MADOPAR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Madopar®

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε Δισκίο περιέχει: 200 mg Levodopa + 50 mg Benserazide Hydrochloride.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το φάρμακο αυτό περιέχει νάτριο

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διπλοχαραγμένο δισκίο Madopar 250

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Madopar ενδείκνυται για όλες τις μορφές του παρκινσονικού συνδρόμου με εξαίρεση το φαρμακευτικό παρκινσονισμό.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης Όταν λαμβάνεται Madopar, τα δισκία μπορούν να κοπούν, αν χρειαστεί, σε 4 μικρά τεμάχια, για να διευκολύνουν την κατάποση.

Νόσος του Parkinson Εφόσον είναι εφικτό, τα δισκία Madopar πρέπει να λαμβάνονται 30 λεπτά πριν ή μια ώρα μετά τα γεύματα, έτσι ώστε να αποφευχθεί η ανταγωνιστική επίδραση της ληφθείσας πρωτεΐνης στην πρόσληψη λεβοντόπα (βλέπε παράγραφο 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση) και να διευκολυνθεί η ταχύτερη έναρξη της δράσης.

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν κατά κύριο λόγο στα αρχικά στάδια της θεραπείας, μπορούν να περιοριστούν με τη λήψη του Madopar μαζί με ένα χαμηλό σε πρωτεΐνη γεύμα (πχ. μπισκότα) ή με υγρά, ή με αργή αύξηση της δόσης.

Συνήθης δοσολογία Η θεραπεία με Madopar, όπως συνηθίζεται για κάθε θεραπεία με λεβοντόπα, πρέπει να αρχίζει βαθμιαία.

Επιπλέον, σε όλες τις φάσεις της ασθένειας, η δοσολογία πρέπει να εκτιμάται ανάλογα με την περίπτωση και να διατηρείται όσο γίνεται χαμηλή. Οι επόμενες λοιπόν δοσολογικές οδηγίες θα πρέπει να θεωρούνται ως κατευθυντήριες.

Αρχική θεραπεία Στα αρχικά στάδια της νόσου του Πάρκινσον συνιστάται να αρχίζει η θεραπεία με ¼ του δισκίου Madopar "250", 3 ή 4 φορές την ημέρα Ασθενείς σε πιο προχωρημένο στάδιο της ασθένειας πρέπει να λαμβάνουν τη διπλάσια δόση.

Μόλις βεβαιωθεί η ανοχή του αρχικού θεραπευτικού σχήματος, η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί με εβδομαδιαία διαλείμματα χορηγώντας μία επιπλέον απλή δόση ημερησίως (π.χ. 4 ημερήσιες δόσεις αντί 3 κλπ.). Εάν είναι δυνατή η στενή παρακολούθηση του ασθενούς, οι προσαρμογές της δοσολογίας μπορεί να γίνουν κάθε 2 έως 3 ημέρες.

Γενικά, η βέλτιστη δράση παρέχεται με ημερήσια δόση από 300-800 mg λεβοντόπα και 75-200 mg βενσεραζίδη, που διαιρούνται σε 3 ή περισσότερες απλές δόσεις.

Εάν αποδειχθεί απαραίτητο να αυξηθεί ακόμη η ημερήσια δόση, αυτό πρέπει να γίνει μόνο σε μηνιαία διαλείμματα. Συνήθως χρειάζονται 4 έως 6 εβδομάδες για να επιτευχθεί το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα.

Θεραπεία συντήρησης Η μέση δόση συντήρησης είναι μισό δισκίο "250", 4 έως 6 φορές την ημέρα. Ο αριθμός των απλών δόσεων (όχι μικρότερος από 3) και η κατανομή τους στη διάρκεια της ημέρας πρέπει να προσαρμόζεται στις ατομικές απαιτήσεις.

Ειδικές δοσολογικές οδηγίες Νόσος του Parkinson Η δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται προσεκτικά σε όλους τους ασθενείς (βλέπε Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).

Ασθενείς που λαμβάνουν άλλους αντιπαρκινσονικούς παράγοντες μπορούν να λάβουν Madopar. Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου θεραπείας με Madopar, οπότε και η θεραπευτική δράση γίνεται εμφανής, η δοσολογία των άλλων φαρμάκων μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί ή και να διακοπούν σταδιακά.

Νεφρική ανεπάρκεια Τόσο η λεβοντόπα όσο και η βενσεραζίδη μεταβολίζονται εκτεταμένα και ποσοστό μικρότερο του 10% της λεβοντόπα αποβάλλεται αμετάβλητο από τους νεφρούς. Ως εκ τούτου, δεν είναι απαραίτητη μείωση της δόσης σε περίπτωση ήπιας ή μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας.

Το Madopar είναι καλά ανεκτό από ουραιμικούς ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Ηπατική ανεπάρκεια Φαρμακοκινητικά δεδομένα με λεβοντόπα σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν είναι διαθέσιμα.

4.3 Αντενδείξεις

Το Madopar αντενδείκνυται σε:

• ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη λεβοντόπα ή στη βενσεραζίδη ή σε κάποια από τα έκδοχα (αναφέρονται στην παράγραφο 6).

• ασθενείς που λαμβάνουν μη-εκλεκτικούς αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ), λόγω κινδύνου υπερτασικής κρίσης (βλέπε παράγραφο 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Ωστόσο, εκλεκτικοί ΜΑΟ-Β αναστολείς, όπως η σελεγιλίνη και η ρασαγιλίνη ή εκλεκτικοί ΜΑΟ-Α αναστολείς, όπως η μοκλοβεμίδη, δεν αντενδείκνυνται. Ο συνδυασμός των ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β αναστολέων είναι ισοδύναμος με τη μη-εκλεκτική αναστολή ΜΑΟ και για το λόγο αυτό δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με το Madopar (βλέπε παρ. 4.5 ‘‘Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης’’).

• σε ασθενείς με σοβαρή ενδοκρινολογική (φαιοχρωμοκύττωμα, υπερθυρεοειδισμός, σύνδρομο Cushing), νεφρική (εκτός των ασθενών με RLS οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση) ή ηπατική διαταραχή, καρδιακές διαταραχές (πχ. σοβαρές καρδιακές

αρρυθμίες και καρδιακή ανεπάρκεια), ψυχιατρικές νόσους με ψυχώσεις ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

• σε ασθενείς κάτω των 25 ετών (η σκελετική ανάπτυξη πρέπει να έχει ολοκληρωθεί).

• έγκυες γυναίκες ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία απουσία κατάλληλης αντισύλληψης (βλέπε παρ. 4.6 ‘‘Κύηση και γαλουχία’’). Εάν μία γυναίκα που λαμβάνει Madopar καταστεί έγκυος το φάρμακο πρέπει να διακοπεί (καθ’υπόδειξη του θεράποντος γιατρού).

4.4 Iδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Προειδοποιήσεις που σχετίζονται με ανοσολογικές αντιδράσεις Μπορεί να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ευαίσθητους ασθενείς.

Προειδοποιήσεις που σχετίζονται με νευρολογικές και ψυχιατρικές αντιδράσεις Το Madopar δεν πρέπει να διακόπτεται απότομα. Απότομη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε κατάσταση παρόμοια με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (υπερπυρεξία και μυϊκή δυσκαμψία, πιθανές ψυχολογικές διαταραχές και αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατινίνης στον ορό, επιπλέον σημεία σε σοβαρές περιπτώσεις ενδέχεται να περιλαμβάνουν τη μυοσφαιρινουρία, ραβδομυώλυση - και την οξεία νεφρική ανεπάρκεια), τα οποία μπορεί να αποβούν απειλητικά για τη ζωή. Εάν εμφανιστεί ο συνδυασμός των συμπτωμάτων αυτών, ο ασθενής πρέπει να είναι υπό ιατρική παρακολούθηση, εάν είναι απαραίτητο στο νοσοκομείο και να του δοθεί γρήγορη και κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει, μετά από κατάλληλη αξιολόγηση, και επανάληψη της θεραπείας με Madopar.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για πιθανά ψυχιατρικά συμπτώματα.

Η κατάθλιψη μπορεί να είναι μέρος της κλινικής εικόνας παρκινσονικών ασθενών αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Madopar.

Η λεβοντόπα έχει συσχετισθεί με υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης του ύπνου. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί αιφνίδια έναρξη του ύπνου κατά τη διάρκεια των καθημερινών δραστηριοτήτων, σε μερικές περιπτώσεις χωρίς να γίνει αντιληπτή ή χωρίς προειδοποιητικές ενδείξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την παρενέργεια αυτή και πρέπει να τους δοθούν οδηγίες να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεβοντόπα.

Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υπνηλία και/ή επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου, πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων. Επιπλέον, πρέπει να εξετασθεί μείωση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων).

Προειδοποιήσεις που σχετίζονται με οφθαλμικές επιδράσεις Συνιστάται η τακτική μέτρηση της ενδοφθάλμιας πίεσης σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας επειδή θεωρητικά η λεβοντόπα έχει τη δυνατότητα να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση.

Σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης (DDS):

Το Madopar μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης, οδηγώντας σε

υπερβολική χρήση του προϊόντος. Συνεπώς, μία μικρή υποομάδα ασθενών με Πάρκινσον (Parkinson Disease-PD) μπορεί να εμφανίσει έκπτωση της νοητικής λειτουργίας και συμπεριφορική διαταραχή, η οποία δύναται να αποδοθεί άμεσα στη λήψη αυξημένης ποσότητας φαρμακευτικής αγωγής παρά την αντίθετη συμβουλή του ιατρού και εκτός των απαιτούμενων δόσεων για τη θεραπεία της κινητικής αναπηρίας.

Προειδοποιήσεις σχετιζόμενες με Αλληλεπιδράσεις Αν για κάποιο ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με λεβοντόπα απαιτηθεί χορήγηση γενικής αναισθησίας, το κανονικό δοσολογικό σχήμα του Madopar πρέπει να συνεχιστεί μέχρι τη στιγμή του χειρουργείου, εκτός από την περίπτωση που πρέπει να χορηγηθεί αλοθάνιο. Επί γενικής αναισθησίας με αλοθάνιο η θεραπεία με Madopar θα πρέπει να σταματά 12 έως 48 ώρες πριν από κάθε χειρουργική επέμβαση γιατί μπορεί να εμφανιστούν διακυμάνσεις στην αρτηριακή πίεση και/ή αρρυθμίες σε ασθενείς που λαμβάνουν Madopar. Η θεραπεία με Madopar μπορεί να συνεχιστεί μετά τη χειρουργική επέμβαση, ενώ η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί σταδιακά στο προεγχειρητικό επίπεδο.

Εάν το Madopar πρόκειται να χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μη αναστρέψιμους μη- εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ, θα πρέπει να υπάρχει ένα διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων μεταξύ της διακοπής του αναστολέα ΜΑΟ και της έναρξης της θεραπείας με Madopar. Διαφορετικά είναι πιθανό να παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπερτασικές κρίσεις (βλέπε παρ. 4.3 ‘‘Αντενδείξεις’’ και 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών με ιδιότητες αποκλεισμού του υποδοχέα της ντοπαμίνης, ιδιαίτερα οι ανταγωνιστές του D2-υποδοχέα ενδέχεται να ανταγωνίζονται τις αντιπαρκινσονικές επιδράσεις της λεβοντόπα-βενσεραζίδης. Συνεπώς, ο ανωτέρω συνδυασμός πρέπει να διεξάγεται με προσοχή και ο ασθενής να παρακολουθείται προσεκτικά για μείωση της αντιπαρκινσονικής δράσης και επιδείνωση των συμπτωμάτων του Πάρκινσον.

Η ταυτόχρονη χορήγηση Madopar με συμπαθομιμητικούς παράγοντες (όπως η επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ισοπροτερενόλη ή αμφεταμίνη που διεγείρουν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα) μπορεί να ενισχύσει τη δράση τους συνεπώς, αυτοί οι συνδυασμοί δεν συνιστώνται. Σε περίπτωση που η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, είναι σημαντική η στενή παρακολούθηση του καρδιαγγειακού συστήματος και η δοσολογία των συμπαθομιμητικών παραγόντων μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί.

Όταν αρχίζει μια ανοσο-ενισχυτική θεραπεία με έναν αναστολέα COMT, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας του Madopar.

Τα αντιχολινεργικά δεν θα πρέπει να διακόπτονται απότομα όταν ξεκινάει η θεραπεία με το Madopar, επειδή η λεβοντόπα χρειάζεται χρόνο για να δράσει.

Ο συνδυασμός με αντιχολινεργικά, αμανταδίνη, σελεγιλίνη, βρωμοκρυπτίνη και αγωνιστές της ντοπαμίνης, είναι επιτρεπτός, αν και θα ενισχύσει τόσο τις επιθυμητές όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας. Μπορεί να είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση του Madopar ή των άλλων παραγόντων (βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης)

Εργαστηριακοί έλεγχοι Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιούνται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας και του αριθμού των αιμοσφαιρίων (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς με διαβήτη πρέπει να υποβάλλονται συχνά σε εξετάσεις σακχάρου στο

αίμα και η δοσολογία των αντιδιαβητικών παραγόντων θα πρέπει να προσαρμόζεται στα επίπεδα σακχάρου στο αίμα.

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερωθούν ότι μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα διαταραχών του ελέγχου των παρορμήσεων, συμπεριλαμβανομένης της παθολογικής κερδοσκοπίας, της αυξημένης λίμπιντο, της υπερσεξουαλικότητας, της καταναγκαστικής κατανάλωσης ή αγοράς, ανεξέλεγκτης βρώσης και καταναγκαστικής βρώσης, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, οι οποίες περιλαμβάνουν λεβοντόπα, συμπεριλαμβανομένου του Madopar. Συνιστάται η εξέταση της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων αυτού του είδους.

Κακόηθες μελάνωμα Οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με νόσο του Parkinson διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (περίπου 2-6 φορές μεγαλύτερο). Δεν είναι σαφές εάν ο αυξημένος κίνδυνος που παρατηρήθηκε οφείλονταν στη νόσο του Parkinson, ή σε άλλους παράγοντες όπως είναι η χρήση της λεβοντόπα για τη θεραπεία της νόσου του Parkinson. Επομένως, οι ασθενείς και πάροχοι συμβουλεύονται να παρακολουθούν τακτικά την πιθανή εμφάνιση μελανωμάτων κατά τη χρήση της λεβοντόπα-βενσεραζίδης σε οποιαδήποτε ένδειξη. Ιδανικά, θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά διαστήματα δερματολογικές εξετάσεις από κατάλληλα εκπαιδευμένα άτομα (π.χ. δερματολόγους).

Γυναίκες και άνδρες με αναπαραγωγική ικανότητα Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια)

Τεστ κύησης Ένα τεστ κύησης πριν από τη θεραπεία συνιστάται για να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη.

Αντισύλληψη Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Madopar πρέπει να χρησιμοποιείται επαρκής αντισύλληψη σε γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής.

Έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νάτριο (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Η πληροφορία αυτή είναι σημαντική για προϊόντα, τα οποία χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας νατρίου, ώστε οι γιατροί να λαμβάνουν πληροφορίες και οι γονείς ή ασθενείς να καθησυχάζονται σχετικά με το χαμηλό επίπεδο νατρίου στο προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η συγχορήγηση του αντιχολινεργικού φαρμάκου τριεξυφενιδύλη με την καθιερωμένη δόση λεβοντόπα-βενσεραζίδης μειώνει την ταχύτητα, αλλά όχι την έκταση απορρόφησης της λεβοντόπα.

Ο θειικός σίδηρος μειώνει τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και την AUC της λεβοντόπα κατά 30-50%. Οι φαρμακοκινητικές αλλαγές που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης θειικού σιδήρου εμφανίζονται να είναι κλινικά σημαντικές σε μερικούς αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς.

Η μετοκλοπραμίδη αυξάνει το ποσοστό απορρόφησης της λεβοντόπα.

H δομπεριδόνη μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα ως αποτέλεσμα της αυξημένης απορρόφησης της λεβοντόπα στο έντερο με διέγερση της γαστρικής κένωσης.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η θεραπεία με νευροληπτικά, οπιοειδή και αντιυπερτασικά που περιέχουν ρεζερπίνη αναστέλλει τη δράση του Madopar.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών με ιδιότητες αποκλεισμού του υποδοχέα της ντοπαμίνης, ειδικά ανταγωνιστών του D2-υποδοχέα ενδέχεται να ανταγωνίζεται τις αντιπαρκινσονικές επιδράσεις της λεβοντόπα-βενσεραζίδης. Επομένως, θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για απώλεια αντιπαρκινσονικής επίδρασης και επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων.

Συμπτωματική ορθοστατική υπόταση σημειώθηκε όταν οι συνδυασμοί λεβοντόπα και αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης προστέθηκαν στη θεραπεία ασθενών που είχαν λάβει ήδη θεραπεία με αντιϋπερτασικά. Η λεβοντόπα-βενσεραζίδη πρέπει να προστεθεί με προσοχή στους ασθενείς που λαμβάνουν αντιϋπερτασική φαρμακευτική αγωγή. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται προκειμένου να επιτραπεί η πιθανή προσαρμογή της δόσης οποιουδήποτε φαρμάκου, εάν απαιτείται.

Η συγχορήγηση λεβοντόπα-βενσεραζίδης με συμπαθομιμητικά (παράγοντες όπως είναι η επινεφρίνη, η νορεπινεφρίνη, η ισοπροτερενόλη ή η αμφεταμίνη, οι οποίοι διεγείρουν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα) ενδέχεται να ενισχύσει τις επιδράσεις τους. Επομένως, οι συγκεκριμένοι συνδυασμοί δεν συνιστώνται. Σε περίπτωση που καταστεί απαραίτητη η συγχορήγηση, η στενή παρακολούθηση του καρδιαγγειακού συστήματος είναι ουσιαστική, και η δόση των συμπαθομιμητικών παραγόντων ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί.

Η δράση της Levodopa μπορεί να εξουδετερωθεί με βιταμίνη Β . Ο ανταγωνισμός αυτός δε συμβαίνει εάν η λεβοντόπα συνδυάζεται με αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης. Επομένως, το Madopar μπορεί να χορηγείται συγχρόνως με πολυβιταμινούχα που περιλαμβάνουν βιταμίνη Β 6.

Εάν το Madopar χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μη αναστρέψιμους μη-εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ, θα πρέπει η θεραπεία με Madopar να ξεκινήσει τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή του αναστολέα ΜΑΟ. Διαφορετικά είναι πιθανό να παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπερτασικές κρίσεις (βλέπε παρ. 4.3 ‘‘Αντενδείξεις’’). Εκλεκτικοί ΜΑΟ-Β αναστολείς, όπως η σελεγιλίνη και η ρασαγιλίνη και εκλεκτικοί ΜΑΟ-Α αναστολείς, όπως η μοκλοβεμίδη, μπορούν να συνταγογραφηθούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Madopar. Συνιστάται να γίνεται ξανά ρύθμιση της δόσης με λεβοντόπα ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την ανοχή. Ο συνδυασμός αναστολέων ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β είναι ισοδύναμος με τη μη-εκλεκτική ΜΑΟ αναστολή και για το λόγο αυτό ο συνδυασμός δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με το Madopar (βλέπε παρ. 4.3 “Αντενδείξεις”).

Ο συνδυασμός με αντιχολινεργικά, αμανταδίνη, σελεγιλίνη, βρωμοκριπτίνη και αγωνιστές της ντοπαμίνης, είναι επιτρεπτός, αν και αυτός θα ενισχύσει τόσο τις επιθυμητές όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας. Μπορεί να είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση του Madopar ή των άλλων παραγόντων. Κατά την εισαγωγή μιας επικουρικής θεραπείας με αναστολέα COMT ίσως χρειαστεί μείωση της δόσης του Madopar. Τα αντιχολινεργικά δεν θα πρέπει να διακόπτονται απότομα όταν ξεκινάει η θεραπεία με το Madopar, επειδή η λεβοντόπα χρειάζεται χρόνο για να δράσει.

Αλληλεπιδράσεις σε εργαστηριακές δοκιμές Η λεβοντόπα μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα των εργαστηριακών δοκιμασιών για κατεχολαμίνες, κρεατινίνη, ουρικό οξύ και γλυκοζουρία. Τα αποτελέσματα εξετάσεων ούρων μπορεί να είναι ψευδώς θετικά για κετονικά σωμάτια.

Η δοκιμασία Coombs μπορεί να δώσει ψευδώς θετικό αποτέλεσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν Madopar.

Αλληλεπιδράσεις με τροφή Μείωση της επίδρασης παρατηρείται όταν το φάρμακο λαμβάνεται με γεύμα πλούσιο σε πρωτεΐνη.

Η λεβοντόπα είναι ένα μεγάλο, ουδέτερο αμινοξύ (LNAAs) και ανταγωνίζεται με LNAAs από διαιτητική πρωτεΐνη για μεταφορά μέσω του γαστρικού βλεννογόνου και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών με υποδοχείς της ντοπαμίνης με ιδιότητες ανασταλτικές, ιδιαίτερα οι ανταγωνιστές των υποδοχέων D2 μπορεί να ανταγωνίζονται τις αντιπαρκινσονικές δράσεις της λεβοντόπα-βενσεραζίδης. Η λεβοντόπα μπορεί να μειώσει τις αντιψυχωσικές δράσεις αυτών των φαρμάκων. Αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

Το Madopar πρέπει να διακόπτεται 12-48 ώρες πριν από χειρουργική επέμβαση κατά την οποία απαιτείται γενική αναισθησία με αλοθάνιο καθώς μπορεί να εμφανιστούν διακυμάνσεις της αρτηριακής πίεσης και/ή αρρυθμίες.

Για τη χορήγηση άλλων αναισθητικών για γενική αναισθησία βλ. λήμμα «4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Το Madopar αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα επί απουσίας επαρκούς αντισύλληψης (β. παραγράφους 4.3 Αντενδείξεις και 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια – Αναπαραγωγική τοξικότητα). Συνιστάται ένα τεστ εγκυμοσύνης πριν τη θεραπεία για να αποκλείσουμε την εγκυμοσύνη.

Εάν προκύψει εγκυμοσύνη σε μια γυναίκα που λαμβάνει Madopar, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί (όπως συνιστάται από τον θεράποντα ιατρό).

Κατά τον Τοκετό Η ασφαλής χρήση του Madopar κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν έχει καθοριστεί.

Γαλουχία Η ασφαλής χρήση του Madopar κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει καθοριστεί.

Δεν είναι γνωστό εάν η βενσεραζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Οι μητέρες που πρέπει να λάβουν θεραπεία με Madopar δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους, διότι δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα εμφάνισης σκελετικών δυσπλασιών στα βρέφη.

Γονιμότητα Δεν είχαν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Madopar μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν λεβοντόπα και εμφανίζουν υπνηλία και/ή επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου, πρέπει να γίνει σύσταση να απέχουν από την οδήγηση ή την ενασχόληση με δραστηριότητες όπου η μειωμένη εγρήγορση θα μπορούσε να θέσει αυτούς ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων), μέχρι την επίλυση αυτών των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων και της υπνηλίας (βλέπε επίσης παρ. 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Madopar (η συχνότητα δεν είναι γνωστή, δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) με βάση τις αυθόρμητες αναφορές περιστατικών και τις βιβλιογραφικές αναφορές.

Η αντίστοιχη εκτίμηση της κατηγορίας συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη κατηγοριοποίηση: πολύ συχνές (≥1 / 10). συχνές (≥1 / 100 έως <1/10); όχι συχνές (≥1 / 1.000 έως <1/100). σπάνιες (≥1 / 10.000 έως <1 / 1.000). πολύ σπάνιες (<1 / 10.000), μη γνωστές (αυτές οι αντιδράσεις αναφέρθηκαν οικειοθελώς από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, επομένως δεν είναι πάντοτε δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητα ή να καθοριστεί αιτιώδης σχέση με την έκθεση στο φάρμακο).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

1 βλέπε παράγραφο 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση - Εργαστηριακοί έλεγχοι Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων:

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων όπως παθολογική κερδοσκοπία, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, καταναγκαστική κατανάλωση ή αγορά, ανεξέλεγκτη βρώση και καταναγκαστική βρώση, μπορούν να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, οι οποίες περιλαμβάνουν λεβοντόπα, συμπεριλαμβανομένου του Madopar.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Σε μεταγενέστερα στάδια θεραπείας μπορεί να εμφανιστεί δυσκινησία (πχ. χορειόμορφη ή αθετωσική). Αυτές μπορούν συνήθως να σταματήσουν ή να γίνουν ανεκτές, με μείωση της δοσολογίας. Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης αγωγής, μπορεί επίσης να εμφανιστούν διακυμάνσεις στη θεραπευτική ανταπόκριση.

Αυτές περιλαμβάνουν “παγώματα” (freezing episodes), φαινόμενα τέλους-δόσης (end of dose deterioration) και επίδραση κινητικότητας και μη κινητικότητας (“on-off” effect). Τα φαινόμενα αυτά μπορεί συνήθως να εξαλειφθούν ή να γίνουν ανεκτά, με ρύθμιση της δοσολογίας και χορήγηση μικρότερων εφάπαξ δόσεων με αυξημένη συχνότητα. Μπορεί να πραγματοποιηθεί άλλη μία απόπειρα αύξησης της δόσης επακολούθως ώστε να ενισχυθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Το Madopar, συσχετίζεται με υπνηλία και πολύ σπάνια έχει

συσχετισθεί με υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας και με επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου.

Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών: Η ανάπτυξη αύξησης (χρονικής εναλλαγής των συμπτωμάτων από το απόγευμα/βράδυ σε νωρίς το απόγευμα και το απόγευμα πριν από τη λήψη της επόμενης νυχτερινής δόσης, είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ντοπαμινεργικής μακροχρόνιας θεραπείας.

Αγγειακές διαταραχές: Οι ορθοστατικές διαταραχές συνήθως βελτιώνονται μετά από μείωση της δοσολογίας του Madopar.

Διαταραχές του γαστρεντερικού: Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό, που μπορεί να παρατηρηθούν κυρίως κατά τα πρώτα στάδια της θεραπείας, μπορούν να τεθούν υπό έλεγχο λαμβάνοντας το Madopar μαζί με χαμηλό σε πρωτεΐνη γεύμα ή υγρό ή με την αργή αύξηση της δοσολογίας.

Έρευνες: Μπορεί να αλλοιωθεί το χρώμα των ούρων, αποκτώντας μια κόκκινη απόχρωση η οποία σκουραίνει κατά την παραμονή τους.

Άλλα σωματικά υγρά ή ιστοί μπορεί επίσης να αποχρωματιστούν ή να χρωματιστούν συμπεριλαμβανομένου σάλιου, γλώσσας, δοντιών ή βλεννογόνου του στόματος.

Αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό ισχύει και για κάθε πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω). Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.

Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Τα συμπτώματα και τα σημεία της υπερδοσολογίας είναι ποιοτικά παρόμοια με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του Madopar στις θεραπευτικές δόσεις αλλά μπορεί να είναι μεγαλύτερης σοβαρότητας. Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε : καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες (πχ. καρδιακές αρρυθμίες), ψυχιατρικές διαταραχές (πχ σύγχυση και αϋπνία), γαστρεντερικά συμβάματα (πχ. ναυτία και έμετο) και μη φυσιολογικές ακούσιες κινήσεις (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες – Εμπειρία μετά την κυκλοφορία).

Θεραπεία Συνιστάται η παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και η εφαρμογή υποστηρικτικών μέτρων σύμφωνα με την κατάσταση του ασθενούς. Συγκεκριμένα οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν συμπτωματική θεραπεία για καρδιαγγειακές επιδράσεις (πχ αντιαρρυθμικά) ή τις επιδράσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (πχ. διεγερτικά του αναπνευστικού, νευροληπτικά).

Επιπροσθέτως, για τις μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης η περαιτέρω απορρόφηση πρέπει να προληφθεί με κατάλληλη μέθοδο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Κωδικός ATC: N04BA02 Το Madopar είναι συνδυασμός της λεβοντόπα [3-(3,4 διυδροξυφαινυλο)-L-αλανίνη] και του αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης, της βενζεραζίδης [1-DL-σερυλο-2-(2,3,4 τριυδροβενζυλο)- υδραζίνη], σε αναλογία 4 προς 1.

Η ντοπαμίνη, που δεν βρίσκεται σε επαρκείς ποσότητες στον εγκέφαλο του παρκινσονικού ασθενούς, ενεργεί σαν νευροδιαβιβαστής στα βασικά γάγγλια.

Η λεβοντόπα (INN) ή L-DOPA είναι μια ενδιάμεση ουσία που συμμετέχει στην ντοπαμινεργική βιοσύνθεση. Η λεβοντόπα (πρόδρομος της ντοπαμίνης) χρησιμοποιείται ως προφάρμακο για την αύξηση των επιπέδων ντοπαμίνης καθώς μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ενώ η ντοπαμίνη αυτή καθ’ αυτή δεν μπορεί. Μόλις η λεβοντόπα εισέλθει στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), μεταβολίζεται σε ντοπαμίνη με την αρωματική L-amino acid decarboxylase.

Μετά τη χορήγηση, η λεβοντόπα γρήγορα αποκαρβοξυλιώνεται σε ντοπαμίνη, σε περιοχές εκτός και εντός του εγκεφάλου. Αποτέλεσμα αυτού είναι η περισσότερη ποσότητα της λεβοντόπα που χορηγήθηκε να μην είναι διαθέσιμη στα βασικά γάγγλια, ενώ η ντοπαμίνη που παρήχθη περιφερικά συχνά προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι λοιπόν ιδιαίτερα επιθυμητό να ανασταλεί η εκτός εγκεφάλου αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα. Αυτό επιτυγχάνεται με τη σύγχρονη χορήγηση λεβοντόπα και βενζεραζίδης, ενός περιφερικού αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης.

Το Madopar είναι συνδυασμός αυτών των 2 ουσιών σε αναλογία 4:1 - αυτή η αναλογία έχει αποδειχθεί από τις κλινικές μελέτες και τη θεραπευτική χρήση ως η βέλτιστη και είναι επομένως τόσο αποτελεσματική όσο εάν χορηγούνταν μεγαλύτερες δόσεις μόνο της λεβοντόπα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η λεβοντόπα απορροφάται κυρίως στις ανώτερες περιοχές του λεπτού εντέρου και η απορρόφηση είναι ανεξάρτητη από την περιοχή.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβοντόπα στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου μία ώρα μετά τη λήψη του δισκίου Madopar.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα στα δισκία Madopar είναι 98% (εύρος 74- 112%).

Η μέγιστη συγκέντρωση λεβοντόπα στο πλάσμα και η έκταση της απορρόφησής της (AUC)

αυξάνονται αναλογικά με τη δόση (50-200 mg λεβοντόπα).

Η πρόσληψη τροφής μειώνει την ταχύτητα και το μέγεθος απορρόφησης της λεβοντόπα. Η μέγιστη συγκέντρωση της λεβοντόπα στο πλάσμα είναι κατά 30% μικρότερη και λαμβάνεται αργότερα όταν τα δισκία Madopar χορηγούνται μετά από ένα κανονικό γεύμα. Η έκταση της απορρόφησης της λεβοντόπα μειώνεται κατά 15%.

Κατανομή Η λεβοντόπα διαπερνά το γαστρικό βλεννογόνο και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω ενός συστήματος μεταφοράς που εμφανίζει κινητική κορεσμού. Δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής είναι 57 λίτρα. Η AUC της λεβοντόπα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι 12 % αυτής στο πλάσμα.

Σε αντίθεση με τη λεβοντόπα, η βενσεραζίδη σε θεραπευτικές δόσεις, δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Συγκεντρώνεται κυρίως στους νεφρούς, στους πνεύμονες, στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ.

Μεταβολισμός Η λεβοντόπα μεταβολίζεται μέσω δύο κύριων οδών (αποκαρβοξυλίωση και Ο-μεθυλίωση)

και μέσω δύο δευτερευόντων (διαμίνωση και οξείδωση).

Η αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα, που έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ντοπαμίνης πραγματοποιείται με τη βοήθεια της αποκαρβοξυλάσης αρωματικού αμινοξέος που υπάρχει σε αφθονία στην εντερική οδό, στους νεφρούς και την καρδιά εκτός από το ήπαρ (βλέπε παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης – Ειδικές δοσολογικές οδηγίες). Τα κυριότερα τελικά προϊόντα αυτής της οδού είναι το ομοβανιλλικό οξύ και το διϋδροξυφαινυλοοξικό οξύ.

Η κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράση μεθυλιώνει τη λεβοντόπα προς 3-Ο-μεθυλντόπα. Αυτός ο κύριος μεταβολίτης του πλάσματος έχει χρόνο ημιζωής της αποβολής 15 ώρες και συσσωρεύεται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις του Madopar.

Η μειωμένη περιφερική αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα όταν χορηγείται με βενσεραζίδη, έχει σαν αποτέλεσμα υψηλότερες συγκεντρώσεις της λεβοντόπα και του 3-Ο-μεθυλντόπα στο πλάσμα και μικρότερες συγκεντρώσεις των κατεχολαμινών (ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη) και των φαινυλοκαρβοξυλικών οξέων (ομοβανιλλικό οξύ και διϋδροξυφαινυλοοξικό οξύ) στο πλάσμα.

Η βενσεραζίδη υδροξυλιώνεται προς τριϋδροξυβενζυλοϋδραζίνη στον εντερικό βλεννογόνο και στο ήπαρ. Αυτός ο μεταβολίτης είναι ισχυρός αναστολέας της καρβοξυλάσης του αρωματικού αμινοξέος.

Αποβολή Παρουσία της αποκαρβοξυλάσης που αναστέλλει περιφερικά τη λεβοντόπα, ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της λεβοντόπα είναι περίπου 1,5 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι λίγο μεγαλύτερος (περίπου 25%) σε γηριατρικούς ασθενείς (65-78 ετών) με νόσο Parkinson. Η κάθαρση της λεβοντόπα από το πλάσμα είναι περίπου 430 ml/min.

Η βενσεζαρίδη αποβάλλεται σχεδόν ολοκληρωτικά μέσω μεταβολισμού. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα (64%) και σε μικρότερο βαθμό στα κόπρανα (24%).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Δεν είναι διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ουραιμικούς ασθενείς και ηπατοπαθείς.

Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα διαθέσιμα για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της λεβοντόπα Σε μεγαλύτερης ηλικίας Παρκινσονικούς ασθενείς (65-78 ετών) τόσο ο χρόνος ημίσειας αποβολής και η τιμή της AUC της λεβοντόπα είναι περίπου 25% υψηλότερη από αυτή των νεότερων ασθενών (34-64 ετών). Η στατιστικά σημαντική επίδραση της ηλικίας είναι κλινικά αμελητέα και είναι ήσσονος σημασίας για το δοσολογικό σχήμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση:

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες καρκινογένεσης για τον προσδιορισμό του καρκινογόνου δυναμικού του Madopar.

Μεταλλαξιογένεση:

Δεν διαπιστώθηκε μεταλλαξιογένεση για το Madopar και τα δραστικά του συστατικά (λεβοντόπα και βενσεραζίδη), στη δοκιμασία Ames. Δεν είναι διαθέσιμα περαιτέρω στοιχεία.

Επίδραση στη γονιμότητα:

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες γονιμότητας σε πειραματόζωα με Madopar.

Τερατογένεση-Αναπαραγωγική τοξικότητα:

Οι μελέτες τερατογένεσης δεν έδειξαν τερατογόνο δράση ή επίδραση στη σκελετική ανάπτυξη σε μυς (400mg/kg), επίμυες (600mg/kg, 250mg/kg), και κονίκλους (120mg/kg, 150mg/kg).

Σε τοξικά επίπεδα δόσεων τα οποία χορηγήθηκαν στις μητέρες, αυξήθηκαν οι ενδομήτριοι θάνατοι σε κονίκλους και / ή μειώθηκε το βάρος του εμβρύου σε επίμυες.

Γενικές τοξικολογικές μελέτες σε επίμυες έδειξαν την πιθανότητα διαταραγμένης σκελετικής ανάπτυξης.

Δεν είναι διαθέσιμα άλλα σημαντικά δεδομένα από πειραματόζωα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη Ασβέστιο φωσφορικό όξινο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο Πολυβιδόνη Μαγνήσιο στεατικό Αιθυλοκυτταρίνη Σιδήρου οξείδιο ερυθρό C.I. 77491 Ε172 Πυριτικό οξύ Δοκουσικό νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

48 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 25oC.

Διατηρείται τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προφυλάσσεται από την υγρασία Πρέπει να φυλάσσεται στην αρχική του συσκευασία

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο 30 δισκίων (ανοικτό κόκκινο) διπλοχαραγμένων

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < και άλλος χειρισμός>

Η απελευθέρωση των φαρμακευτικών προϊόντων στο περιβάλλον θα πρέπει να ελαχιστοποιηθεί. Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται μέσω αποβλήτων και πρέπει να αποφεύγεται η απόρριψή τους μέσω οικιακών απορριμμάτων.

Κάθε μη συνταγογραφούμενο φαρμακευτικό προϊόν ή απόβλητο πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche (Hellas) A.E.

Αλαμάνας 4 & Δελφών 151 25 Μαρούσι, Αττική Τηλ: 210 6166100

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

4970/13.06.2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία της πρώτης έγκρισης: 12.10.1981 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας: 18.09.2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ