LIVOTAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Livotan® 2 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει ασβεστιούχο πιταβαστατίνη σε ποσότητα ισοδύναμη αντίστοιχα με 2 mg πιταβαστατίνης.

Στον κατάλογο των εκδόχων τoυ σκευάσματος περιλαμβάνεται και η μονοϋδρική λακτόζη. Τα δισκία της περιεκτικότητας των 2 mg περιέχουν 130 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα δισκία είναι στρογγυλά, αμφίκυρτα, λευκού ή ημίλευκου χρώματος, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και φέρουν στη μία όψη τους ανάγλυφη την ένδειξη ‘P2’.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Livotan ενδείκνυται για τη μείωση της υψηλής ολικής χοληστερόλης (TC) και της LDL-C, σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερης με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, και της συνδυασμένης (μικτής) δυσλιπιδαιμίας, όταν η ανταπόκριση σε διατροφικά και άλλα μη φαρμακολογικά μέτρα είναι ανεπαρκής.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οι ασθενείς θα πρέπει να ακολουθούν υπολιπιδαιμική δίαιτα πριν τη θεραπεία. Είναι σημαντικό όλοι οι ασθενείς να συνεχίζουν τον έλεγχο της διατροφής τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η συνήθης δόση έναρξης είναι 1 mg μία φορά την ημέρα. Η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων ή περισσότερο. Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τα επίπεδα της LDL-C, το στόχο της θεραπείας και την απόκριση του ασθενή. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 4 mg.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.2).

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 ετών και άνω:

Σελ. 2/17

Η χρήση του Livotan σε παιδιά θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας και η πρόοδος θα πρέπει να επανεξετάζεται τακτικά.

Σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία η συνήθης δόση έναρξης είναι 1 mg μία φορά την ημέρα. Η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων ή περισσότερο. Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τα επίπεδα της LDL-C, το στόχο της θεραπείας και την απόκριση του ασθενή. Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 2 mg. Σε παιδιά ηλικίας 10 ετών ή άνω η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 4 mg (βλ. παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2).

Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Livotan σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ήπια νεφρική δυσλειτουργία αλλά η πιταβαστατίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Τα δεδομένα για τη δόση των 4 mg σε όλους τους βαθμούς της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας είναι περιορισμένα. Ως εκ τούτου, η δόση των 4 mg θα πρέπει να χρησιμοποιείται ΜΟΝΟ υπό στενή παρακολούθηση μετά από βαθμιαία τιτλοποίηση της δόσης.

Η δόση των 4 mg δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού μειωμένη ηπατική λειτουργία Η δόση των 4 mg δεν συνιστάται σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού μειωμένη ηπατική λειτουργία. Μπορεί να χορηγηθεί μια μέγιστη ημερήσια δόση 2 mg υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης Μόνο για από στόματος χρήση και πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. Το Livotan μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας με ή χωρίς τροφή. Είναι επιθυμητό ο ασθενής να παίρνει το δισκίο την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Η θεραπεία με στατίνες είναι γενικά πιο αποτελεσματική το βράδυ λόγω του κιρκάδιου ρυθμού του μεταβολισμού των λιπιδίων.

Εάν ένα παιδί ή ένας έφηβος αδυνατεί να καταπιεί το δισκίο, όπου είναι αναγκαίο, το δισκίο μπορεί να διαλυθεί σε ένα ποτήρι νερό και να ληφθεί αμέσως. Για να διασφαλιστεί η ακριβής δοσολογία, μια δεύτερη ποσότητα νερού θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για να ξεπλυθεί το ποτήρι και να καταποθεί αμέσως. Τα δισκία δεν πρέπει να διαλύονται σε όξινους χυμούς φρούτων ή γάλα.

4.3 Αντενδείξεις

Το Livotan αντενδείκνυται:

• σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην πιταβαστατίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα ή σε άλλες στατίνες

• σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη επιμένουσα Σελ. 3/17

αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (που υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο)

• σε ασθενείς με μυοπάθεια

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη

• κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, του θηλασμού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Mυϊκές επιδράσεις Όπως και για άλλους αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες), υπάρχει ενδεχόμενο εμφάνισης μυαλγίας, μυοπάθειας και, σπάνια, ραβδομυόλυσης. Θα πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να αναφέρουν οποιαδήποτε μυϊκά συμπτώματα. Τα επίπεδα της κινάσης της κρεατινίνης (CK) πρέπει να μετριούνται σε οποιονδήποτε ασθενή αναφέρει μυϊκό πόνο, μυϊκή ευαισθησία ή αδυναμία, ιδιαίτερα αν αυτό συνοδεύεται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

Η κινάση της κρεατινίνης δεν πρέπει να μετράται μετά από έντονη άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης πιθανής αιτίας αύξησης της CK που ενδέχεται να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία του αποτελέσματος. Όταν παρατηρούνται αυξημένες συγκεντρώσεις της CK (μεγαλύτερες από το 5πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου), πρέπει να διενεργείται μια δοκιμή επιβεβαίωσης εντός 5 έως 7 ημερών.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια κλινικά χαρακτηρίζεται από επιμένουσα αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Livotan πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Το Livotan δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενες μορφές φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες πρέπει να διακόπτεται καθόλη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανατηφόρων εκβάσεων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης Livotan και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Πριν τη θεραπεία Όπως και οι άλλες στατίνες, έτσι και το Livotan πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να μετρηθεί το επίπεδο κινάσης της κρεατινίνης, για τον καθορισμό ενός αρχικού επιπέδου αναφοράς, στις ακόλουθες καταστάσεις:

Σελ. 4/17

 νεφρική δυσλειτουργία,  υποθυρεοειδισμός,  ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών,  προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με φιμπράτη ή άλλη στατίνη,  ιστορικό ηπατικής νόσου ή κατάχρησης οινοπνευματωδών,  ηλικιωμένοι ασθενείς (άνω των 70 ετών) με άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου για ραβδομυόλυση.

Σε τέτοιες καταστάσεις, συνιστάται κλινική παρακολούθηση και πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το δυνητικό όφελος. Η θεραπεία με το Livotan δεν πρέπει να ξεκινήσει αν οι τιμές της CK είναι μεγαλύτερες από το 5πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν αμέσως μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες. Θα πρέπει να μετριούνται τα επίπεδα της κινάσης της κρεατινίνης και η θεραπεία να διακόπτεται αν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα (μεγαλύτερα από το 5πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου). Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας αν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά, ακόμα και αν τα επίπεδα της CK είναι μικρότερα ή ίσα από το 5πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου. Αν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επιστρέψουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επαναχορήγηση του Livotan σε δόση 1 mg και υπό στενή παρακολούθηση.

Ηπατικές επιδράσεις Όπως και οι άλλες στατίνες, έτσι και το Livotan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή σε ασθενείς που καταναλώνουν τακτικά υπερβολικές ποσότητες οινοπνευματωδών. Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διενεργούνται πριν την έναρξη της θεραπείας με Livotan και ακολούθως, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία με Livotan πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που έχουν μια επιμένουσα αύξηση στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και AST) που υπερβαίνει το 3πλάσιο των ανώτατων φυσιολογικών ορίων.

Νεφρικές επιδράσεις Το Livotan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο υπό στενή παρακολούθηση. Η δόση 4 mg δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Σακχαρώδης Διαβήτης Κάποια στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα και σε κάποιους ασθενείς, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο μελλοντικής εμφάνισης διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν επίπεδα υπεργλυκαιμίας, για τα οποία απαιτείται η καθιερωμένη αντιμετώπιση του διαβήτη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου από τη χρήση στατινών και συνεπώς δεν πρέπει να αποτελεί αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο εμφάνισης υπεργλυκαιμίας (επίπεδα γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, Δείκτης Μάζας Σώματος > 30 kg/m , αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση), πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Ωστόσο, δεν έχει υπάρξει επιβεβαιωμένη ένδειξη κινδύνου εμφάνισης διαβήτη με την πιταβαστατίνη είτε σε μελέτες παρακολούθησης της ασφάλειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά είτε σε προοπτικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικά σπάνια περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα εμφανή συμπτώματα Σελ. 5/17

μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι ο ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη μακροχρόνια επίδραση στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω που λαμβάνουν Livotan.

Οι έφηβες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τις κατάλληλες προφυλάξεις αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Livotan (βλ. παράγραφο 4.3, παράγραφο 4.6).

Άλλες επιδράσεις Μια προσωρινή διακοπή του Livotan συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη, άλλα μακρολιδικά αντιβιοτικά ή φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.5). Το Livotan πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που παίρνουν φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν μυοπάθεια (π.χ. φιμπράτες ή νιασίνη, βλ. παράγραφο 4.5).

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η πιταβαστατίνη μεταφέρεται ενεργά στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα με πολλαπλούς ηπατικούς μεταφορείς (συμπεριλαμβανομένου του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP)

που ενδέχεται να εμπλέκονται σε κάποιες από τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις.

Κυκλοσπορίνη: Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης κυκλοσπορίνης με Livotan σε σταθεροποιημένη κατάσταση οδήγησε σε αύξηση κατά 4,6 φορές της AUC της πιταβαστατίνης. Η επίδραση της σταθεροποιημένης κατάστασης της κυκλοσπορίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση του Livotan δεν είναι γνωστή. Το Livotan αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση με Livotan οδήγησε σε αύξηση κατά 2,8 φορές στην AUC της πιταβαστατίνης. Συνιστάται προσωρινή διακοπή του Livotan κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη ή άλλα μακρολιδικά αντιβιοτικά.

Γεμφιβροζίλη και άλλες φιμπράτες: Η χρήση των φιμπρατών ως μονοθεραπεία συσχετίζεται περιστασιακά με μυοπάθεια. Η συγχορήγηση φιμπρατών με στατίνες έχει συσχετισθεί με αυξημένη μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Το Livotan πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φιμπράτες (βλ. παράγραφο 4.4). Σε φαρμακοκινητικές μελέτες η συγχορήγηση του Livotan με γεμφιβροζίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της AUC της πιταβαστατίνης ενώ με φαινοφιμπράτη η AUC αυξήθηκε κατά 1,2 φορές.

Nιασίνη: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με Livotan και νιασίνη. Η χρήση της νιασίνης έχει συσχετιστεί με μυοπάθεια και ραβδομυόλυση όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία. Ως εκ τούτου, το Livotan πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με νιασίνη.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση συστηματικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, είτε και τα δύο) δεν είναι ακόμη γνωστός. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανατηφόρων εκβάσεων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό τον συνδυασμό. Εάν η θεραπεία με συστηματικώς χορηγούμενο φουσιδικό οξύ είναι Σελ. 6/17

απαραίτητη, η θεραπεία με Livotan πρέπει να διακόπτεται καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπικίνη: Η συγχορήγηση ταυτοχρόνως με Livotan οδήγησε σε αύξηση κατά 1,3 φορές της AUC της πιταβαστατίνης λόγω της μειωμένης ηπατικής πρόσληψης.

Αναστολείς πρωτεάσης και μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης:

Η συγχορήγηση λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, νταρουναβίρης/ριτοναβίρης, αταζαναβίρης ή εφαβιρένζης ταυτόχρονα με το Livotan μπορεί να οδηγήσει σε μικρές μεταβολές στην AUC της πιταβαστατίνης.

Η εζετιμίμπη και ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης της αναστέλλουν την απορρόφηση της διατροφικής και της χολικής χοληστερόλης. Η συγχορήγηση του Livotan δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης ή του γλυκουρονιδικού μεταβολίτη της στο πλάσμα και η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης στο πλάσμα.

Αναστολείς του CYP3A4: Μελέτες αλληλεπίδρασης με ιτρακοναζόλη και χυμό γκρέιπφρουτ, που είναι γνωστοί αναστολείς του CYP3A4, δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης στο πλάσμα.

Η διγοξίνη, ένα γνωστό υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεϊνης (P-gp), δεν αλληλεπίδρασε με το Livotan. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές τόσο στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης όσο και στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης.

Βαρφαρίνη: Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (INR και PT) της βαρφαρίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς εθελοντές δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση Livotan 4 mg ημερησίως. Ωστόσο, όπως και για άλλες στατίνες, οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη πρέπει να έχουν τον χρόνο προθρομβίνης ή το INR υπό παρακολούθηση όταν προστίθεται Livotan στη θεραπεία τους.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Κύηση

Το Livotan αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Livotan. Επειδή η χοληστερόλη και τα άλλα προϊόντα βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι βασικής σημασίας για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος για αναστολή της αναγωγάσης του HMG-CoA υπερτερεί του πλεονεκτήματος της θεραπείας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, αλλά όχι ενδεχόμενη τερατογόνο δράση (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον ένα μήνα πριν τη σύλληψη. Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος ενόσω χρησιμοποιεί Livotan, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Θηλασμός Το Livotan αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Η πιταβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα επί του παρόντος.

Σελ. 7/17

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχει επαναλαμβανόμενη εικόνα ανεπιθύμητων ενεργειών που να υποδηλώνει ότι οι ασθενείς που παίρνουν Livotan θα εμφανίσουν οποιαδήποτε δυσμενή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού επικίνδυνων μηχανημάτων. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχουν υπάρξει αναφορές ζάλης και υπνηλίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Livotan.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, στις συνιστώμενες δόσεις, λιγότεροι από το 4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Livotan αποχώρησαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με την πιταβαστατίνη σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές ήταν η μυαλγία.

Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και μελέτες επέκτασης σε παγκόσμιο επίπεδο, στις συνιστώμενες δόσεις, αναγράφονται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: Αναιμία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές: Ανορεξία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Αϋπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Κεφαλαλγία Όχι συχνές: Ζάλη, δυσγευσία, υπνηλία Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες: Οπτική οξύτητα μειωμένη Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: Εμβοές Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: Δυσκοιλιότητα, διάρροια, δυσπεψία, ναυτία Όχι συχνές: Κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, έμετος Σπάνιες: Γλωσσοδυνία, οξεία παγκρεατίτιδα Σελ. 8/17

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Αυξημένες τρανσαμινάσες (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης)

Σπάνιες: Χολοστατικός ίκτερος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Κνησμός, εξάνθημα Σπάνιες: Κνίδωση, ερύθημα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού και οστικές διαταραχές Συχνές: Μυαλγία, αρθραλγία Όχι συχνές: Μυϊκοί σπασμοί Μη γνωστή συχνότητα: Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: Πολυουρία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: Εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας, κόπωση, περιφερικό οίδημα Αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατινίνης του αίματος >3πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου προέκυψαν σε 49 από τους 2800 (1,8%) ασθενείς που ελάμβαναν Livotan σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Επίπεδα ≥10πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου με συνοδά μυϊκά συμπτώματα ήταν σπάνια και παρατηρήθηκαν μόνο σε έναν ασθενή από τους 2406 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 4 mg Livotan (0,04%) στο πρόγραμμα των κλινικών δοκιμών.

Η βάση δεδομένων για την κλινική ασφάλεια περιλαμβάνει δεδομένα ασφάλειας για 142 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν πιταβαστατίνη, μεταξύ των οποίων 87 ασθενείς ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών και 55 ασθενείς ήταν ηλικίας 12 έως 17 ετών. Συνολικά, 91 ασθενείς έλαβαν πιταβαστατίνη για 1 έτος, 12 ασθενείς έλαβαν πιταβαστατίνη για 2,5 έτη και 2 ασθενείς έλαβαν πιταβαστατίνη για 3 έτη. Λιγότερο από το 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πιταβαστατίνη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την πιταβαστατίνη στο κλινικό πρόγραμμα ήταν κεφαλαλγία (4,9%), μυαλγία (2,1%) και κοιλιακό άλγος (4,9%). Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, η συχνότητα, το είδος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους αναμένονται να είναι παρόμοια με εκείνα των ενηλίκων.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά Μια προοπτική μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά, διάρκειας δύο ετών, διεξήχθη σε περίπου 20.000 ασθενείς στην Ιαπωνία. Η συντριπτική πλειοψηφία των 20.000 ασθενών στη μελέτη υπεβλήθη σε θεραπεία με 1 mg ή 2 mg πιταβαστατίνης και όχι με 4 mg. Το 10,4% των ασθενών ανέφερε ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες δεν μπορεί να αποκλειστεί αιτιολογική συσχέτιση με την πιταβαστατίνη και το 7,4% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Το ποσοστό μυαλγίας ήταν 1,08%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν στην πλειοψηφία τους ήπιες. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερα στα 2 έτη σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας σε φάρμακα (20,4%), ή ηπατικής ή νεφρικής νόσου (13,5%).

Σελ. 9/17

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις και οι συχνότητες με τις οποίες παρατηρήθηκαν στην προοπτική μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά, αλλά όχι στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε παγκόσμιο επίπεδο, στις συνιστώμενες δόσεις, καταγράφονται παρακάτω.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική, ηπατική διαταραχή Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Σπάνιες: Mυοπάθεια, ραβδομυόλυση Στη μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά, υπήρξαν δύο αναφορές ραβδομυόλυσης χρήζουσες νοσηλείας (0,01% των ασθενών).

Επιπρόσθετα, υπήρξαν αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά αναφορικά με επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, συμπεριλαμβανομένων μυαλγίας και μυοπάθειας σε ασθενείς υπό θεραπεία με Livotan σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις. Ελήφθησαν επίσης αναφορές ραβδομυόλυσης, με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου ραβδομυόλυσης. Έχουν επίσης ληφθεί αυθόρμητες αναφορές των ακόλουθων συμβαμάτων (η συχνότητα εκτιμάται με βάση αυτή που παρατηρήθηκε κατά τις μελέτες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά):

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Όχι συχνές: Υπαισθησία Συχνότητα μη γνωστή: Μυασθένεια gravis Οφθαλμικές διαταραχές:

Συχνότητα μη γνωστή: Μυασθένεια των οφθαλμών Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Σπάνιες: Κοιλιακή δυσφορία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστή συχνότητα: Αγγειοοίδημα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μη γνωστή συχνότητα: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Σπάνιες: Γυναικομαστία Επιδράσεις της κατηγορίας των στατινών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

• Διαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων εφιαλτών

• Απώλεια μνήμης

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Κατάθλιψη

• Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικά μετά από μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4)

Σελ. 10/17

• Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (επίπεδα γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας ≥5,6 mmol/l, Δείκτης Μάζας Σώματος>30 kg/m , αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία στην περίπτωση υπερδοσολογίας. Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε συμπτωματική αγωγή και θα πρέπει να εφαρμόζονται μέτρα υποστήριξης ανάλογα με τις ανάγκες. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της CK. Η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι επωφελής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA Κωδικός ATC: C10A A08 Μηχανισμός δράσης Η πιταβαστατίνη αναστέλλει ανταγωνιστικά την αναγωγάση του HMG-CoA, το ένζυμο που καθορίζει την ταχύτητα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης και, έτσι αναστέλλει τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ. Ως αποτέλεσμα, η έκφραση των υποδοχέων LDL στο ήπαρ είναι αυξημένη, προάγοντας την πρόσληψη της κυκλοφορούσας LDL από το αίμα, μειώνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (TC) και της LDL-χοληστερόλης (LDL-C) στο αίμα. Η παρατεταμένη αναστολή της σύνθεσης της ηπατικής χοληστερόλης μειώνει την έκκριση της VLDL στο αίμα, μειώνοντας τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TG) στο πλάσμα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το Livotan μειώνει την αυξημένη LDL-C, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη (HDL-C). Μειώνει την Apo-B και προκαλεί ποικίλες αυξήσεις στην Apo- A1 (βλ. Πίνακα 1). Μειώνει επίσης τη μη-HDL-C και τα αυξημένα κλάσματα TC/HDL-C και Apo- B/Apo-A1.

Πίνακας 1: Ανταπόκριση της δόσης σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστεριναιμία (Προσαρμοσμένη μέση επί τοις εκατό μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας για 12 εβδομάδες)

Σελ. 11/17

*μη προσαρμοσμένη Κλινική αποτελεσματικότητα Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου έλαβαν μέρος συνολικά 1687 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστεριναιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων 1239 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στις θεραπευτικές δόσεις (μέση LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 4,8 mmol/L), το Livotan μείωσε σταθερά τις συγκεντρώσεις LDL-C, TC, μη-HDL-C, TG και Apo-B και αύξησε τις συγκεντρώσεις HDL-C και Apo-A1. Τα κλάσματα TC/HDL-C και Apo- B/Apo-A1 μειώθηκαν. Η LDL-C μειώθηκε κατά 38 έως 39% με το Livotan των 2 mg και 44 έως 45% με το Livotan των 4 mg. Η πλειοψηφία των ασθενών υπό θεραπεία με 2 mg πέτυχε το στόχο θεραπείας της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης (EAS) για LDL-C (<3 mmol/L).

Σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε 942 ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (434 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Pitava (προϊόν αναφοράς) 1 mg, 2 mg ή 4 mg) με πρωτοπαθή υπερχοληστεριναιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία (μέση LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 4,2 mmol/L), οι τιμές LDL-C μειώθηκαν κατά 31%, 39,0% και 44,3% αντίστοιχα και περίπου το 90% των ασθενών πέτυχε το θεραπευτικό στόχο της EAS. Περισσότεροι από το 80% των ασθενών ελάμβαναν συνοδά φάρμακα αλλά η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας και λιγότεροι από το 5% των ασθενών αποσύρθηκαν από τη μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια σε ασθενείς στις διάφορες ηλικιακές υποομάδες (65-69, 70-74 και ≥75 ετών).

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές όπου έλαβαν μέρος 761 ασθενείς (507 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Livotan 4 mg) οι οποίοι είχαν πρωτοπαθή υπερχοληστεριναιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, με 2 ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (μέση LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 4,1 mmol/L), ή μικτή δυσλιπιδαιμία με διαβήτη τύπου 2 (μέση LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 3,6 mmol/L), περίπου το 80% πέτυχε το σχετικό στόχο της EAS (είτε 3 είτε 2,5 mmol/L, ανάλογα με τον κίνδυνο). Η LDL-C μειώθηκε κατά 44% και 41%, αντίστοιχα, στις ομάδες ασθενών.

Σε μακροχρόνιες μελέτες διάρκειας έως 60 εβδομάδων σε πρωτοπαθή υπερχοληστεριναιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, η επίτευξη του στόχου της EAS διατηρήθηκε μέσω επίμονων και σταθερών μειώσεων της LDL-C ενώ οι συγκεντρώσεις της HDL-C συνέχισαν να αυξάνονται. Σε μια μελέτη 1346 ασθενών που ολοκλήρωσαν 12 εβδομάδες θεραπείας με στατίνες (μείωση LDL-C 42,3%, επίτευξη στόχου της EAS 69%, αύξηση της HDL-C 5,6%), οι τιμές μετά από άλλες 52 εβδομάδες θεραπείας με πιταβαστατίνη 4 mg ήταν μείωση της LDL-C 42,9%, επίτευξη στόχου της EAS 74%, αύξηση της HDL-C 14,3%.

Σε μια επέκταση της μελέτης παρακολούθησης διάρκειας δύο ετών που διεξήχθη στην Ιαπω-νία (LIVES-01, βλ. παράγραφο 4.8), 6.582 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που είχαν λάβει θεραπεία με πιταβαστατίνη 1, 2 ή 4 mg για 2 χρόνια, συνέχισαν τη θεραπεία για επιπλέον 3 χρόνια (5 χρόνια συνολικής θεραπείας). Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης διάρκειας 5 ετών, η μείωση της LDL-C (- 30,5%) διατηρήθηκε από τους 3 μήνες και για όλη τη διάρκεια της μελέ-της, οι τιμές της HDL-C αυξήθηκαν κατά 1,7% στους 3 μήνες έως 5,7% στα 5 χρόνια, με τις με-γαλύτερες αυξήσεις σε HDL-C να παρατηρούνται σε ασθενείς με χαμηλότερες αρχικές τιμές της HDL-C (<40 mg/dL), π.χ. παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα στον ορό κατά 11,9% στους 3 μήνες έως 28,9% μετά από 5 χρόνια.

Σελ. 12/17

Αρτηριοσκλήρυνση Η μελέτη JAPAN-ACS συνέκρινε τις επιδράσεις της θεραπείας διάρκειας 8 έως 12 μηνών με πι- ταβαστατίνη 4 mg ή ατορβαστατίνη 20 mg στον όγκο της στεφανιαίας πλάκας σε 251 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση για Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο, καθο- δηγούμενη από ενδαγγειακό υπερηχογράφημα. Αυτή η μελέτη κατέδειξε μείωση περίπου 17% στον όγκο της πλάκας για αμφότερες τις θεραπείες (-16,9 ± 13,9% με πιταβαστατίνη και -18,1 ± 14,2% με ατορβαστατίνη). Απεδείχθη μη κατωτερότητα μεταξύ της πιταβαστατίνης και της ατορβαστατίνης, και αντίστροφα. Και στις δύο περιπτώσεις, η υποχώρηση της πλάκας σχετίστηκε με αρνητική αναδιαμόρφωση του αγγείου (113,0 έως 105,4 mm3). Δεν υπήρξε σημαντική συσχέ- τιση μεταξύ της μείωσης της LDL-C και της υποχώρησης της πλάκας στην εν λόγω μελέτη, σε αντίθεση με τα ευρήματα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Οι επωφελείς επιδράσεις στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, προοπτική ελεγχόμενη μελέτη σε 1.269 Ιάπωνες ασθενείς με διατα- ραχή ανοχής στη γλυκόζη, τυχαιοποιημένους σε τροποποίηση του τρόπου ζωής, με ή χωρίς Livo- tan 1 mg ή 2 mg ημερησίως, το 45,7% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου εμφάνισε διαβήτη σε σύγκριση με το 39,9% των ασθενών στην ομάδα του Livotan σε χρονικό διάστημα 2,8 ετών, λόγος κινδύνου 0,82 [95% CI 0,68-0,99].

Μια μετα-ανάλυση 4.815 μη διαβητικών ασθενών που περιλαμβάνονταν σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες διπλά τυφλές μελέτες, διάρκειας τουλάχιστον 12 εβδομάδων (σταθμισμένη μέση διάρκεια παρακολούθησης 17,3 εβδομάδες [SD 17,7 εβδομάδες]), κατέδειξε ουδέτερη επίδραση του Livotan στον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου διαβήτη (το 0,98% των ασθενών στην ομάδα ελέγ-χου και το 0,50% των ασθενών στην ομάδα του Livotan εμφάνισαν διαβήτη, σχετικός κίνδυ-νος 0,70 [95% CI 0,30-1,61]) ενώ το 6,5% (103/1.579) των ασθενών στην ομάδα ελέγχου έλαβε αγωγή με εικονικό φάρμακο και οι υπόλοιποι έλαβαν αγωγή με στατίνες συμπεριλαμβα-νομένων ατορβαστατίνης, πραβαστατίνης και σιμβαστατίνης.

Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη NK- 104-4.01EU (n=106, 48 άνδρες και 58 γυναίκες) παιδιά και έφηβοι ασθενείς (ηλικίας ≥6 ε-τών και <17 ετών) με υψηλού κινδύνου υπερλιπιδαιμία (επίπεδα LDL-C στο πλάσμα σε κατάσταση νηστείας ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L) ή LDL-C ≥130 mg/dL (3,4 mmol/L) με πρόσθετους πα- ράγοντες κινδύνου) έλαβαν πιταβαστατίνη 1 mg, 2 mg, 4 mg ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για 12 εβδομάδες. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, η πλειονότητα των ασθενών είχε διαγνωστεί με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, περίπου το 41% των ασθενών ήταν ηλικίας 6 έως <10 ετών και περίπου το 20%, 9%, 12% και 9% ήταν σταδίου ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V κατά Tanner, αντίστοιχα.

Η μέση LDL-C μειώθηκε κατά 23,5%, 30,1% και 39,3% από την πιταβαστατίνη 1, 2 και 4 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,0% για το εικονικό φάρμακο.

Σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη επέκτασης και ασφάλειας NK-104-4.02EU διάρκειας 52 εβδομάδων (n=113, συμπεριλαμβανομένων 87 ασθενών από την ελεγχόμενη με εικονικό φάρ-μακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, 55 άνδρες και 58 γυναίκες) παιδιά και έφηβοι ασθενείς (η-λικίας ≥6 ετών και <17 ετών) με υψηλού κινδύνου υπερλιπιδαιμία έλαβαν πιταβαστατίνη για 52 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με πιταβαστατίνη 1 mg ημερησίως, και η δόση της πιταβαστατίνης θα μπορούσε να έχει τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 2 mg και 4 mg προκειμένου να επιτευχθεί ο στόχος της θεραπείας για βέλτιστη LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/L)

με βάση τις τιμές της LDL-C στις Εβδομάδες 4 και 8. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, περίπου το Σελ. 13/17

37% των ασθενών ήταν ηλικίας 6 έως <10 ετών και περίπου το 22%, 11%, 12% και 13% ήταν σταδίου ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V κατά Tanner, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ασθενών (n=103)

τιτλοποιήθηκαν προς τα πάνω στα 4 mg πιταβαστατίνης ημερησίως. Η μέση LDL-C μειώθηκε κατά 37,8% στο τελικό σημείο της Εβδομάδας 52. Συνολικά, σε 47 ασθενείς (42,0%) επετεύχθη ο ελάχιστος στόχος της LDL-C κατά AHA (Αμερικανική Ένωση Καρδιολογίας) <130 mg/dL και σε 23 ασθενείς (20,5%) επετεύχθη ο ιδανικός στόχος της LDL-C κατά AHA <110 mg/dL την Εβδομάδα 52. Η μείωση στη μέση LDL-C στο τελικό σημείο της Εβδομάδας 52 ήταν 40,2% για ασθενείς ηλικίας ≥6 έως <10 ετών (n=42), 36,7% για ασθενείς ηλικίας ≥10 έως <16 ετών (n=61)

και 34,5% για ασθενείς ηλικίας (cid:0)16 έως <17 ετών (n=9). Το φύλο του α-σθενούς δεν φάνηκε να έχει επίδραση στην απόκριση. Επιπλέον, η μέση TC μειώθηκε κατά 29,5% και η μέση TG μειώθηκε κατά 7,6% στο τελικό σημείο της Εβδομάδας 52.

Η Παιδιατρική Επιτροπή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών και στη θεραπεία παιδιών όλων των ηλικιών με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Πληθυσμός με HIV Η αποτελεσματικότητα της πιταβαστατίνης και άλλων στατίνων στην LDL χοληστερόλη (LDL-C)

είναι μειωμένη σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιµία που συσχετίζεται με λοίμωξη από τον ιό HIV ή με τη θεραπεία της σε σύγκριση με ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιµία και μικτή δυσλιπιδαιμία χωρίς τον ιό HIV.

Στη δοκιμή INTREPID, συνολικά 252 ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV και με δυσλιπι-δαιμία (n=126 ανά σκέλος) εισήλθαν σε μια περίοδο έκπλυσης/εισαγωγική περίοδο δίαιτας 4 ε-βδομάδων και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε δόση πιταβαστατίνης 4 mg ή πραβαστατίνης 40 mg μία φορά την ημέρα για 52 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικό-τητας αξιολογήθηκε την Εβδομάδα 12.

Η LDL-C νηστείας στον ορό μειώθηκε κατά 31% και 30% στην ομάδα θεραπείας με πιταβαστα- τίνη και 21% και 20% στην ομάδα θεραπείας με πραβαστατίνη για 12 και 52 εβδομάδες αντίστοι- χα, (μέση διαφορά θεραπείας με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων [LS] -9,8%, P <0,0001 την Ε- βδομάδα 12 και

-8,4% P = 0,0007 την Εβδομάδα 52). Υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά θεραπείας στη μέση εκατοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως τις Εβδομάδες 12 και 52 για τα δευτερεύο-ντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας τα οποία ήταν η ολική χοληστερόλη (TC), η μη HDL χοληστερόλη (μη HDL-C) και η απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), με μεγαλύτερη μείωση στην ομάδα θεραπείας με πιταβαστατίνη σε σχέση με την ομάδα θεραπείας με πραβαστατίνη, για κάθε παράμετρο. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σημεία σχετικά με την ασφάλεια ή ανεπιθύμητες ενέργειες με την πιταβαστατίνη 4 mg. Την Εβδομάδα 52, αναφέρθηκε ιολογική αποτυχία (ορι-ζόμενη ως τιμή ιικού φορτίου [HIV-1 RNA] >200 αντίγραφα/ml και >0,3 log αύξηση από την έναρξη) για 4 ασθενείς (3,2%) στην ομάδα πιταβαστατίνης και για 6 ασθενείς (4,8%) στην ομά-δα πραβαστατίνης, με καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση: Η πιταβαστατίνη απορροφάται ταχέως από το ανώτερο γαστρεντερικό και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός μιας ώρας από την από στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή. Το αμετάβλητο φάρμακο εισέρχεται στην εντεροηπατική κυκλοφορία και απορροφάται καλά από τη νήστιδα και τον ειλεό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πιταβαστατίνης είναι 51%.

Σελ. 14/17

Κατανομή: Η πιταβαστατίνη είναι περισσότερο από 99% δεσμευμένη με πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα, κυρίως με αλβουμίνη και άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 133 L. Η πιταβαστατίνη μεταφέρεται ενεργά στα ηπατοκύτταρα, τη θέση δράσης και μεταβολισμού, από πολλαπλούς ηπατικούς μεταφορείς περιλαμβανομένων των OATP1B1 και OATP1B3. Η AUC πλάσματος ποικίλλει με περίπου 4-πλάσιο εύρος μεταξύ των υψηλότερων και χαμηλότερων τιμών. Οι μελέτες με SLCO1B1 (το γονίδιο που κωδικοποιεί το OATP1B1)

υποδηλώνουν ότι ο πολυμορφισμός αυτού του γονιδίου θα μπορούσε να ευθύνεται για μεγάλο μέρος της διακύμανσης της AUC. Η πιταβαστατίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Βιομετασχηματισμός: Η αμετάβλητη πιταβαστατίνη είναι η κυρίαρχη μορφή του φαρμάκου στο πλάσμα. O κύριος μεταβολίτης είναι μια αδρανής λακτόνη, η οποία σχηματίζεται μέσω ενός εστερικού τύπου γλυκουρονιδίου της πιταβαστατίνης από την UDP γλυκουρονική τρανσφε-ράση (UGT1A3 και 2B7). In vitro μελέτες, που χρησιμοποίησαν 13 ισομορφές ανθρώπινου κυτο-χρώματος P450 (CYP), υποδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός της πιταβαστατίνης από το CYP είναι ελάχιστος, το CYP2C9 (και σε μικρότερο βαθμό το CYP2C8) είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της πιταβαστατίνης σε ελάσσονες μεταβολίτες.

Αποβολή: H αμετάβλητη πιταβαστατίνη αποβάλλεται ταχέως από το ήπαρ στη χολή, αλλά υποβάλλεται σε εντεροηπατική επανακυκλοφορία, συμβάλλοντας στη διάρκεια της δράσης της.

Λιγότερο από το 5% της πιταβαστατίνης απεκκρίνεται στα ούρα. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής από το πλάσμα ποικίλλει από 5,7 ώρες (εφάπαξ δόση) έως 8,9 ώρες (σταθεροποιημένη κατάσταση)

και η φαινόμενη γεωμετρική μέση τιμή της από του στόματος κάθαρσης είναι 43,4 l/h μετά από εφάπαξ δόση.

Επίδραση της τροφής: Η μέγιστη συγκέντρωση της πιταβαστατίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 43% όταν αυτή ελήφθη με ένα πολύ λιπαρό γεύμα, αλλά η AUC δεν μεταβλήθηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη που συνέκρινε υγιείς νέους και ηλικιωμένους (≥65 ετών) εθελοντές, η AUC της πιταβαστατίνης ήταν 1,3 φορές υψηλότερη σε ηλικιωμένα άτομα. Αυτό δεν έχει επίδραση στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Livotan στους ηλικιωμένους ασθενείς σε κλινικές δοκιμές.

Φύλο: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη που συνέκρινε υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές, η AUC της πιταβαστατίνης αυξήθηκε κατά 1,6 φορές στις γυναίκες. Αυτό δεν έχει επίδραση στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Livotan στις γυναίκες σε κλινικές δοκιμές.

Φυλή: Δεν υπήρχε διαφορά στο φαρμακοκινητικό προφίλ της πιταβαστατίνης μεταξύ Ιαπώνων και Καυκάσιων υγιών εθελοντών όταν ελήφθη υπόψη η ηλικία και το σωματικό βάρος.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Διατίθενται περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους. Στη μελέτη NK-104-4.01EU (βλ. παράγραφο 5.1) η αραιή δειγματοληψία έδειξε δοσοεξαρτώμενη επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης στο πλάσμα στη 1 ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Υπήρχε επίσης ένδειξη ότι η συγκέντρωση στη 1 ώρα μετά τη λήψη της δόσης ήταν (αντιστρόφως) σχετι-ζόμενη με το σωματικό βάρος και μπορεί να είναι υψηλότερη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες.

Σελ. 15/17

Νεφρική ανεπάρκεια: Για ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική νόσο και σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση οι τιμές της AUC ήταν αυξημένες κατά 1,8-φορές και 1,7-φορές αντίστοιχα (βλ.

παράγραφο 4.2).

Ηπατική ανεπάρκεια: Για ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ηπατική δυσλειτουργία η AUC ήταν 1,6 φορές υψηλότερη εκείνης σε υγιή άτομα, ενώ για ασθενείς με μετρίου βαθμού (Child-Pugh B)

ηπατική δυσλειτουργία, η AUC ήταν 3,9 φορές υψηλότερη. Περιορισμοί της δόσης συνιστώνται σε ασθενείς με ήπια και μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Το Livotan αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τα αποτελέσματα από συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. Ενδείξεις νεφρικής τοξικότητας παρατηρήθηκαν σε πιθήκους σε εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε ενήλικους ανθρώπους, στους οποίους χορηγήθηκε μέγιστη ημερήσια δόση 4 mg και η απέκκριση από τα ούρα διαδραματίζει πολύ μεγαλύτερο ρόλο στον πίθηκο σε σχέση με άλλα ζωικά είδη. In vitro μελέτες με ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι μπορεί να ενέχεται ένας ειδικός για τον πίθηκο μεταβολίτης. Οι νεφρικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε πιθήκους είναι απίθανο να έχουν κλινική σημασία για τους ανθρώπους, ωστόσο το ενδεχόμενο νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς.

Η πιταβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική απόδοση και δεν υπήρξε ένδειξη ενδεχόμενης τερατογόνου δράσης. Ωστόσο, σε υψηλές δόσεις παρατηρήθη-κε τοξικότητα για τη μητέρα. Μια μελέτη σε αρουραίους κατέδειξε μητρική θνησιμότητα κατά ή κοντά στο τέλος του κύκλου της κύησης, συνοδευόμενη από εμβρυϊκούς και νεογνικούς θανάτους σε δόσεις 1 mg/kg/ημέρα (περίπου 4 φορές μεγαλύτερη από την υψηλότερη δόση στους ανθρώ-πους με βάση την AUC). Δεν διεξήχθησαν μελέτες σε νεαρά ζώα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης Υπρομελλόζη (E464)

Ανθρακικό αβέστιο Μαγνήσιο αλουμινο-μεταπυριτικό Μαγνήσιο στεατικό Υμένιο επικάλυψης Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τάλκης Macrogol Σελ. 16/17

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες (3 χρόνια).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης ως προς τη θερμοκρασία. Φυλάσσετε τις συσκευασίες κυψέλης (blister) στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύονται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Μεταλλικής φύσεως διαμορφωμενες κυψέλες (blister) από PVC/ALU – ALU/PVC το οποίο περιέχει 10 δισκία των 2 mg αντίστοιχα, σε κουτιά των 30 ή 50 δισκίων. Το εξωτερικό κουτί του φαρμάκου φέρει ταινία γνησιότητας εξωτερικά επικαλυμμένη μαζί με ένα φύλλο οδηγιών εσωτερικά.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες για τη συγκεκριμένη περιεκτικότητα του φαρμάκου.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Για την προστασία του περιβάλλοντος, το φάρμακο δεν πρέπει να απορρίπτεται στο νερό της αποχέτευσης ή στα σκουπίδια.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΔΗΦΑΡΜ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΕΡΙΩΡΙΣΜΕΝΗΣ ΕΥΘΥΝΗΣ με δ.τ. ΑΔΗΦΑΡΜ Μ.ΕΠΕ, Φαβιέρου 39, Πλατεία Βάθη, 104 38, Αθήνα. Τηλ.: 210-5240490

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Το προϊόν τελεί υπό έγκριση

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Το προϊόν τελεί υπό έγκριση

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

13-054-2023 Σελ. 17/17