LYCIS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

LYCIS 1000 mg/5 mL πόσιμο διάλυμα

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 5 mL πόσιμου διαλύματος περιέχουν 1000 mg μετφορμίνης υδροχλωρικής.

Κάθε mL περιέχει 200 mg μετφορμίνης υδροχλωρικής.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε 5 mL πόσιμου διαλύματος περιέχουν 0,55 mg προπυλεστέρα του παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε217).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα.

Διαυγές, άχρωμο διάλυμα με χαρακτηριστική οσμή ροδάκινου.

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, ιδίως σε υπέρβαρους ασθενείς, όταν η αντιμετώπιση μόνο με δίαιτα και άσκηση δεν έχει ως αποτέλεσμα επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

• Σε ενήλικες, το LYCIS πόσιμο διάλυμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες ή με ινσουλίνη.

• Σε παιδιά από 10 ετών και άνω και σε εφήβους, το LYCIS πόσιμο διάλυμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη.

Σε υπέρβαρους ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με μετφορμίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής μετά από αποτυχία της δίαιτας, έχει παρουσιαστεί μείωση των επιπλοκών του διαβήτη (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Μονοθεραπεία και συνδυασμός με άλλους από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες Η συνήθης εναρκτήρια δόση είναι 500 mg (2,5 mL) ή 850 mg (4,25 mL) μετφορμίνης υδροχλωρικής 2 ή 3 φορές ημερησίως, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του γεύματος ή αμέσως μετά.

Μετά από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα.

Η μέγιστη συνιστώμενη δόση μετφορμίνης υδροχλωρικής είναι 3 g (15 mL) ημερησίως, χορηγούμενη σε 3 διαιρεμένες δόσεις.

Εάν πρόκειται να γίνει μετάβαση από άλλον από του στόματος αντιδιαβητικό παράγοντα: διακόψτε τον άλλο παράγοντα και ξεκινήστε την αγωγή με μετφορμίνη στη δόση που υποδεικνύεται παραπάνω.

Συνδυασμός με ινσουλίνη Η μετφορμίνη και η ινσουλίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε θεραπεία συνδυασμού για την επίτευξη καλύτερου ελέγχου της γλυκόζης του αίματος. Η μετφορμίνη υδροχλωρική χορηγείται στη συνήθη εναρκτήρια δόση των 500 mg (2,5 mL) ή 850 mg (4,25 mL) 2 ή 3 φορές ημερησίως, ενώ η δόση της ινσουλίνης προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος.

Ηλικιωμένοι Λόγω του ενδεχόμενου μειωμένης νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς, η δόση της μετφορμίνης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία. Απαιτείται τακτική εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Nεφρική δυσλειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογηθεί πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και τουλάχιστον κάθε χρόνο μετά από αυτήν. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω επιδείνωσης της νεφρικής ανεπάρκειας και σε ηλικιωμένους ασθενείς, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

Μονοθεραπεία και συνδυασμός με ινσουλίνη

• Το LYCIS πόσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγείται σε παιδιά από 10 ετών και άνω και σε εφήβους.

• Η συνήθης αρχική δόση είναι 500 mg (2,5 mL) ή 850 mg (4,25 mL) μετφορμίνης υδροχλωρικής, μία φορά ημερησίως, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια ή στο τέλος του γεύματος.

Μετά από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος.

Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση μετφορμίνης υδροχλωρικής είναι 2 g (10 mL) ημερησίως, χορηγούμενη σε 2 ή 3 διαιρεμένες δόσεις.

Τρόπος χορήγησης Το LYCIS πόσιμο διάλυμα είναι μόνο για χρήση από του στόματος.

Μια διαβαθμισμένη σύριγγα για χρήση από του στόματος και ένας προσαρμογέας σύριγγας που τοποθετείται στη φιάλη (Press-In Bottle Adapter, PIBA), καθώς και ένα δοσομετρικό κύπελλο, διατίθενται με το προϊόν.

1. Ανοίξτε τη φιάλη και κατά την πρώτη χρήση εισάγετε τον προσαρμογέα που εφαρμόζεται στη φιάλη.

2. Εισαγάγετε τη σύριγγα στον προσαρμογέα που εφαρμόζεται στη φιάλη και αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο από την ανεστραμμένη φιάλη.

3. Απομακρύνετε τη γεμάτη σύριγγα από τη φιάλη σε κατακόρυφη θέση.

4. Αδειάστε το περιεχόμενο της σύριγγας στο στόμα. Επαναλάβετε τα βήματα 2 έως 4 όσο χρειάζεται προκειμένου να επιτευχθεί η απαιτούμενη δόση.

5. Ξεπλύνετε τη σύριγγα και επανατοποθετήστε το πώμα στη φιάλη (ο προσαρμογέας που εφαρμόζεται στη φιάλη να παραμείνει στη θέση του).

Στη συσκευασία συμπεριλαμβάνεται, επίσης, ένα δοσομετρικό κύπελλο των 10 mL με διαβαθμίσεις των 5 και 10 mL.

Σημείωση Εάν είναι απαραίτητο, το LYCIS πόσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί μέσω γαστρικού, δωδεκαδακτυλικού και ρινικού σωλήνα σίτισης, ο οποίος θα πρέπει να ξεπλένεται δύο φορές με 10 mL νερό αμέσως μετά τη χορήγηση.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη μετφορμίνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Οποιοσδήποτε τύπος μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση)

• Διαβητικό προκώμα.

• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR < 30 mL/min).Οξείες καταστάσεις που ενδεχομένως συνοδεύονται από επηρεασμένη νεφρική λειτουργία όπως: αφυδάτωση, βαριά λοίμωξη, καταπληξία.

• Πάθηση η οποία μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών (ειδικά οξεία πάθηση ή επιδείνωση χρόνιας νόσου) όπως: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καταπληξία.

• Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια, αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, επέρχεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σήψη. Συσσώρευση της μετφορμίνης επέρχεται σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρής διάρροιας ή εμέτου, πυρετού ή μειωμένης πρόσληψη υγρών), η μετφορμίνη θα πρέπει προσωρινά να διακοπεί και προτείνεται να επικοινωνήσετε με έναν επαγγελματία υγείας.

Η λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που μπορούν να βλάψουν τη νεφρική λειτουργία (όπως τα αντιϋπερτασικά, τα διουρητικά και τα ΜΣΑΦ), θα πρέπει να ξεκινάει με προσοχή σε ασθενείς υπό θεραπεία μετφορμίνης. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι η υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος, ηπατική ανεπάρκεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις σχετιζόμενες με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορούν να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς και/ή οι φροντιστές τους θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι για τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό άλγος, μυϊκές κράμπες, ατονία και υποθερμία ακολουθούμενη από κώμα. Σε περίπτωση εμφάνισης ύποπτων συμπτωμάτων, ο ασθενής θα πρέπει να διακόψει τη χρήση μετφορμίνης και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μείωση του pH του αίματος (< 7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στο πλάσμα (> 5 mmol/L) και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογίας γαλακτικού/πυροσταφυλικού οξέος.

Νεφρική λειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογηθεί πριν την έναρξη της θεραπείας και τακτικά μετά από αυτήν, βλ. παράγραφο 4.2.

Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR < 30 mL/min και θα πρέπει προσωρινά να διακόπτεται, αν παρουσιάζονται συνθήκες που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Καρδιακή λειτουργία Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποξίας και νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με τακτική παρακολούθηση της καρδιακής και της νεφρικής λειτουργίας.

Για τους ασθενείς με οξεία και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, η μετφορμίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών παραγόντων Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών παραγόντων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια οφειλόμενη σε σκιαγραφικά, έχοντας ως αποτέλεσμα την συσσώρευση μετφορμίνης και την αύξηση του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης. Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά τη διάρκεια της διαδικασίας απεικόνισης και να επανεισάγεται τουλάχιστον 48 ώρες μετά, με την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επανεκτιμηθεί και έχει βρεθεί σταθερή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Χειρουργική επέμβαση Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης με ολική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά από τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της από του στόματος διατροφής και με την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επανεκτιμηθεί και έχει βρεθεί σταθερή.

Η διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί πριν την έναρξη θεραπείας με μετφορμίνη.

Καμία επίδραση της μετφορμίνης στην ανάπτυξη και στην εφηβεία δεν έχει ανιχνευθεί κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών διάρκειας ενός έτους, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα για αυτά τα ειδικά σημεία. Επομένως, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της επίδρασης της μετφορμίνης σε αυτές τις παραμέτρους σε παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη, ιδιαίτερα όταν αυτά βρίσκονται στην προ-εφηβική ηλικία.

Παιδιά ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών Μόνο 15 άτομα ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών συμπεριλήφθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διεξάχθηκαν σε παιδιά και εφήβους. Αν και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετφορμίνης σε αυτά τα παιδιά δεν διέφερε από την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται σε παιδιά μεταξύ 10 και 12 ετών.

Άλλες προφυλάξεις Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους με τακτική κατανομή της πρόσληψης υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι υπέρβαροι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν την υποθερμιδική δίαιτα.

Οι συνηθισμένες εργαστηριακές δοκιμασίες για την παρακολούθηση του διαβήτη, πρέπει να γίνονται τακτικά.

Η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας και/ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 θα πρέπει να παρέχεται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές οδηγίες.

Η μετφορμίνη από μόνη της δεν προκαλεί υπογλυκαιμία, ωστόσο συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή άλλα από του στόματος αντιδιαβητικά (π.χ. σουλφονυλουρίες ή μεγλιτινίδια).

Έκδοχα Το LYCIS πόσιμο διάλυμα περιέχει προπυλεστέρα του παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε217), που ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένες).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Οινόπνευμα Η δηλητηρίαση με οινόπνευμα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας ή υποσιτισμού και ηπατικής ανεπάρκειας.

Ιωδιούχοι σκιαγραφικοί παράγοντες Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή τη στιγμή της απεικονιστικής διαδικασίας και να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες, με την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επανεκτιμηθεί και έχει βρεθεί σταθερή (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις χρήσης Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων εκλεκτικών αναστολέων κυκλο-οξυγενάσης (COX) II, αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικά, κυρίως διουρητικά της αγκύλης. Όταν εισάγονται ή χρησιμοποιούνται τέτοια προϊόντα σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Φαρμακευτικά προϊόντα με ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση [π.χ. τα γλυκοκορτικοειδή (συστηματική χορήγηση και τοπική εφαρμογή) και τα συμπαθομιμητικά] Μπορεί να χρειάζεται συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Αν χρειαστεί, προσαρμόστε τη δοσολογία της μετφορμίνης κατά τη θεραπεία με το αντίστοιχο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Μεταφορείς Οργανικών Κατιόντων (OCT)

Η μετφορμίνη είναι υπόστρωμα και των δύο μεταφορέων OCT1 και OCT2.

Η συγχορήγηση της μετφορμίνης με:

• Αναστολείς του OCT1 (όπως η βεραπαμίλη) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Επαγωγείς του OCT1 (όπως η ριφαμπικίνη) μπορεί να αυξήσει τη γαστρεντερική απορρόφηση και την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Αναστολείς του OCT2 (όπως η σιμετιδίνη, η ντολυτεγκραβίρη, η ρανολαζίνη, η τριμεθοπρίμη, η βανδετανίμπη, η ισαβουκοναζόλη) μπορεί να μειώσει την νεφρική αποβολή της μετφορμίνης και, κατά συνέπεια, να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης στο πλάσμα.

• Αναστολείς του OCT1 και OCT2 (όπως κριζοτινίμπη, ολαπαρίμπη) μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα και τη νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης.

Συνιστάται, επομένως, προσοχή, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με μετφορμίνη, καθώς η συγκέντρωση της μετφορμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί. Εάν χρειάζεται, μπορεί να εξεταστεί η προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης, καθώς οι αναστολείς/επαγωγείς OCT μπορεί να μεταβάλλουν την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η μη ελεγχόμενη υπεργλυκαιμία στη φάση της σύλληψης και κατά τη διάρκεια της κύησης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών, απώλεια κύησης, υπέρταση κύησης, προεκλαμψία και περιγεννητική θνησιμότητα.

Είναι σημαντικό να διατηρούνται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα όσο το δυνατόν πιο κοντά στα φυσιολογικά, καθ’όλη τη διάρκεια της κύησης, για να μειωθεί ο κίνδυνος ανεπιθύμητων εκβάσεων που σχετίζονται με την υπεργλυκαιμία για τη μητέρα και το παιδί της.

Η μετφορμίνη διαπερνά τον πλακούντα με τέτοια επίπεδα που μπορεί να είναι τόσο υψηλά όσο οι συγκεντρώσεις της μητέρας.

Μεγάλος όγκος δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1000 γυναίκες στις οποίες υπάρχουν δεδομένα για την έκβασή τους) από μια μελέτη κοόρτης βασισμένη σε μητρώο και δημοσιευμένα δεδομένα (μετα-αναλύσεις, κλινικές μελέτες και μητρώα) δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών ούτε τοξικότητα των εμβρύων/νεογνών μετά την έκθεση στη μετφορμίνη στη φάση της σύλληψης ή/και κατά τη διάρκεια της κύησης.

Υπάρχουν περιορισμένες και ασαφείς ενδείξεις σχετικά με την επίδραση της μετφορμίνης μακροπρόσθεσμα στο βάρος των παιδιών που εκτέθηκαν σε αυτή στη μήτρα. Η έκθεση στη μετφορμίνη κατά τη διάρκεια της κύησης δεν φαίνεται να έχει αρνητικό αντίκτυπο στην κινητική και κοινωνική ανάπτυξη των παιδιών ηλικίας έως 4 ετών, αν και τα δεδομένα για μακροπρόθεσμα αποτελέσματα είναι περιορισμένα.

Εάν απαιτείται κλινικά, η χρήση μετφορμίνης μπορεί να εξεταστεί κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη φάση της σύλληψης, επιπρόσθετα ή εναλλακτικά της ινσουλίνης.

Θηλασμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεογνά/βρέφη που θηλάζουν. Εντούτοις, λόγω περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια θεραπείας με μετφορμίνη. Η απόφαση για το αν θα διακοπεί ο θηλασμός θα πρέπει να λαμβάνεται, έχοντας λάβει υπόψη το όφελος του θηλασμού και τον ενδεχόμενο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών για το παιδί.

Γονιμότητα Η γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων παρέμεινε ανεπηρέαστη από τη μετφορμίνη, όταν χορηγήθηκε σε δόσεις έως 600 mg/kg/ημέρα, το οποίο είναι περίπου τρεις φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη ημερήσια δόση με βάση συγκρίσεις επιφάνειας σώματος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μονοθεραπεία με μετφορμίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία και, κατά συνέπεια, δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή τη χρήση μηχανημάτων. Ωστόσο, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (π.χ. σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη ή μεγλιτινίδια).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατά την έναρξη της θεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης, οι οποίες στις περισσότερες περιπτώσεις εξαφανίζονται αυτόματα. Για την αποτροπή τους, συνιστάται η λήψη της μετφορμίνης σε 2 ή 3 δόσεις την ημέρα και η αργή αύξηση της δόσης της.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών καθορίζεται ως ακολούθως: πολύ συχνές: ≥ 1/10, συχνές: ≥ 1/100, < 1/10, όχι συχνές: ≥ 1/1.000, < 1/100, σπάνιες: ≥ 1/10.000, < 1/1.000, πολύ σπάνιες: < 1/10.000.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές

• Μείωση/ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 (βλ. παράγραφο 4.4)

Πολύ σπάνιες

• Γαλακτική οξέωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές

• Διαταραχές της γεύσης.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές

• Γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συμβαίνουν πιο συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας και εξαφανίζονται αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για να αποτραπούν αυτά τα γαστρεντερικά συμπτώματα, συνιστάται η μετφορμίνη να λαμβάνεται σε 2 ή 3 δόσεις ημερησίως κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα. Η αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει, επίσης, τη γαστρεντερική ανεκτικότητα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ σπάνιες

• Μεμονωμένα περιστατικά για διαταραχές στις ηπατικές δοκιμασίες ή ηπατίτιδα, που εξαφανίζονται με τη διακοπή της μετφορμίνης.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες

• Δερματικές αντιδράσεις όπως ερύθημα, κνησμός και κνίδωση.

Σε δημοσιευμένα δεδομένα και σε δεδομένα μετά την κυκλοφορία, καθώς και σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 10-16 ετών που λάμβανε θεραπεία για 1 χρόνο, η αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε φύση και σε σοβαρότητα με αυτή που έχει αναφερθεί σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικoύ Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR- 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις μετφορμίνης υδροχλωρικής έως 85 g, αν και έχει εμφανιστεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υπέρβαση της δοσολογίας της μετφορμίνης ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι, είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την αφαίρεση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης, είναι η αιμοκάθαρση.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη μείωση της γλυκόζης του αίματος. Διγουανίδια, κωδικός ATC: A10BA02.

Μηχανισμός δράσης

Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-υπεργλυκαιμικές δράσεις, το οποίο μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και, κατά συνέπεια, δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Η μετφορμίνη μειώνει τη βασική υπερινσουλιναιμία και σε συνδυασμό με την ινσουλίνη, μειώνει τις ανάγκες σε ινσουλίνη.

Η μετφορμίνη ασκεί την αντι-υπεργλυκαιμική της δράση μέσω πολλαπλών μηχανισμών:

Η μετφορμίνη μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διευκολύνει την περιφερική λήψη και χρήση γλυκόζης, εν μέρει αυξάνοντας τη δράση της ινσουλίνης.

Η μετφορμίνη μεταβάλλει το μεταβολισμό της γλυκόζης στο έντερο: Η πρόσληψη από την κυκλοφορία αυξάνεται και η απορρόφηση από την τροφή μειώνεται. Πρόσθετοι μηχανισμοί που αποδίδονται στο έντερο, περιλαμβάνουν την αύξηση της απελευθέρωσης του πεπτιδίου 1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-1) και τη μείωση της απορρόφησης των χολικών οξέων. Η μετφορμίνη μεταβάλλει το μικροβίωμα του εντέρου.

Η μετφορμίνη μπορεί να βελτιώσει το λιπιδικό προφίλ σε υπερλιπιδαιμικά άτομα.

Σε κλινικές μελέτες, η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε με σταθερό σωματικό βάρος είτε με μέτρια απώλεια βάρους.

Η μετφορμίνη είναι ενεργοποιητής της πρωτεϊνικής κινάσης της μονοφωσφορικής αδενοσίνης (AMPK) και αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς όλων των τύπων μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUTs).

Κλινική αποτελεσματικότητα Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το μακροπρόθεσμο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίματος σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η ανάλυση των αποτελεσμάτων σε υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη μετά από αποτυχία με δίαιτα μόνο, έδειξε:

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφάνισης οποιασδήποτε επιπλοκής που σχετίζεται με το διαβήτη στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο) έναντι μόνο δίαιτας (43,3 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο), p=0,0023, και έναντι της ομάδας συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και της ομάδας μονοθεραπείας με ινσουλίνη (40,1 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο), p=0,0034.

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιμότητας που σχετίζεται με το διαβήτη: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα μόνο 12,7 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο, p=0,017.

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου γενικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο έναντι μόνο δίαιτας 20,6 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο (p=0,011), και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας με ινσουλίνη 18,9 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο (p=0,021).

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο, μόνο δίαιτα 18 συμβάντα/1.000 ασθενείς-χρόνο (p=0,01).

Το όφελος σχετικά με το κλινικό αποτέλεσμα δεν έχει επαληθευτεί όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία.

Στον διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασμός μετφορμίνης και ινσουλίνης έχει χρησιμοποιηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς, αλλά το κλινικό όφελος αυτού του συνδυασμού δεν έχει επαληθευθεί επίσημα.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 10-16 ετών που λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο, έδειξαν παρόμοια απόκριση στον γλυκαιμικό έλεγχο με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Ύστερα από χορήγηση μιας δόσης μετφορμίνης από το στόμα, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C )

max επιτυγχάνεται σε περίπου 2,5 ώρες (t ). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου μετφορμίνης των 500 mg max ή των 850 mg, είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Ύστερα από χορήγηση μιας δόσης από το στόμα, το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%.

Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, η απορρόφηση της μετφορμίνης φτάνει σε κορεσμό και είναι ατελής. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης είναι μη γραμμική.

Στις συνιστώμενες δόσεις μετφορμίνης και στα συνήθη δοσολογικά σχήματα, οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και είναι γενικά μικρότερες από 1 μg/mL. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα (C ) δεν max υπερέβησαν τα 5 μg/mL, ακόμα και σε μέγιστες δόσεις.

Η τροφή μειώνει το βαθμόη και καθυστερεί ελαφρώς την απορρόφηση των δισκίων της μετφορμίνης. Ύστερα από χορήγηση από το στόμα δισκίου 850 mg, παρατηρήθηκε μείωση κατά 40% της μέγιστης τιμής συγκέντρωσης στο πλάσμα, μείωση κατά 25% στην AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και παράταση χρόνου 35 λεπτών για τη μέγιστη τιμή συγκέντρωσης στο πλάσμα. Η κλινική συσχέτιση αυτών των αποτελεσμάτων είναι άγνωστη.

Καταδείχθηκε ότι το LYCIS πόσιμο διάλυμα είναι βιοϊσοδύναμο με την μετφορμίνη υδροχλωρική σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σεφακελίσκους στη δόση των 1000 mg όσον αφορά την C και την AUC σε υγιή max άτομα που έχουν καταναλώσει τροφή.

Κατανομή Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη καταμερίζεται στα ερυθροκύτταρα.

Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι μικρότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια στιγμή. Τα ερυθροκύτταρα πιθανότατα αποτελούν δευτερεύοντα χώρο κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 L.

Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Κανένας μεταβολίτης δεν έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.

Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 mL/min, γεγονός που δείχνει ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες.

Σε περίπτωση διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.

Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική ανεπάρκεια Διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνια, συνεπώς δεν μπορεί να γίνει καμία αξιόπιστη εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης στη μετφορμίνη σε αυτή την υποομάδα σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ως εκ τούτου, η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται κατά τις εκτιμήσεις της κλινικής αποτελεσματικότητας/ανοχής (βλ. παράγραφο 4.2).

Μελέτη εφάπαξ δόσης: Μετά από εφάπαξ δόσεις μετφορμίνης υδροχλωρικής 500 mg, το φαρμακοκινητικό προφίλ σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε υγιείς ενήλικες.

Μελέτη πολλαπλών δόσεων: Τα δεδομένα περιορίζονται σε μόνο μία μελέτη. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) και η συστηματική έκθεση (AUC ) μειώθηκαν περίπου κατά 33% και 40% αντίστοιχα, σε max 0-t σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που λάμβαναν επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες. Καθώς η δόση για κάθε ασθενή τιτλοποιείται με βάση τον γλυκαιμικό έλεγχο, το γεγονός αυτό είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, καρκινογόνου δυναμικού και αναπαραγωγικής τοξικότητας.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Προπυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε217)

Νάτριο φωσφορικό διϋδρογονικό διϋδρικό (Ε339)

Δινάτριο φωσφορικό άλας άνυδρο (E339)

Σουκραλόζη Βελτιωτικό γεύσης ροδάκινο (περίεχει προπυλενογλυκόλη και αιθανόλη)

Υδροξείδιο νατρίου (για προσαρμογή του pH)

Ύδωρ κεκαθαρμένο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

18 μήνες Μετά το πρώτο άνοιγμα να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C και να χρησιμοποιείται εντός 2 μηνών (60 ημερών).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το LYCIS 1000 mg/5 mL πόσιμο διάλυμα διατίθεται σε φαιοκίτρινες γυάλινες φιάλες τύπου III των 150 mL ή των 300 mL με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά που μπορεί να ανιχνευτεί τυχόν παραβίασή του.

Μία σύριγγα για χρήση από του στόματος των 5 mL από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LDPE) με ενδιάμεσες διαβαθμίσεις των 0,25 mL και ένας προσαρμογέας σύριγγας που τοποθετείται στη φιάλη (Press-In Bottle Adapter, PIBA), καθώς και ένα δοσομετρικό κύπελλο των 10 mL με διαβαθμίσεις των 5 και 10 mL περιέχονται, επίσης, στη συσκευασία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

VITA LONGA I.K.E., Ελ. Βενιζέλου 20 & Υμηττού, 144 52 Μεταμόρφωση, Αθήνα

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

103665/04-11-2021

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

26-09-2017

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ