LORTAZIL-PLUS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Lortazil Plus (50+12,5)mg & (100+25)mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά

LORTAZIL PLUS (50+12,5)mg Kάθε δισκίο περιέχει 50mg λοσαρτάνη (ως άλας καλίου) και 12,5mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ) ως δραστικά συστατικά.

LORTAZIL PLUS 100mg /25mg Κάθε δισκίο περιέχει 100mg λοσαρτάνη (ως άλας καλίου) και 25mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ) ως δραστικά συστατικά.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1..

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Lortazil Plus ενδείκνυται για την θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Υπέρταση Η λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη δεν προορίζονται για χρήση ως αρχική θεραπεία, αλλά σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με καλιούχο λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ).

Συνιστάται η τιτλοδότηση της δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά (λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).

Όταν είναι κλινικά ενδεδειγμένο, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση άμεσης αλλαγής από την μονοθεραπεία στον σταθερό συνδυασμό σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς.

Η συνήθης δόση συντήρησης του Lortazil Plus είναι ένα δισκίο Lortazil Plus 50mg/12,5mg (50mg λοσαρτάνη/12,5mg HCTZ) μία φορά ημερησίως.

Για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο Lortazil Plus 50mg/12,5mg, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε ένα δισκίο Lortazil Plus 100mg/25mg (100mg λοσαρτάνη/25mg HCTZ) μία φορά ημερησίως.

Η μέγιστη δόση είναι ένα δισκίο Lortazil Plus 100mg/25mg μία φορά ημερησίως.

Γενικά, το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται εντός τριών έως τεσσάρων εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση Δεν απαιτείται ρύθμιση της αρχικής δοσολογίας σε ασθενείς με μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης 30-50ml/min). Tα δισκία λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δε συνιστώνται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Tα δισκία λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης <30ml/min) (βλ.

παράγραφο 4.).

Χρήση σε ασθενείς με ελάττωση ενδοαγγειακού όγκου Η ελάττωση του όγκου και/ή του νατρίου πρέπει να διορθώνονται πριν από την χορήγηση των δισκίων λοσαρτάνης/HCTZ.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η χορήγηση λοσαρτάνης/HCTZ αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3.).

Hλικιωμένοι Συνήθως δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών). Γι αυτό, η λοσαρτάνη/HCTZ δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους.

Τρόπος χορήγησης Το Lozartil plus μπορεί να χορηγηθεί με άλλους αντιϋπερτασικούς παράγοντες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1)

Τα δισκία Lozartil plus πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό Το Lozartil plus μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή

4.3. Αντενδείξεις:

• Υπερευαισθησία στα δραστικά συστατικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναγράφονται στην παράγραφο 6.1.

• Υποκαλιαιμία ή υπερκαλιαιμία, ανθεκτική στη θεραπεία.

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Χολόσταση και αποφρακτικές διαταραχές των χοληφόρων.

• Ανθεκτική στη θεραπεία υπονατριαιμία.

• Συμπτωματική υπερουριχαιμία/ουρική αρθρίτιδα.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4. και 4.6.).

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).

• Ανουρία.

• Η ταυτόχρονη χρήση του Lortazil Plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αγγειοοίδημα Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα του προσώπου, των χειλέων, του φάρυγγα και/ή της γλώσσας) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.8.).

Υπόταση και ελάττωση ενδοαγγειακού όγκου Συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την πρώτη δόση, μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ελάττωση του όγκου και/ή του νατρίου λόγω ισχυρής διουρητικής θεραπείας, περιορισμού του άλατος στη διατροφή, διάρροιας ή εμέτου.

Παρόμοιες καταστάσεις πρέπει να αποκαθίστανται πριν από τη χορήγηση του Lortazil Plus (βλ.

παραγράφους 4.2. και 4.3.).

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές είναι συνήθεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, με ή χωρίς διαβήτη, και πρέπει να ρυθμίζονται. Επομέως, οι συγκεντρώσεις καλίου στο πλάσμα και οι τιμές κάθαρσης της κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ιδιαίτερα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30–50 ml/min.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση διουρητικών που κατακρατούν το κάλιο, συμπληρωμάτων καλίου και υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο μαζί με τη λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.5.).

Ηπατική δυσλειτουργία Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα που καταδεικνύουν σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις λοσαρτάνης στο πλάσμα, το Lortazil Plus πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ιστορικό ήπιας ως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας.

Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με λοσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Επομένως το Lortazil Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2., 4.3. και 5.2.).

Νεφρική δυσλειτουργία Ως συνέπεια της αναστολής του συστήματος ρενίνης–αγγειοτενσίνης–αλδοστερόνης, έχουν αναφερθεί αλλαγές στη νεφρική λειτουργία συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας (ιδιαιτέρως, σε ασθενείς των οποίων η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από το σύστημα ρενίνης–αγγειοτενσίνης– αλδοστερόνης όπως σ’ αυτούς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία).

Όπως ισχύει και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης–αγγειοτενσίνης–αλδοστερόνης, έχουν επίσης αναφερθεί αυξήσεις στην ουρία του αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε μονήρε νεφρό.

Αυτές οι αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να είναι αναστρέψιμες με την διακοπή της θεραπείας.

Η λοσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους νεφρού.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης–αγγειοτενσίνης. Επομένως δε συνιστάται η χρήση του Lortazil plus.

Στεφανιαία καρδιοπάθεια και αγγειακή και εγκεφαλική νόσος Όπως ισχύει με οποιουσδήποτε αντιϋπερτασικούς παράγοντες, υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή και αγγειακή εγκεφαλική νόσο θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Στένωση της αορτής και στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια Όπως ισχύει και για άλλα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτής ή στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια.

Φυλετικές διαφορές Όπως παρατηρήθηκε για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η λοσαρτάνη και οι άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης είναι προφανώς λιγότερο αποτελεσματικοί στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ανθρώπους από ότι σε μη μαύρους, ενδεχομένως λόγω της υψηλότερης επίπτωσης χαμηλών επιπέδων ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσμό των μαύρων.

Κύηση Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (AIIRAs) δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Με εξαίρεση την περίπτωση όπου η θεραπεία με AIIRAs θεωρείται σημαντική, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάξουν και να περάσουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για τη χρήση στην κύηση. Όταν διαγνωστεί κύηση, η θεραπεία με το AIIRAs πρέπει να σταματά αμέσως, και, αν ενδείκνυται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Υπόταση και διαταραχές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών/υγρών Όπως και με άλλες αντιϋπερτασικές θεραπείες, είναι δυνατόν να εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση σε ορισμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία διαταραχής υγρών ή ηλεκτρολυτών, π.χ. μείωση του όγκου υγρών, υπονατραιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση, υπομαγνησαιμία ή υποκαλαιμία που μπορεί να εμφανισθεί κατά την διάρκεια διαλείπουσας διάρροιας ή εμέτου. Στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να εκτελείται σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού. Υπονατριαιμία εξ αραιώσεως ενδέχεται να εμφανιστεί σε ασθενείς με οίδημα, όταν ο καιρός είναι πολύ ζεστός.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Είναι πιθανόν να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης (βλέπε παράγραφο 4.5.). Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα ούρα και να προκαλέσουν διαλείπουσα και μικρή αύξηση του ασβεστίου του ορού. Σημαντική υπερασβεσταιμία μπορεί να είναι απόδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού.

Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από την διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.

Αυξήσεις στα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μπορεί να σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επιταχύνει την εμφάνιση υπερουριχαιμίας ή/και ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Επειδή η λοσαρτάνη μειώνει το ουρικό οξύ, η λοσαρτάνη σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη μετριάζει την υπερουριχαιμία που προκαλείται με διουρητκά.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή με προϊούσα ηπατική νόσο, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσουν ενδοηπατική χολόσταση, και επειδή μικρές εναλλαγές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών και υγρών μπορεί να οδηγήσουν σε ηπατικό κώμα.

Το Lortazil Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3.

και 5.2.).

Άλλες Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες, μπορεί να εμφανισθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος. Έχει αναφερθεί επιδείνωση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου με την χρήση θειαζιδών.

Έκδοχα Αυτό το προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp, ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης–γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο (βλέπε παράγραφο 6.1.).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης:

Έχει αναφερθεί ότι η ριφαμπικίνη και η φλουκοναζόλη μειώνουν τα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη. Οι κλινικές συνέπειες αυτών των αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αξιολογηθεί.

Όπως και με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την αγγειοτενσίνη II ή τις επιδράσεις της, η ταυτόχρονη χρήση διουρητικών που ελαττώνουν το κάλιο (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου στον ορό. Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων δεν συνιστάται.

Όπως ισχύει και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την απέκκριση νατρίου, ενδέχεται να ελαττωθεί η απέκκριση λιθίου.

Επομένως, τα επίπεδα του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, αν πρόκειται να συγχορηγηθούν άλατα λιθίου μαζί με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Όταν ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ (π.χ. εκλεκτικούς αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις ) και μη εκλεκτικούς ΜΣΑΦ, ενδέχεται να υπάρξει εξασθένιση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος. Η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II ή διουρητικών και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και

σε μια αύξηση στο κάλιο του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πτωχή προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία.

Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να υπάρχει μέριμνα για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και στη συνέχεια σε περιοδική βάση.

Σε μερικούς ασθενείς με περιορισμένη νεφρική λειτουργία, οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης 2, η ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτά τα αποτελέσματα είναι συνήθως αντιστρέψιμα.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης των αναστολέων της ACE, αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή της αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Άλλες ουσίες που προκαλούν υπόταση όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα αντιψυχωτικά, η βακλοφαίνη, η αμιφοστίνη: Ταυτόχρονη χρήση με αυτά τα φάρμακα που ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση, ως κύρια ή ανεπιθύμητη ενέργεια, ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο υπότασης.

Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα, τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τα διουρητικά θειαζίδης:

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά Ενδέχεται να προκύψει ορθοστατική υπόταση.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες που λαμβάνονται από το στόμα και ινσουλίνη)

Η θεραπεία με μια θειαζίδη μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου. Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που προκαλείται από ενδεχόμενη λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια η οποία συνδέεται με την υδροχλωροθειαζίδη.

Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα Προσθετική επίδραση.

Ρητίνες χολεστυραμίνης και κολεστιπόλης Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης ελαττώνεται με την παρουσία ανιονικών ρητινών ανταλλαγής.

Εφάπαξ δόσεις ρητινών είτε χολεστυραμίνης είτε κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα μέχρι 85 και 43 τοις εκατό, αντίστοιχα.

Κορτικοστεροειδή, ACTH Επιτεινόμενη μείωση ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.

Αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. αδρεναλίνη)

Πιθανή μειωμένη απόκριση σε αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση αλλά όχι επαρκής για να αποκλείσει τη χρήση τους.

Χαλαρωτικά σκελετικών μυών, μη αποπολωτικά (π.χ. τουμποκουρανίνη)

Πιθανώς αυξημένη απόκριση στο μυοχαλαρωτικό.

Λίθιο Οι διουρητικοί παράγοντες μειώνουν την νεφρική κάθαρση του λιθίου και προσθέτουν έναν υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από λίθιο. Η ταυτόχρονη χρήση δε συνιστάται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Η ρύθμιση της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται να είναι απαραίτητη επειδή η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος στον ορό.

Αύξηση στη δοσολογία της προβενεσίδης ή της σουλφινπυραζόνης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Ταυτόχρονη χορήγηση μιας θειαζίδης μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση αντιδράσεων υπερευασθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη)

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας σε διουρητικά τύπου θειαζίδης με μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού εκκένωσης του στομάχου.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες μπορεί να ελαττώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές δράσεις τους.

Σαλικυλικά Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να ενισχύσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας που εμφανίστηκε με την ταυτόχρονη χρήση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα.

Κυκλοσπορίνη Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας Υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία που προκαλούνται από θειαζίδες ενδέχεται να συμβάλουν στην έναρξη καρδιακών αρρυθμιών που προκαλούνται από δακτυλίτιδα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού Περιοδική παρακολούθηση του καλίου στον ορό και ΗΚΓ συνιστώνται όταν χορηγείται λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές στο κάλιο του ορού (π.χ. γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και μαζί με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία)

(συμπεριλαμβανομένων μερικών αντιαρρυθμικών), ενώ η υποκαλιαιμία αποτελεί παράγοντα προδιάθεσης για torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία):

- Αντιαρρυθμικά Τάξης Iα (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη).

- Αντιαρρυθμικά Τάξης III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη).

- Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτροπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).

- Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV).

Άλατα ασβεστίου

Τα διουρητικά θειαζίδης μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν πρέπει να συνταγογραφηθούν συμπληρώματα ασβεστίου, τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να ρυθμιστεί ανάλογα η δόση του ασβεστίου.

Αλληλεπιδράσεις εργαστηριακών εξετάσεων Λόγω των επιδράσεών τους στο μεταβολισμό του ασβεστίου, οι θειαζίδες ενδέχεται να παρέμβουν σε εξετάσεις για την παραθυρεοειδική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρβαμαζεπίνη Κίνδυνος συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Απαιτείται κλινική και βιολογική παρακολούθηση.

Σκιαγραφικά με ιώδιο Σε περίπτωση αφυδάτωσης που προκαλείται από διουρητικά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις του προϊόντος με το ιώδιο.

Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται πριν από τη χορήγηση.

Αμφοτερικίνη B (παρεντερική), κορτικοστεροειδή, ACTH ή διεγερτικά καθαρτικά, ή γλυκυριζίνη ( που βρέθηκε στη γλυκόριζα)

Η υδροχλωροθειαζίδη ενδέχεται να επιτείνει ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ιδιαίτερα την υποκαλιαιμία.

4.6. Γονιμότητα, Κύηση και Γαλουχία

Κύηση Ανταγωνιστές υποδοχέα Αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRAs)

Η χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (AIIRA) δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά την έκθεση σε αναστολείς του ACE κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν έχουν ολοκληρωθεί. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (AIIRA), παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν γι’ αυτήν την κατηγορία των φαρμάκων. Με εξαίρεση την περίπτωση όπου η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (AIIRA) θεωρείται σημαντική, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάξουν και να περάσουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που θα έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για τη χρήση στην κύηση. Όταν διαγνωστεί κύηση, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να διακοπεί αμέσως, και, αν ενδείκνυται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRAs κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (ελαττωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση στην οστεοποίηση του κρανίου) και τοξικότητα του νεογνού (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).

Αν υπάρξει έκθεση στο Lortazil plusαπό το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων η μητέρα έχει πάρει AIIRAs πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ.

επίσης παράγραφο 4.3 και 4.4).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα στο πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες με ζώα είναι ανεπαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να διακυβεύσει την εμβρυοπλακουντική αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει στο έμβρυο και το νεογνό επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα της κύησης, υπέρταση της κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου ελαττωμένου όγκου πλάσματος και υπο-αιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ωφέλιμο αποτέλεσμα στη διάρκεια της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για ιδιοπαθή υπέρταση σε γυναίκες που κυοφορούν παρά μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί άλλη θεραπεία.

Θηλασμός Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRAs):

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Lortazil plus κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται η χρήση του κατά τη διάρκεια του θηλασμού και είναι προτιμητέες εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα όταν θηλάζει ένα νεογέννητο ή πρόωρο βρέφος.

Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση και μπορεί να προκαλέσουν αναστολή της παραγωγής γάλακτος. Η χρήση του Lortazil plus κατά τη γαλουχία δεν συνίσταται. Εάν χρησιμοποιηθεί το Lortazil plus κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις θα πρέπει να διατηρηθούν στα χαμηλότερα δυνατά επίπεδα.

4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, όταν οδηγεί κανείς οχήματα ή χειρίζεται μηχανήματα θα πρέπει να έχει κατά νου ότι ενδέχεται κάποιες φορές να νιώσει ζάλη ή υπνηλία όταν λαμβάνει αντιυπερτασική θεραπεία, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν αυξάνεται η δόση.

4.8. Ανεπιθύμητες Ενέργειες:

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται όπου ενδείκνυται ανά κατηγορία οργάνου του συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:

Πολύ συχνές ( 1/10)

Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (≤ 1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Σε κλινικές δοκιμές με άλας καλιούχου λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικές γι’ αυτόν το συνδυασμό ουσιών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίζονταν σε εκείνες που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως με το άλας καλιούχου λοσαρτάνης και/ή την υδροχλωροθειαζίδη.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για ιδιοπαθή υπέρταση, η ζάλη ήταν η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε ως σχετιζόμενη με την ουσία και εμφανίστηκε με συχνότητα μεγαλύτερη από ότι το εικονικό φάρμακο σε 1% ή περισσότερο των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με την λοσαρτάνη και την υδροχλωροθειαζίδη.

Μαζί με αυτές τις επιδράσεις, υπάρχουν κι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, ως εξής:

Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν διαπιστωθεί με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά και μπορεί να είναι ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με το Lortazil plus είναι οι εξής:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585. www.eof.gr)

4.9. Υπερδοσολογία:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με το Hypozar Forte.

Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η θεραπεία με το Lortazil plus πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Στα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνεται η πρόκληση εμέτου αν η λήψη του φαρμάκου είναι πρόσφατη, και αποκατάσταση της αφυδάτωσης, των ηλεκτρολυτικών διαταραχών, του ηπατικού κώματος και της υπότασης μέσω των καθιερωμένων διαδικασιών.

Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Η πιο πιθανή εκδήλωση υπερδοσολογίας θα ήταν η υπόταση και η ταχυκαρδία. Θα μπορούσε να προκύψει βραδυκαρδία από παρασυμπαθητική (πνευμονογαστρική) διέγερση. Αν προκύψει συμπτωματική υπόταση, πρέπει να δοθεί υποστηρικτική θεραπεία.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.

Τα πιο συχνά συμπτώματα και σημεία που παρατηρήθηκαν είναι αυτά που προκλήθηκαν από απώλεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία, υπονατριαιμία) και αφυδάτωση, ως αποτέλεσμα υοερβολικής διούρησης. Αν έχει επίσης χορηγηθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες.

Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη απομακρύνεται μέσω αιμοδιύλισης δεν έχει επιβεβαιωθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II και διουρητικά.

Κωδικός ATC: C09DA01.

Λοσαρτάνη–Υδροχλωροθειαζίδη Τα συστατικά του Lortazil plus έχει αποδειχθεί ότι έχουν προσθετική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι οποιοδήποτε από τα συστατικά μόνο του. Αυτή η επίδραση θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα των συμπληρωματικών δράσεων και των δύο συστατικών. Ακόμη, ως αποτέλεσμα της διουρητικής δράσης της, η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει τη δράση της ρενίνης στο πλάσμα, αυξάνει την έκκριση της αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο του ορού, και αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης II. Η χορήγηση λοσαρτάνης αναστέλλει όλες τις φυσιολογικά σχετικές δράσεις της αγγειοτενσίνης II και μέσω της αναστολής της αλδοστερόνης θα μπορούσε να εξασθενίσει την απώλεια του καλίου που συνδέεται με τα διουρητικά.

Η λοσαρτάνη έχει αποδειχτεί ότι έχει ήπια και παροδική ουρικοζουρική δράση. Η υδροχλωροθειαζίδη έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί μέτριες αυξήσεις στο ουρικό οξύ. Ο συνδυασμός λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης έχει την τάση να εξασθενεί την προκαλούμενη από διουρητικά υπερουριχαιμία.

Η αντιυπερτασική δράση του Lortazil plus διατηρείται για περίοδο 24 ωρών. Σε κλινικές μελέτες διάρκειας τουλάχιστον ενός έτους, η αντιυπερτασική δράση διατηρήθηκε με τη συνεχιζόμενη θεραπεία.

Παρά τη σημαντική μείωση στην αρτηριακή πίεση, η χορήγηση του Lortazil plus δεν είχε καμιά κλινικά σημαντική επίδραση στην καρδιακή συχνότητα. Σε κλινικές δοκιμές, μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με λοσαρτάνη 50 mg/υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg, η διαστολική αρτηριακή πίεση, σε καθιστή θέση, μειώθηκε κατά μέσο όρο μέχρι 13,2 mm Hg.

Το Lortazil plus είναι αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άρρενες και θήλεις, μαύρους και μη μαύρους και σε νεότερους (<65 έτη) και μεγαλύτερους (≥65 έτη) ασθενείς και είναι αποτελεσματικό σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης.

Η λοσαρτάνη είναι ένας συνθετικά παραγόμενος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (τύπου AT ) που λαμβάνεται από το στόμα. Η αγγειοτενσίνη II, ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό, είναι η κύρια δραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της παθοφυσιολογίας της υπέρτασης. Η αγγειοτενσίνη II δεσμεύεται στον υποδοχέα AT που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς (π.χ. λείος αγγειακός μυς, επινεφρίδια, νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί αρκετές σημαντικές βιολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσυστολής και της απελευθέρωσης αλδοστερόνης. Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει επίσης τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Η λοσαρτάνη αναστέλλει επιλεκτικά τον υποδοχέα AT . In vitro και in vivo, η λοσαρτάνη και ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης της, καρβοξυλικού οξέος E-3174 αναστέλλει όλες τις φυσιολογικά σχετικές δράσεις της αγγειοτενσίνης II, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό της σύνθεσής της.

Η λοσαρτάνη δεν έχει δράση ανταγωνιστή ούτε και αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει την ACE (κινινάση II), το ένζυμο που αποικοδομεί τη βραδυκινίνη. Κατά συνέπεια, δεν υπάρχει επομένως αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη βραδυκινίνη.

Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λοσαρτάνης, η κατάργηση της αρνητικής ανατροφοδότησης της αγγειοτενσίνης II στην απέκκριση της ρενίνης οδηγεί σε αυξημένη δράση της ρενίνης του πλάσματος (PRA). Η αύξηση στην PRA οδηγεί σε μια αύξηση της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα. Παρά τις αυξήσεις αυτές, η αντιυπερτασική δράση και η καταστολή της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα διατηρούνται, υποδηλώνοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Μετά τη διακοπή της λοσαρτάνης, οι τιμές της PRA και της αγγειοτενσίνης II επιστρέφουν εντός 3 ημερών στις αρχικές τιμές.

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της έχουν πολύ μεγαλύτερη συγγένεια για τον υποδοχέα AT από ότι για τον υποδοχέα AT . Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10 έως 40 φορές πιο 1 2 δραστικός από τη λοσαρτάνη στη σχέση βάρος προς βάρος.

Σε μια μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για την εκτίμηση της επίπτωσης του βήχα σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λοσαρτάνη σε σύγκριση με ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με αναστολείς της ΜΕΑ (ACE), η επίπτωση του βήχα που αναφέρθηκε από ασθενείς που ελάμβαναν λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη ήταν παρόμοια και κατά πολύ μικρότερη από ότι σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με έναν αναστολέα της ACE. Επιπλέον, σε μια συνολική ανάλυση 16 διπλά τυφλών κλινικών δοκιμών σε 4131 ασθενείς, η επίπτωση αυθόρμητα αναφερόμενου βήχα σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λοσαρτάνη ήταν παρόμοια (3,1%) με εκείνη ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (2,6%) ή υδροχλωροθειαζίδη (4,1%), ενώ η επίπτωση με τους αναστολείς της ACE ήταν 8,8%.

Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την κλασματική απέκκριση της λευκωματίνης και της IgG. Η λοσαρτάνη διατηρεί τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα διήθησης. Γενικά, η λοσαρτάνη προκαλεί μια μείωση στο ουρικό οξύ του ορού (συνήθως <0,4 mg/dl) που ήταν επίμονο στη χρόνια θεραπεία.

Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά ούτε και παρατεινόμενη επίδραση στη νορεπινεφρίνη του πλάσματος.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, δόσεις λοσαρτάνης 25 mg και 50 mg προκάλεσαν θετικά αιμοδυναμικά και νευροορμονικά αποτελέσματα που χαρακτηρίζονταν από μια αύξηση στον καρδιακό δείκτη και μειώσεις στην πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, στη συστηματική αγγειακή αντίσταση, στη μέση συστηματική αρτηριακή πίεση και στην καρδιακή συχνότητα και μια μείωση στα κυκλοφορούντα επίπεδα αλδοστερόνης και νορεπινεφρίνης αντίστοιχα.

Η εμφάνιση υπότασης σ’ αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν δοσοεξαρτώμενη.

Μελέτες υπέρτασης Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, χορήγηση λοσαρτάνης άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη συστολική και στη διαστολική αρτηριακή πίεση. Μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης σε σύγκριση με τις μετρήσεις 5 – 6 ώρες μετά τη χορήγηση έδειξαν μείωση της αρτηριακής πίεσης για όλο το 24ωρο.

Ο φυσικός ημερήσιος ρυθμός διατηρήθηκε. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης στο τέλος του χρονικού διαστήματος της δοσολογίας ήταν 70 – 80 % του αποτελέσματος που παρατηρήθηκε 5-6 ώρες μετά τη δόση.

Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν είχε ως αποτέλεσμα απότομη αύξηση στην αρτηριακή πίεση (rebound). Παρά την αξιοσημείωτη μείωση στην αρτηριακή πίεση, η λοσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή συχνότητα.

Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική σε άρρενες και θήλεις, και σε νεότερους (κάτω από την ηλικία των 65 ετών) και μεγαλύτερους υπερτασικούς ασθενείς.

Μελέτη LIFE Η μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό σημείο τη μείωση της υπέρτασης (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension ή LIFE) ήταν μια τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, δραστικά ελεγχόμενη μελέτη σε 9193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 έως 80 ετών με τεκμηριωμένη μέσω ΗΚΓ υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν μία φορά την ημέρα λοσαρτάνη 50 mg ή μία φορά την ημέρα ατενολόλη 50 mg. Αν δεν επιτυγχάνονταν η επιδιωκόμενη αρτηριακή πίεση (<140/90 mmHg), προσετίθετο πρώτα υδροχλωροθειαζίδη (12,5 mg) και, αν ήταν απαραίτητο, η δόση της λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξανόταν τότε στα 100 mg μία φορά την ημέρα. Άλλα αντιυπερτασικά, με εξαίρεση τους αναστολείς ACE, τους ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II ή τους β-αναστολείς προστίθετο, αν ήταν απαραίτητο, για να επιτευχθεί η επιδιωκόμενη αρτηριακή πίεση.

Το μέσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 4,8 έτη.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, όπως μετρήθηκε από μια μείωση στη συνδυασμένη επίπτωση καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες. Η θεραπεία με λοσαρτάνη είχε ως αποτέλεσμα μείωση του κινδύνου κατά 13,0% (p=0,021, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης 0,77-0,98) σε σύγκριση με την ατενολόλη για ασθενείς που έφταναν στο πρωταρχικό σύνθετο τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως σε μείωση στην επίπτωση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% σε σύγκριση με την ατενολόλη (p=0,001 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,63-0,89). Τα ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAAS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος

(υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα διουρητικό θειαζίδης. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των διουρητικών θειαζίδης δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς των νεφρικών σωληναρίων ως προς την επαναπορρόφηση ηλεκτρολυτών, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωριούχων σε περίπου ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δράση της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει την απέκκριση αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις στην απώλεια καλίου και διττανθρακικών από τα ούρα και μείωση στο κάλιο του ορού. Ο δεσμός ρενίνης-αλδοστερόνης διαμεσολαβείται από την αγγειοτενσίνη II και, επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II έχει την τάση να αντιστρέφει την απώλεια καλίου που συνδέεται με διουρητικά θειαζίδης.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών, φτάνει στο ανώτατο σημείο της σε 4 ώρες περίπου και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες, ενώ το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα παραμένει για διάστημα έως 24 ωρών.

5.2. Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες:

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλά και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, σχηματίζοντας έναν ενεργό μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος και άλλους μη ενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λοσαρτάνης είναι περίπου 33%. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες, αντίστοιχα. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης της λοσαρτάνης στο πλάσμα όταν το φάρμακο χορηγήθηκε με ένα τυποποιημένο γεύμα.

Κατανομή Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της δεσμεύονται κατά ≥99% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τη λευκωματίνη. Ο όγκος κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους υποδηλώνουν ότι η λοσαρτάνη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ίσως και καθόλου.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι το αιματοεγκεφαλικό φραγμό και απεκκρίνεται στο γάλα κατά το θηλασμό.

Βιομετασχηματισμός Περίπου 14% της ενδοφλεβίως ή από του στόματος χορηγούμενης δόσης λοσαρτάνης μετασχηματίζεται στον ενεργό μεταβολίτη της. Μετά την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης επισημασμένης με 14C, η κυκλοφορούσα στο πλάσμα ραδιενέργεια αποδίδεται κατά κύριο

λόγο στη λοσαρτάνη και τον ενεργό μεταβολίτη της. Ελάχιστος μετασχηματισμός της λοσαρτάνης στον ενεργό μεταβολίτη της παρατηρήθηκε σε ποσοστό περίπου ένα τοις εκατό των ατόμων που μελετήθηκαν.

Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, σχηματίζονται και μη ενεργοί μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων των δύο κυρίων μεταβολιτών που σχηματίζονται από την υδροξυλίωση της βουτυλικής πλευρικής αλυσίδας και ενός δευτερεύοντα μεταβολίτη, ενός N-2 τετραζόλιο-γλυκουρινιδίου.

Αποβολή Η κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της από το πλάσμα είναι περίπου 600 ml/min και 50 ml/min, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι περίπου 74 ml/min και 26 ml/min, αντίστοιχα. Όταν η λοσαρτάνη χορηγείται από το στόμα, περίπου 4% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα και περίπου 6% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ενεργός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και του ενεργού της μεταβολίτη είναι γραμμικού τύπου με από του στόματος χορηγούμενες δόσεις καλιούχου λοσαρτάνης μέχρι 200 mg.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της μειώνονται πολυεκθετικά με τελική ημίσεια ζωή περίπου 2 ωρών και 6-9 ωρών, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια δοσολογίας 100 mg άπαξ ημερησίως, ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης της συσσωρεύονται σε σημαντικό βαθμό στο πλάσμα.

Η απέκκριση τόσο από τις χοληφόρους όσο και από το ουροποιητικό συμβάλλουν στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών της.

Μετά από μία από του στόματος δόσης λοσαρτάνης επισημασμένης με 14C στον άνθρωπο, περίπου το 35% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και το 58% στα κόπρανα.

Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται ταχέως από τον νεφρό. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθήθηκαν για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών, η ημίσεια ζωή στο πλάσμα παρατηρήθηκε ότι κυμαινόταν μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Τουλάχιστον 61 τοις εκατό της από του στόματος χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτη εντός 24 ωρών.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης σε ηλικιωμένους υπερτασικούς δεν είναι σημαντικά διαφορετικές από εκείνες σε νεαρούς υπερτασικούς.

Μετά την από του στόματος χορήγηση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια κίρρωση αλκοολική του ήπατος, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της ήταν, αντίστοιχα, 5 φορές και 1.7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε νεαρούς άρρενες εθελοντές.

Φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν δείξει ότι η AUC της λοσαρτάνης δεν διαφέρει σε Ιάπωνες και μη- Ιάπωνες υγιείς άντρες. Παρόλα αυτά, η AUC του μεταβολίτη, παράγωγου καρβοξυλικού οξέος (E-3174), φαίνεται να διαφέρει στις δύο ομάδες, με περίπου 1,5 φορά μεγαλύτερη έκταση στους Ιάπωνες σε σχέση με τους μη-Ιάπωνες. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης απομακρύνονται με αιμοδιύλιση.

5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Το προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες γενικής φαρμακολογίας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Το ενδεχόμενο τοξικότητας του συνδυασμού λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης αξιολογήθηκε με μελέτες χρόνιας τοξικότητας διάρκειας έως έξι μηνών σε αρουραίους και σκύλους μετά την από του στόματος χορήγηση, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στις μελέτες αυτές με το συνδυασμό προκλήθηκαν κυρίως από το συστατικό της λοσαρτάνης. Η χορήγηση του συνδυασμού λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε μείωση στις παραμέτρους των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), αύξηση της ουρίας-N στον ορό, μείωση του βάρους της καρδιάς (χωρίς ιστολογική συσχέτιση) και γαστρεντερικές αλλαγές (βλάβες του βλεννογόνου υμένα, έλκη, διαβρώσεις, αιμορραγίες). Δεν υπήρξαν στοιχεία τερατογένεσης σε αρουραίους ή κουνέλια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το συνδυασμό λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Η τοξικότητα των εμβρύων αρουραίων, όπως φάνηκε από μια ελαφρά αύξηση σε υπεράριθμα πλευρά στην γενιά F , παρατηρήθηκε όταν τα θηλυκά υποβλήθηκαν σε θεραπεία πριν από την κύηση και καθ’ όλη τη διάρκειά της. Όπως παρατηρήθηκε σε μελέτες μόνο με τη λοσαρτάνη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στα έμβρυα και στα νεογνά, συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής τοξικότητας και του θανάτου του εμβρύου, συνέβησαν όταν ο θηλυκός αρουραίος που εγκυμονούσε υποβλήθηκε σε θεραπεία με συνδυασμό λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του τελευταίου διαστήματος της κύησης και/ή της γαλουχίας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ:

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Οι δραστικές ουσίες είναι καλιούχος λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη.

Κάθε δισκίο Lortazil Plus (50+12,5) mg περιέχει 50 mg losartan potassium και 12,5 mg hydrochlorothiazide.

Κάθε δισκίο Lortazil Plus (100+25) mg περιέχει 100 mg losartan potassium και 25 mg hydrochlorothiazide.

Έκδοχα: Starch Pregelatinized, Cellulose Microcrystalline, Lactose Monohydrate, Magnesium Stearate.

Επικάλυψη: Opadry 05–F–32867–Yellow (σύνθεση opadry: Hypromellose 3Cp/6Cp, Titanium Dioxide, Macrogol/PEG 4000, Iron Oxide Yellow, Indigo Carmine Aluminum Lake.

Το Lortazil Plus (50+12,5) mg περιέχει 4,2 mg (0,108mEq) καλίου.

Το Lortazil Plus (100+25) mg περιέχει 8,4 mg (0,216mEq) καλίου.

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. Να φυλάσσεται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία δωματίου ≤25°C.

Να φυλάσσεται το blister στο εξωτερικό κουτί.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Lortazil Plus (50+12,5) )mg & (100+25)mg. Διατίθενται σε κουτιά από λιθογραφημένο χαρτόνι, καθένα από τα οποία περιέχει 10 ή 30 δισκία συσκευασμένα σε λευκό αδιαφανές PVC/ PE /PVDC - Aluminium foil blister μαζί με το φύλλο οδηγιών.

BTx10 TABS (BLIST 1x10), BTx30 TABS (BLIST 3x10)

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

.

6.7. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας

MEDIAPHARM ΕΠΕ Αθηνάς 22 & Απόλλωνος 153 44 Γέρακας, Αθήνα, ΕΛΛΑΔΑ Τηλέφωνα: 210 6015821, Fax: 210 6015822

7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

LORTAZIL PLUS 50mg+12,5mg: 51690/21– 7–2010 LORTAZIL PLUS 100mg+25mg: 51691/21– 7–2010

8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 10/2014