LOZANEL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

LOZANEL PLUS 50mg/12.5 mg, επικαλυμμένα δισκία με λεπτό υμένιο LOZANEL PLUS 100mg/25 mg, επικαλυμμένα δισκία με λεπτό υμένιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

LOZANEL PLUS 50 mg/12.5 mg Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg λοσαρτάνη (ως άλας καλίου) και 12.5 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)

ως δραστικές ουσίες.

LOZANEL PLUS 100 mg/25 mg Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg λοσαρτάνη (ως άλας καλίου) και 25 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)

ως δραστικές ουσίες.

Εκδοχα με γνωστές δράσεις:

LOZANEL PLUS 50 mg/12.5 mg Κάθε δισκίο περιέχει 30 mg μονουδρική λακτόζη.

LOZANEL PLUS 100 mg/25 mg Κάθε δισκίο περιέχει 60 mg μονουδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. Ενότητα 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

LOZANEL PLUS 50mg/12.5 mg Κίτρινα, στρογγυλά δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, τα οποία είναι χαραγμένα στην μια πλευρά.

LOZANEL PLUS 100mg/25 mg Κίτρινα, επιμήκη δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο τα οποία είναι χαραγμένα στην μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τo LOZANEL PLUS ενδείκνυται για την θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Τo LOZANEL PLUS μπορεί να χορηγηθεί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες (βλ. ενότητες 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

Η κατάποση των δισκίων Λοσαρτάνης/ Υδροχλωροθειαζίδης θα πρέπει να γίνεται με ένα ποτήρι νερό. To LOZANEL PLUS μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Υπέρταση Τo LOZANEL PLUS δεν προορίζεται για χρήση ως αρχική θεραπεία, αλλά προορίζεται για ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με καλιούχο λοσαρτάνη ή με υδροχλωροθειαζίδη.

Συνιστάται η τιτλοδότηση δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά (λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).

Όταν είναι κλινικά απαραίτητη λαμβάνεται υπόψη η άμεση αλλαγή από την μονοθεραπεία στον σταθερό συνδυασμό σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς.

Η συνήθης δόση συντήρησης της Λοσαρτάνης/ Υδροχλωροθειαζίδης είναι ένα δισκίο LOZANEL PLUS 50mg/12.5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12.5 mg) μια φορά ημερησίως. Για τους ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο LOZANEL PLUS 50mg/12.5 mg, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε ένα δισκίο LOZANEL PLUS 100mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) μια φορά ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι ένα δισκίο LOZANEL PLUS 100mg/25 mg μια φορά ημερησίως.

Γενικά, η αντιυπερτασική δράση επιτυγχάνεται μέσα σε τρεις με τέσσερις βδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Το LOZANEL PLUS 100/12.5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12.5 mg) είναι διαθέσιμο για αυτούς τους ασθενείς που τιτλοδοτήθηκαν σε 100 mg Λοσαρτάνης/ Υδροχλωροθειαζίδης και οι οποίοι απαιτούν επιπρόσθετο έλεγχο αρτηριακής πίεσης.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και αιμοκάθαρση Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή αρχικής δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (δηλ. κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min). Τα δισκία της λοσαρτάνης και της υδροχλωροθειαζίδης δεν συνίσταται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Τα δισκία Losartan/HCTZ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλ. κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλ. Ενότητα 4.3).

Χρήση σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο Η υποογκαιμία ή/και η υπονατριαιμία θα πρέπει να διορθώνεται πριν την χορήγηση των δισκίων Losartan/HCTZ.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η Losartan/HCTZ αντενδεικνύεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ενότητα 4.3.).

Χρήση σε ηλικιωμένους Η προσαρμογή της δοσολογίας συνήθως δεν είναι απαραίτητη για τους ηλικιωμένους.

Παιδιατρικός πληθυσμός Χρήση σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών)

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά και εφήβους. Συνεπώς, η λοσαρτάνη/ υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους.

4.3 Αντενδείξεις

• Η υπερευαισθησία στην λοσαρτάνη, σε ουσίες παράγωγα σουλφοναμιδών (ως υδροχλωροθειαζίδη)

ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην ενότητα 6.1

• Θεραπεία ανθεκτική στην υποκαλιαιμία, ή την υπερασβεστιαιμία

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων

• Επίμονη υπονατριαιμία

• Συμπτωματική υπερουριχαιμία/ουρική αρθρίτιδα

• 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης (βλ. Ενότητα 4.4 και 4.6)

• Γαλουχία (βλ. Ενότητα 4.6)

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλ. κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min)

• Ανουρία

• Η ταυτόχρονη χρήση Lozanel plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και νεφρική διαταραχή (GFR<60 ml/min/1,73m2) (βλέπε ενότητες 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την χρήση

Αγγειοοίδημα Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα του προσώπου, χείλια, λαιμός ή/και γλώσσα) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Ενότητα 4.8).

Υπόταση και Μειωμένος Ενδοαγγειακός Όγκος Ειδικά μετά την χορήγηση της πρώτης δόσης, μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση σε ασθενείς με μειωμένο όγκο πλάσματος ή/και νατρίου λόγω έντονης θεραπείας με διουρητικά, περιορισμό κατανάλωσης αλατιού, διάρροια ή και εμετό. Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να διορθωθούν πριν την χορήγηση δισκίων LOZANEL PLUS (βλ. Ενότητες 4.2. και 4.3.).

Διαταραχές ηλεκτρολυτών Οι διαταραχές ηλεκτρολυτών είναι συνήθεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, με ή χωρίς

διαβήτη και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται. Συνεπώς, θα πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του καλίου στο πλάσμα και των τιμών κάθαρσης της κρεατινίνης, ειδικά σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30-50 ml/ min.

Δεν συνιστάται η συγχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου και υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο με λοσαρτάνη/ υδροχλωροθειαζίδη (βλ. Ενότητα 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα τα οποία καταδεικνύουν σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις λοσαρτάνης στο πλάσμα σε κιρρωτικούς ασθενείς, τo LOZANEL PLUS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ήπιας έως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία όσον αφορά στην χορήγηση λοσαρτάνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, το LOZANEL PLUS αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ενότητες 4.2, 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Ως αποτέλεσμα της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχουν αναφερθεί μεταβολές στην νεφρική λειτουργία, όπου περιλαμβάνεται η νεφρική ανεπάρκεια, (ειδικότερα σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία είναι εξαρτώμενη από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης, όπως τα άτομα με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, ή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία).

Όπως και με τα άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα της ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης, έχει αναφερθεί επίσης αύξηση στην ουρία αίματος και στην κρετινίνη ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, ή στένωση της αρτηρίας σε ένα μονήρες νεφρό. Αυτές οι μεταβολές όμως στην νεφρική λειτουργία μπορεί να είναι αναστρέψιμες με την διακοπή της θεραπείας. Η λοσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, ή στένωση της αρτηρίας σε ένα μονήρες νεφρό.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερταστικά φάρμακα τα οποία δρούν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης. Συνεπώς, δεν συνίσταται η χρήση των δισκίων LOZANEL PLUS.

Στεφανιαία νόσος και αγγειακή εγκεφαλική νόσος:

Όπως με οποιουσδήποτε αντιυπερτασικούς παράγοντες, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιαγγειακή και αγγειακή εγκεφαλική νόσο θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με η χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, υπάρχει – όπως και με τα άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα της ρενίνης - αγγειοτενσίνης – ένας κίνδυνος σοβαρής αρτηριακής υπότασης και (συχνά οξείας) νεφρικής δυσλειτουργίας.

Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Όπως και με τα άλλα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής, ή της μιτροειδούς βαλβίδας, ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Εθνολογικές διαφορές Όπως έχει παρατηρηθεί για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η λοσαρτάνη και οι άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης είναι προφανώς λιγότερο αποτελεσματικοί στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς μαύρου χρώματος σε σύγκριση με ασθενείς μη- μαύρους, πιθανόν λόγω της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης των χαμηλών επιπέδων ρενίνης σε υπερτασικό πληθυσμό μαύρων.

Κύηση Η χορήγηση LOZANEL PLUS δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά την διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με Losartan/HCTZ θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας κατά την χρήση στην κύηση. Μόλις διαγνωστεί η κύηση, η θεραπεία με Λοσαρτάνη/Υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να ξεκινήσει η εναλλακτική θεραπεία (βλ. Ενότητες 4.3 και 4.6).

Υπόταση και ηλεκτρολύτες/διαταραχή υγρών Όπως συμβαίνει και με όλες τις υπερτασικές θεραπείες, η συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανιστεί σε ορισμένους ασθενείς. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των ασθενών για κλινικά σημεία υδατικής ή ηλεκτρολυτικής διαταραχής, π.χ. υποογκαιμία, υπονατριαιμία, υποχλωριαιμική αλκάλωση, υπομαγνησιαιμία ή υποκαλιαιμία η οποία μπορεί να εμφανιστεί κατά την διάρκεια παρεμπίπτουσας διάρροιας, ή εμετού. Ο περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών ορού θα πρέπει να εκτελείται σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα σε τέτοιους ασθενείς. Η υπονατριαιμία εξ’ αραιώσεως μπορεί να παρουσιαστεί σε οιδηματώδεις ασθενείς και υπό υψηλές θερμοκρασίες.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στην γλυκόζη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης (βλ. Ενότητα 4.5). Ο λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εκδηλωθεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με θειαζίδες.

Οι θειαζίδες μπορούν να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και μπορούν να προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού. H σημαντική υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυροειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακοπούν πριν την διεξαγωγή ελέγχων για την λειτουργία του παραθυροειδούς.

Η αύξηση στα επίπεδα της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων μπορεί να σχετίζεται με την θεραπεία με θειαζειδικά διουρητικά. Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επισπεύσει την υπερουριχαιμία ή/και την ουρική αρθρίτιδα σε ορισμένους ασθενείς. Επειδή η λοσαρτάνη μειώνει το ουρικό οξύ, η λοσαρτάνη σε συνδυασμό με την υδροχλωροθειαζίδη μειώνει την υπερουριχαιμία που προκαλείται από τα διουρητικά.

Χοριοειδής συλλογή, οξεία μυωπία και δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας:

Η σουλφοναμίδη ή τα παράγωγα φάρμακα σουλφοναμίδης μπορούν να προκαλέσουν ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση με αποτέλεσμα χοριοειδή συλλογή με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και συνήθως εμφανίζονται εντός ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης. Η αρχική θεραπεία είναι η διακοπή της λήψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Μπορεί να χρειαστεί να εξεταστούν άμεσες ιατρικές ή χειρουργικές θεραπείες, εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλλίνη.

Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη, στα συμπτώματα περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική επιδείνωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το LOZANEL PLUS θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή ηπατικής λειτουργίας, ή προϊούσα προοδευτική ηπατική νόσο, καθώς μπορεί να προκαλέσει ενδοηπατική χολόσταση, εφόσον μικρές διαταραχές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών μπορεί να επισπεύσουν το ηπατικό κώμα.

Τo LOZANEL PLUS αντενδείκνυται για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Βλ. Ενότητα 4.3 και 5.2).

Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη-μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (ΜΜΚΔ)

βασικοκυτταρικού καρκίνου (BCC) και ακανθοκυτταρικού καρκίνου (SCC) με αυξανόμενη αθροιστική δόση έκθεσης σε υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ), έχει παρατηρηθεί σε δύο επιδημιολογικές μελέτες που βασίστηκαν σε δεδομένα του Εθνικού Μητρώου Καρκίνου της Δανίας. Οι δράσεις φωτοευαισθητοποίησης της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως πιθανός μηχανισμός για τον ΜΜΚΔ.

Ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο εμφάνισης ΜΜΚΔ και να συμβουλεύονται να ελέγχουν τακτικά το δέρμα τους για νέες αλλοιώσεις και να αναφέρουν αμέσως κάθε ύποπτη δερματική αλλοίωση. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς για πιθανά προστατευτικά μέτρα όπως περιορισμένη έκθεση στο ηλιακό φως και στην υπεριώδη ακτινοβολία (UV) και σε περίπτωση έκθεσης, να χρησιμοποιούν επαρκή προστασία ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Ύποπτες αλλοιώσεις του δέρματος θα πρέπει να εξετάζονται αμέσως, συμπεριλαμβανομένης δυνητικά της ιστολογικής εξέτασης βιοψιών. Η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης μπορεί επίσης να χρειαστεί να επανεξεταστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ιστορικό προηγούμενης εμφάνισης ΜΜΚΔ (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8).

Λοιπά Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορούν να εμφανιστούν με ή χωρίς ιστορικό αλλεργιών, ή βρογχικού άσθματος. Έχει αναφερθεί η έξαρση, ή η ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου με την χρήση των θειαζίδων.

Διπλή παρεμπόδιση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παράλληλη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Η διπλή παρεμπόδιση του συστήματος RAΑS μέσω συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αναστολέων του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν ενδείκνυται (Βλ. ενότητες 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλής παρεμπόδισης κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να εφαρμόζεται μόνο υπό ειδική ιατρική παρακολούθηση και να υπόκειται σε συχνό και στενό έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα έπρεπε να χρησιμοποιούνται παράλληλα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (NLF1).

Έκδοχα Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης Lapp, ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο (βλ. Ενότητα 6.1).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ριφαμπικίνη και η φλουκοναζόλη έχει αναφερθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα των δραστικών μεταβολιτών. Οι κλινικές συνέπειες αυτών των αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αξιολογηθεί.

Όπως και με τα άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την αγγειοτενσίνη II ή τις επιδράσεις της, η συγχορήγηση με τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη), τα συμπληρώματα καλίου, ή τα υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του καλίου στον ορό. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση.

Όπως και με τα άλλα φάρμακα τα οποία επηρεάζουν την απέκκριση του νατρίου, η απέκκριση του λιθίου μπορεί να μειωθεί. Συνεπώς, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό εάν τα άλατα λιθίου θα πρέπει να συγχορηγηθούν με ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Όταν οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II χορηγούνται ταυτόχρονα με NSAID (π.χ. εκλεκτικοί αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικιλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις) και μη εκλεκτικά NSAID, μπορεί να εμφανιστεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης. Η συγχορήγηση των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II, ή των διουρητικών και των NSAIDs μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και αύξησης του καλίου στον ορό, ειδικά σε ασθενείς με μειωμένη προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή και ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και μετέπειτα κατά διαστήματα.

Σε ορισμένους ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων κυκλοοξυγενάσης-2, η συγχορήγηση ανταγωνιστών υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες.

Άλλες ουσίες που προκαλούν υπόταση όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα αντιψυχωτικά, η βακλοφαίνη και η αμιφοστίνη: Η συγχορήγηση με αυτά τα φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση, ως κύρια ή ως ανεπιθύμητη ενέργεια, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο της υπότασης.

Όταν χορηγείται ταυτόχρονα, τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με θειαζιδικά διουρητικά:

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:

Μπορεί να παρουσιαστεί ενίσχυση της ορθοστατικής υπότασης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (από του στόματος και ινσουλίνη):

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στην γλυκόζη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου. Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου της γαλακτικής οξέωσης που προκαλείται από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με την υδροχλωροθειαζίδη.

Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα Αθροιστική δράση.

Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης:

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης διαταράσσεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων. Οι εφάπαξ δόσεις των ρητινών είτε της χολεστυραμίνης, είτε της κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την απορρόφηση της από τον γαστρεντερικό σωλήνα έως 85 και 43 %, αντίστοιχα.

Κορτικοστεροειδή, ACTH Επιτεινόμενη μείωση ηλεκτρολυτών, και ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.

Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ., αδρεναλίνη)

Πιθανή μειωμένη ανταπόκριση στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες αλλά όχι επαρκής ώστε να αποκλείσει την χρήση τους.

Σκελετικά μυοχαλαρωτικά, μη απολωτικά (π.χ., τουβοκουραρίνη)

Πιθανή αυξημένη ανταπόκριση στο μυοχαλαρωτικό.

Λίθιο

Τα διουρητικά μειώνουν την νεφρική κάθαρση του λιθίου και προσθέτουν υψηλό κίνδυνο τοξικότητας λιθίου. Δεν συνίσταται η συγχορήγηση Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Η προσαρμογή της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να είναι απαραίτητη καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος στον ορό.

Μπορεί να είναι απαραίτητη η αύξηση δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφινοπυραζόνης. Η συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί να αυξήσει την συχνότητα εμφάνισης των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη)

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας στα διουρητικά θειαζιδικού τύπου μέσω ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού κένωσης στομάχου.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.

Σαλικυλικά Σε περίπτωση υψηλής δοσολογίας των σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να ενισχύσει την τοξική επίδραση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας, οι οποίες εμφανίστηκαν με την συγχορήγηση της υδροχλωροθειαζίδης με την μεθυλντόπα.

Κυκλοσπορίνη Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της υπερουριχαιμίας και τις επιπλοκές τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας Η υποκαλιαιμία που προκαλείται από θειαζίδες, ή η υπομαγνησιαιμία μπορεί να ευνοούν την έναρξη των καρδιακών αρρυθμιών που προκαλούνται από την δακτυλίτιδα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού Ο περιοδικός έλεγχος του καλίου του ορού και το ΗΚΓ συνιστώνται όταν η λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ. γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με την ακόλουθη κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (κοιλιακή ταχυκαρδία) που επιφέρουν τα φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αντιαρρυθμικών), η υποκαλιαιμία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας στην κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (κοιλιακή ταχυκαρδία):

• Αντιαρρυθμικά τάξης Ia (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπυραμίδη).

• Αντιαρρυθμικά τάξης III (π.χ.αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη).

• Ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφθοροπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίρδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).

• Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV).

Άλατα ασβεστίου Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου του ορού λόγω μειωμένης απέκκρισης. Εάν τα συμπληρώματα ασβεστίου πρέπει να συνταγογραφούνται, θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου του ορού και η δοσολογία ασβεστίου θα πρέπει να προσαρμοστεί αντίστοιχα.

Αλληλεπιδράσεις σε εργαστηριακές εξετάσεις

Οι θειαζίδες λόγω των επιδράσεων τους στον μεταβολισμό του ασβεστίου, μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τους ελέγχους της λειτουργίας του παραθυροειδούς (Βλ. ενότητα 4.4).

Καρβαμαζεπίνη Κίνδυνος συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Η κλινική και η βιολογική παρακολούθηση είναι απαραίτητη.

Σκιαγραφικά μέσα ιωδίου Σε περίπτωση αφυδάτωσης που προκλήθηκε από τα διουρητικά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ειδικά σε περίπτωση υψηλής δοσολογίας του προϊόντος ιωδίου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επανειδατώνονται πριν την χορήγηση.

Αμφοτερικίνη B (παρεντερική), κορτικοστεροειδή, ACTH ή διεγερτικά ηπακτικά Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να ενισχύσει τις διαταραχές ηλεκτρολυτών, και ιδιαίτερα την υποκαλιαιμία.

Στοιχεία από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η διπλή παρεμπόδιση του συστήματος ρενίνη- αγγειοτενσίνη-αλδοστερόνη (RAAS) μέσω συνδυασμένης χρήσης των αναστολέων ΜΕΑ, των ανταγωνιστών του υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή της αλισκιρένης σχετίζεται με ψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σχέση με τη χρήση ενός παράγοντα του συστήματος RAAS (Βλ. ενότητες 4.3, 4.4 και 5.1).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση της Λοσαρτάνης /Υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. Ενότητα 4.4). Η χρήση της Λοσαρτάνης /Υδροχλωροθειαζίδης αντενδείκνυται κατά το 2ο και το 3ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. Ενότητα 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία όσον αφορά τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ACE κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν ήταν πειστικά, ωστόσο δεν μπορούμε να αποκλείσουμε μια μικρή αύξηση στον κίνδυνο. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο με τους Αναστολείς των Υποδοχέων Αγγειοτενσίνης II (AIIRA), μπορεί να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτήν την κατηγορία των φαρμάκων. Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ARB θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση στην κύηση. Μόλις διαγνωστεί η κύηση, η θεραπεία με Λοσαρτάνη/Υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να ξεκινάει η εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με Λοσαρτάνη / Υδροχλωροθειαζίδη κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι προκαλεί ανθρώπινη εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγουδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ επίσης 5.3 «Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας»). Εάν επέλθει έκθεση στο LOZANEL PLUS από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνίσταται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Θα πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση στα βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν λάβει Λοσαρτάνη / Υδροχλωροθειαζίδη έτσι ώστε να μην παρουσιάσουν υπόταση (βλ επίσης ενότητα 4.3 και 4.4).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια κύησης, ειδικά στο πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνάει τον πλακούντα. Βάση του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωρoθειαζίδης, η χρήση της στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης μπορεί να υποβιβάσει την εμβρυο-πλακουντιακή αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει επιπλοκές στο έμβρυο ή το νεογνό, όπως ίκτερο, διαταραχές της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας και θρομβοκυτοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου του μειωμένου όγκου πλάσματος και της εξίδρωσης πλακούντα, χωρίς μια ευεργετική επίδραση κατά την πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε εγκύους εκτός από τις σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί καμία άλλη θεραπεία.

Θηλασμός Ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΙIRAs):

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση Λοσαρτάνης/Υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το LOZANEL PLUS δεν συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας προτιμώνται κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση της Λοσαρτάνης/Υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται. Αν ο συνδυασμός Λοσαρτάνης/Υδροχλωροθειαζίδης χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού, οι δόσεις πρέπει να διατηρούνται όσο το δυνατόν χαμηλότερα.

Γονιμότητα Δεν είναι γνωστό εάν η λοσαρτάνη ή/και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν επιδράσεις στην γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού των μηχανημάτων.

Ωστόσο, κατά την οδήγηση των οχημάτων, ή τον χειρισμό των μηχανημάτων θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι η ζάλη ή η υπνηλία μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά κατά την λήψη αντιυπερτασικής θεραπείας, και ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την αύξηση της δοσολογίας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταξινομηθεί κατά περίπτωση ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητας σύμφωνα τον ακόλουθο τύπο: Πολύ συχνές:≥ 1/10, Συχνές:≥ 1/100, < 1/10, Όχι συχνές:≥ 1/1,000, ≤ 1/100, Σπάνιες: ≥ 1/10,000, ≤ 1/1,000, Πολύ σπάνιες: ≤ 1/10,000 Μη γνωστές: (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)

Στις κλινικές δοκιμές με καλιούχο άλας λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδη, δεν παρατηρήθηκαν χαρακτηριστικές ανεπιθύμητες ενέργειες ως προς τον συνδυασμό των ουσιών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίστηκαν σε αυτές που είχαν παρατηρηθεί στο παρελθόν όσον αφορά το καλιούχο άλας λοσαρτάνης ή/και την υδροχλωροθειαζίδη.

Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για ιδιοπαθή υπέρταση, η ζάλη ήταν η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε ως συναφής της ουσίας, η οποία παρουσιάστηκε με συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο σε 1% ή περισσότερους από τους ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη.

Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί αθροιστική δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μεταξύ HCTZ και μη-μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Εκτός από αυτές τις επιδράσεις, υπάρχουν περαιτέρω ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν μετά την εισαγωγή του προϊόντος στην αγορά και πιο συγκεκριμένα:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά και μπορεί να αποτελούν δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες όσον αφορά την καλιούχο λοσαρτάνη/ υδροχλωροδιαζίδη είναι οι εξής:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με λασαρτάνη και προέκυψαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών H αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30- 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν διατίθενται ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με Λοσαρτάνη/Υδροχλωροθειαζίδη. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η θεραπεία με Λοσαρτάνη /Υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής θα πρέπει μα παρακολουθείται στενά. Εντός των προτεινόμενων μέτρων περιλαμβάνεται η πρόκληση εμετού εάν η κατάποση είναι πρόσφατη, και η αντιμετώπιση της αφυδάτωσης, των διαταραχών ηλεκτρολυτών, του ηπατικού κώματος και της υπότασης με τις καθιερωμένες διαδικασίες.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία σε ανθρώπους. Η πιο πιθανή εκδήλωση της υπερδοσολογίας θα ήταν η υπόταση και η ταχυκαρδία: βραδυκαρδία θα μπορούσε να

προκύψει από διέγερση του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Εάν παρουσιαστεί συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να εφαρμόζεται υποστηρικτική θεραπεία.

Με αιμοκάθαρση δεν μπορεί να απομακρυνθεί ούτε η λοσαρτάνη αλλά ούτε και ο δραστικός μεταβολίτης.

Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που παρατηρήθηκαν είναι αυτά που προκλήθηκαν από μείωση ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία, υπονατριαιμία) και η αφυδάτωση ως αποτέλεσμα της υπερβολικής διούρησης. Εάν έχει χορηγηθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να επιτείνει τις καρδιακές αρρυθμίες.

Ο βαθμός κατά τον οποίο απομακρύνεται η υδροχλωροθειαζίδη με αιμοκάθαρση δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Συνδυασμός που περιέχει ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης II (τύπος AT1) και θειαζιδικά διουρητικά, Αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C09DA01 Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη Τα συστατικά της Λοσαρτάνης/Υδροχλωροθειαζίδης έχει αποδειχτεί ότι έχουν μια προσθετική επίδραση στην μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την πίεση αίματος σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι ένα συστατικό μεμονωμένα. Αυτή η επίδραση θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα των συμπληρωματικών δράσεων και των δυο συστατικών. Επιπλέον, ως αποτέλεσμα της διουρητικής επίδρασης, η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει την δραστικότητα της ρενίνης πλάσματος, αυξάνει την έκκριση της αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο ορού, και αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης II. Η χορήγηση της λοσαρτάνης αναστέλει όλες τις φυσιολογικά σχετικές αντιδράσεις της αγγειοτενσίνης II και μέσω της αναστολής της αλδοστερόνης θα μπορούσε να έχει την τάση να μετριάσει την απώλεια του καλίου που σχετίζεται με το διουρητικό.

Η λοσαρτάνη έχει αποδειχτεί ότι έχει ένα ήπιο και παροδικό ουρικοζουρικό αποτέλεσμα. Η υδροχλωροθειαζίδη έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί μέτριες αυξήσεις του ουρικού οξέος, ενώ ο συνδυασμός της λοσαρτάνης με την υδροχλωροθειαζίδη τείνει να μειώσει την υπερουριχαιμία που οφείλεται σε διουρητικά.

Η αντιυπερτασική δράση της Λοσαρτάνης/Υδροχλωροθειαζίδης διατηρείται για ένα 24-ωρο. Στις κλινικές δοκιμές με διάρκεια τουλάχιστον ένα έτος, η αντιυπερτασική δράση διατηρήθηκε με την συνέχιση της θεραπείας. Παρά την σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η χορήγηση της Λοσαρτάνης/Υδροχλωροθειαζίδης δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στον καρδιακό ρυθμό.

Στις κλινικές δοκιμές μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg, η διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση μειώθηκε κατά μέσο όρο στο 13.2 mmHg.

Η Λοσαρτάνη/Υδροχλωροθειαζίδη είναι αποτελεσματική στην μείωση αρτηριακής πίεσης σε άντρες και γυναίκες, σε άτομα μαύρου χρώματος, σε μη μαύρους και σε νεότερους ασθενείς (<65 ετών), σε μεγαλύτερους (≥65 ετών) ασθενείς και είναι αποτελεσματική σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης.

Μηχανισμός δράσης Η λοσαρτάνη είναι ένας συνθετικά παραγόμενος από του στόματος ανταγωνιστής υποδοχέα αγγειοτενσίνης II (τύπου AT1). Η Αγγειοτενσίνη II, είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό, είναι η κύρια δραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της παθοφυσιολογίας της υπέρτασης. Η αγγειοτενσίνη II δεσμεύει τον υποδοχέα AT1 ο οποίος βρίσκεται σε πολλούς ιστούς π.χ.. αγγειακός λείος μυς, επινεφρίδια, νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις, όπου συμπεριλαμβάνεται η αγγειοσύσπαση και η απελευθέρωση της αλδοστερόνης. Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει επίσης τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων των λείων μυών.

Η λοσαρτάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον υποδοχέα AT1. In vitro και in vivo η λοσαρτάνη και ο φαρμακολογικά δραστικός καρβοξυλικός μεταβολίτης E-3174 αναστέλλουν όλες τις αντιδράσεις που

σχετίζονται με την αγγειοτενσίνη II, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό σύνθεσης.

Η λοσαρτάνη δεν έχει αγωνιστική επίδραση ούτε αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών, ή διαύλους ιόντων που είναι σημαντικοί για την καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλει το ACE (κινινάση II), το ένζυμο που διασπά την βραδυκινίνη. Συνεπώς, δεν υπάρχει αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με την μεσολάβηση της βραδυκινίνης.

Κατά την χορήγηση της λοσαρτάνης η απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της αγγειοτενσίνης II στην έκκριση ρενίνης οδηγεί σε αυξημένη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα (PRA). Η αύξηση της PRA οδηγεί σε αύξηση της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα. Παρά αυτές τις αυξήσεις, η αντιυπερτασική δραστικότητα και η καταστολή των συγκεντρώσεων αλδοστερόνης στο πλάσμα διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Μετά την διακοπή της λοσαρτάνης, οι τιμές του PRA και της αγγειοτενσίνης II υποχωρούν εντός 3 ημερών στις τιμές αναφοράς.

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης έχουν μια πολύ μεγαλύτερη συγγένεια με τον υποδοχέα AT1 σε σύγκριση με τον υποδοχέα AT2. Ο δραστικός μεταβολίτης είναι 10- έως 40-φορές περισσότερο δραστικός από ότι η λοσαρτάνη στην σχέση βάρους προς βάρος.

Σε μια μελέτη που σχεδιάστηκε ειδικά για αξιολόγηση της συχνότητας εμφάνισης του βήχα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λοσαρτάντη σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς ACE, η συχνότητα εμφάνισης του βήχα που αναφέρθηκε από ασθενείς που έλαβαν λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη ήταν παρόμοια και σημαντικά μικρότερη από ότι σε ασθενείς που θεραπεύτηκαν με αναστολέα ACE. Επιπρόσθετα, σε μια συνολική ανάλυση 16 διπλών τυφλών κλινικών δοκιμών σε 4131 ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης της αυθόρμητης αναφοράς βήχα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λοσαρτάνη ήταν παρόμοια (3.1%) με αυτήν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικά φάρμακα (2.6%) ή υδροχλωροθειαζίδη (4.1%), όπου η συχνότητα εμφάνισης με τους αναστολείς ACE ήταν 8.8%.

Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση της καλιούχου λοσαρτάνης μείωσε σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την κλασματική απέκκριση της λευκωματίνης και το IgG. Η λοσαρτάνη διατηρεί τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα διήθησης. Γενικά η λοσαρτάνη προκαλεί μια μείωση στο ουρικό οξύ ορού (συνήθως <0.4 mg/dL) η οποία ήταν σταθερή στην χρόνια θεραπεία.

Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά και καμία παρατεταμένη επίδραση στην νορεπινεφρίνη του πλάσματος. Σε ασθενείς με ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, η δοσολογία 25 mg και 50 mg της λοσαρτάνης παράγει θετικές αιμοδυναμικές και νευροορμονικές επιδράσεις οι οποίες χαρακτηρίζονται από αύξηση του καρδιακού δείκτη και μείωση της πίεσης ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών, συστηματική αγγειακή αντίσταση, μέση συστηματική αρτηριακή πίεση, καρδιακό ρυθμό αλλά και μείωση στα κυκλοφορούντα επίπεδα της αλδοστερόνης και της νορεπινεφρίνης, αντίστοιχα. Η εμφάνιση της υπότασης ήταν δοσο-εξαρτώμενη σε αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μελέτες Υπότασης Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η χορήγηση της Λοσαρτάνης μια φορά ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ιδιοπαθή υπέρταση παρήγαγε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στην συστολική και την διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης 24 ώρες μετά σε σύγκριση με εκείνη μετά την δόση κατά την διάρκεια 5 – 6 ωρών κατέδειξε μείωση της αρτηριακής πίεσης πάνω από 24 ώρες και διατηρήθηκε ο φυσιολογικός ημερήσιος βιορυθμός. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά το τέλος του διαστήματος δοσολογίας ήταν 70–80% του αποτελέσματος που παρατηρήθηκε 5-6 ώρες μετά την δόση.

Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν οδηγεί σε απότομη αύξηση της αρτηριακής πίεσης (απότομη έγερση). Παρά τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η Λοσαρτάνη δεν έχει κλινικά σημαντικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό.

Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική σε άντρες και γυναίκες, αλλά και σε νεότερους (κάτω από την ηλικία των 65 ετών) και γηραιότερους υπερτασικούς ασθενείς.

Μελέτη LIFE

Η μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό σημείο τη μείωση της υπέρτασης (LIFE) ήταν μια τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε 9193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 έως 80 ετών με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας αποδεδειγμένη μέσω ΗΚΓ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια ημερήσια δόση λοσαρτάνης 50mg μια φορά την ημέρα ή σε μια ημερήσια δόση ατενολόλης 50mg μια φορά την ημέρα. Εάν ο στόχος της αρτηριακής πίεσης δεν επιτεύχθηκε (<140/90 mmHg), η υδροχλωροθειαζίδη (12.5 mg) προστέθηκε πρώτα και εφόσον απαιτείται, η δόση της λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξήθηκε έπειτα στα 100mg μια φορά ημερησίως. Άλλα υπερτασικά, εξαιρούμενων των αναστολέων ACE, των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II ή των β- αποκλειστών προστέθηκαν εάν ήταν απαραίτητο να επιτευχθεί ο στόχος της αρτηριακής πίεσης.

Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4.8 έτη.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας όπως υπολογίζεται από μια μείωση στην συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης του καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα στις δυο ομάδες. Η θεραπεία με λοσαρτάνη οδήγησε σε μια μείωση του κινδύνου 13.0% (p=0.021, διάστημα εμπιστοσύνης 95 % 0.77-0.98) σε σύγκριση με την ατενολόλη σε ασθενείς που επίτευξαν το κύριο σύνθετο τελικό σημείο. Αυτό οφείλεται κυρίως στην μείωση της συχνότητας εμφάνισης του εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο του εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% σε σχέση με την ατενολόλη (p=0.001 διάστημα εμπιστοσύνης 95% 0.63-0.89). Τα ποσοστά του καρδιαγγειακού θανάτου και του εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας.

Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης των ηλεκτρολυτών των νεφρικών σωληναρίων, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει την δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει και την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθη αύξηση στην απώλεια καλίου και διττανθρακικών από τα ούρα, και μείωση στο κάλιο ορού. Ο σύνδεσμος ρενίνης-αλδοστερόνης διαμεσολαβείται από την αγγειοτενσίνη II και συνεπώς η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης II τείνει να αναστρέψει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με τα θειαζιδικά διουρητικά.

Μετά την από του στόματος χρήση, η διούρηση ξεκινά εντός 2 ωρών, κορυφώνεται σε περίπου 4 ώρες και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες, ενώ η αντιυπερτασική δράση συνεχίζεται για παραπάνω από 24 ώρες.

Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος:

Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί αθροιστική δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και ΜΜΚΔ. Μία μελέτη περιλάμβανε πληθυσμό που αποτελούνταν από 71.533 περιπτώσεις με BCC και 8.629 περιπτώσεις SCC που αντιστοιχούσαν σε 1.430.833 και 172.462 άτομα πληθυσμού ελέγχου, αντίστοιχα. Η υψηλή χρήση υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων (odds ratio, OR) 1,29 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI): 1,23- 1,35] για το BCC και 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) για το SCC. Παρατηρήθηκε μια σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης τόσο για το BCC όσο και για το SCC. Μια άλλη μελέτη έδειξε μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλέων (SCC) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιπτώσεις καρκίνου των χειλέων (SCC) αντιστοιχήθηκαν με 63.067 άτομα πληθυσμού ελέγχου, χρησιμοποιώντας μια στρατηγική δειγματοληψίας βάσει του κινδύνου.

Καταδείχθηκε μια αθροιστική σχέση δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) αυξάνοντας σε OR 3,9 (3,0-4,9) για υψηλή χρήση (~ 25.000 mg) και OR 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~ 100.000 mg) (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

Δύο μεγάλες ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες (η μελέτη ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η μελέτη VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) μελέτησαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα

ΜΕΑ και ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Η μελέτη ONTARGET πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, συνοδευόμενη από σοβαρή βλάβη. Η μελέτη VA NEPHRON-D πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι κλινικές δοκιμές δεν έδειξαν κανένα σημαντικό όφελος στη νεφρική και/ή καρδιαγγειακή επίπτωση και θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξέας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σχέση με μονοθεραπεία. Δεδομένου ότι έχουν παρόμοιες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Αναστολείς ΜΕΑ και ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει λοιπόν να συγχορηγούνται σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η μελέτη ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) σχεδιάστηκε για να ελέγξει το όφελος από την προσθήκη αλισκιρένης στη συνήθη θεραπεία με ένα αναστολέα ΜΕΑ ή έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και χρόνια νεφρική νόσο ή καρδιαγγειακή ασθένεια ή και τα δύο. Η μελέτη διακόπηκε νωρίς λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα συμβάματα καρδιαγγειακού θανάτου και εγκεφαλικού ήταν πιο συχνά αριθμητικά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σχέση με την ομάδα ψευδοφαρμάκου και οι σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες και οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία), αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης έναντι placebo.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλά και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, σχηματίζοντας ένα ενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος αλλά και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων της λοσαρτάνης είναι περίπου 33%. Η μέση συγκέντρωση της λοσαρτάνης και οι δραστικοί μεταβολίτες επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες, αντίστοιχα. Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος της λοσαρτάνης όταν το φάρμακο χορηγήθηκε με το καθιερωμένο γεύμα.

Κατανομή Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο δραστικός μεταβολίτης είναι ≥99% δεσμευμένος από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, και κυρίως την αλβουμίνη. Ο όγκος κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα. Οι μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η λοσαρτάνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ελάχιστα, αν όχι καθόλου.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός Περίπου 14% μιας ενδοφλεβίως- ή μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης της λοσαρτάνης μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη. Μετά την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση της σεσημασμένης με 14C καλιούχου λοσαρτάνης, η ραδιενέργεια που κυκλοφορεί στο πλάσμα αποδίδεται κατά κύριο λόγο στην λοσαρτάνη και στον ενεργό μεταβολίτη. Παρατηρήθηκε ελάχιστη μετατροπή της λοσαρτάνης σε ενεργό μεταβολίτη σε περίπου 1% των ατόμων που μελετήθηκαν.

Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, σχηματίζονται οι αδρανείς μεταβολίτες, όπου συμπεριλαμβάνονται δυο κύριοι μεταβολίτες οι οποίοι σχηματίστηκαν από την υδροξυλίωση της πλευρικής βουτυλικής αλυσίδας και ένα δευτερεύων μεταβολίτη, ένα N-2 γλυκουρονίδιο τετραζόλης.

Αποβολή Η κάθαρση στο πλάσμα της λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της είναι περίπου 600

mL/min και 50 mL/min, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση της λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της είναι περίπου 74 mL/min και 26 mL/min, αντίστοιχα. Όταν η λοσαρτάνη χορηγείται από του στόματος, περίπου 4% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα, και γύρω στο 6% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως δραστικός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και ο δραστικός της μεταβολίτης είναι γραμμική με από του στόματος δόσεις καλιούχου λοσαρτάνης μέχρι και 200 mg.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα μειώνονται πολυεκθετικά με τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 2 ώρες και 6-9 ώρες, αντίστοιχα. Κατά την διάρκεια της δοσολογίας μια φορά ημερησίως με 100 mg, ούτε η λοσαρτάνη αλλά ούτε και ο δραστικός της μεταβολίτης δεν συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα.

Η αποβολή όχι μόνο μέσω της χολής αλλά και μέσω των ούρων συμβάλει στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών της. Μετά την από του στόματος δόση της σεσημασμένης με 14C- λοσαρτάνης στον άνθρωπο, γύρω στο 35% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και 58% στα κόπρανα.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται ταχέως από τα νεφρά. Όταν έχει γίνει παρακολούθηση των επιπέδων του πλάσματος για τουλάχιστον 24 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα έχει παρατηρηθεί ότι ποικίλλει μεταξύ 5.6 και 14.8 ώρες.

Τουλάχιστον 61 % της από του στόματος δόσης αποβάλεται αμετάβλητη εντός 24 ωρών.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς δεν είναι σημαντικά διαφορετικές από αυτές σε νέους υπερτασικούς ασθενείς.

Μετά την από του στόματος χορήγηση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια αλκαλική κίρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα ήταν αντίστοιχα, 5- φορές και 1.7 φορά μεγαλύτερη σε σύγκριση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε νεαρούς άντρες εθελοντές.

Ούτε η λοσαρτάνη αλλά ούτε και ο δραστικός μεταβολίτης δεν μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κανένα ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες της γενικής φαρμακολογίας, γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης. Το τοξικό δυναμικό του συνδυασμού της λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης αξιολογήθηκε σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας για μέχρι και έξι μήνες σε αρουραίους και σε σκύλους μετά την από του στόματος χορήγηση, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις μελέτες με τον συνδυασμό παράχθηκαν κυρίως από το συστατικό της λοσαρτάνης. Η χορήγηση του συνδυασμού της λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), μια αύξηση στην ουρία-N στον ορό, μείωση του βάρους καρδιάς (χωρίς ιστολογική συσχέτιση) και γαστρεντερικές αλλαγές (βλάβες του βλεννογόνου υμένα, έλκη, διαβρώσεις, αιμορραγίες). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη τερατογέννεσης σε αρουραίους ή κουνέλια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τον συνδυασμό λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Παρατηρήθηκε εμβρυική τοξικότητα σε αρουραίους, όπως αποδεικνύεται από μια ελαφρά αύξηση στις υπεράριθμες πλευρές στην γενιά F , όταν τα θηλυκά έλαβαν θεραπεία πριν και κατά την διάρκεια της κύησης. Όπως παρατηρήθηκε σε μελέτες μόνο με την λοσαρτάνη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο και στο νεογνό, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής τοξικότητας και του εμβρυικού θανάτου, παρουσιάστηκαν όταν το ποσοστό των εγκύων υποβλήθηκε σε συνδυασμό λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης κατά την όψιμη κύηση ή/και την γαλουχία.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Losartan/Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg και Losartan/Hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg: Κάθε

δισκίο περιέχει τα ακόλουθα αδρανή συστατικά: προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοϋδρική λακτόζη, στεατικό μαγνήσιο και Opadry 05F32867 Yellow.

Το Losartan/Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg περιέχει 4.24 mg (0.108 mEq) καλίου. Το Losartan/Hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg περιέχει 8.48 mg (0.216 mEq) καλίου.

Το Losartan/Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg και το Losartan/Hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg περιέχουν επίσης, διοξείδιο τιτανίου (E171), κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), και Λάκα Αργιλίου Ινδικοκαρμίνης (E132).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν ισχύουν

6.3 Διάρκεια ζωής

Losartan/Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg, Losartan/Hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg: 4 χρόνια

6.4 Ειδικές προφυλάξεις για την φύλαξη

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30ºC.

6.5 Φύση και περιεχόμενα του περιέκτη

Losartan/Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg - PVC/PE/PVDC συσκευασίες blister με επικάλυψη από φύλλο αλουμινίου σε μεγέθη συσκευασίας των 10, 14, 28, 30, 56 και 60 δισκίων Losartan/Hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg - PVC/PE/PVDC συσκευασίες blister με επικάλυψη από φύλλο αλουμινίου σε μεγέθη συσκευασίας των 10, 14, 28, 30, 56 και 60 δισκίων.

Μπορεί να μη διατίθενται στην αγορά όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

Οποιοδήποτε μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν ή άχρηστο υλικό θα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

HEREMCO ΦΑΡΜΑΚΑΠΟΘΗΚΗ ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΕΠΕ με διακριτικό τίτλο HEREMCO M. EΠΕ., Ρήγα Φεραίου 27, 14452 Μεταμόρφωση, Τηλ: 2105230217‐8, Φαξ: 2105230219

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Losartan/Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg: 99560/08-08-2019 Losartan/Hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg: 99560/08-08-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ: 10-12-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 12-03-2024