LOVATEX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

LOVATEX 20 mg δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg λοβαστατίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 149 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ελάττωση των αυξημένων επιπέδων της ολικής και της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπος ΙΙα, ΙΙβ) μόνο όταν η δίαιτα και τα άλλα μη φαρμακολογικά μέτρα μόνα τους δεν είναι επαρκή.

Το LOVATEX δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ ή με αύξηση της ολικής χοληστερόλης που οφείλεται σε αύξηση λιποπρωτεϊνών ενδιάμεσης πυκνότητας.

Η επίδραση των μεταβολών από την λοβαστατίνη στα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης και της μείωσης της χοληστερόλης του ορού, στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε ειδική δίαιτα που ελαττώνει τη χοληστερόλη πριν του χορηγηθεί LOVATEX και θα πρέπει να συνεχίσει αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LOVATEX. Το LOVATEX θα πρέπει να χορηγείται με τα γεύματα. Η συνήθης συνιστώμενη αρχική δόση είναι 20 mg χορηγούμενη μια φορά την ημέρα με το βραδινό γεύμα.

Σε ασθενείς που απαιτείται μείωση της LDL χοληστερόλης 20% ή περισσότερο, η θεραπεία πρέπει να αρχίσει με 20 mg ημερησίως. Σε ασθενείς όμως που απαιτείται μικρότερη μείωση, η αρχική δόση μπορεί να είναι 10 mg ημερησίως. Στους ασθενείς, με πολύ αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στον ορό (π.χ. > 300 mg/dl [7,8 mmol/l] υπό δίαιτα), ο γιατρός μπορεί να συστήσει έναρξη θεραπείας με LOVATEX 40 mg την ημέρα.

Η συνιστώμενη δοσολογία κυμαίνεται από 20-80 mg την ημέρα μια φορά την ημέρα ή σε διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 80 mg την ημέρα.

Αναπροσαρμογή της δοσολογίας θα πρέπει να γίνεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή μεγαλύτερα. Οι δόσεις πρέπει να προσαρμόζονται μεμονωμένα ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς. Τα

επίπεδα της χοληστερόλης θα πρέπει να ελέγχονται περιοδικά και πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δοσολογίας του LOVATEX, αν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης μειωθούν κάτω από τα προβλεπόμενα 75 mg/dl (1,94 mmol/l) ή τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης του πλάσματος μειωθούν κάτω από τα 140 mg/dl (3,6 mmol/l).

Συνδυασμένη θεραπεία Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα της λοβαστατίνης στη μείωση της χοληστερόλης και της ρητίνης ανταλλαγής ιόντων της χολεστυραμίνης στην απομάκρυνση των χολικών οξέων είναι αθροιστική.

Σε ασθενείς που παίρνουν ταυτόχρονα με λοβαστατίνη ανοσοκατασταλτικά φάρμακα συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης, γεμφιβροζίλη, άλλες φιβράτες ή δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια ( 1g ημερησίως), η θεραπεία πρέπει να αρχίσει με 10 mg λοβαστατίνη και η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία δεν πρέπει γενικά να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως (βλέπε Προειδοποιήσεις & Αλληλεπιδράσεις).

Η δοσολογία της λοβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβεί τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη (βλέπε Προειδοποιήσεις & Αλληλεπιδράσεις).

Το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν διατίθεται στην περιεκτικότητα των 10 mg. Eίναι διαθέσιμα άλλα φάρμακα, της ίδιας δραστικής, σε περιεκτικότητα των 10 mg.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min θα πρέπει, αύξηση της δοσολογίας πάνω από 20 mg ημερησίως να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή και όπου κρίνεται αναγκαία.

Παιδιατρική χρήση Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στα παιδιά και τους εφήβους και δια τούτο δεν συνιστάται η θεραπεία με LOVATEX. Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά αυτού του φαρμάκου.

• Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητη επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (βλέπε Προειδοποιήσεις).

• Ταυτόχρονη θεραπεία με μιβεφραδίλη, που είναι αναστολέας διαύλων ασβεστίου της κατηγορίας της τετραλόλης (βλέπε Προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

• Κύηση - Γαλουχία.

• Παιδιά.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δυσλειτουργία του ήπατος Όπως και με άλλα φάρμακα που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχει ανακοινωθεί ήπια (λιγότερο από 3 φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο) αύξηση των τρανσαμινασών στον ορό μετά από θεραπεία με λοβαστατίνη (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αυτές οι μεταβολές εμφανίσθηκαν αμέσως μετά από την έναρξη της θεραπείας με λοβαστατίνη, ήταν συνήθως παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κανένα σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας. Σημαντική επιμένουσα αύξηση (περισσότερο από 3 φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο) στις τρανσαμινάσες του ορού, παρατηρήθηκε στο 1.9% των ενηλίκων ασθενών που έπαιρναν λοβαστατίνη τουλάχιστον για 1 χρόνο

(βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Όταν η χορήγηση του φαρμάκου σταμάτησε προσωρινά ή διακόπηκε σε αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών συνήθως επανήλθαν στις πριν από την έναρξη της θεραπείας τιμές. Η αύξηση συνήθως εμφανίσθηκε 3 έως 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με λοβαστατίνη και δεν σχετίσθηκε με ίκτερο ή άλλα κλινικά σημεία ή συμπτώματα. Δεν υπάρχουν στοιχεία υπερευαισθησίας. Σε έναν από αυτούς τους ασθενείς έγινε βιοψία ήπατος, η οποία έδειξε περιοχές εστιακής ηπατίτιδας. Σε αυτό τον ασθενή, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν στο φυσιολογικό μετά την διακοπή του φαρμάκου.

Στη μελέτη EXCEL (βλέπε Κλινική Φαρμακολογία, Κλινικές μελέτες) η συχνότητα επιμένουσας σημαντικής αύξησης των τρανσαμινασών του ορού για διάστημα μεγαλύτερο των 48 εβδομάδων ήταν 0.1% για το placebo, 0.1% για τη δόση 20 mg ημερησίως, 0.9% για τη δόση 40 mg ημερησίως και 1.5% για την δόση 80 mg λοβαστατίνης ημερησίως. Ωστόσο από την μετεγκριτική εμπειρία, συμπτωματική ηπατική νόσος έχει αναφερθεί σπάνια με την λοβαστατίνη, σε όλες τις δοσολογίες (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας, την 6η και 12η εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας με λοβαστατίνη ή μετά από αύξηση της δόσης και στη συνέχεια, περιοδικά, (π.χ. κάθε 6 μήνες) σε όλους τους ασθενείς. Ειδική προσοχή θα πρέπει να δίδεται στους ασθενείς που αναπτύσσουν υψηλά επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό και σε αυτούς τους ασθενείς οι μετρήσεις θα πρέπει να επαναλαμβάνονται αμέσως και στην συνέχεια να γίνονται πιο συχνά.

Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών τείνουν να αυξηθούν περισσότερο από τρεις φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο και επιμένουν, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί. Μετά την διακοπή του φαρμάκου, εάν επιμένει η αύξηση, θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη η διενέργεια βιοψίας του ήπατος.

Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου. Η ενεργός ηπατική νόσος ή η ανεξήγητη αύξηση των τρανσαμινασών αποτελούν αντένδειξη για τη χρήση της λοβαστατίνης.

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Η λοβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλούν μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατινίνης (CK) πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται ως ραβδομυόληση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια μυοσφαιρινουρίας και σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής ενέργειας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα.

Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση λοβαστατίνης με τα ακόλουθα:

Ισχυροί αναστολείς του συστήματος CYP3A4: κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV, νεφαζοδόνη ιδιαίτερα με μεγάλες δόσεις λοβαστατίνης (βλ. παρακάτω Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, CYP3A4 αλληλεπιδράσεις, Κλινική φαρμακολογία, φαρμακοκινητική).

Φάρμακα που ελαττώνουν τα λιπίδια, που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όταν χορηγούνται μόνα τους: γεμφιβροζίλη, άλλες φιβράτες ή δόσεις νιασίνης που ελαττώνουν τα λιπίδια ( 1g ημερησίως), ιδιαίτερα με μεγάλες δόσεις λοβαστατίνης (βλ. παρακάτω Αλληλεπιδράσεις με φάρμάκα που ελαττώνουν τα λιπίδια, που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους).

Άλλα φάρμακα: ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης ή βεραπαμίλης με μεγάλες δόσεις ενός αναστολέα που είναι άμεσα σχετιζόμενος με την κατηγορία των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (βλ. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων).

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση εξαρτάται από τη δόση Σε μια κλινική μελέτη (EXCEL) στην οποία οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και μερικά φάρμακα που αλληλεπιδρούν αποκλείσθηκαν, υπήρξε μια περίπτωση μυοπάθειας μεταξύ 4933 ασθενών τυχαιοποιημένων να λάβουν λοβαστατίνη 20-40 mg ημερησίως για 48 εβδομάδες και 4 ανάμεσα σε 1649 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 80 mg ημερησίως.

Συνεπώς:

1. Η χορήγηση της λοβαστατίνης ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV ή νεφαζοδόνη θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με λοβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων, που θεωρείται ότι έχουν ισχυρή ανασταλτική επίδραση στο σύστημα CYP3A4 σε θεραπευτικές δόσεις θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν τα ωφέλη της συνδυασμένης θεραπείας υπερτερούν του αυξημένου κινδύνου.

2. Η δοσολογία της λοβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβεί τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα με κυκλοσπορίνη, γεμφιβροζίλη, άλλες φιβράτες ή δόσεις νιασίνης που ελαττώνουν τα λιπίδια ( 1g ημερησίως). Η συνδυασμένη χορήγηση λοβαστατίνης με φιβράτες ή νιασίνη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το όφελος περαιτέρω μεταβολής των επιπέδων των λιπιδίων είναι πιθανόν να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου αυτού του συνδυασμού φαρμάκων.

Η προσθήκη αυτών των φαρμάκων στην αγωγή με λοβαστατίνη τυπικά παρέχει μικρή επιπρόσθετη μείωση της LDL-C, αλλά μπορεί να παρουσιασθούν περαιτέρω μειώσεις στα τριγλυκερίδια και περαιτέρω αυξήσεις στην ΗDL-C. Έχουν χορηγηθεί συνδυασμοί φιβρατών ή νιασίνης με χαμηλές δόσεις λοβαστατίνης, χωρίς μυοπάθεια σε μικρής διάρκειας και έκτασης κλινικές μελέτες με προσεκτική παρακολούθηση.

3. Η δοσολογία της λοβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη. Η συνδυασμένη χορήγηση της λοβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το κλινικό όφελος είναι πιθανόν να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια.

4. Μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης (CK)

Οι έλεγχοι της CK δεν θα πρέπει να γίνονται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε εύλογη διαφορετική αιτία για την αύξηση της κινάσης της κρεατίνης, επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Αν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά υψηλότερα από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια ( 5XUNL) θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5-7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθεί το εύρημα.

5. Πριν τη θεραπεία

Οι θεράποντες γιατροί θα πρέπει να συνταγογραφούν στατίνες με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης θα πρέπει οπωσδήποτε να προσδιορίζονται πριν την έναρξη της αγωγής στις ακόλουθες περιπτώσεις:

- νεφρική ανεπάρκεια

- υποθυρεοειδισμός

- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών διαταραχών

- ιστορικό προηγούμενης εκδήλωσης μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης

- αλκοολισμός

- σε ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας  70 ετών) η χρησιμότητα μιας τέτοιας μέτρησης θα πρέπει να ελεγχθεί σύμφωνα με αν υπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες για ραβδομυόλυση Σε όλες τις παραπάνω καταστάσεις, οι κίνδυνοι από τη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμώνται σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται τακτική κλινική παρακολούθηση. Σε περίπτωση που τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης είναι σημαντικά υψηλότερα από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια όρια ( 5XUNL) πριν την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγηθεί.

6. Κατά τη θεραπεία

Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λοβαστατίνη ή αυτοί των οποίων η δόση της λοβαστατίνης αυξήθηκε, θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν οποιοδήποτε μυϊκό πόνο, αδυναμία ή επώδυνο μυϊκό σπασμό (κράμπα). Σε ασθενείς με τέτοια συμπτώματα θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης. Εφόσον τα επίπεδα αυτά βρεθούν σημαντικά αυξημένα ( 5XUNL) η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Αν τα μυϊκά συμπώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης είναι 5XUNL, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας.

Αν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης επανέλθουν στα φυσιολογικά, επανέναρξη της αγωγής με το φάρμακο ή έναρξη αγωγής με μια άλλη στατίνη θα πρέπει να γίνεται εφόσον τούτο κριθεί αναγκαίο, μόνο στη μικρότερη δυνατή δόση και με στενή κλινική παρακολούθηση.

Η θεραπεία με λοβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως μόλις διαγνωσθεί ή υπάρχει υποψία για μυοπάθεια. Η παρουσία αυτών των συμπτωμάτων και/ή αν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) είναι πάνω από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο, υποδεικνύει πιθανή μυοπάθεια.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, όταν οι ασθενείς διέκοψαν απότομα τη θεραπεία, τα μυϊκά συμπτώματα και οι αυξήσεις των επιπέδων CK, υποχώρησαν. Περιοδικοί έλεγχοι της CK μπορεί να ληφθούν υπ’ όψιν σε ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με λοβαστατίνη ή σε αυτούς που η δόση αυξήθηκε, αλλά δεν υπάρχει διασφάλιση ότι αυτός ο έλεγχος θα προλάβει την μυοπάθεια.

7. Πολλοί από τους ασθενείς, που ανέπτυξαν ραβδομυόλυση κατά τη θεραπεία με λοβαστατίνη, είχαν πολύπλοκο ιατρικό ιστορικό, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας συνήθως ως συνέπεια μακροχρόνιου διαβήτη. Τέτοιοι ασθενείς χρήζουν επισταμένης παρακολούθησης. Η θεραπεία με λοβαστατίνη θα πρέπει να σταματήσει προσωρινά για μερικές ημέρες πριν την προγραμματισμένη μεγάλη χειρουργική επέμβαση και όταν επισυμβαίνει ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.

Τοξικότητα στο ΚΝΣ - Οφθαλμός Η λοβαστατίνη προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη εκφύλιση του οπτικού νεύρου σε σκύλους που ξεκίνησε με δόση 60 mg/kg/ημέρα. Τα επίπεδα που επετεύχθησαν στο πλάσμα με αυτή τη δόση ήταν 30 φορές υψηλότερα από το μέσο επίπεδο του φαρμάκου στον άνθρωπο μετά από λήψη της υψηλότερης ανθρώπινης δόσης.

Αλλοιώσεις στα αγγεία του ΚΝΣ που χαρακτηρίζονται από αιμορραγία γύρω από το αγγείο, οίδημα και νέκρωση των μικρών αγγείων παρατηρήθηκε και σε σκύλους που έλαβαν λοβαστατίνη σε δόση 180mg/kg/ημέρα.

Παρόμοιες αλλοιώσεις του οπτικού νεύρου και των αγγείων ΚΝΣ έχουν παρατηρηθεί και με άλλα φάρμακα αυτής της τάξης.

Καταρράκτης έχει παρατηρηθεί σε σκύλους που ελάμβαναν 180 mg/kg/ημέρα για 11 έως 28 εβδομάδες και 60 mg/kg/ημέρα για 1 χρόνο.

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του LOVATEX πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Διάμεση πνευμονική νόσος Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της λοβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλάμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με LOVATEX πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης Διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία φαρμάκων αυξάνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη.

Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και επομένως δε θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2 , αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Έκδοχα Το LOVATEX περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

CYP3A4 Αλληλεπιδράσεις Η λοβαστατίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, αλλά δεν έχει ανασταλτική επίδραση σε αυτό.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (βλ. κατωτέρω) αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας μέσω της μείωσης της απέκκρισης της λοβαστατίνης. Αυτοί οι αναστολείς περιλαμβάνουν την κυκλοσπορίνη, τους αναστολείς πρωτεασών HIV, την ιτρακοναζόλη, την κετοκοναζόλη, την ερυθρομυκίνη, την κλαριθρομυκίνη και την νεφαζοδόνη. (βλ. 4.4. προειδοποιήσεις, Μυοπάθεια/ ραβδομυόληση, Κλινική Φαρμακολογία, Φαρμακοκινητική).

Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που ελαττώνουν τα λιπίδια, που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούντια μόνα τους Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι επίσης αυξημένος με τα ακόλουθα φάρμακα που ελαττώνουν τα λιπίδια, τα οποία δεν είναι ισχυροί αναστολέις του CYP3A4, αλλά που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους (βλ. 4.4 Προειδοποιήσεις Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση):

Γεμφιβροζίλη, άλλες φιβράτες, νιασίνη (νικοτινικό οξύ) (1g/ημέρα).

Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη: ο κίνδυνος μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος όταν αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη χορηγούνται ταυτόχρονα με μεγάλες δόσεις ενός αναστολέα, που είναι άμεσα σχετιζόμενος με την κατηγορία των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (βλ. 4.4.

Προφυλάξεις Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Κουμαρινικά αντιπηκτικά: σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε βαρφαρίνη, συγχρόνως με λοβαστατίνη για να μελετηθεί η επίδραση της λοβαστατίνης στο χρόνο προθρομβίνης, η λοβαστατίνη σε δόσεις μέχρι 40mg δύο φορές την ημέρα, δεν επέφερε καμία σημαντική μεταβολή στην αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης.

Ωστόσο, ένας άλλος αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης έδειξε ότι προκαλεί αύξηση μικρότερη των 2 δευτερολέπτων στο χρόνο προθρομβίνης σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν μικρές δόσεις βαρφαρίνης. Επίσης αιμορραγία και/ή αύξηση του χρόνου προθρομβίνης έχει ανακοινωθεί σε λίγους ασθενείς που ελάμβαναν κουμαρινικά αντιπηκτικά ταυτόχρονα με λοβαστατίνη.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά συνιστάται να καθορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με λοβαστατίνη και αρκετά συχνά το πρώτο διάστημα της θεραπείας για να επιβεβαιωθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις επιτευχθεί ένας σταθερός χρόνος προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια να ελέγχεται στα διαστήματα που συνιστώνται συνήθως σε ασθενείς που παίρνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Αν αλλάξει η δόση της λοβαστατίνης θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία.

Η θεραπεία με λοβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή με μεταβολή του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν παίρνουν αντιπηκτικά.

Αντιπυρίνη: η λοβαστατίνη δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική της αντιπυρίνης ή των μεταβολιτών της. Ωστόσο, επειδή η λοβαστατίνη μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P-450 3A4 αυτό δεν αποκλείει την αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του ίδιου ισόμορφου ενζυμικού συστήματος.

Προπρανολόλη: σε υγιείς εθελοντές δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση με ταυτόχρονη χορήγηση εφάπαξ δόσεων λοβαστατίνης και προπρανολόλης.

Διγοξίνη: σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, ταυτόχρονη χορήγηση λοβαστατίνης και διγοξίνης δεν επέδρασε στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα.

Υπογλυκαιμικά σκευάσματα χορηγούμενα από το στόμα: σε φαρμακοκινητικές μελέτες της λοβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς με μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη, δεν υπήρξε αλληλεπίδραση του φαρμάκου με γλυπιζίδη ή με χλωρπροπαμίδη.

Άλλη ταυτόχρονα χορηγούμενη θεραπεία: μολονότι δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για αλληλεπιδράσεις, σε κλινικές μελέτες η λοβαστατίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με β-αναστολείς, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου (εκτός της βεραπαμίλης, βλ. ανωτέρω), διουρητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα χωρίς ένδειξη κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Ο χυμός κίτρου περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP 3A4 και μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα στο πλάσμα των φαρμάκων, που μεταβολίζονται μέσω του CYP 3A4. Η επίδραση της συνήθους κατανάλωσης (ένα ποτήρι 250 ml την ημέρα) είναι ελάχιστη (34% αύξηση στο πλάσμα της ενεργού ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης, όπως μετρήθηκε στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου) και άνευ κλινικής σημασίας.

Ωστόσο, πολύ μεγάλες ποσότητες (πάνω από 1 λίτρο την ημέρα) αυξάνουν σημαντικά στο πλάσμα τα επίπεδα της ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης κατά την διάρκεια της θεραπείας με λοβαστατίνη και θα πρέπει να αποφεύγονται.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου για μυοπάθεια που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Οι ιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν συνδυασμένη θεραπεία με λοβαστατίνη και με οποιοδήποτε από τα φάρμακα που αλληλεπιδρούν, πρέπει να σταθμίζουν τα εν δυνάμει οφέλη και τους κινδύνους και θα πρέπει να παρακολουθούν με προσοχή τους ασθενείς, για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας κυρίως κατά την διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της περιόδου που ακολουθεί την αύξηση της δοσολογίας κάθε φαρμάκου.

Σε τέτοιες περιπτώσεις πρέπει να γίνονται περιοδικοί προσδιορισμοί της CPK, χωρίς να υπάρχει κάποια ασφάλεια ότι αυτή η παρακολούθηση προλαμβάνει τη μυοπάθεια.

Η συνδυασμένη χρήση λοβαστατίνης με φιβράτες ή νιασίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος από την επιπλέον μεταβολή στα επίπεδα των λιπιδίων είναι πιθανόν να υπερτερεί έναντι του αυξημένου κινδύνου από αυτό το συνδυασμό φαρμάκων. Συνδυασμοί φιβρατών ή νιασίνης με χαμηλές δόσεις λοβαστατίνης έχουν χρησιμοποιηθεί χωρίς να εμφανισθεί μυοπάθεια σε κλινικές μελέτες μικρής διάρκειας με προσεκτική παρακολούθηση.

Η προσθήκη τέτοιων φαρμάκων στη θεραπεία με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης τυπικά παρέχει μικρή επιπρόσθετη μείωση στην LDL χοληστερόλη, αλλά μπορεί να επιτευχθούν επιπλέον μειώσεις στα τριγλυκερίδια και επιπλέον αυξήσεις στην HDL-χοληστερόλη. Εάν ένα από αυτά τα φάρμακα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με λοβαστατίνη, η κλινική εμπειρία δείχνει ότι ο κίνδυνος για μυοπάθεια είναι μικρότερος με νιασίνη σε σχέση με τις φιβράτες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη, γεμφιροζίλη, άλλες φιβράτες, ή δόσεις νιασίνης που μειώνουμ τα λιπίδια ( 1g ημερησίως), η θεραπεία πρέπει να αρχίσει με 10mg λοβαστατίνης και η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία δε θα πρέπει γενικά να υπερβαίνει τα 20mg/ημέρα (βλ. Προειδοποιήσεις & Αλληλεπιδράσεις), καθώς ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξάνεται σημαντικά με τις υψηλότερες δόσεις.

Η δοσολογία της λοβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη (βλ. Προειδοποιήσεις & Αλληλεπιδράσεις).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Επειδή δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια στις εγκυμονούσες γυναίκες και δεν υπάρχει εμφανές όφελος από την θεραπεία με LOVATEX κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως μόλις διαπιστώνεται η εγκυμοσύνη.

Το LOVATEX θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας μόνο όταν αυτές οι γυναίκες είναι εξαιρετικά απίθανο να συλλάβουν και έχουν ενημερωθεί για τους πιθανούς κινδύνους.

Εάν η γυναίκα μείνει έγκυος ενώ ελάμβανε θεραπεία με LOVATEX, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί και η ασθενής να ενημερωθεί για τους πιθανούς για το έμβρυο.

Δεν είναι γνωστό εάν η λοβαστατίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή μία μικρή ποσότητα ενός άλλου φαρμάκου της ίδιας κατηγορίας εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και επειδή υπάρχει η πιθανότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους εάν παίρνουν LOVATEX (βλ. Αντενδείξεις).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία που να δείχνουν ότι το LOVATEX επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η λοβαστατίνη είναι γενικά καλά ανεκτή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες και παροδικές. Ποσοστό λιγότερο από 1% των ασθενών απεσύρθη από τις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διήρκεσαν έως 14 εβδομάδες, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που αποδόθηκαν στην λοβαστατίνη. Ένα ποσοστό περίπου 3% απεσύρθη από την επέκταση αυτών των μελετών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίσθηκαν με την λοβαστατίνη. Περίπου το ήμισυ αυτών των ασθενών διέκοψαν λόγω αύξησης των τρανσαμινασών στον ορό. Η μέση διάρκεια θεραπείας σε αυτές τις επεκτάσεις των μελετών ήταν 5,2 χρόνια.

Στην Μελέτη Εκτεταμένης Κλινικής Αξιολόγησης της λοβαστατίνης, EXCEL (βλέπε Κλινική Φαρμακολογία, Κλινικές Μελέτες), το 4,6% των ασθενών που θεραπεύτηκαν έως 48 εβδομάδες διέκοψε λόγω κλινικών ή εργαστηριακών ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες αξιολογήθηκαν από ερευνητές σαν δυνητικές, πιθανές, ή με βεβαιότητα σχετιζόμενες με τη θεραπεία με λοβαστατίνη. Η συχνότητα στην ομάδα placebo ήταν 2,5%.

Κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ανακοινώθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν λοβαστατίνη σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα:

Lovastatin Placebo Cholostyramine Probucol (N=613)% (N=82)% (N=86)% (N=97)% Γαστρεντερικές Δυσκοιλιότητα 4,9 - 34,1 2,1 Διάρροια 5,5 4,9 8,0 10,3 Δυσπεψία 3,9 - 13,6 3,1 Μετεωρισμός 6,4 2,4 21,6 2,1 Επιγαστρικό άλγος / κράμπες 5,7 2,4 5,7 5,2 Οπισθοστερνικός καύσος 1,6 - 8,0 - Ναυτία 4,7 3,7 9,1 6,2 Μυοσκελετικές Μυϊκές κράμπες 1,1 - 1,1 - Μυαλγία 2,4 1,2 - - Νευρικό Σύστημα/Ψυχιατρικές Ζάλη 2,0 1,2 - 1,0 Κεφαλαλγία 9,8 4,9 4,5 8,2 Δέρμα Εξάνθημα / κνησμός 5,2 - 4,5 - Ειδικές αισθήσεις Θάμβος όρασης 1,5 - 1,1 3,1

Δυσγευσία 0,8 - 1,1 - Εργαστηριακά Ευρήματα Έχει παρατηρηθεί εκσεσημασμένη, επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών στον ορό (βλέπε προειδοποιήσεις). Περίπου το 11% των ασθενών παρουσίασαν αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) τουλάχιστον δύο φορές πάνω από τη φυσιολογική τιμή σε μία ή περισσότερες περιπτώσεις. Οι ανάλογες τιμές για τα φάρμακα ελέγχου ήταν: χολεστυραμίνη 9% και probucol 2%. Αυτό αποδόθηκε στο μη καρδιακό κλάσμα της CPK. Μεγάλη αύξηση της CPK έχει ανακοινωθεί σπάνια (βλέπε προειδοποιήσεις).

Κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες (μελέτη EXCEL)

Στην τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, παράλληλη μελέτη EXCEL, διάρκειας 48 εβδομάδων, η λοβαστατίνη συγκρίθηκε με το placebo σε 8.245 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία (ολική χοληστερόλη 240-300mg/dl) (6.2-7.8mmol/l). Οι κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αξιολογήθηκαν σαν δυνητικές ή με βεβαιότητα σχετιζόμενες με το φάρμακο σε  1% σε κάθε ομάδα θεραπείας αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα. Η διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών δεν ήταν σε καμία περίπτωση στατιστικά σημαντική μεταξύ φαρμάκου και placebo.

Άλλες κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αξιολογήθηκαν σαν δυνητικές, πιθανές ή με βεβαιότητα σχετιζόμενες με το φάρμακο, με συχνότητα 0.5% έως 1.0% στις ομάδες θεραπείας αναφέρονται πιο κάτω. Σε όλες τις περιπτώσεις, η συχνότητα εμφάνισης δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ φαρμάκου και placebo.

Γενικές: Θωρακικό άλγος.

Γαστρεντερικές: Παλινδρόμηση οξέος, ξηροστομία, έμετος.

Μυοσκελετικές: Άλγος στα κάτω άκρα, ωμαλγία, αρθραλγία.

Μη γνωστή συχνότητα: ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Νευρικό σύστημα / ψυχιατρικές: Αϋπνία, παραισθησία.

Δέρμα: Αλωπεκία, κνησμός.

Ειδικές αισθήσεις: Οφθαλμικός ερεθισμός.

Ταυτόχρονη θεραπεία Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στις οποίες η λοβαστατίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με χολεστυραμίνη, δεν παρατηρήθηκαν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες που να αποδόθηκαν σε αυτή την ταυτόχρονη θεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν ήσαν περιορισμένες σε σχέση με εκείνες που έχουν ανακοινωθεί προηγουμένως με λοβαστατίνη ή χολεστυραμίνη. Δεν χορηγήθηκαν άλλα φάρμακα που ελαττώνουν τα λιπίδια ταυτόχρονα με λοβαστατίνη, κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων μελετών.

Προκαταρκτικά στοιχεία συνηγορούν στο γεγονός ότι η προσθήκη probucol ή gemfibrozil στη θεραπεία με λοβαστατίνη δεν συσχετίζεται με μεγαλύτερη μείωση της LDL χοληστερόλης συγκριτικά με εκείνη που επιτυγχάνεται με λοβαστατίνη σαν μονοθεραπεία.

Σε μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν μυοπάθεια, έπαιρναν ταυτόχρονα θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, γεμφιβροζίλη ή νιασίνη (νικοτινικό οξύ)

(βλέπε προειδοποιήσεις, Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με φάρμακα της ίδιας κατηγορίας και δεν σημαίνει ότι σχετίζονται υποχρεωτικά με τη θεραπεία με λοβαστατίνη.

Διαταραχές του μυοσκελετικού: επώδυνες μυϊκές συσπάσεις (κράμπες), μυαλγία, μυοπάθεια, ραβδομυόλυση, αρθραλγία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: δυσλειτουργία συγκεκριμένων κρανιακών νεύρων (περιλαμβανομένων των διαταραχών της γεύσης, επηρεασμού των εξωοφθαλμικών κινήσεων, πάρεσης προσώπου), τρόμος, ζάλη, ίλιγγος, απώλεια μνήμης, παραισθησία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική παράλυση νεύρων, ψυχικές διαταραχές, άγχος, αϋπνία, κατάθλιψη, μυασθένεια gravis (συχνότητα μη γνωστή).

Αντιδράσεις υπερευασθησίας: σπάνια έχει αναφερθεί ένα εμφανές σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιελάμβανε μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες εκδηλώσεις: αναφυλαξία, αγγειοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον με ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, αγγειίτιδα, πορφύρα, θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία, αιμολυτική αναιμία, θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ), αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ), ηωσινοφιλία, αρθρίτιδα, αρθραλγία, κνίδωση, εξασθένιση, φωτοευαισθησία, πυρετό, ρίγη, έξαψη, κακουχία, δύσπνοια, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson.

Διαταραχές του γαστρεντερικού: παγκρεατίτιδα, ηπατίτιδα περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, χολοστατικός ίκτερος, λιπώδεις μεταβολές στο ήπαρ και σπάνια κεραυνοβόλος κίρρωση, ηπατική νέκρωση και ηπάτωμα, ανορεξία, έμετος.

Διαταραχές του δέρματος: αλωπεκία, κνησμός. Έχουν ανακοινωθεί διάφορες δερματικές μεταβολές (π.χ. οζίδια, αποχρωματισμός, ξηρότητα δερματικών / βλεννογόνιων υμένων, μεταβολές, κόμης / νυχιών).

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος: γυναικομαστία, απώλεια libido, δυσλειτουργία στη στύση.

Διαταραχές του οφθαλμού: επιδείνωση καταρράκτη, θολερότητα φακών, οφθαλμοπληγία, μυασθένεια των οφθαλμών (συχνότητα μη γνωστή).

Εργαστηριακές διαταραχές: αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, αλκαλικής φωσφατάσης, γGT και χολυρεθρίνης, ανωμαλίες στη λειτουργία του θυρεοειδούς.

Σε μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς που είχαν αναπτύξει μυοσίτιδα, έπαιρναν ταυτόχρονα θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ή γεμφιβροζίλη (βλέπε προειδοποιήσεις).

Ανεπιθύμητες ενέργειες αδιευκρίνιστης αιτιολογικής συσχέτισης Νευρικό σύστημα (έχει ανακοινωθεί μια μεμονωμένη περίπτωση περιφερικής νευροπάθειας). Η σχέση με τη λοβαστατίνη είναι αβέβαιη. Ανταποκρίση σε οπτικά ερεθίσματα, μετρήσεις αγωγιμότητας των νεύρων και ηλεκτρομυογραφία σε περισσότερους από 30 ασθενείς δεν έδειξαν στοιχεία νευροτοξικής επίδρασης της λοβαστατίνης.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένης της αϋπνίας και των εφιαλτών

• απώλεια μνήμης

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• κατάθλιψη

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου, ιδιαίτερα κατά την μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)

• σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη στο αίμα σε κατάσταση νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, BML> 30 kg/m2 Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Μετά από την από του στόματος χορήγηση λοβαστατίνης σε ποντικούς, η μέση θανατηφόρος δόση που παρατηρήθηκε ήταν  15g/m2. Πέντε υγιείς εθελοντές έλαβαν εφάπαξ μέχρι 200 mg λοβαστατίνης χωρίς να παρουσθούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε κάποιο συγκεκριμένο σύμπτωμα και όλοι ανάρρωσαν χωρίς συνέπειες. Η μέγιστη δόση που χορηγήθηκε ήταν 5-6g. Μέχρι να αποκτηθεί μεγαλύτερη εμπειρία, δε μπορεί να συστηθεί συγκεκριμένη αγωγή για την υπερδοσολογία με λοβαστατίνη.

Η δυνατότητα απομάκρυνσης με αιμοδϊύληση της λοβαστατίνης και των μεταβολιτών της στον άνθρωπο δεν είναι προς το παρόν γνωστή.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Κωδικός ATC: C10AA02

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Η λοβαστατίνη είναι μια λευκή, μη υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη αδιάλυτη στο νερό και ελαφρώς διαλυτή στην αιθανόλη, στη μεθανόλη και στο ακετονιτρίλιο.

H λοβαστατίνη είναι {1S-[1α (R), 3α,7β, 8β, (2S, 4S), 8αβ]} 1, 2, 3, 7, 8, 8α - hexahydro - 3, 7- dimethyl - 8 - [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl] - 1 - naphthalenyl 2 - methylbutanoate. Ο εμπειρικός τύπος της λοβαστατίνης είναι C H O και το μοριακό βάρος είναι 24 36 5 404,55.

Η λοβαστατίνη είναι ένας παράγοντας που μειώνει την χοληστερόλη ο οποίος απομονώθηκε από ένα στέλεχος του Aspergillus terreus.

Η λοβαστατίνη είναι ένας εξειδικευμένος αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε mevalonate. Όμως, σε θεραπευτικές δόσεις, το ένζυμο δεν αναστέλλεται τελείως επιτρέποντας έτσι να υπάρχουν διαθέσιμες οι βιολογικά απαραίτητες ποσότητες mevalonate. Η μετατροπή του HMG-CoA σε mevalonate είναι ένα αρχικό στάδιο στη βιοσυνθετική οδό της χοληστερόλης. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η λοβαστατίνη, που είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στην αντίστοιχη μορφή του β-υδροξυοξέος. Αυτό είναι ένας κύριος μεταβολίτης και αναστολέας της 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλικού-συνένζυμου Α (HMG- CoA) αναγωγάσηςαναγωγάσης.

Η συμμετοχή της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (LDL - χοληστερόλης) στην αθηρωγένεση έχει σαφώς τεκμηριωθεί τόσο σε κλινικές και παθολογοανατομικές μελέτες, όσο και σε πολλές μελέτες σε πειραματόζωα.

Από επιδημιολογικές μελέτες έχει τεκμηριωθεί πως η αυξημένη LDL (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη) - χοληστερόλη και η μειωμένη HDL (υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη) - χοληστερόλη αποτελούν και οι δύο παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Η μελέτη Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention (LRCCPPT), η οποία συντονίσθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH), μελέτησε άνδρες ηλικίας 35 - 59 ετών με επίπεδα χοληστερόλης 265mg/dl ή μεγαλύτερα και επίπεδα τριγλυκεριδίων όχι μεγαλύτερα από 300mg/dl. Αυτή η επταετής διπλή- τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, έδειξε πως η μείωση της LDL-χοληστερόλης με δίαιτα και χολεστυραμίνη, μείωσε τη συχνότητα θανάτων από στεφανιαία νόσο και των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου.

Η λοβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει και τις φυσιολογικές και τις υψηλές συγκεντρώσεις της LDL- χοληστερόλης. Η LDL σχηματίζεται από την VLDL και καταβολίζεται κυρίως από τους υψηλής συγγένειας LDL υποδοχείς. Η επίδραση των μεταβολών από τη λοβαστατίνη στα επίπεδα των λιποπρωτεινών συμπεριλαμβανομένης και της μείωσης της χοληστερόλης του ορού, στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο μηχανισμός που επιτυγχάνεται η μείωση της LDL με τη λοβαστατίνη, μπορεί να συμπεριλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της VLDL-χοληστερόλη και την επαγωγή των LDL υποδοχέων με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή και/ή τον αυξημένο καταβολισμό της LDL-χοληστερόλης. Η απολιποπρωτείνη β επίσης μειώνεται σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοβαστατίνη.

Επειδή κάθε LDL σωματίδιο περιέχει ένα μόριο απολιποπρωτείνης β και επειδή υπάρχει λίγη απολιποπρωρείνη β σε άλλες λιποπρωτείνες, αυτό υποδεικνύει ότι η λοβαστατίνη δεν προκαλεί μόνον την απομάκρυνση της χοληστερόλης από την LDL, αλλά μειώνει επίσης τη συγκέντρωση των LDL σωματιδίων που κυκλοφορούν. Επίσης, η λοβαστατίνη αυξάνει την HDL-χοληστερόλη και μειώνει την LDL-χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια του πλάσματος (βλέπε Πίνακες Ι - IV κάτω από την παράγραφο Κλινικές Μελέτες). Δεν είναι γνωστή επίδραση της λοβαστατίνης στην Lp (α), στο ινωδογόνο και σε άλλους ανεξάρτητους βιοχημικούς παράγοντες κινδύνου για στεφενιαία νόσο.

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Η λοβαστατίνη είναι μια λακτόνη που υδρολύεται εύκολα in vivo στο αντίστοιχο β-υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης, είναι η βάση για μια ανάλυση στις φαρμακοκινητικές μελέτες των μεταβολιτών του β-υδροξυοξέος (δραστικοί αναστολείς) και μετά τη βασική υδρόλυση, των δραστικών και των αδρανών ανασολέων (ολικοί αναστολείς) στο πλάσμα μετά από χορήγηση λοβαστατίνης.

Mετά από μια από του στόματος δόση λοβαστατίνης σεσημασμένου με 14C στον άνθρωπο, το 10% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 85% στα κόπρανα. Το ποσοστό που απεκκρίνεται με τα κόπρανα αντιπροσωπεύει το ισοδύναμο του απορροφούμενου φαρμάκου που απεκκρίθηκε στη χολή, καθώς επίσης και όσο φάρμακο δεν απορροφήθηκε. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής ραδιενεργού δραστικότητας (λοβαστατίνη 14C μεταβολίτες) έφτασαν τις μέγιστες τιμές σε 2 ώρες και μειώθηκαν γρήγορα σε περίπου 10% των μέγιστων τιμών μετά από 24 ώρες από τη χορήγηση. Η απορρόφηση της λοβαστατίνης υπολογίσθηκε σε σχέση με μία ενδοφλέβια δόση σε κάθε ένα από τα τέσσερα είδη πειραματόζωων που δοκιμάσθηκε και ήταν κατά μέσον όρο το 30% της από του στόματος χορηγηθείσης δόσης.

Μελέτες που έγιναν σε σκύλους, έδειξαν πως η διαθεσιμότητα του απορροφούμενου φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία περιορίζεται από εκσεσημασμένη εκχύλιση κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ, των πρωτογενή χώρο δράσης, με επακόλουθο την απέκκριση ισοδυνάμων του φαρμάκου στη χολή.

Σαν συνέπεια της εκτεταμένης ηπατικής εκχύλισης της λοβαστατίνης, η διαθεσιμότητα του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία είναι χαμηλή και ποικίλη.

Σε μία μελέτη της εφάπαξ δόσης σε τέσσερις υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, υπολογίσθηκε ότι λιγότερο από 5% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης λοβαστατίνης φθάνει στη γενική κυκλοφορία με την μορφή δραστικών αναστολέων. Μετά από χορήγηση δισκίων λοβαστατίνης, ο συντελεστής μεταβολής βασισμένος στη διαφοροποίηση των ατόμων, ήταν περίπου 40% για την περιοχή κάτω από την καμπύλη της ολικής ανασταλτικής ικανότητας στη γενική κυκλοφορία.

Η λοβαστατίνη και ο μεταβολίτης του, β-υδροξυοξύ, συνδέονται σε μεγάλο βαθμό (95%) με τις πρωτείνες του ανθρώπινου πλάσματος. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν πως η λοβαστατίνη διαπερνά τον πλακούντα και το φράγμα αίματος-εγκεφάλου.

Οι κύριοι μεταβολίτες που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ της λοβαστατίνης, το 6-υδροξύ παραγωγό του και δύο μη αναγνωρισμένοι μεταβολίτες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δραστικών και των ολικών αναστολέων, σημειώθηκαν σε 2 - 4 ώρες από τη χορήγηση της δόσης.

Ενώ η συνιστώμενη θεραπευτική δόση κυμαίνεται από 10 έως 80 mg/ημέρα, η ανασταλτική ικανότητα στη γενική κυκλοφορία είναι γραμμική όπως τεκμηριώθηκε σε μία μελέτη με εφάπαξ δοσολογία, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δοσολογικά σχήματα λοβαστατίνης από 60 μέχρι και 120mg. Με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ολικών αναστολέων, στο διάστημα μεταξύ των δόσεων, έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της δεύτερης και της τρίτης ημέρας θεραπείας και ήταν 1,5 φορά μεγαλύτερα εκείνων που επιτεύχθηκαν με μία εφάπαξ χορήγηση. Οταν η λοβαστατίνη χορηγήθηκε μετά από νηστεία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ολικών αναστολέων ήταν κατά μέσον όρο τα 2/3 αυτών που παρατηρήθηκαν όταν η λοβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως μετά από ένα συγκεκριμένο γεύμα.

Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 10- 30ml/min.), οι συγκεντρώσεις των συνολικών αναστολέων στο πλάσμα, μετά από εφάπαξ δόση λοβαστατίνης, ήταν περίπου 2 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

1. Καρκινογένεση

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας 21 μηνών σε ποντικούς, παρατηρήθηκε μία στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα (p < 0.05) ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και αδενώματος στον αρσενικό και θηλυκό πληθυσμό, σε δόσεις 500mg/kg ημέρα.

Η δόση αυτή είχε ως αποτέλεσμα μια ολική έκθεση του φαρμάκου στο πλάσμα που αvτιστοιχεί σε 3 έως 4 φορές εκείνης σε ανθρώπους στους οποίους δόθηκε η μέγιστη συνιστώμενη δόση λοβαστατίνης (η έκθεση στο φάρμακο μετρήθηκε σαν το σύνολο της ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης σε εκχύλισμα πλάσματος).

Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των καρκινωμάτων σε δόσεις 20 και 100mg/kg/ημέρα που αντιστοιχούν σε έκθεση στο φάρμακο 0.3 έως 2 φορές εκείνης των ανθρώπων σε δόση 80mg/ημέρα. Μιά στατιστικά σημαντική αύξηση των πνευμονικών αδενωμάτων παρατηρήθηκε σε θηλυκά ποντίκια σε δόση εκ περίπου 4 φορές της έκθεσης των ανθρώπων στο φάρμακο.

(Μολονότι στα ποντίκια δόθηκαν 300 φορές την ανθρώπινη δόση με βάση το mg/kg βάρος σώματος, τα επίπεδα ολικής ανασταλτικής δραστικότητας στο πλάσμα ήταν μόλις 4 φορές υψηλότερα στα ποντίκια από εκείνα των ανθρώπων στους οποίους χορηγήθηκαν 80 mg λοβαστατίνης).

Υπήρξε μια αύξηση στη συχνότητα θηλώματος του μη αδενικού βλεννογόνου του στομάχου, σε ποντικούς με αρχική έκθεση στο φάρμακο που αντιστοιχεί σε 1 έως 2 φορές εκείνης των ανθρώπων.

Ο αδενικός βλεννογόνος δεν επηρεάσθηκε. Ο ανθρώπινος στόμαχος περιέχει μόνο αδενικό βλεννογόνο. Σε μία μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας 24 μηνών σε αρουραίους, παρατηρήθηκε μία θετική σε σχέση με τη δόση, ηπατοκυτταρική καρκινογένεση σε αρσενικούς αρουραίους με έκθεση στο φάρμακο μεταξύ 2-7 φορές εκείνης των ανθρώπων σε 80 mg/kg/ημέρα (οι δόσεις στους αρουραίους ήταν 5, 30, και 180 mg/kg/ημέρα).

Αύξηση της συχνότητας εμφάνισης νεοπλασμάτων στο θυρεοειδή σε αρουραίους φαίνεται να σχετίζεται με τη θεραπεία, επειδή έχει παρατηρηθεί με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

Ενα χημικά παρόμοιο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας που χορηγήθηκε σε ποντίκια για 72 εβδομάδες σε 25, 100 και 400 mg/kg βάρους σώματος είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση περίπου κατά 3, 15 και 33 φορές των μέσων επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα από την αντίστοιχη μέση συγκέντρωση του φαρμάκου στο ανθρώπινο πλάσμα (ολική ανασταλτική δραστηριότητα) μετά την από του στόματος χορήγηση δόσεως 40 mg. Τα καρκινώματα στο ήπαρ αυξήθηκαν σημαντικά στις υψηλές δόσεις που δόθηκαν στα θηλυκά και στις μέσες καθώς και υψηλές δόσεις που δόθηκαν στα αρσενικά ποντίκια, με μέγιστη συχνότητα 90% στα αρσενικά ποντίκια. Η συχνότητα εμφάνισης αδενωμάτων στο ήπαρ αυξήθηκε σημαντικά στις μέτριες και υψηλές δόσεις που δόθηκαν στα θηλυκά ποντίκια. Η φαρμακευτική αγωγή αύξησε επίσης σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης αδενωμάτων στους πνεύμονες στις μέτριες και υψηλές δόσεις τόσο των αρσενικών όσο και των θηλυκών ποντικών. Τα αδενώματα του αδένος Harderian (ένας αδένας στους οφθαλμούς των τρωκτικών) ήσαν, σημαντικά περισσότερα στις υψηλές δόσεις σε ποντίκια, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου.

2. Μεταλλαξιογένεση

Δεν παρατηρήθηκε ένδειξη μεταλλαξιογένεσης σε μια δοκιμασία μετάλλαξης μικροβίου χρησιμοποιώντας μεταλλαγμένα στελέχη saImonella typhimurium με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση του ήπατος του αρουραίου και του ποντικού. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε ένδειξη βλάβης του γενετικού υλικού σε μια μέθοδο in vitro με αλκαλική έκλουση χρησιμοποιώντας ηπατοκύτταρα αρουραίου ή ποντικιού. Μια μελέτη μετάλλαξης V-79 κυττάρων θηλαστικών, μια μελέτη in vitro παρέκκλισης xρωμοσωμάτων σε CHO κύτταρα ή μια in vivo μέθοδο παρέκκλισης χρωμοσωμάτων σε μυελό των οστών του ποντικιού.

3. Aναπαραγωγή Η λοβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι δημιουργεί σκελετικές διαμαρτίες, σε επίπεδα πλάσματος που αντιστοιχούν σε 40 φορές την ανθρώπινη έκθεση (για έμβρυο ποντικού) και 80 φορές την ανθρώπινη έκθεση (για έμβρυο αρουραίου) με βάση την επιφάνεια σώματος mg/m2 (οι δόσεις ήταν 800mg/kg/ημέρα). Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές που να οφείλονται στο φάρμακο σε κανέναν από τους δύο πληθυσμούς στις πολλαπλές, 8 φορές (αρουραίους) ή 4 φορές (ποντικούς) με βάση την επιφάνεια σώματος. Δεν υπήρξαν διαμαρτίες σε κουνέλια που έλαβαν μέχρι 3 φορές την ανθρώπινη έκθεση (δόση 15 mg/kg/ημέρα, ανώτατη δόση ανεκτικότητας).

Σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά συγγενών ανωμαλιών από την έκθεση του εμβρύου σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Υπήρξε ένα περιστατικό σοβαρής συγγενούς παραμόρφωσης των οστών, τραχειοοισοφαγικού συριγγίου και ατρησίας του πρωκτού (σχετιζόμενη με το φύμα VATER) σε ένα μωρό του οποίου η μητέρα έλαβε λοβαστατίνη και dextroamphetamine sulfate κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κυήσεως.

4. Γονιμότητα

Ατροφία όρχεως σχετιζόμενη με το φάρμακο, μειωμένη σπερματογένεση, σπερματοκυτταρική εκφύλιση και σχηματισμός γιγαντοκυττάρων έχει παρατηρηθεί σε σκύλους που άρχισαν με 20 mg/kg την ημέρα. Παρόμοια ευρήματα έχουν παρατηρηθεί με ένα άλλο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις του φαρμάκου σε μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους. Ωστόσο, σε μελέτες με ένα παρόμοιο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας παρουσιάσθηκε μείωση της γονιμότητας σε αρσενικούς αρουραίους που θεραπεύθηκαν για 34 εβδομάδες με 25 mg/kg σωματικού βάρους, αν και αυτή η επίδραση δεν παρατηρήθηκε σε μία επόμενη μελέτη γονιμότητας όπου χορηγήθηκε η ίδια δόση για 11 εβδομάδες (ολόκληρος ο κύκλος σπερματογένεσης περιλαμβανομένης της επιδιδυμικής ωρίμανσης).

Σε αρουραίους που θεραπεύθηκαν με τον ίδιο αναστολέα της αναγωγάσης σε 180 mg/kg την ημέρα, παρατηρήθηκε εκφύλιση των σπερματικών σωληναρίων (νέκρωση και απώλεια του σπερματογόνου επιθηλίου). Δεν παρουσιάσθηκαν μικροσκοπικές μεταβολές στους όρχεις των αρουραίων των ανωτέρω δύο μελετών. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν έχει διευκρινισθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Άνυδρη λακτόζη, προζελατοποιημένο άμυλο αραβοσίτου, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, στεατικό μαγνήσιο & βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη6.2 Ασυμβατότητες Δεν έχει αναφερθεί κάποια γνωστή ασυμβατότητα.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C και στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί με τυπωμένες όλες τις απαιτούμενες επισημάνσεις.

Το κουτί περιέχει το φύλλο οδηγιών με 1 blister ή 3 blisters αλουμινίου/PVC των 10 δισκίων.

Στο blister είναι τυπωμένες όλες οι απαιτούμενες επισημάνσεις.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GAP A.E.

Αγησιλάου 46 Αγ. Δημήτριος, 173 41 Αθήνα Τηλ.: 2109310980-4 Fax: 2109338759

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

39410/10-6-2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ANANΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 9-1998 / 6-2-

2007

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 20-2-2023