MATRIFEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Matrifen, 12 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο Matrifen, 25 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο Matrifen, 50 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο Matrifen, 75 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο Matrifen, 100 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Matrifen 12 μικρογραμμάρια/ώρα: Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει 1,38 mg φαιντανύλης σε έμπλαστρο 4,2 cm2 και απελευθερώνει φαιντανύλη 12 μικρογραμμάρια/ώρα.

Matrifen 25 μικρογραμμάρια/ώρα: Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει 2,75 mg φαιντανύλης σε έμπλαστρο 8,4 cm2 και απελευθερώνει φαιντανύλη 25 μικρογραμμάρια/ώρα.

Matrifen 50 μικρογραμμάρια/ώρα: Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει 5,50 mg φαιντανύλης σε έμπλαστρο 16,8 cm2 και απελευθερώνει φαιντανύλη 50 μικρογραμμάρια/ώρα.

Matrifen 75 μικρογραμμάρια/ώρα: Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει 8,25 mg φαιντανύλης σε έμπλαστρο 25,2 cm2 και απελευθερώνει φαιντανύλη 75 μικρογραμμάρια/ώρα.

Matrifen 100 μικρογραμμάρια/ώρα: Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει 11,0 mg φαιντανύλης σε έμπλαστρο 33,6 cm2 και απελευθερώνει φαιντανύλη 100 μικρογραμμάρια/ώρα.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διαδερμικό έμπλαστρο.

Oρθογώνιο, ημιδιαφανές έμπλαστρο επάνω σε αφαιρούμενο προστατευτικό υμένιο. Το προστατευτικό υμένιο είναι μεγαλύτερο από το έμπλαστρο.

Τα έμπλαστρα είναι σημασμένα με έγχρωμη τύπωση που αναφέρει το εμπορικό όνομα, τη δραστική ουσία και την περιεκτικότητα:

Matrifen έμπλαστρο 12 μικρογραμμαρίων/ώρα: τύπωση χρώματος καφέ Matrifen έμπλαστρο 25 μικρογραμμαρίων/ώρα: τύπωση χρώματος κόκκινου Matrifen έμπλαστρο 50 μικρογραμμαρίων/ώρα: τύπωση χρώματος πράσινου Matrifen έμπλαστρο 75 μικρογραμμαρίων/ώρα: τύπωση χρώματος μπλε ανοικτού Matrifen έμπλαστρο 100 μικρογραμμαρίων/ώρα: τύπωση χρώματος γκρι

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες:

Το Matrifen ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του σοβαρού χρόνιου άλγους για το οποίο απαιτείται συνεχής μακροχρόνια χορήγηση οπιοειδών.

Παιδιά:

Μακροχρόνια αντιμετώπιση του σοβαρού χρόνιου άλγους σε παιδιά από την ηλικία των 2 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με οπιοειδή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οι δόσεις του Matrifen πρέπει να εξατομικεύονται βάσει της κατάστασης του ασθενούς και πρέπει να αξιολογούνται σε τακτικά χρονικά διαστήματα μετά την εφαρμογή. Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Τα έμπλαστρα είναι σχεδιασμένα να παρέχουν περίπου 12, 25, 50, 75 και 100 mcg/h φαιντανύλης στη συστηματική κυκλοφορία, τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 και 2,4 mg ανά ημέρα, αντίστοιχα.

Επιλογή αρχικής δόσης Η κατάλληλη αρχική δόση του Matrifen πρέπει να βασίζεται στην τρέχουσα χρήση οπιοειδών από τον ασθενή. Το Matrifen συνιστάται να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έχουν επιδείξει ανοχή στα οπιοειδή. Άλλοι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη είναι η τρέχουσα γενική και ιατρική κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων του μεγέθους του σώματος, της ηλικίας και της έκτασης της εξασθένισης καθώς και του βαθμού ανοχής στα οπιοειδή.

Ενήλικες:

Ασθενείς με ανοχή σε οπιοειδή Για τη μετάβαση ασθενών με ανοχή σε οπιοειδή από από του στόματος ή παρεντερική θεραπεία με οπιοειδή σε θεραπεία με Matrifen, παρακαλείσθε να δείτε τον πίνακα ισοδύναμης αναλγητικής δραστικότητας πιο κάτω. Η δοσολογία μπορεί να τιτλοποιείται προς τα πάνω ή προς τα κάτω, εάν απαιτείται, με αυξήσεις είτε κατά 12 είτε κατά 25 mcg/ώρα, για να επιτευχθεί η χαμηλότερη κατάλληλη δόση του Matrifen, ανάλογα με την ανταπόκριση και τις συμπληρωματικές αναλγητικές απαιτήσεις.

Ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν Γενικά, η διαδερμική οδός δεν συνιστάται σε ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές οδοί χορήγησης (από του στόματος, παρεντερική).

Για την πρόληψη υπερδοσολογίας συνιστάται οι ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν να λαμβάνουν χαμηλές δόσεις οπιοειδών άμεσης αποδέσμευσης (π.χ. μορφίνης, υδρομορφόνης, οξυκωδόνης, τραμαδόλης, κωδεΐνης) οι οποίες πρέπει να τιτλοποιούνται έως την επίτευξη ισοδύναμης αναλγητικής δοσολογίας σε σχέση με το Matrifen με ρυθμό απελευθέρωσης 12 mcg/h ή 25 mcg/h. Οι ασθενείς, στη συνέχεια, μπορούν να μεταβούν σε Matrifen.

Στην περίπτωση που δεν θεωρείται πιθανή η έναρξη της θεραπείας με από του στόματος οπιοειδή και το Matrifen θεωρείται ως η μόνη κατάλληλη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν, πρέπει να εξετάζεται η χρήση μόνο της χαμηλότερης δόσης έναρξης (δηλ.

12 mcg/h). Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Στους ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν, η πιθανότητα εμφάνισης σοβαρού ή απειλητικού για τη ζωή υποαερισμού εξακολουθεί να υφίσταται ακόμη και όταν κατά την έναρξη της θεραπείας χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση του Matrifen (βλ. ενότητες 4.4 και 4.9).

Μετατροπή σε ισοδύναμη αναλγητική δραστικότητα Στους ασθενείς οι οποίοι επί του παρόντος λαμβάνουν οπιοειδή αναλγητικά, η δόση έναρξης του Matrifen πρέπει να βασίζεται στην ημερήσια δόση του προηγούμενου οπιοειδούς. Για τον υπολογισμό της κατάλληλης δόσης έναρξης του Matrifen, ακολουθείστε τα παρακάτω βήματα.

1. Υπολογίστε την 24-ωρη δόση (mg/ημέρα) του οπιοειδούς που χρησιμοποιείται επί του

παρόντος.

2. Μετατρέψτε αυτή την ποσότητα στην ισοδύναμη 24-ωρη αναλγητική δόση από του στόματος μορφίνης χρησιμοποιώντας τους συντελεστές πολλαπλασιασμού στον Πίνακα 1 για την κατάλληλη οδό χορήγησης.

3. Για να εξαγάγετε τη δοσολογία του Matrifen που αντιστοιχεί στην 24-ωρη υπολογισθείσα δοσολογία μορφίνης ισοδύναμης αναλγητικής δραστικότητας, χρησιμοποιείστε τον Πίνακα μετατροπής της δοσολογίας 2 ή 3, ως εξής:

α) Ο Πίνακας 2 αφορά ενήλικες ασθενείς που έχουν ανάγκη εναλλαγής των οποιοειδών ή που κλινικά είναι λιγότερο σταθεροί (λόγος μετατροπής από την από του στόματος μορφίνη σε διαδερμική φαιντανύλη περίπου ίσος με 150:1).

β) Ο Πίνακας 3 αφορά σε ενήλικες ασθενείς που βρίσκονται σε ένα σταθεροποιημένο, καλά ανεκτό σχήμα οπιοειδούς (λόγος μετατροπής από την από του στόματος μορφίνη σε διαδερμική φαιντανύλη περίπου ίσος με 100:1).

Πίνακας 1: Πίνακας Mετατροπής – Συντελεστές Πολλαπλασιασμού για τη Μετατροπή της Ημερήσιας Δόσης των Προηγούμενων Οπιοειδών στην 24-ωρη Δόση από του Στόματος Μορφίνης Ισοδύναμης Αναλγητικής Δραστικότητας (mg/ημέρα Προηγούμενο Οπιοειδές x Συντελεστή = 24-ωρη δόση από του Στόματος Μορφίνης Ισοδύναμης Αναλγητικής Δραστικότητας)

α Η από του στόματος/ενδομυϊκή (IM) δραστικότητα για τη μορφίνη βασίζεται σε κλινική εμπειρία σε ασθενείς με χρόνιο άλγος.

β Βάσει μελετών χορήγησης εφάπαξ δόσης στις οποίες μια ενδομυϊκή δόση κάθε αναφερόμενης δραστικής ουσίας συγκρίθηκε με τη μορφίνη προκειμένου να καθιερωθεί η σχετική ισχύς. Οι από του στόματος δόσεις είναι αυτές οι οποίες συνιστώνται κατά τη μετάβαση από παρεντερική σε από του στόματος οδό χορήγησης.

Πίνακας 2: Συνιστώμενη αρχική δοσολογία του Matrifen με βάση την ημερήσια δόση της από του στόματος μορφίνης (για ασθενείς για τους οποίους απαιτείται εναλλαγή οπιοειδών ή για

ασθενείς που κλινικά είναι λιγότερο σταθεροί: ο λόγος μετατροπής από την από του στόματος μορφίνη σε διαδερμική φαιντανύλη είναι περίπου ίσος με 150:1) 1 Δόση από του στόματος μορφίνης ανά Δοσολογία 24-ωρο Matrifen (mg/ημέρα) (mcg/h)

<90 12 90-134 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 1 Σε κλινικές μελέτες αυτά τα εύρη των ημερήσιων δόσεων από του στόματος μορφίνης χρησιμοποιήθηκαν ως βάση για τη μετατροπή σε Μatrifen.

Πίνακας 3: Συνιστώμενη αρχική δοσολογία Matrifen με βάση την ημερήσια από του στόματος δοσολογία μορφίνης (για ασθενείς σε σταθερή και καλά ανεκτή θεραπεία με οπιοειδές: ο λόγος μετατροπής από την από του στόματος μορφίνη σε διαδερμική φαιντανύλη είναι περίπου ίσος με 100:1)

Δόση από του στόματος μορφίνης ανά 24-ωρο Δοσολογία (mg/ημέρα) Matrifen (mcg/h)

≤ 44 12 45-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 Η αρχική εκτίμηση της μέγιστης αναλγητικής δράσης του Matrifen δεν μπορεί να γίνει προτού το έμπλαστρο χρησιμοποιηθεί για 24 ώρες. Η καθυστέρηση αυτή οφείλεται στη σταδιακή αύξηση της συγκέντρωσης της φαιντανύλης στον ορό στις 24 ώρες που ακολουθούν την αρχική εφαρμογή του εμπλάστρου.

Η προηγούμενη αναλγητική θεραπεία πρέπει, συνεπώς, να διακοπεί σταδιακά μετά την εφαρμογή της πρώτης δόσης μέχρι την επίτευξη αναλγητικής αποτελεσματικότητας με το Matrifen.

Τιτλοποίηση της δόσης και θεραπεία συντήρησης Το έμπλαστρο Matrifen πρέπει να αντικαθίσταται κάθε 72 ώρες.

Η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να γίνεται εξατομικευμένα βάσει της μέσης ημερήσιας χρήσης συμπληρωματικών αναλγητικών μέχρι να επιτευχθεί ισορροπία μεταξύ αναλγητικής αποτελεσματικότητας και ανεκτότητας. Η τιτλοποίηση της δοσολογίας πρέπει κανονικά να πραγματοποιείται σε αυξήσεις της δόσης της τάξεως των 12 mcg/h ή 25 mcg/h, αν και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συμπληρωματικές ανάγκες του ασθενούς για αναλγητικά (από του στόματος μορφίνη 45/90 mg/ημέρα  Matrifen 12/25 mcg/h) και η κατάσταση του άλγους του ασθενούς. Μετά από μια αύξηση της δόσης, μπορεί να χρειαστούν έως και 6 ημέρες για τον ασθενή προκειμένου να επιτευχθεί ισορροπία στο νέο δοσολογικό επίπεδο. Ως εκ τούτου, μετά από μια αύξηση της δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν το έμπλαστρο με την υψηλότερη δόση μέσω δύο εφαρμογών των 72 ωρών πριν από οποιαδήποτε περαιτέρω αύξηση του επιπέδου της δόσης.

Για δόσεις μεγαλύτερες των 100 mcg/h μπορούν να χρησιμοποιηθούν περισσότερα από ένα έμπλαστρα Matrifen. Οι ασθενείς μπορεί να χρειάζονται περιοδικές συμπληρωματικές δόσεις ενός βραχείας δράσης αναλγητικού για οξείες εξάρσεις του άλγους. Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν επιπρόσθετες ή εναλλακτικές μεθόδους χορήγησης οπιοειδών όταν η δόση του Matrifen υπερβαίνει τα 300 mcg/h.

Ελλείψει επαρκούς ελέγχου του άλγους, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο υπεραλγησίας, ανοχής και εξέλιξης της υποκείμενης νόσου (βλ. παράγραφο 4.4).

Αν η αναλγησία δεν είναι επαρκής κατά τη διάρκεια της πρώτης εφαρμογής μόνο, το έμπλαστρο Matrifen μπορεί να αντικατασταθεί μετά από 48 ώρες με έμπλαστρο ίδιας δόσης ή η δόση μπορεί να αυξηθεί μετά από 72 ώρες.

Στην περίπτωση που το έμπλαστρο πρέπει να αντικατασταθεί (π.χ. αν το έμπλαστρο αποκολληθεί), πριν από τις 72 ώρες, πρέπει να τοποθετηθεί έμπλαστρο της ίδιας περιεκτικότητας σε διαφορετικό σημείο του δέρματος. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό (βλ.

παράγραφο 5.2) και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Διάρκεια και στόχοι της θεραπείας Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Matrifen, πρέπει να συμφωνείται, σε συνεργασία με τον ασθενή, στρατηγική θεραπείας που περιλαμβάνει τη διάρκεια της θεραπείας και τους στόχους της θεραπείας, καθώς και σχέδιο για την ολοκλήρωση της θεραπείας, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση του πόνου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να υπάρχει συχνή επαφή μεταξύ του ιατρού και του ασθενούς για να αξιολογείται η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας, να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας και να προσαρμόζονται οι δόσεις εφόσον απαιτείται. Ελλείψει επαρκούς ελέγχου του πόνου, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα υπεραλγησίας, ανοχής και εξέλιξης της υποκείμενης νόσου (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διακοπή του Matrifen Αν η διακοπή του Matrifen είναι αναγκαία, η αντικατάσταση με άλλα οπιοειδή πρέπει να είναι σταδιακή, ξεκινώντας από χαμηλή δόση και αυξάνοντας βραδέως. Αυτό γίνεται επειδή τα επίπεδα της φαιντανύλης μειώνονται σταδιακά μετά την αφαίρεση του Matrifen. Μπορεί να χρειαστούν 20 ώρες ή περισσότερο για να μειωθούν οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στον ορό κατά 50%. Γενικά, η διακοπή της αναλγησίας με οπιοειδή πρέπει να γίνεται σταδιακά ώστε να αποφευχθούν τα συμπτώματα στέρησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Έχουν υπάρξει αναφορές ότι η ταχεία διακοπή των οπιοειδών αναλγητικών σε ασθενείς που είναι σωματικά εξαρτημένοι από οπιοειδή είχε ως αποτέλεσμα σοβαρά συμπτώματα απόσυρσης και μη ελεγχόμενο άλγος. Η σταδιακή μείωση της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην ατομική δόση, στη διάρκεια της θεραπείας και στην ανταπόκριση του ασθενούς σε σχέση με το άλγος και τα συμπτώματα απόσυρσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία ενδέχεται να χρειάζονται πιο σταδιακή μείωση της δόσης. Για ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία για μικρό χρονικό διάστημα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ενός ταχύτερου προγράμματος μείωσης.

Είναι πιθανό να εμφανιστούν συμπτώματα στέρησης οπιοειδών σε ορισμένους ασθενείς μετά από μετατροπή ή προσαρμογή της δόσης.

Οι Πίνακες 1, 2 και 3 πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο για τη μετατροπή από άλλα οπιοειδή σε Matrifen και όχι από Matrifen σε άλλες θεραπείες, ώστε να αποφεύγεται η υπερεκτίμηση της νέας αναλγητικής δόσης και η πιθανή πρόκληση υπερδοσολογίας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Ηλικιωμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η δόση πρέπει να εξατομικεύεται βάσει της κατάστασης του ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σε ηλικιωμένους ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν, η θεραπεία πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μόνο η δόση 12 mcg/h του Matrifen πρέπει να εξετάζεται ως αρχική θεραπεία.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η δόση πρέπει πιθανώς να εξατομικεύεται βάσει της κατάστασης του ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν, η εφαρμογή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μόνο η δόση 12 mcg/h του Matrifen πρέπει να εξετάζεται ως αρχική θεραπεία.

Παιδιά ηλικίας 16 ετών και άνω Ακολουθείται η δοσολογία για ενήλικες.

Παιδιά από 2 έως 16 ετών Το Matrifen πρέπει να χορηγείται μόνο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανοχή στα οπιοειδή (ηλικίες 2 έως 16 ετών), που ήδη λαμβάνουν ισοδύναμο τουλάχιστον 30 mg από του στόματος μορφίνης την ημέρα. Για τη μετάβαση των παιδιατρικών ασθενών από του στόματος ή από παρεντερικώς χορηγούμενα οπιοειδή στο Matrifen, ανατρέξτε στην Ισοδύναμη αναλγητική δραστικότητα φαρμακευτικών προϊόντων (Πίνακας 1) και στη Συνιστώμενη δόση Matrifen με βάση την ημερήσια από του στόματος δόση μορφίνης (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Συνιστώμενη δοσολογία Matrifen για παιδιατρικούς ασθενείς1 με βάση την ημερήσια από του στόματος δόση μορφίνης2

1 Η μετατροπή σε δοσολογίες Matrifen μεγαλύτερες από 25 mcg/h είναι ίδια για τους παιδιατρικούς ασθενείς όπως είναι για τους ενήλικες ασθενείς (βλ. Πίνακα 2).

2 Σε κλινικές μελέτες αυτά τα εύρη των ημερήσιων δόσεων από του στόματος μορφίνης χρησιμοποιήθηκαν ως βάση για τη μετατροπή σε Matrifen.

Σε δύο παιδιατρικές μελέτες, η απαιτούμενη δόση του διαδερμικού εμπλάστρου φαιντανύλης υπολογίστηκε συντηρητικά: η από του στόματος δόση μορφίνης 30 mg έως 44 mg ανά ημέρα ή η ισοδύναμη δόση οπιοειδών αντικαταστάθηκε από ένα διαδερμικό έμπλαστρο φαιντανύλης των 12 mcg/h. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτό το πρόγραμμα μετατροπής για παιδιά ισχύει μόνο για τη μετάβαση από την από του στόματος μορφίνη (ή το ισοδύναμό της) σε διαδερμικά έμπλαστρα

φαιντανύλης. Το πρόγραμμα μετατροπής δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη μετατροπή από διαδερμικώς χορηγούμενη φαιντανύλη σε άλλα οπιοειδή, καθώς μπορεί να σημειωθεί υπερδοσολογία.

Η αναλγητική δράση της πρώτης δόσης των εμπλάστρων Matrifen δεν θα είναι η βέλτιστη εντός των πρώτων 24 ωρών. Ως εκ τούτου, κατά τη διάρκεια των 12 ωρών μετά τη μετάβαση σε Matrifen, στον ασθενή θα πρέπει να χορηγείται η προηγούμενη τακτική δόση των αναλγητικών. Στις επόμενες 12 ώρες, τα αναλγητικά αυτά πρέπει να παρέχονται με βάση την κλινική ανάγκη.

Συνιστάται παρακολούθηση του ασθενούς για ανεπιθύμητα συμβάντα, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν υποαερισμό, για τουλάχιστον 48 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας με Matrifen ή την προς τα επάνω τιτλοποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Το Matrifen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών γιατί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τιτλοποίηση δόσης και συντήρηση σε παιδιά Το έμπλαστρο Matrifen πρέπει να αντικαθίσταται κάθε 72 ώρες. Πρέπει να πραγματοποιείται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης έως ότου επιτευχθεί ισορροπία μεταξύ της αναλγητικής αποτελεσματικότητας και της ανοχής. Η δοσολογία δεν πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα μικρότερα των 72 ωρών. Αν η αναλγητική δράση του Matrifen είναι ανεπαρκής, πρέπει να χορηγείται συμπληρωματικά μορφίνη ή άλλο βραχείας διάρκειας οπιοειδές. Ανάλογα με τις πρόσθετες ανάγκες σε αναλγητικό και το επίπεδο άλγους του παιδιού, μπορεί να αποφασισθεί να αυξηθεί η δόση. Οι προσαρμογές των δόσεων πρέπει να γίνονται με βήματα 12 μικρογραμμαρίων/ώρα.

Τρόπος χορήγησης Το Matrifen προορίζεται για διαδερμική χρήση.

Το Matrifen πρέπει να εφαρμόζεται σε μη ερεθισμένο και μη ακτινοβολημένο δέρμα, σε επίπεδη επιφάνεια του κορμού ή του άνω μέρους του βραχίονα.

Σε μικρά παιδιά, το άνω μέρος της ράχης είναι η προτιμώμενη θέση εφαρμογής του εμπλάστρου, για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα αφαίρεσης του εμπλάστρου από το παιδί.

Τρίχες στη θέση εφαρμογής (προτιμάται άτριχη περιοχή) πρέπει να κόβονται με ψαλίδι (και όχι να ξυρίζονται) πριν την εφαρμογή του εμπλάστρου. Αν η θέση της εφαρμογής του εμπλάστρου απαιτείται να καθαριστεί πριν την εφαρμογή του εμπλάστρου, αυτό πρέπει να γίνεται με καθαρό νερό.

Σαπούνια, έλαια, λοσιόν ή κάθε άλλη ουσία που μπορεί να ερεθίσει το δέρμα ή να μεταβάλει τα χαρακτηριστικά του δέρματος δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται. Το δέρμα πρέπει να είναι απολύτως στεγνό πριν την εφαρμογή του εμπλάστρου. Τα έμπλαστρα πρέπει να ελέγχονται πριν τη χρήση. Τα έμπλαστρα που είναι κομμένα, χωρισμένα ή κατεστραμμένα με οποιοδήποτε τρόπο δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.

Το Matrifen πρέπει να εφαρμόζεται αμέσως μετά την αφαίρεση από τη σφραγισμένη συσκευασία. Για να αφαιρέσετε το έμπλαστρο από τον προστατευτικό φακελίσκο, εντοπίστε τη χαραγμένη εγκοπή (που υποδεικνύεται από ένα βέλος πάνω στην επισήμανση του εμπλάστρου) κατά μήκος της σφραγισμένης άκρης. Διπλώστε τον φακελίσκο στην εγκοπή και κατόπιν σκίστε προσεκτικά το υλικό του φακελίσκου. Ανοίξτε τον φακελίσκο περαιτέρω κατά μήκος των δύο πλευρών, ξεδιπλώνοντας το φακελίσκο σαν ανοικτό βιβλίο. Η επένδυση απελευθέρωσης για το έμπλαστρο έχει αποκοπεί.

Διπλώστε το έμπλαστρο στη μέση και αφαιρέστε κάθε μισό τμήμα της επένδυσης ξεχωριστά.

Αποφύγετε να αγγίζετε τη κολλητική επιφάνεια του εμπλάστρου. Τοποθετήστε το έμπλαστρο στο δέρμα εφαρμόζοντας ήπια πίεση με την παλάμη του χεριού για περίπου 30 δευτερόλεπτα.

Διασφαλίστε ότι οι άκρες του εμπλάστρου έχουν επικολληθεί σωστά. Κατόπιν πλύνετε τα χέρια με καθαρό νερό.

Το Matrifen μπορεί να φοριέται συνεχώς για 72 συνεχόμενες ώρες. Ένα νέο έμπλαστρο πρέπει να τοποθετηθεί σε διαφορετικό σημείο του δέρματος μετά την αφαίρεση του προηγούμενου διαδερμικού εμπλάστρου. Πρέπει να περάσουν αρκετές ημέρες μέχρι να τοποθετηθεί ένα καινούργιο έμπλαστρο στην ίδια περιοχή του δέρματος.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Οξύ ή μετεγχειρητικό άλγος επειδή δεν υπάρχει δυνατότητα τιτλοποίησης της δόσης κατά τη διάρκεια βραχυχρόνιας χρήσης και επειδή μπορεί να προκληθεί σοβαρός ή απειλητικός για τη ζωή υποαερισμός.

- Σοβαρή αναπνευστική καταστολή.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 24 ώρες μετά την απομάκρυνση του Matrifen, ή και περισσότερο, όπως υποδεικνύουν τα κλινικά συμπτώματα, επειδή οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στον ορό ελαττώνονται σταδιακά και μειώνονται περίπου κατά 50%, 20 έως 27 ώρες αργότερα.

Οι ασθενείς και οι φροντιστές τους θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Matrifen περιέχει μια δραστική ουσία σε ποσότητα η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία, ειδικά για ένα παιδί. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να φυλάσσονται όλα τα έμπλαστρα σε μέρη που δεν τα βλέπουν και δεν τα φθάνουν τα παιδιά τόσο πριν όσο και μετά τη χρήση.

Λόγω των κινδύνων, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρου έκβασης, που συνδέονται με την τυχαία κατάποση, την εσφαλμένη χρήση και την κατάχρηση, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς και στα άτομα που τους φροντίζουν να διατηρούν το Matrifen σε ασφαλή και προστατευμένο χώρο, στον οποίο δεν έχουν πρόσβαση άλλοι.

Καταστάσεις μη έκθεσης σε οπιοειδή στο παρελθόν και μη ανοχής στα οπιοειδή Η χρήση του Matrifen σε ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν έχει συσχετισθεί με πολύ σπάνιες περιπτώσεις σημαντικής αναπνευστικής καταστολής και/ή θανάτου όταν χρησιμοποιείται ως αρχική θεραπεία με οπιοειδή, ιδιαίτερα σε ασθενείς με άλγος το οποίο δεν σχετίζεται με τον καρκίνο. Η πιθανότητα σοβαρού ή απειλητικού για τη ζωή υποαερισμού υπάρχει ακόμα και όταν χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση του Matrifen για την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Η τάση ανάπτυξης ανοχής ποικίλλει ευρέως μεταξύ των ατόμων. Το Matrifen συνιστάται να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει ανοχή στα οπιοειδή (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναπνευστική καταστολή Mερικοί ασθενείς μπορεί να εκδηλώσουν σημαντική αναπνευστική καταστολή με το Matrifen. Oι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αυτή την επίδραση. Η αναπνευστική καταστολή μπορεί να επιμείνει και μετά την απομάκρυνση του εμπλάστρου Matrifen. Η επίπτωση της αναπνευστικής καταστολής αυξάνει με την αύξηση της δόσης του Matrifen (βλ. παράγραφο 4.9). Τα φάρμακα που δρουν κατασταλτικά στο Κ.Ν.Σ. μπορεί να αυξήσουν την αναπνευστική καταστολή (βλ. παράγραφο 4.5).

Τα οπιοειδή μπορεί να προκαλέσουν σχετιζόμενες με τον ύπνο διαταραχές της αναπνοής, συμπεριλαμβανομένης της κεντρικής άπνοιας ύπνου (CSA) και της σχετιζόμενης με τον ύπνο υποξίας. Η χρήση οπιοειδών αυξάνει τον κίνδυνο της CSA με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν CSA να εξετάζετε το ενδεχόμενο μείωσης της συνολικής δοσολογίας οπιοειδών.

Κίνδυνος από ταυτόχρονη χρήση κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένων των ηρεμιστικών φαρμάκων, όπως βενζοδιαζεπίνες ή σχετικά φάρμακα, του αλκοόλ και των κατασταλτικών του ΚΝΣ ναρκωτικών φαρμάκων Η ταυτόχρονη χρήση του Matrifen με ηρεμιστικά φάρμακα, όπως βενζοδιαζεπίνες ή σχετικά φάρμακα, αλκοόλ ή κατασταλτικά του ΚΝΣ ναρκωτικά φάρμακα, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Λόγω αυτών των κινδύνων, η ταυτόχρονη συνταγογράφηση με ηρεμιστικά φάρμακα θα πρέπει να προορίζεται μόνο για ασθενείς για τους οποίους εναλλακτικές επιλογές θεραπείας δεν είναι δυνατές. Εάν ληφθεί απόφαση συνταγογράφησης του Matrifen ταυτόχρονα με ηρεμιστικά φάρμακα, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής και καταστολής. Για τον λόγο αυτό, συνιστάται ιδιαίτερα να ενημερώνονται οι ασθενείς και οι φροντιστές τους για να γνωρίζουν αυτά τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.5).

Χρόνια πνευμονοπάθεια Σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο ή άλλου τύπου πνευμονοπάθειες, το Matrifen μπορεί να έχει πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε αυτούς τους ασθενείς τα οπιοειδή μπορεί να μειώσουν τον αναπνευστικό ρυθμό και να αυξήσουν την αντίσταση των αεραγωγών.

Επιδράσεις μακροχρόνιας θεραπείας και ανοχή Σε όλους τους ασθενείς, μπορεί να αναπτυχθούν ανοχή στις αναλγητικές επιδράσεις, υπεραλγησία, σωματική και ψυχολογική εξάρτηση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση οπιοειδών, ενώ αναπτύσσεται ελλιπής ανοχή για ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως επαγόμενη από οπιοειδή δυσκοιλιότητα. Ειδικά σε ασθενείς με χρόνιο άλγος που δεν οφείλεται σε καρκίνο, έχει αναφερθεί ότι μπορεί να μην παρουσιάσουν σημαντική βελτίωση στην ένταση του άλγους από τη συνεχή θεραπεία με οπιοειδή μακροπρόθεσμα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να υπάρχει συχνή επαφή μεταξύ του ιατρού και του ασθενούς για την αξιολόγηση της ανάγκης για συνέχιση της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 4.2).Όταν αποφασίζεται ότι δεν υπάρχει όφελος από τη συνέχιση, η μείωση της δόσης θα πρέπει να γίνεται σταδιακά, προκειμένου να αντιμετωπιστούν συμπτώματα απόσυρσης.

Μην διακόπτετε απότομα το Matrifen σε ασθενή σωματικά εξαρτημένο από οπιοειδή. Το σύνδρομο απόσυρσης φαρμάκου ενδέχεται να εμφανιστεί μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας ή μείωση της δόσης. Έχουν υπάρξει αναφορές ότι η ταχεία μείωση της δόσης του Matrifen σε έναν ασθενή σωματικά εξαρτημένο από οπιοειδή ενδέχεται να οδηγήσει σε σοβαρά συμπτώματα απόσυρσης και μη ελεγχόμενο άλγος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Όταν ένας ασθενής δε χρειάζεται πλέον θεραπεία, συνιστάται η σταδιακή μείωση της δόσης για την ελαχιστοποίηση των συμπτωμάτων απόσυρσης. Η σταδιακή μείωση από υψηλή δόση μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες έως μήνες.

Το σύνδρομο απόσυρσης οπιοειδών φαρμάκων χαρακτηρίζεται από ορισμένα ή όλα τα ακόλουθα:

ανησυχία, δακρύρροια, ρινόρροια, χασμουρητό, εφίδρωση, ρίγη, μυαλγία, μυδρίαση και αίσθημα παλμών. Mπορεί επίσης να αναπτυχθούν άλλα συμπτώματα συμπεριλαμβανομένων της ευερεθιστότητας, της διέγερσης, του άγχους, της υπερκινησίας, του τρόμου, της αδυναμίας, της αϋπνίας, της ανορεξίας, των κοιλιακών σπασμών, της ναυτίας, του έμετου, της διάρροιας, της αυξημένης αρτηριακής πίεσης, του αυξημένου αναπνευστικού ρυθμού ή καρδιακού ρυθμού.

Διαταραχή χρήσης οπιοειδών (κατάχρηση και εξάρτηση)

Η επαναλαμβανόμενη χρήση του Matrifen μπορεί να οδηγήσει σε Διαταραχή χρήσης οπιοειδών (Opioid use disorder, OUD). Η υψηλότερη δόση και η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας με οπιοειδή μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης OUD. Η κατάχρηση ή η εκούσια κακή χρήση του Matrifen μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία και/ή θάνατο. Ο κίνδυνος εμφάνισης OUD είναι αυξημένος σε ασθενείς με προσωπικό ή οικογενειακό (γονείς ή αδέλφια) ιστορικό διαταραχών χρήσης ουσιών (συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής κατανάλωσης οινοπνεύματος), σε ενεργούς καπνιστές ή σε ασθενείς με προσωπικό ιστορικό άλλης διαταραχής ψυχικής υγείας (π.χ. μείζονα κατάθλιψη, άγχος και διαταραχές προσωπικότητας).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Matrifen και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι στόχοι της θεραπείας και το σχέδιο διακοπής πρέπει να συμφωνούνται με τον ασθενή (βλ. παράγραφο 4.2). Πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ασθενής πρέπει επίσης να ενημερώνεται σχετικά με τους κινδύνους και τις ενδείξεις OUD. Σε περίπτωση εμφάνισης αυτών των ενδείξεων θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να επικοινωνούν με τον γιατρό τους.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οπιοειδή φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία OUD, όπως συμπεριφορά αναζήτησης φαρμάκων (π.χ. πολύ σύντομα αιτήματα για ανανέωση συνταγών), ιδιαίτερα οι ασθενείς υψηλού κινδύνου. Αυτό περιλαμβάνει την επισκόπηση των ταυτόχρονα χορηγούμενων οπιοειδών και ψυχοδραστικών φαρμάκων (όπως βενζοδιαζεπίνες). Για ασθενείς με σημεία και συμπτώματα OUD, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαβούλευσης με έναν ειδικό σε καταστάσεις εθισμού. Εάν πρόκειται να διακοπούν τα οπιοειδή βλ. παράγραφο 4.4.

Παθήσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης Το Matrifen πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ενδοκρανιακές επιδράσεις της κατακράτησης CO όπως οι ασθενείς με ενδείξεις αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης, διαταραχής της συνείδησης ή κώμα. Το Matrifen πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς στους οποίους έχει ανιχνευθεί όγκος στον εγκέφαλο.

Καρδιοπάθεια Η φαιντανύλη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία και πρέπει συνεπώς να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βραδυαρρυθμίες.

Υπόταση Τα οπιοειδή μπορεί να προκαλέσουν υπόταση, ιδίως σε ασθενείς με οξεία υποογκαιμία. Υποκείμενη, συμπτωματική υπόταση και/ή υποογκαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με τα διαδερμικά έμπλαστρα φαιντανύλης.

Ηπατική δυσλειτουργία Επειδή η φαιντανύλη μεταβολίζεται σε αδρανείς μεταβολίτες στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να καθυστερήσει την απομάκρυνση της φαιντανύλης. Αν ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λαμβάνουν Matrifen, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας της φαιντανύλης και η δόση του Matrifen πρέπει να μειωθεί αν είναι αναγκαίο (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Παρόλο που η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την αποβολή της φαιντανύλης σε κλινικά σημαντικό βαθμό, συνιστάται προσοχή επειδή η φαρμακοκινητική της φαιντανύλης δεν έχει αξιολογηθεί στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2). Το ενδεχόμενο της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Αν ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λαμβάνουν Matrifen, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας από τη φαιντανύλη και η δόση πρέπει να μειωθεί αν είναι αναγκαίο. Πρόσθετοι περιορισμοί ισχύουν για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν (βλ. παράγραφο 4.2).

Πυρετός/εξωτερική εστία θερμότητας Οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης μπορεί να αυξηθούν αν αυξηθεί η θερμοκρασία του δέρματος (βλ.

παράγραφο 5.2). Επομένως, οι ασθενείς με πυρετό πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες οπιοειδών και η δοσολογία του Matrifen πρέπει να προσαρμόζεται, αν αυτό είναι απαραίτητο. Υπάρχει πιθανότητα για εξαρτώμενες από τη θερμοκρασία αυξήσεις της από το σύστημα απελευθερούμενης φαιντανύλης, με αποτέλεσμα πιθανή υπερδοσολογία και θάνατο.

Σε όλους τους ασθενείς πρέπει επίσης να δίνεται η συμβουλή να αποφεύγουν να εκθέτουν την περιοχή εφαρμογής του Matrifen σε άμεσες πηγές εξωτερικής θερμότητας, όπως θερμαινόμενα μαξιλάρια, ηλεκτρικές κουβέρτες, θερμαινόμενα κρεβάτια νερού, λάμπες θερμότητας ή μαυρίσματος, έντονη ηλιοθεραπεία, θερμοφόρες, παρατεταμένα ζεστά μπάνια, σάουνες ή μπάνια με περιδίνηση ζεστού

νερού (spa).

Σύνδρομο σεροτονίνης Συνιστάται προσοχή όταν το Matrifen συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζουν τα σεροτονινεργικά νευροδιαβιβαστικά συστήματα.

Η ανάπτυξη ενός δυνητικά απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να συμβεί με την ταυτόχρονη χρήση σεροτονινεργικών δραστικών ουσιών όπως Εκλεκτικών Αναστολέων Επαναπρόσληψης της Σεροτονίνης (SSRIs) και Αναστολέων Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης- Νορεπινεφρίνης (SNRIs), και με δραστικές ουσίες που επηρεάζουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένων των Αναστολέων της Μονοαμινοξειδάσης [ΜΑΟΙs]). Αυτό μπορεί να συμβεί με τη συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.5).

Το σύνδρομο σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνει μεταβολές στη διανοητική κατάσταση (π.χ.

διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (π.χ. ταχυκαρδία, ασταθή αρτηριακή πίεση, υπερθερμία), νευρομυϊκές διαταραχές (π.χ. υπεραντανακλαστικότητα, έλλειψη συντονισμού, ακαμψία), και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετο, διάρροια).

Σε περίπτωση υποψίας συνδρόμου σεροτονίνης, η θεραπεία με Matrifen πρέπει να διακόπτεται.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αναστολείς του CYP3A4 H ταυτόχρονη χρήση του Matrifen με αναστολείς του κυτoχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων φαιντανύλης στο πλάσμα, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει και τις θεραπευτικές ενέργειες και τις ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αναπνευστική καταστολή. Επομένως η ταυτόχρονη χρήση Matrifen και αναστολέων του CYP3A4 δεν συνιστάται, εκτός αν τα οφέλη υπερτερούν του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Γενικά, ο ασθενής πρέπει να περιμένει για 2 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολέα του CYP3A4 πριν από την εφαρμογή του πρώτου εμπλάστρου Matrifen. Ωστόσο, η διάρκεια της αναστολής ποικίλλει, ενώ για ορισμένους αναστολείς του CYP3A4 με μακρό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής, όπως αμιωδαρόνη ή για χρονοεξαρτώμενους αναστολείς όπως η ερυθρομυκίνη, η ιδελαλισίμπη, η νικαρδιπίνη και η ριτοναβίρη η χρονική αυτή περίοδος μπορεί να χρειαστεί να είναι μεγαλύτερη. Ως εκ τούτου, πριν από την εφαρμογή του πρώτου εμπλάστρου Matrifen θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες του προϊόντος του αναστολέα του CYP3A4 σχετικά με την ημιπερίοδο ζωής της δραστικής ουσίας και τη διάρκεια της ανασταλτικής δράσης. Ένας ασθενής που υποβάλλεται σε θεραπεία με Matrifen πρέπει να περιμένει τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την αφαίρεση του τελευταίου εμπλάστρου προτού να ξεκινήσει θεραπεία με αναστολέα του CYP3A4. Αν δεν γίνεται να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση του Matrifen με αναστολέα του CYP3A4, συνιστάται στενή παρακολούθηση για σημεία ή συμπτώματα αυξημένης ή παρατεταμένης θεραπευτικής δράσης και αυξημένων ή παρατεταμένων ανεπιθύμητων ενεργειών της φαιντανύλης (ιδίως αναπνευστικής καταστολής), και η δοσολογία του Matrifen πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται προσωρινά, όπως κρίνεται απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.5).

Τυχαία έκθεση από τη μεταφορά του εμπλάστρου Η τυχαία μεταφορά του εμπλάστρου φαιντανύλης στο δέρμα ενός ατόμου που δεν φοράει έμπλαστρο (ιδίως παιδιού), ενώ κοιμάται στο ίδιο κρεβάτι ή είναι σε στενή σωματική επαφή με άτομο που φοράει το έμπλαστρο, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υπερδοσολογία του οπιοειδούς για το άτομο που δεν φοράει έμπλαστρο. Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς ότι εάν συμβεί τυχαία μεταφορά του εμπλάστρου, το μεταφερόμενο έμπλαστρο πρέπει να αφαιρείται αμέσως από το δέρμα του ατόμου που δεν φοράει έμπλαστρο (βλ. παράγραφο 4.9).

Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς Στοιχεία από μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης φαιντανύλης δείχνουν ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν μειωμένη κάθαρση, παρατεταμένο χρόνο ημιζωής και μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στη δραστική ουσία από τους νεότερους σε ηλικία ασθενείς. Εάν ηλικιωμένοι ασθενείς λαμβάνουν Matrifen, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας από φαιντανύλη και η δόση να ελαττώνεται αν αυτό είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 5.2).

Γαστρεντερικός σωλήνας Τα οπιοειδή αυξάνουν τον τόνο και μειώνουν τις προωθητικές συσπάσεις των λείων μυών του γαστρεντερικού σωλήνα. Η προκύπτουσα επιμήκυνση στον χρόνο διάβασης του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να ευθύνεται για την προκαλούμενη από τη φαιντανύλη δυσκοιλιότητα. Πρέπει να δίνονται συμβουλές στους ασθενείς για μέτρα για να προλάβουν την δυσκοιλιότητα και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής χρήσης υπακτικών. Επιπλέον προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με χρόνια δυσκοιλιότητα. Εάν υπάρχει παραλυτικός ειλεός ή υπάρχει υποψία παραλυτικού ειλεού, η θεραπεία με Matrifen πρέπει να διακοπεί.

Ασθενείς με μυασθένεια gravis Μη-επιληπτικές (μυο)κλονικές αντιδράσεις μπορεί να συμβούν. Προσοχή απαιτείται κατά τη θεραπεία ασθενών με μυασθένεια gravis.

Ταυτόχρονη χρήση μικτών αγωνιστών/ανταγωνιστών Η ταυτόχρονη χρήση βουπρενορφίνης, ναλβουφίνης ή πενταζοκίνης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Matrifen δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί σε οπιοειδή στο παρελθόν (βλ. παράγραφο 4.2). Η πιθανότητα για σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή υποαερισμό υπάρχει, ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη δόση του διαδερμικού συστήματος Matrifen.

Το Matrifen δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. Το Matrifen πρέπει να χορηγείται μόνο σε παιδιά με ανοχή στα οπιοειδή, ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερα (βλ. παράγραφο 4.2).

Για να προφυλάξετε τα παιδιά από τυχαία κατάποση, δείξτε προσοχή όταν επιλέγετε τη θέση εφαρμογής του Matrifen (βλ. παραγράφους 4.2 και 6.6) και ελέγξτε προσεκτικά την εφαρμογή του εμπλάστρου.

Προκαλούμενη από οπιοειδή υπεραλγησία Η προκαλούμενη από οπιοειδή υπεραλγησία (Opioid induced hyperalgesia, OIH) είναι μια παράδοξη ανταπόκριση σε ένα οπιοειδές κατά την οποία υπάρχει αύξηση της αντίληψης του άλγους παρά τη σταθερή ή αυξημένη έκθεση σε οπιοειδή. Διαφέρει από την ανοχή, στην οποία απαιτούνται υψηλότερες δόσεις οπιοειδών για την επίτευξη της ίδιας αναλγητικής δράσης ή τη θεραπεία του επαναλαμβανόμενου άλγους. Η ΟΙΗ ενδέχεται να εκδηλωθεί ως αυξημένα επίπεδα άλγους, περισσότερο γενικευμένο άλγος (δηλ. λιγότερο εστιασμένο) ή άλγος από συνηθισμένα (δηλαδή μη επώδυνα) ερεθίσματα (αλλοδυνία) χωρίς ένδειξη εξέλιξης της νόσου. Όταν υπάρχει υποψία για OIH, η δόση οπιοειδών θα πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί σταδιακά, εάν είναι δυνατόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τη φαρμακοδυναμική Κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα/κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένου του αλκοόλ και των κατασταλτικών του ΚΝΣ ναρκωτικών φαρμάκων Η ταυτόχρονη χρήση του Matrifen με άλλα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένων των βενζοδιαζεπινών και άλλων κατασταλτικών/υπνωτικών, οπιοειδών, γενικών αναισθητικών, φαινοθειαζινών, ηρεμιστικών, κατασταλτικών αντιισταμινικών, αλκοόλ και κατασταλτικών του ΚΝΣ ναρκωτικών φαρμάκων), μυοχαλαρωτικά των σκελετικών μυών και γκαμπαπεντινοειδή (γκαμπαπεντίνη και πρεγκαμπαλίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική καταστολή, υπόταση, έντονη καταστολή, κώμα ή θάνατο. Η ταυτόχρονη συνταγογράφηση κατασταλτικών του ΚΝΣ και Matrifen θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς για τους οποίους εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές δεν είναι δυνατές. Η ταυτόχρονη χρήση οποιουδήποτε από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με Matrifen απαιτεί στενή παρακολούθηση και παρατήρηση. Η δόση και η διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης θα πρέπει να είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Μονοαμινο Οξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ)

Το Matrifen δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς στους οποίους απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέα ΜΑΟ. Έχουν αναφερθεί σοβαρές και μη προβλέψιμες αλληλεπιδράσεις με αναστολείς ΜΑΟ, που οδηγούν σε ενίσχυση των ενεργειών των οπιοειδών ή ενίσχυση των σεροτονινεργικών ενεργειών. Το Matrifen δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί πριν περάσουν 14 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς της ΜΑΟ.

Σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα Η συγχορήγηση φαιντανύλης με σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως ένα Εκλεκτικό Αναστολέα Επαναπρόσληψης της Σεροτονίνης (SSRI) ή έναν Αναστολέα Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης- Νορεπινεφρίνης (SNRI) ή έναν Αναστολέα της Μονοαμινο-Οξειδάσης (αναστολέα ΜΑΟ), μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο συνδρόμου σεροτονίνης, μιας κατάστασης δυνητικά απειλητικής για τη ζωή.

Χρησιμοποιήστε ταυτόχρονα με προσοχή. Παρατηρήστε προσεκτικά τον ασθενή, ιδιαιτέρως κατά την έναρξη της θεραπείας και την προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση μικτών αγωνιστών/ανταγωνιστών Η ταυτόχρονη χρήση βουπρενορφίνης, ναλβουφίνης ή πενταζοκίνης δεν συνιστάται. Έχουν υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς των οπιοειδών με σχετικά χαμηλή ενδογενή δραστικότητα και επομένως ανταγωνίζονται μερικώς την αναλγητική δράση της φαιντανύλης και μπορεί να επάγουν συμπτώματα στέρησης σε ασθενείς με εξάρτηση από οπιοειδή (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τη φαρμακοκινητική Αναστολείς του CYP3A4 Η φαιντανύλη, μια δραστική ουσία με υψηλή κάθαρση, μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς κυρίως από το CYP3A4.

Η ταυτόχρονη χρήση του Matrifen με αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων της φαιντανύλης στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τόσο τη θεραπευτική δράση όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αναπνευστική καταστολή. Ο βαθμός αλληλεπίδρασης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 αναμένεται να είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με ήπιους ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής αναπνευστικής καταστολής μετά τη συγχορήγηση αναστολέων του CYP3A4 και διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης, συμπεριλαμβανομένης μίας θανατηφόρου περίπτωσης μετά από συγχορήγηση με μέτριο αναστολέα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3Α4 και Matrifen δεν συνιστάται, εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4). Στα παραδείγματα δραστικών ουσιών που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της φαιντανύλης περιλαμβάνονται: αμιωδαρόνη, σιμετιδίνη, κλαριθρομυκίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη, βεραπαμίλη και βορικοναζόλη (ο κατάλογος αυτός δεν είναι πλήρης). Μετά τη συγχορήγηση ασθενών , μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 με βραχυπρόθεσμη ενδοφλέβια χορήγηση φαιντανύλης, η μείωση της κάθαρσης της φαιντανύλης ήταν γενικά ≤25%, ωστόσο, με τη ριτοναβίρη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A4), η κάθαρση της φαιντανύλης μειώθηκε κατά 67%, κατά μέσο όρο.

Ο βαθμός αλληλεπίδρασης μεταξύ των αναστολέων του CYP3A4 και της μακροχρόνιας διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης δεν είναι γνωστός αλλά ενδέχεται να είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με τη βραχυπρόθεσμη ενδοφλέβια χορήγηση.

Επαγωγείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση της διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης με επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της φαιντανύλης στο πλάσμα και σε μειωμένη θεραπευτική δράση. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A4 και του Matrifen. Μπορεί να χρειαστεί αύξηση της δόσης του Matrifen ή μετάβαση σε άλλη αναλγητική δραστική ουσία. Απαιτείται μείωση της δόσης της φαιντανύλης και προσεκτική παρακολούθηση ενόψει της διακοπής της ταυτόχρονης θεραπείας με επαγωγέα του CYP3A4. Οι επιδράσεις του επαγωγέα μειώνονται σταδιακά και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τόσο τις θεραπευτικές

επιδράσεις όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες, και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αναπνευστική καταστολή. Η προσεκτική παρακολούθηση πρέπει να συνεχιστεί έως την επίτευξη σταθερής επίδρασης του φαρμάκου. Στα παραδείγματα δραστικών ουσιών που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στο πλάσμα περιλαμβάνονται: καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη και ριφαμπικίνη (αυτός ο κατάλογος δεν είναι πλήρης).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Matrifen σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος σε ανθρώπους είναι άγνωστος, παρότι η φαιντανύλη ως ενδοφλέβιο αναισθητικό έχει βρεθεί ότι διέρχεται τον πλακούντα σε περιπτώσεις κύησης σε ανθρώπους. Νεογνικό σύνδρομο στέρησης έχει αναφερθεί σε νεογέννητα βρέφη, των οποίων η μητέρα έκανε χρόνια χρήση Matrifen κατά την κύηση.

Το Matrifen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Δεν συνιστάται η χρήση του Matrifen κατά τη διάρκεια του τοκετού, διότι το Matrifen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του οξέος ή του μετεγχειρητικού πόνου (βλ. παράγραφο 4.3).

Επιπλέον, επειδή η φαιντανύλη διέρχεται τον πλακούντα, η χρήση του Matrifen κατά τη διάρκεια του τοκετού μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αναπνευστική καταστολή του νεογέννητου βρέφους.

Θηλασμός Η φαιντανύλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και μπορεί να προκαλέσει καταστολή/αναπνευστική καταστολή σε βρέφος που θηλάζει. Ο θηλασμός πρέπει συνεπώς να διακοπεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με το Matrifen για τουλάχιστον 72 ώρες μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου.

Γονιμότητα Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για την επίδραση της φαιντανύλης στη γονιμότητα. Μερικές μελέτες σε αρουραίους αποκάλυψαν μειωμένη γονιμότητα και αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Matrifen μπορεί να μειώσει τη νοητική και/ή σωματική ικανότητα που απαιτείται για την εκτέλεση δυνητικά επικίνδυνων εργασιών, όπως η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια της διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης αξιολογήθηκε σε 1565 ενήλικα άτομα και σε 289 παιδιατρικά άτομα που έλαβαν μέρος σε 11 κλινικές δοκιμές (1 διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 7 ανοικτές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο, 3 ανοικτές, μη ελεγχόμενες) όπου χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου από κακοήθεις ή μη κακοήθεις νόσους.

Αυτά τα άτομα έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης και παρέσχαν στοιχεία ασφάλειας. Με βάση συγκεντρωθέντα στοιχεία ασφάλειας από αυτές τις κλινικές δοκιμές, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (δηλ. με συχνότητα εμφάνισης ≥ 10%) ήταν: ναυτία (35,7%), έμετοι (23,2%), δυσκοιλιότητα (23,1%), υπνηλία (15,0%), ζάλη (13,1%) και κεφαλαλγία (11,8%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τη χρήση διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης από αυτές τις κλινικές δοκιμές, περιλαμβανομένων και των πιο πάνω αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών και των ανεπιθύμητων ενεργειών από την εμπειρία μετεγκριτικώς, αναγράφονται στον

παρακάτω Πίνακα 5.

Οι κατηγορίες συχνότητας που παρουσιάζονται ακολουθούν την εξής συνθήκη:

Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως  1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως  1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως 1/1.000), Πολύ σπάνιες ( 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία από κλινικές δοκιμές). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με βάση την κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας.

Πίνακας 5: Aνεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε ενήλικα και παιδιατρικά άτομα

* Η συχνότητα που παρουσιάζεται (όχι συχνές) βασίζεται σε αναλύσεις της επίπτωσης στις οποίες συμπεριλήφθηκαν ενήλικα και παιδιατρικά άτομα κλινικών μελετών με άλγος που δεν οφείλεται σε καρκίνο.

Η ασφάλεια του διαδερμικού εμπλάστρου φαιντανύλης αξιολογήθηκε σε 289 παιδιατρικά άτομα (<18 ετών) που έλαβαν μέρος σε 3 κλινικές μελέτες για την αντιμετώπιση του χρόνιου ή συνεχούς άλγους, κακοήθους ή μη κακοήθους προέλευσης. Αυτά τα άτομα έλαβαν τουλάχιστον μία δόση διαδερμικού εμπλάστρου φαιντανύλης και παρείχαν δεδομένα ασφάλειας (βλ. παράγραφο 5.1).

Το προφίλ ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διαδερμικό έμπλαστρο φαιντανύλης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Δεν εντοπίστηκε κάποιος κίνδυνος στον παιδιατρικό πληθυσμό πέραν αυτού που αναμένεται με τη χρήση οπιοειδών για την ανακούφιση από το άλγος που σχετίζεται με σοβαρή νόσο και δεν φαίνεται να υφίσταται ειδικός για τον παιδιατρικό πληθυσμό κίνδυνος που να συσχετίζεται με τη χρήση διαδερμικού εμπλάστρου φαιντανύλης σε παιδιά ηλικίας ακόμη και 2 ετών, όταν χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες.

Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από αυτές τις 3 κλινικές μελέτες σε παιδιατρικά άτομα , οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (δηλ. συχνότητα εμφάνισης ≥10%) ήταν έμετος (33,9%), ναυτία (23,5%), κεφαλαλγία (16,3%), δυσκοιλιότητα (13,5%), διάρροια (12,8%) και κνησμός (12,8%).

Ανοχή Σε περίπτωση επαναλαμβανόμενης χρήσης μπορεί να αναπτυχθεί ανοχή.

Εξάρτηση από τα ναρκωτικά Η επαναλαμβανόμενη χρήση του Matrifen μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση από το φάρμακο, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις. Ο κίνδυνος εξάρτησης από το φάρμακο μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τους παράγοντες κινδύνου, τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας με οπιοειδή του εκάστοτε ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης συμπτωμάτων στέρησης των οπιοειδών (όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, άγχος και ρίγη) σε ορισμένους ασθενείς μετά από μετάβαση από προηγούμενο οπιοειδές αναλγητικό σε διαδερμικό έμπλαστρο φαιντανύλης ή αιφνίδια διακοπή της θεραπείας (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές νεογνικού συνδρόμου στέρησης σε νεογέννητα βρέφη των οποίων οι μητέρες έκαναν χρόνια χρήση του διαδερμικού εμπλάστρου φαιντανύλης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).

Περιπτώσεις συνδρόμου σεροτονίνης έχουν αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση της φαιντανύλης με φάρμακα υψηλής σεροτονινεργικής δράσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, τηλ:

+ 30 213 2040337, ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Οι εκδηλώσεις της υπερδοσολογίας της φαιντανύλης είναι επέκταση των φαρμακολογικών της δράσεων, και η πιο σοβαρή επίπτωση είναι η αναπνευστική καταστολή. Με υπερδοσολογία φαιντανύλης έχει επίσης παρατηρηθεί τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια.

Θεραπεία Για την αντιμετώπιση της αναπνευστικής καταστολής πρέπει να εφαρμόζονται άμεσα αντίμετρα,

συμπεριλαμβανομένων της αφαίρεσης του εμπλάστρου Matrifen και της διέγερσης του ασθενούς σωματικά ή με την ομιλία. Οι ενέργειες αυτές μπορεί να ακολουθούνται από τη χορήγηση ενός ειδικού ανταγωνιστή οπιοειδών όπως η ναλοξόνη.

Η αναπνευστική καταστολή μετά από υπερδοσολογία μπορεί να διαρκέσει περισσότερο χρόνο από όσο διαρκεί η δράση του ανταγωνιστή οπιοειδών. Το διάστημα μεταξύ ενδοφλέβιων δόσεων του ανταγωνιστή πρέπει να επιλέγεται προσεκτικά λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης της ναρκωτικής δράσης μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση ή συνεχής έγχυση ναλοξόνης μπορεί να είναι απαραίτητη. Αναστροφή της ναρκωτικής δράσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα οξεία έναρξη πόνου και απελευθέρωση κατεχολαμινών.

Εάν η κλινική κατάσταση το δικαιολογεί, πρέπει να εξασφαλισθεί και να διατηρηθεί ανοικτός αεραγωγός, πιθανώς με στοματοφαρυγγικό αεραγωγό ή ενδοτραχειακό σωλήνα και πρέπει να χορηγηθεί οξυγόνο και η αναπνοή να υποβοηθηθεί ή να ελεγχθεί, καταλλήλως. Πρέπει να διατηρηθεί επαρκής θερμοκρασία του σώματος και λήψη υγρών.

Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ή επιμένουσα υπόταση, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο υποογκαιμίας και η κατάσταση πρέπει να αντιμετωπισθεί με κατάλληλη παρεντερική χορήγηση υγρών.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, Oπιοειδή παράγωγα φαινυλοπιπεριδίνης, Κωδικός ATC: N02AB03 Μηχανισμός δράσης Η φαιντανύλη είναι ένα οπιοειδές αναλγητικό που αλληλεπιδρά κυρίως με τον μ-οπιοειδή υποδοχέα.

Οι κύριες θεραπευτικές της δράσεις είναι η αναλγησία και η καταστολή.

Η ασφάλεια της διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης αξιολογήθηκε σε τρεις ανοικτές δοκιμές σε 289 παιδιατρικά άτομα με χρόνιο πόνο, ηλικίας 2 μέχρι 17 ετών. Ογδόντα από τα παιδιά ήταν ηλικίας 2 έως 6 ετών. Από τα 289 άτομα που εντάχθηκαν σε αυτές τις 3 μελέτες, 110 ξεκίνησαν θεραπεία με διαδερμικώς χορηγούμενη φαιντανύλη στη δοσολογία των 12 mcg/h. Από αυτά τα 110 άτομα , 23 (20,9%) λάμβαναν στο παρελθόν <30 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα, 66 (60,0%) λάμβαναν προηγουμένως 30 έως 44 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα και 12 (10,9%) λάμβαναν στο παρελθόν τουλάχιστον 45 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα (δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για 9 [8,2%] άτομα ). Αρχικές δόσεις των 25 mcg/h και υψηλότερες χρησιμοποιήθηκαν από τα υπόλοιπα 179 άτομα , 174 (97,2%) από τα οποία λάμβαναν προηγούμενες δόσεις οπιοειδών τουλάχιστον 45 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα. Μεταξύ των υπολοίπων 5 ατόμων με αρχική δοσολογία τουλάχιστον 25 mcg/h των οποίων οι προηγούμενες δόσεις ήταν <45 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα, 1 (0,6%)

λάμβανε στο παρελθόν <30 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα και 4 (2,2%)

λάμβαναν 30 έως 44 mg ισοδύναμων από του στόματος μορφίνης την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Το διαδερμικό έμπλαστρο φαιντανύλης παρέχει συνεχή συστηματική απελευθέρωση φαιντανύλης κατά την περίοδο εφαρμογής του διάρκειας 72 ωρών. Μετά την εφαρμογή του εμπλάστρου , το δέρμα κάτω από το σύστημα απορροφά τη φαιντανύλη, ενώ μια αποθήκη φαιντανύλης συγκεντρώνεται στις ανώτερες στοιβάδες του δέρματος. Στη συνέχεια η φαιντανύλη καθίσταται διαθέσιμη στη συστηματική κυκλοφορία. Η μήτρα πολυμερούς και η διάχυση της φαιντανύλης μέσω των στοιβάδων του δέρματος διασφαλίζουν ότι ο ρυθμός απελευθέρωσης είναι σχετικά σταθερός. Η διαβάθμιση της συγκέντρωσης που υφίσταται μεταξύ του συστήματος και της χαμηλότερης συγκέντρωσης στο δέρμα προκαλεί την απελευθέρωση του φαρμάκου. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα της φαιντανύλης μετά την

εφαρμογή του διαδερμικού εμπλάστρου είναι 92%.

Μετά την πρώτη εφαρμογή του εμπλάστρου, οι συγκεντρώσεις φαιντανύλης στον ορό αυξάνονται σταδιακά επιτυγχάνοντας γενικά σταθερά επίπεδα σε 12 έως 24 ώρες και παραμένουν σχετικά σταθερές για το υπόλοιπο της περιόδου εφαρμογής των 72 ωρών. Μέχρι το τέλος της δεύτερης εφαρμογής διάρκειας 72 ωρών, επιτυγχάνεται σταθεροποιημένη κατάσταση συγκέντρωσης στον ορό και διατηρείται κατά τη διάρκεια των επόμενων εφαρμογών εμπλάστρου του ιδίου μεγέθους. Λόγω συσσώρευσης, οι τιμές AUC και C εντός ενός δοσολογικού μεσοδιαστήματος σε σταθεροποιημένη max κατάσταση είναι περίπου 40% υψηλότερες από ό,τι μετά από εφάπαξ εφαρμογή. Οι ασθενείς επιτυγχάνουν και διατηρούν συγκέντρωση στον ορό σε σταθερή κατάσταση η οποία προσδιορίζεται από την εξατομικευμένη διαφορά στη διαπερατότητα του δέρματος και την κάθαρση της φαιντανύλης από τον οργανισμό. Υψηλές διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα έχουν παρατηρηθεί μεταξύ των διαφορετικών ατόμων.

Ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής υπέδειξε ότι οι συγκεντρώσεις φαιντανύλης στον ορό μπορεί να αυξηθούν κατά 14% (εύρος 0-26%) εάν εφαρμοστεί ένα νέο έμπλαστρο μετά από 24 ώρες αντί της συνιστώμενης εφαρμογής μετά από 72 ώρες.

Η αύξηση της θερμοκρασίας του δέρματος μπορεί να ενισχύσει την απορρόφηση της διαδερμικά χορηγούμενης φαιντανύλης (βλ. παράγραφο 4.4). Μια αύξηση της θερμοκρασίας του δέρματος μέσω της εφαρμογής θερμαντικού επιθέματος σε χαμηλή ρύθμιση πάνω στο σύστημα Matrifen κατά τη διάρκεια των πρώτων 10 ωρών εφάπαξ εφαρμογής οδήγησε σε αύξηση της μέσης τιμής AUC της φαιντανύλης κατά 2,2 φορές και της μέσης συγκέντρωσης στο τέλος της εφαρμογής της θερμότητας κατά 61%.

Κατανομή Η φαιντανύλη κατανέμεται ταχέως σε διάφορους ιστούς και όργανα, όπως υποδεικνύεται από το μεγάλο όγκο κατανομής (3 έως 10 L/kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς). Η φαιντανύλη συσσωρεύεται στους σκελετικούς μύες και το λίπος και απελευθερώνεται βραδέως στο αίμα.

Σε μια μελέτη σε καρκινοπαθείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διαδερμική φαιντανύλη, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος ήταν κατά μέσο όρο 95% (εύρος 77-100%). Η φαιντανύλη διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Διαπερνά επίσης τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός Η φαιντανύλη είναι μια δραστική ουσία υψηλής κάθαρσης, μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς κυρίως από το CYP3A4 στο ήπαρ. Ο κύριος μεταβολίτης, η νορφαιντανύλη και οι άλλοι μεταβολίτες είναι ανενεργοί. Το δέρμα δεν φαίνεται να μεταβολίζει τη φαιντανύλη που χορηγείται διαδερμικά. Αυτό καθορίστηκε από μια κυτταρική δοκιμασία ανθρώπινων κερατινοκυττάρων και από κλινικές μελέτες στις οποίες το 92% της δόσης που χορηγήθηκε από το σύστημα υπολογίστηκε ως αμετάβλητη φαιντανύλη που παρουσιάστηκε στη συστηματική κυκλοφορία.

Αποβολή Μετά την εφαρμογή εμπλάστρου διάρκειας 72 ωρών ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της φαιντανύλης κυμαίνεται από 20 έως 27 ώρες. Ως αποτέλεσμα της συνεχούς απορρόφησης της φαιντανύλης από την αποθήκη στο δέρμα μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου, ο χρόνος ημιζωής της φαιντανύλης μετά από τη διαδερμική χορήγηση είναι περίπου 2 έως 3 φορές μεγαλύτερος από ό,τι με την ενδοφλέβια χορήγηση.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, οι μέσες τιμές της συνολικής κάθαρσης της φαιντανύλης στο σύνολο των μελετών κυμαίνονται γενικά μεταξύ 34 και 66 L/h.

Εντός 72 ωρών από την ενδοφλέβια χορήγηση φαιντανύλης, περίπου το 75% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου το 9% της δόσης στα κόπρανα. Η απέκκριση λαμβάνει χώρα κυρίως ως μεταβολίτες, με λιγότερο από το 10% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη δραστική ουσία.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα Οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης που επιτυγχάνονται στον ορό είναι ανάλογες του μεγέθους του διαδερμικού εμπλάστρου φαιντανύλης. Η φαρμακοκινητική της διαδερμικής φαιντανύλης δεν μεταβάλλεται με την επαναλαμβανόμενη εφαρμογή.

Φαρμακοκινητικές/Φαρμακοδυναμικές Σχέσεις Υπάρχει υψηλή διακύμανση μεταξύ των υποκειμένων όσον αφορά τη φαρμακοκινητική της φαιντανύλης, τις σχέσεις μεταξύ των συγκεντρώσεων της φαιντανύλης, τις θεραπευτικές επιδράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και την ανοχή στα οπιοειδή. Η ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση της φαιντανύλης εξαρτάται από την ένταση του άλγους και την προηγούμενη χρήση θεραπείας με οπιοειδή. Και η ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση και η τοξική συγκέντρωση αυξάνονται με την ανοχή. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να τεκμηριωθεί βέλτιστο εύρος θεραπευτικών συγκεντρώσεων της φαιντανύλης. Η προσαρμογή της εξατομικευμένης δόσης της φαιντανύλης πρέπει να βασίζεται στην ανταπόκριση και το επίπεδο ανοχής του ασθενούς. Μετά την εφαρμογή του πρώτου εμπλάστρου και μετά από αύξηση της δόσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μία χρονική καθυστέρηση 12 έως 24 ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεδομένα από μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης φαιντανύλης, υποδηλώνουν ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν μειωμένη κάθαρση, παρατεταμένο χρόνο ημιζωής και ότι μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στο φάρμακο σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Σε μια μελέτη που διεξήχθη με διαδερμικώς χορηγούμενη φαιντανύλη, υγιή ηλικιωμένα άτομα είχαν φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φαιντανύλης που δεν διέφεραν σημαντικά από αυτές σε υγιή νεότερα άτομα , παρόλο που το μέγιστο των συγκεντρώσεων στον ορό έτεινε να είναι χαμηλότερο και οι μέσες τιμές της ημιζωής είχαν παραταθεί σε περίπου 34 ώρες. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας από φαιντανύλη και η δόση πρέπει να μειωθεί αν αυτό είναι αναγκαίο (βλ.

παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της φαιντανύλης αναμένεται να είναι περιορισμένη επειδή η απέκκριση της αμετάβλητης φαιντανύλης στα ούρα είναι μικρότερη από 10% και δεν υπάρχουν γνωστοί δραστικοί μεταβολίτες που να αποβάλλονται από τους νεφρούς. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή δεδομένου ότι δεν έχει αξιολογηθεί η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της φαιντανύλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας από τη φαιντανύλη και η δόση της διαδερμικώς χορηγούμενης φαιντανύλης πρέπει να μειωθεί αν είναι αναγκαίο (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένα από άτομα με κίρρωση και προσομοιωμένα δεδομένα από άτομα με διαφορετικούς βαθμούς έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας που αντιμετωπίστηκαν με διαδερμικώς χορηγούμενη φαιντανύλη υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης μπορεί να αυξηθούν και η κάθαρση της φαιντανύλης μπορεί να μειωθεί σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι προσομοιώσεις υποδηλώνουν ότι η AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ασθενών με ηπατοπάθεια Βαθμού Β κατά Child-Pugh (Βαθμολογία κατά Child-Pugh = 8) θα είναι περίπου 1,36 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με εκείνη των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Βαθμός A, Βαθμολογία κατά Child-Pugh = 5,5). Όσον αφορά τους ασθενείς με ηπατοπάθεια Βαθμού C (Βαθμολογία κατά Child-Pugh = 12,5), τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η συγκέντρωση της φαιντανύλης συσσωρεύεται με κάθε χορήγηση, οδηγώντας τους ασθενείς αυτούς να έχουν περίπου 3,72 φορές μεγαλύτερη AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης μετρήθηκαν σε περισσότερα από 250 παιδιά ηλικίας 2 έως 17 ετών στα οποία εφαρμόστηκαν έμπλαστρα φαιντανύλης σε δοσολογικό εύρος 12,5 έως 300 mcg/h.

Με προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος, η κάθαρση (L/h/kg) φαίνεται να είναι περίπου 80% υψηλότερη σε παιδιά ηλικίας 2 έως 5 ετών και 25% υψηλότερη σε παιδιά ηλικίας 6 έως 10 ετών σε σύγκριση με παιδιά ηλικίας 11 έως 16 ετών, που αναμένεται να έχουν παρόμοια κάθαρση με τους ενήλικες. Αυτά τα ευρήματα έχουν ληφθεί υπόψη στον προσδιορισμό των δοσολογικών συστάσεων για τους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μη κλινικά δεδομένα βασισμένα σε συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων φανερώνουν ότι δεν υφίσταται κανείς ιδιαίτερος κίνδυνος για τους ανθρώπους.

Έχουν διεξαχθεί συνήθεις μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας με χρήση παρεντερικής χορήγησης φαιντανύλης. Σε μια μελέτη σε αρουραίους η φαιντανύλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα στους αρσενικούς αρουραίους. Ορισμένες μελέτες σε θηλυκούς αρουραίους αποκάλυψαν μειωμένη γονιμότητα και αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα.

Οι επιδράσεις στο έμβρυο οφείλονταν σε μητρική τοξικότητα και όχι σε άμεση επίδραση της ουσίας στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Δεν υπήρξε ένδειξη τερατογόνων επιδράσεων σε μελέτες σε δύο είδη (αρουραίους και κουνέλια). Σε μια μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης, το ποσοστό επιβίωσης των απογόνων ήταν σημαντικά μειωμένο με δόσεις που μείωσαν ελαφρά το σωματικό βάρος της μητέρας. Αυτή η επίδραση μπορεί να οφείλεται είτε σε μεταβολή της μητρικής φροντίδας είτε σε άμεση επίδραση της φαιντανύλης στα νεογνά. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη σωματική ανάπτυξη και στη συμπεριφορά των απογόνων.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης σε βακτήρια και σε τρωκτικά έδειξαν αρνητικά αποτελέσματα. Η φαιντανύλη επήγαγε μεταλλαξιογόνες δράσεις σε κύτταρα θηλαστικών in vitro, οι οποίες ήταν συγκρίσιμες με αυτές άλλων οπιοειδών αναλγητικών. Ο κίνδυνος μεταλλοξιογένεσης από τη χρήση θεραπευτικών δόσεων μοιάζει απίθανος, καθότι οι επιδράσεις εμφανίσθηκαν μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Μια μελέτη καρκινογένεσης (ημερήσιες υποδόριες ενέσεις υδροχλωρικής φαιντανύλης για δύο έτη σε αρουραίους Sprague Dawley) δεν οδήγησε σε ευρήματα ενδεικτικά ογκογόνου δράσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Διπροπυλενογλυκόλη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Διμεθικόνη Συγκολλητικά σιλικόνης (ανθεκτικά στις αμίνες)

Μεμβράνη αποδέσμευσης, αιθυλενοβινυλοοξικό (EVA)

Εξωτερικό υμένιο, υμένιο τερεφθαλικού πολυαιθυλενίου (PET)

Αφαιρούμενο προστατευτικό υμένιο, υμένιο πολυεστέρα επικαλυμμένου με φθοροπολυμερές Μελάνι τυπογραφικό

6.2 Ασυμβατότητες

Για να αποφευχθεί παρέμβαση στις κολλητικές ιδιότητες του Matrifen, κρέμες, έλαια, λοσιόν ή σκόνη δεν πρέπει να εφαρμόζονται στην περιοχή του δέρματος όπου γίνεται η εφαρμογή του εμπλάστρου Matrifen.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε έμπλαστρο είναι συσκευασμένο σε θερμικά σφραγισμένο φακελίσκο από χαρτί, αλουμίνιο και ακρυλονιτριλο-μεθυλ-ακρυλικό βουταδιένιο (ΑΜΑΒ).

Μεγέθη συσκευασίας:

1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 και 20 έμπλαστρα.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες απόρριψης:

Τα χρησιμοποιημένα έμπλαστρα πρέπει να διπλώνονται έτσι ώστε οι κολλητικές επιφάνειες του εμπλάστρου να κολλήσουν μεταξύ τους και στη συνέχεια πρέπει να απορρίπτονται με ασφαλή τρόπο.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Πλύνετε τα χέρια με νερό μετά την εφαρμογή ή αφαίρεση του εμπλάστρου.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Αγίου Κωνσταντίνου 59-61 151 24 Mαρούσι Αττικής Τηλ.: 210 6387800 Fax: 210 6387801

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Matrifen, 12 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο: 21590/23-02-2024 Matrifen, 25 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο: 21590/23-02-2024 Matrifen, 50 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο: 21590/23-02-2024 Matrifen, 75 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο: 21590/23-02-2024 Matrifen, 100 μικρογραμμάρια/ώρα Διαδερμικό έμπλαστρο: 21590/23-02-2024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

4-4-2007/17-5-2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ