ 6,5 mmol/L και με τουλάχιστον τρεις παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,3 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p < 0,001) τον σχετικό κίνδυνο για: θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) μαζί με τα μη-θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου κατά 36% (μείωση απόλυτου κινδύνου = 1,1%), τα συνολικά καρδιαγγειακά συμβάματα και τις διαδικασίες επαναγγείωσης κατά 20% (μείωση απόλυτου κινδύνου = 1,9%), και τα συνολικά στεφανιαία συμβάματα κατά 29% (μείωση απόλυτου κινδύνου = 1,4%).

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στα τελικά σημεία καρδιαγγειακής νόσου (CVD) σε 2.838 ασθενείς, ηλικίας 40-75 ετών, με διαβήτη τύπου 2, έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, LDL≤4,1 mmol/L, και TG ≤ 6,8 mmol/L. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,9 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p < 0,05): το ποσοστό των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 37% (μείωση απόλυτου κινδύνου = 3,2%), τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 48% (μείωση απόλυτου κινδύνου = 1,3%), και τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) κατά 42% (μείωση απόλυτου κινδύνου = 1,9%).

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης, 18.144 ασθενείς εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ] είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n = 9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n = 9.077) και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 6,0 ετών.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι, και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάματος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dL (2,1 mmol/L) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n=6.390) και 101 mg/dL (2,6 mmol/L) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n=11.594). Πριν από την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Σε ένα έτος, η μέση LDL-C για ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) για την ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που νοσηλείας, ή ως οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη ανάθεση θεραπείας) και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη όταν προστέθηκε σε σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ), και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p = 0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό κατά Kaplan-Meier [KM] στα 7 έτη 32,72%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό κατά ΚΜ στα 7 έτη 34,67%) στην ομάδα μόνο σιμβαστατίνης. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 6.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με τη συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου.

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο. Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου για την εζετιμίμπη που συγχορηγείται με ισχυρότερες στατίνες σε μελέτες μακροχρόνιας έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Η επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στη θεραπεία ήταν γενικά σύμφωνη με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης σε πολλές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, αρχικών επιπέδων λιπιδίων, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και υπέρτασης.

Σχήμα 1: Επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Καρδιαγγειακού Θανάτου, Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος, ή Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου

Πίνακας 6 Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT Εζετιμίμπη/Σιμβαστατίνη Σιμβαστατίνη Λόγος Κινδύνου τιμή-p Έκβαση 10/40 mg* 40 mg† (95% CI)

(N=9.067) (N=9.077)

n K-M %‡ n K-M % ‡ Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας (Καρδιαγγειακός θάνατος, Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα και μη 2.572 32,72% 2.742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο)

Στοιχεία Πρωτεύοντος Σύνθετου Καταληκτικού Σημείου και Επιλεγμένα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας (πρώτη εμφάνιση συγκεκριμένου συμβάματος σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή)

Καρδιαγγειακός θάνατος 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 1,127) 0,997 Μείζον Στεφανιαίο Συμβάν:

Μη θανατηφόρο Έμφραγμα 945 12,77% 1.083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Μυοκαρδίου Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 εισαγωγή σε νοσοκομείο Στεφανιαία επαναγγείωση μετά 1.690 21,84% 1.793 23,36% 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 από 30 ημέρες Μη θανατηφόρο αγγειακό 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 εγκεφαλικό επεισόδιο * Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg † Στo 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg ‡ Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, εντάχθηκαν 50 ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση ΗoFH. Αναλύθηκαν τα δεδομένα μιας υποομάδας ασθενών (n = 36) που λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n = 12) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 2% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Η συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET (10/40 και 10/80 συγκεντρωτικά, n = 24), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 19% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Σε εκείνους τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET (10/80, n = 12), προκλήθηκε μείωση της LDL-C κατά 25% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg.

Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων, στους ασθενείς που επιλέχθηκαν (n = 35) και οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη, συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/40 για έως και 24 μήνες επιπλέον. Μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας, η δόση της ατορβαστατίνης θα μπορούσε να διπλασιαστεί σε μια μέγιστη δόση των 80 mg. Στο τέλος των 24 μηνών, το LIPTRUZET (10/40 και 10/80 συγκεντρωτικά) προκάλεσε μείωση της LDL-C που ήταν σύμφωνη με εκείνη που παρατηρήθηκε στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LIPTRUZET σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής υπερλιπιδαιμίας (βλ.

παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το LIPTRUZET έχει αποδειχτεί να είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση Οι επιδράσεις ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά στη φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης όταν χορηγούνται ως δισκία του LIPTRUZET είναι συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν για τα ξεχωριστά δισκία.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο max της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Η έκταση απορρόφησης max αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% σε σύγκριση με το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και η συστημική διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή συστημική διαθεσιμότητα αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ’ αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντίστοιχα.

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη δεσμεύεται σε ποσοστό ≥ 98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκορουνιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής δράσης για την κυκλοφορούσα HMG-CoA αναγωγάση αποδίδεται στους δραστικούς μεταβολίτες.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό ή/και εξωηπατικό μεταβολισμό.

Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να υπόκειται σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία.

Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω της συνεισφοράς των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημιζωής της ανασταλτικής δράσης για την αναγωγάση HMG CoA είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ηλικίας ≥ 6 ετών και ενηλίκων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH), ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία.

Σε μια ανοικτής επισήμανσης, 8 εβδομάδων μελέτη, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών)

Σταδίου 1 κατά Tanner (n = 15) και Σταδίου 2 κατά Tanner (n = 24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική LDL-C  4 mmol/L έλαβαν θεραπεία με μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 ή 20 mg ατορβαστατίνης άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση της ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων όταν ανάχθηκε αλλομετρικά κατά βάρος σώματος. Παρατηρήθηκαν συνεχείς μειώσεις στα επίπεδα της LDL-C και της TC σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και την ο- υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (> 65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’ ό,τι σε ενήλικες νεαρής ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη (10 mg ημερησίως), διάρκειας 14 ημερών, σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 έως 9), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child-Pugh > 9) ηπατική ανεπάρκεια, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η C και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική max ηπατική νόσο (Child-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8, μέση CrCl < 30 mL/min/1,73 m2), η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με υγιή άτομα (n = 9).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή τις επιδράσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στα λιπίδια.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι ελαφρά υψηλότερες (περίπου 20%)

στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της σε γυναίκες διαφέρουν από εκείνες των ανδρών (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C και περίπου 10% χαμηλότερη η max AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG- CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) σχετίζεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη διάρκειας τριών-μηνών σε αρουραίους και σκύλους, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά εκείνες που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα που μοιάζουν με αυτά των στατινών ήταν περιορισμένα στο ήπαρ. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από εκείνες που είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και/ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά τη συγχορήγηση.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης (1.000/108,6 mg/kg)

εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης, παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνένωση στερνιδίων, συνένωση ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρες μεταβολές στερνιδίων).

Σε μια σειρά in vivo και in vitro δοκιμασιών, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με στατίνες, δεν παρουσίασε γονοτοξική δράση.

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για τέσσερεις εβδομάδες εζετιμίμπη (≥ 0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μια μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης στην εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε να είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε είχε επίδραση στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακούντιο φραγμό σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης όταν χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo μελέτη. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις) παρουσίασαν 0-24h ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θήλεα. Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων και δεν ήταν τερατογόνος, ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα στους αρουραίους και τα κουνέλια σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις. Η ανάπτυξη των απογόνων αρουραίων καθυστέρησε και η μεταγεννητική επιβίωση μειώθηκε κατά την διάρκεια της έκθεσης των μητέρων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης. Στους αρουραίους, υπάρχουν στοιχεία μεταφοράς στον πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με εκείνες στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Στοιβάδα Εζετιμίμπης Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Ποβιδόνη Νάτριο λαουρυλοθειικό

Στοιβάδα Ατορβαστατίνης Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Λακτόζη μονοϋδρική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πολυσορβικό 80 Ασβέστιο ανθρακικό Μαγνήσιο στεατικό Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Επικάλυψη Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το οξυγόνο.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

LIPTRUZET 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, και 10 mg/80 mg Συσκευασίες των 10, 30, 90, και 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες αλουμινίου/αλουμινίου μέσω ατμόσφαιρας αζώτου (κοιλότητα oPA-Al-PVC με σφράγιση αλουμινίου).

Συσκευασίες των 30 x 1 και 45 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου μέσω ατμόσφαιρας αζώτου (κοιλότητα oPA-Al-PVC με σφράγιση αλουμινίου).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

N.V. Organon Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

(10+10) mg/tab: 4648/17-1-2020 (10+20) mg/tab: 4649/17-1-2020 (10+40) mg/tab: 4650/17-1-2020 (10+80) mg/tab: 4651/17-1-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 4 Νοεμβρίου 2014 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Ιανουαρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ