MEDAXONE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Medaxone 1g, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα Medaxone 2g, κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Medaxone 1g/vial, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα: Κάθε φιαλίδιο (vial)

Medaxone περιέχει 1193 mg Ceftriaxone Sodium Trisesquihydrate που αντιστοιχούν σε 1000 mg Ceftriaxone βάσης.

Medaxone 2g/vial, κόνις για διάλυμα προς έγχυση: Κάθε φιαλίδιο (vial) Medaxone περιέχει 2386 mg Ceftriaxone Sodium Trisesquihydrate που αντιστοιχούν σε 2000 mg Ceftriaxone βάσης.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Medaxone 1g/vial: Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 1g/vial (IV).

Medaxone 2g/vial: Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (IV).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τo Medaxone ενδείκνυται για τη θεραπεία των ακόλουθων λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των νεογνών (από τη γέννηση):

Βακτηριακή μηνιγγίτιδα Νοσοκομειακή πνευμονία Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας)

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Γονόρροια Τo Medaxone δύναται να χρησιμοποιηθεί:

Για τη θεραπεία των οξέων παροξύνσεων της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας στους ενήλικες

Για τη θεραπεία της διάχυτης μπορελίωσης (νόσος Lyme), πρώιμης (σταδίου ΙΙ) και όψιμης (σταδίου ΙΙΙ) σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των νεογνών από ηλικίας 15 ημερών Για την προεγχειρητική προφύλαξη έναντι των λοιμώξεων του χειρουργικού πεδίου Για την αντιμετώπιση ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό, στους οποίους πιθανολογείται βακτηριακή λοίμωξη Για τη θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία, η οποία εμφανίζεται σε σχέση με ή πιθανολογείται ότι σχετίζεται με οποιαδήποτε από τις προαναφερθείσες λοιμώξεις.

Τo Medaxone θα πρέπει να συγχορηγείται με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες όταν το πιθανό εύρος των μολυσματικών βακτηρίων δεν εμπίπτει στο εύρος δράσης του (βλέπε παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση εξαρτάται από τη σοβαρότητα, την ευπάθεια, τη θέση και το είδος της λοίμωξης καθώς και από την ηλικία και την ηπατική-νεφρική λειτουργία του ασθενούς.

Οι δόσεις που συνιστώνται στους παρακάτω πίνακες είναι γενικά οι συνιστώμενες δόσεις για αυτές τις ενδείξεις. Σε ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσεων στο ανώτερο άκρο του συνιστώμενου εύρους.

Ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών (≥ 50 kg)

* Στην τεκμηριωμένη βακτηριαιμία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ** Το ενδεχόμενο χορήγησης δύο φορές ημερησίως (ανά 12 ώρες) μπορεί να εξεταστεί, όταν χορηγούνται δόσεις μεγαλύτερες από 2 g ημερησίως.

Ενδείξεις για τους ενήλικες και τα παιδιά ηλικίας άνω των 12 ετών (≥ 50 kg), οι οποίες χρήζουν ειδικών δοσολογικών σχημάτων:

Μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ δόση Medaxone των 1-2 g. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι σε περίπτωση που η κατάσταση της υγείας του ασθενούς είναι πολύ σοβαρή ή η προηγούμενη θεραπεία έχει αποτύχει, το Medaxone ενδέχεται να είναι αποτελεσματικό όταν χορηγείται ως δόση των 1-2 g ημερησίως για 3 ημέρες.

Προεγχειρητική προφύλαξη έναντι των λοιμώξεων του χειρουργικού πεδίου 2 g ως εφάπαξ προεγχειρητική δόση.

Γονόρροια 500 mg ως εφάπαξ δόση.

Οι γενικά συνιστώμενες δόσεις είναι 500 mg-1 g άπαξ ημερησίως, τα οποία αυξάνονται στα 2 g άπαξ ημερησίως για τη νευροσύφιλη, για 10-14 ημέρες. Οι δοσολογικές συστάσεις στη σύφιλη, συμπεριλαμβανομένης της νευροσύφιλης, βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή οι τοπικές οδηγίες.

Διάχυτη μπορελίωση Lyme (πρώιμη [σταδίου II] και όψιμη [σταδίου III])

2g άπαξ ημερησίως για 14-21 ημέρες. Οι συνιστώμενες διάρκειες της θεραπείας ποικίλουν και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας 15 ημερών έως 12 ετών (< 50 kg)

Για τα παιδιά σωματικού βάρους 50 kg ή περισσότερο, θα πρέπει να χορηγείται η συνήθης δόση των ενηλίκων.

* Στην τεκμηριωμένη βακτηριαιμία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ** Το ενδεχόμενο χορήγησης δύο φορές ημερησίως (ανά 12 ώρες) μπορεί να εξεταστεί, όταν χορηγούνται δόσεις μεγαλύτερες από 2 g ημερησίως.

Ενδείξεις για νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας 15 ημερών έως 12 ετών (< 50 kg), οι οποίες χρήζουν ειδικών δοσολογικών σχημάτων:

Για την αρχική θεραπεία της οξείας μέσης ωτίτιδας, μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ δόση 50 mg/kg Medaxone. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι σε περίπτωση που η κατάσταση της υγείας του παιδιού είναι πολύ σοβαρή ή η αρχική θεραπεία έχει αποτύχει, το Medaxone ενδέχεται να είναι αποτελεσματικό όταν χορηγείται ως δόση των 50 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες.

Προεγχειρητική προφύλαξη έναντι των λοιμώξεων του χειρουργικού πεδίου: 50-80 mg/kg ως εφάπαξ προεγχειρητική δόση.

Οι γενικά συνιστώμενες δόσεις είναι 75-100 mg/kg (μέγιστη δόση 4 g) άπαξ ημερησίως για 10-14 ημέρες. Οι δοσολογικές συστάσεις για τη σύφιλη, συμπεριλαμβανομένης της νευροσύφιλης, βασίζονται σε πολύ περιορισμένα δεδομένα. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή οι τοπικές οδηγίες.

Διάχυτη μπορελίωση του Lyme (πρώιμη [σταδίου II] και όψιμη [σταδίου III])

50–80 mg/kg άπαξ ημερησίως για 14-21 ημέρες. Οι συνιστώμενες διάρκειες θεραπείας ποικίλουν και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Νεογνά 0-14 ημερών Το Medaxone αντενδείκνυται στα πρόωρα νεογνά έως τη μετεμμηνορροϊκή ηλικία (ηλικία κύησης + χρονολογική ηλικία) των 41 εβδομάδων.

*Στην τεκμηριωμένη βακτηριαιμία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη ημερήσια δόση των 50 mg/kg.

Ενδείξεις για νεογνά 0-14 ημερών, τα οποία χρήζουν ειδικών δοσολογικών σχημάτων:

Για την αρχική θεραπεία της οξείας μέσης ωτίτιδας, μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ δόση 50 mg/kg Medaxone.

Προεγχειρητική προφύλαξη έναντι των λοιμώξεων του χειρουργικού πεδίου:

20-50 mg/kg ως εφάπαξ προεγχειρητική δόση.

Η γενικά συνιστώμενη δόση είναι τα 50 mg/kg άπαξ ημερησίως για 10-14 ημέρες.

Οι δοσολογικές συστάσεις για τη σύφιλη, συμπεριλαμβανομένης της νευροσύφιλης, βασίζονται σε πολύ περιορισμένα δεδομένα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή οι τοπικές οδηγίες.

Διάρκεια θεραπείας Η διάρκεια της θεραπείας ποικίλλει ανάλογα με την πορεία της νόσου. Όπως ισχύει με την αντιβιοτική θεραπεία γενικά, η χορήγηση κεφτριαξόνης θα πρέπει να συνεχιστεί για 48-72 ώρες από τη στιγμή της υποχώρησης του πυρετού ή έως ότου υπάρξουν ενδείξεις εκρίζωσης του βακτηρίου.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Οι συνιστώμενες δόσεις ενηλίκων δεν χρήζουν τροποποίησης στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, αρκεί η νεφρική και ηπατική λειτουργία να είναι ικανοποιητική.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης στην ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αρκεί η νεφρική λειτουργία να μην έχει διαταραχθεί. Δεν υπάρχουν δεδομένα μελετών σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεν είναι ανάγκη να μειωθεί η δόση της κεφτριαξόνης, αρκεί η ηπατική λειτουργία να μην έχει διαταραχθεί. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/λεπτό, η δόση της κεφτριαξόνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2 g ημερησίως. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεν απαιτείται επιπλέον συμπληρωματική δόση μετά την αιμοκάθαρση. Η κεφτριαξόνη δεν απομακρύνεται με περιτοναϊκή κάθαρση ή με αιμοδιύλιση.

Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση όσον αφορά στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με αμφότερες σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση όσον αφορά στην ασφάλεια και στην αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης Το Medaxone μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση επί τουλάχιστον 30 λεπτά (προτιμώμενη οδός) ή με βραδεία ενδοφλέβια ένεση επί 5 λεπτά.

Ενδοφλέβια διαλείπουσα ένεση πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 5 λεπτών, κατά προτίμηση σε μεγαλύτερες φλέβες. Ενδοφλέβιες δόσεις των 50 mg/kg ή περισσότερο σε βρέφη και παιδιά ηλικίας έως 12 ετών θα πρέπει να χορηγούνται με έγχυση. Στα νεογνά,οι ενδοφλέβιες δόσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε διάστημα 60 λεπτών για να μειωθεί ο πιθανός κίνδυνος χολερυθρινικής εγκεφαλοπάθειας (βλ.

παράγραφο 4.3 και 4.4).

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ενδομυϊκής χορήγησης όταν η ενδοφλέβια οδός δεν είναι δυνατή ή είναι λιγότερο κατάλληλη για τον ασθενή. Οι ενδομυϊκές ενέσεις θα πρέπει να ενίονται καλά μέσα σε ένα σχετικά μεγάλο μυ και δεν θα πρέπει να ενίονται περισσότερα από 1 g σε ένα σημείο. Για δόσεις μεγαλύτερες από 2 g θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ενδοφλέβια χορήγηση.

Εάν χρησιμοποιείται η λιδοκαΐνη ως διαλύτης, το διάλυμα που θα προκύψει δεν θα πρέπει να χορηγείται ποτέ ενδοφλεβίως (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες που περιέχονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της λιδοκαΐνης.

Ενδομυϊκή ένεση: Για ενδομυϊκή ένεση, 1 g Medaxone διαλύεται σε 3,5 ml διαλύματος υδροχλωρικής λιδοκαϊνης 1% και ενίεται βαθιά στο σώμα ενός σχετικά μεγάλου μυός.

Συνιστάται να μην ενίεται ποσότητα μεγαλύτερη του 1 g στο ίδιο μέρος.

Η κεφτριαξόνη αντενδείκνυται σε νεογνά (≤ 28 ημερών) εάν χρήζουν (ή αναμένεται να χρήζουν) θεραπείας με ενδοφλέβια διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένων των συνεχών εγχύσεων που περιέχουν ασβέστιο, όπως στην περίπτωση της παρεντερικής διατροφής, λόγω του κινδύνου καθίζησης του συμπλέγματος κεφτριαξόνης-ασβεστίου (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο (π.χ. διάλυμα Ringer’s ή διάλυμα Hartmann’s)

δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση των φιαλιδίων κεφτριαξόνης ή για την περαιτέρω αραίωση του ανασυσταμένου φιαλιδίου για ενδοφλέβια χορήγηση γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Καθίζηση συμπλέγματος κεφτριαξόνης-ασβεστίου μπορεί επίσης να εμφανιστεί όταν η κεφτριαξόνη αναμειχθεί με διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή χορήγησης. Επομένως, η κεφτριαξόνη και τα διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο δεν πρέπει να αναμειγνύονται ή να χορηγούνται παράλληλα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 6.2).

Για την προεγχειρητική προφύλαξη από λοιμώξεις του χειρουργικού πεδίου, η κεφτριαξόνη θα πρέπει να χορηγηθεί σε διάστημα 30-90 λεπτών πριν από τη χειρουργική επέμβαση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Γονόρροια (στελέχη που παράγουν και στελέχη που δεν παράγουν πενικιλλινάση)

Μια απλή ενδομυϊκή δόση 250 mg.

4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στην κεφτριαξόνη, σε οποιαδήποτε άλλη κεφαλοσπορίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλακτική αντίδραση) σε οποιονδήποτε άλλο τύπο αντιβακτηριακού παράγοντα βήτα λακτάμης (πενικιλλίνες, μονοβακτάμες και καρβαπενέμες).

Η κεφτριαξόνη αντενδείκνυται σε:

Πρόωρα νεογνά μετεμμήνιας ηλικίας (ηλικία κύησης + χρονονολογική ηλικία) έως 41 εβδομάδων * Τελειόμηνα νεογνά (ηλικίας έως 28 ημερών):

- με υπερχολερυθριναιμία, ίκτερο, ή υπολευκωματιναιμία ή οξέωση καθώς πρόκειται για παθήσεις, οι οποίες είναι πιθανό να διαταράξουν την ικανότητα δέσμευσης της χολερυθρίνης*

- εάν χρήζουν (ή αναμένεται να χρήζουν) ενδοφλέβιας θεραπείας με ασβέστιο ή εγχύσεων που περιέχουν ασβέστιο λόγω του κινδύνου καθίζησης άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 6.2).

*In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η κεφτριαξόνη μπορεί να εκτοπίσει τη χολερυθρίνη από τα σημεία δέσμευσης της αλβουμίνης του ορού οδηγώντας σε πιθανό κίνδυνο χολερυθρινικής εγκεφαλοπάθειας σε αυτούς τους ασθενείς.

Αντενδείξεις στη λιδοκαΐνη πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν την ενδομυϊκή ένεση της κεφτριαξόνης, όταν η λιδοκαΐνη χρησιμοποιείται ως διαλύτης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όπως και με όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες βήτα-λακτάμης, έχουν αναφερθεί σοβαρές και σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί επίσης να εξελιχθούν στο σύνδρομο Κούνη, μία σοβαρή αλλεργική αντίδραση που μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η θεραπεία με κεφτριαξόνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και πρέπει να ξεκινήσει η λήψη επαρκών μέτρων επείγουσας ανάγκης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να θεμελιωθεί εάν ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην

κεφτριαξόνη, σε άλλες κεφαλοσπορίνες ή οποιονδήποτε άλλο τύπο παράγοντα βήτα-λακτάμης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η κεφτριαξόνη χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό μη σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλους παράγοντες βήτα- λακτάμης.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens Johnson ή σύνδρομο Lyell/τοξική επιδερμική νεκρόλυση) και αντίδραση οφειλόμενη στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρος, έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με θεραπεία με κεφτριαξόνη. Ωστόσο, η συχνότητα αυτών των συμβάντων δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντίδραση Jarisch-Herxheimer» (JHR)

Μερικοί ασθενείς με μολύνσεις από σπειροχαίτη μπορεί να εμφανίσουν μια αντίδραση Jarisch-Herxheimer (JHR) λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας με κεφτριαξόνη. Η JHR είναι συνήθως μια αυτοπεριοριζόμενη κατάσταση ή μπορεί να αντιμετωπιστεί με συμπτωματική θεραπεία. Η θεραπεία με αντιβιοτικά δεν θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί τέτοια αντίδραση.

Εγκεφαλοπάθεια Με τη χορήγηση κεφτριαξόνης έχουν αναφερθεί περιστατικά εγκεφαλοπάθειας (βλ.

παράγραφο 4.8), ιδίως σε υπερήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2) ή διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης εγκεφαλοπάθειας σχετιζόμενης με τη χρήση κεφτριαξόνης (π.χ. μειωμένα επίπεδα συνείδησης, αλλοίωση της ψυχικής κατάστασης, μυοκλονία, σπασμοί) πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης κεφτριαξόνης.

Αλληλεπίδραση με προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο Έχουν περιγραφεί περιστατικά θανατηφόρων αντιδράσεων με τα ιζήματα κεφτριαξόνης-ασβεστίου στους πνεύμονες και τους νεφρούς πρόωρων και τελειόμηνων νεογνών ηλικίας κάτω του 1 μηνός. Τουλάχιστον ένα από αυτά είχε λάβει κεφτριαξόνη και ασβέστιο σε διαφορετικό χρόνο και από διαφορετική ενδοφλέβια γραμμή. Εκτός από τα νεογνά, στα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα, δεν υπάρχουν αναφορές που να επιβεβαιώνουν ενδοαγγειακές καθιζήσεις σε ασθενείς υπό θεραπεία με κεφτριαξόνη και διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι τα νεογνά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καθίζησης κεφτριαξόνης-ασβεστίου συγκριτικά με άλλες ηλικιακές ομάδες.

Σε ασθενείς κάθε ηλικίας, η κεφτριαξόνη δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα με ενδοφλέβια διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο, ακόμα και μέσω διαφορετικών γραμμών έγχυσης ή σε διαφορετικά σημεία. Ωστόσο, σε ασθενείς ηλικίας άνω των 28 ημερών, η κεφτριαξόνη και τα διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο δύνανται να χορηγηθούν το ένα μετά το άλλο, έαν χρησιμοποιηθούν γραμμές έγχυσης σε διαφορετικά σημεία ή εάν οι γραμμές έγχυσης αντικατασταθούν ή εκπλυθούν ενδελεχώς μεταξύ των εγχύσεων με φυσιολογικό ορό προκειμένου να αποφευχθεί η καθίζηση. Σε ασθενείς, οι οποίοι χρήζουν συνεχούς έγχυσης διαλυμάτων ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) που περιέχουν ασβέστιο, οι επαγγελματίες της υγείας ενδέχεται να επιθυμούν να λάβουν

υπόψη τη χρήση εναλλακτικής αντιβακτηριακής θεραπείας, η οποία δεν ενέχει παρόμοιο κίνδυνο καθίζησης. Σε περίπτωση που η χρήση κεφτριαξόνης κρίνεται απαραίτητη σε ασθενείς, οι οποίοι χρήζουν συνεχούς διατροφής, τα διαλύματα ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) και η κεφτριαξόνη μπορούν να χορηγούνται ταυτόχρονα αλλά από διαφορετικές γραμμές έγχυσης σε διαφορετικά σημεία.

Εναλλακτικά, η έγχυση διαλύματος ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) θα μπορούσε να σταματήσει για το χρονικό διάστημα της έγχυσης της κεφτριαξόνης και της έκπλυσης της γραμμής έγχυσης μεταξύ των χορηγήσεων των διαλυμάτων (βλ. παραγράφους 4.3, 4.8, 5.2 και 6.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Medaxone στα νεογνά, τα βρέφη και τα παιδιά έχει θεμελιωθεί για τις δόσεις που περιγράφονται στην παράγραφο «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» (βλ. παράγραφο 4.2). Μελέτες έχουν δείξει ότι η κεφτριαξόνη, όπως και κάποιες άλλες κεφαλοσπορίνες, μπορεί να εκτοπίσει τη χολερυθρίνη από τη λευκωματίνη ορού.

Το Medaxone αντενδείκνυται σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά με κίνδυνο ανάπτυξης χολερυθρινικής εγκεφαλοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.3).

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό αιμολυτική αναιμία Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό αιμολυτική αναιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιβακτηριακά της τάξης των κεφαλοσπορινών, συμπεριλαμβανομένου του Medaxone (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά αιμολυτικής αναιμίας, συμπεριλαμβανομένων θανάτων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Medaxone σε ενήλικες και παιδιά.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει αναιμία ενώ λαμβάνει κεφτριαξόνη, η διάγνωση σχετιζόμενης με κεφαλοσπορίνες αναιμίας θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο και να διακόπτεται η χρήση της κεφτριαξόνης μέχρι να προσδιοριστεί η αιτιολογία.

Μακροχρόνια θεραπεία Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται ανά τακτά χρονικά διαστήματα γενική αίματος.

Κολίτιδα/Υπερβολική ανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών Κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβακτηριακό παράγοντα και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της κεφτριαξόνης, και ενδέχεται να ποικίλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Επομένως, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη αυτή η διάγνωση σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή κατόπιν χορήγησης κεφτριαξόνης (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με κεφτριαξόνη και χορήγησης ειδικής θεραπείας για το Clostridium difficile. Δεν θα πρέπει να χορηγηθούν φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αναστέλλουν τον περισταλτισμό.

Ενδέχεται να εμφανιστούν επιλοιμώξεις με μη ευαίσθητους μικροοργανισμούς, όπως συμβαίνει και με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες.

Σοβαρή νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Στη σοβαρή νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, συνιστάται στενή παρακολούθηση όσον αφορά στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρεμβολή στους ορολογικούς ελέγχους Ενδέχεται να εμφανιστεί παρεμβολή με τις δοκιμασίες Coombs, καθώς το Medaxone ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα στις εργαστηριακές εξετάσεις. Το Medaxone μπορεί να οδηγήσει, επίσης, σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα στις εργαστηριακές εξετάσεις για γαλακτοζαιμία (βλ.

παράγραφο 4.8).

Οι μη ενζυματικές μέθοδοι προσδιορισμού της γλυκόζης στα ούρα μπορεί να δώσουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Ο προσδιορισμός της γλυκόζης στα ούρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Medaxone θα πρέπει να γίνεται ενζυματικά (βλ.

παράγραφο 4.8).

Νάτριο Κάθε γραμμάριο Medaxone περιέχει 3,6 mmol νατρίου. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη σε ασθενείς υπό δίαιτα µε ελεγχόμενη ποσότητα νατρίου.

Αντιβακτηριακό εύρος Η κεφτριαξόνη διαθέτει περιορισμένο εύρος αντιβακτηριακής δραστικότητας και ενδέχεται να μην είναι κατάλληλη για χρήση ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ορισμένων τύπων λοιμώξεων, εκτός εάν το παθογόνο έχει ήδη επιβεβαιωθεί (βλ.

παράγραφο 4.2). Στις πολυμικροβιακές λοιμώξεις, όπου στα πιθανολογούμενα παθογόνα περιλαμβάνονται οργανισμοί ανθεκτικοί στην κεφτριαξόνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης επιπλέον αντιβιοτικού.

Χρήση λιδοκαΐνης Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται διάλυμα λιδοκαΐνης ως διαλύτης, τα διαλύματα κεφτριαξόνης πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο για ενδομυική ένεση. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις στη λιδοκαΐνη, οι προειδοποιήσεις και οι λοιπές σχετικές πληροφορίες σύμφωνα με όσα αναφέρονται λεπτομερώς στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της λιδοκαΐνης πριν από τη χρήση (βλ. παράγραφο 4.3). Το διάλυμα λιδοκαΐνης δεν θα πρέπει να χορηγείται ποτέ ενδοφλεβίως.

Χολολιθίαση Όταν παρατηρούνται σκιάσεις στα υπερηχογραφήματα, θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα παρουσίας ιζημάτων κεφτριαξόνης-ασβεστίου. Οι σκιάσεις, οι οποίοι έχουν παρερμηνευθεί ως χολόλιθοι, έχουν εντοπιστεί σε υπερηχογραφήματα της χοληδόχου κύστης, και έχουν παρατηρηθεί συχνότερα σε δόσεις κεφτριαξόνης 1 g ανά ημέρα και άνω. Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στον παιδιατρικό πληθυσμό. Αυτά τα ιζήματα εξαφανίζονται μετά από τη διακοπή της θεραπείας με κεφτριαξόνη. Σπάνια τα ιζήματα κεφτριαξόνης-ασβεστίου έχουν συσχετισθεί με συμπτώματα. Στα συμπτωματικά περιστατικά, συνιστάται συντηρητική μη

χειρουργική αντιμετώπιση και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με κεφτριαξόνη από τον ιατρό βάσει της εκτίμησης του ειδικού οφέλους- κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.8).

Χολόσταση Έχουν αναφερθεί περιστατικά παγκρεατίτιδας, πιθανώς λόγω απόφραξης των χοληφόρων, σε ασθενείς υπό θεραπεία με Medaxone (βλ. παράγραφο 4.8). Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν παράγοντες κινδύνου για χολόσταση και ίζημα στη χοληδόχο κύστη π.χ. προηγούμενη μείζονα θεραπεία, σοβαρή νόσο και ολική παρεντερική διατροφή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το Medaxone προκαλεί ή συντελεί στη δημιουργία ιζήματος στη χοληδόχο κύστη.

Νεφρολιθίαση Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρολιθίασης, η οποία είναι αναστρέψιμη κατά τη διακοπή της κεφτριαξόνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Στα συμπτωματικά περιστατικά, θα πρέπει να πραγματοποιείται υπερηχογράφημα. Η χρήση στους ασθενείς με ιστορικό νεφρολιθίασης ή με υπερασβεστιουρία θα πρέπει να εξετάζεται από τον γιατρό βάσει ειδικής εκτίμησης οφέλους-κινδύνου.

Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται λιδοκαϊνη ως διαλύτης, τα διαλύματα κεφτριαξόνης πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο για ενδομυϊκή ένεση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Οι διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο, όπως είναι το διάλυμα Ringer’s ή το διάλυμα Hartmann’s, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση των φιαλιδίων του Medaxone ή για την περαιτέρω αραίωση ανασυσταμένου φιαλιδίου για ενδοφλέβια χορήγηση γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Καθίζηση κεφτριαξόνης- ασβεστίου μπορεί, επίσης, να εμφανιστεί όταν η κεφτριαξόνη αναμειχθεί με διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή χορήγησης. Η κεφτριαξόνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ενδοφλέβια διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένων των συνεχών εγχύσεων που περιέχουν ασβέστιο, όπως στην περίπτωση της παρεντερικής διατροφής μέσω καθετήρα τριπλού αυλού (Y-site). Ωστόσο, σε ασθενείς, εκτός των νεογνών, η κεφτριαξόνη και τα διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο δύνανται να χορηγούνται διαδοχικά, το ένα μετά το άλλο, εφόσον οι γραμμές έγχυσης εκπλένονται ενδελεχώς μεταξύ των εγχύσεων με συμβατό υγρό. Μελέτες in vitro, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε πλάσμα ενηλίκων και νεογνών από αίμα ομφάλιου λώρου, έδειξαν ότι τα νεογνά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καθίζησης κεφτριαξόνης-ασβεστίου (βλ. παράγραφο 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 και 6.2).

Η ταυτόχρονη χρήση με από στόματος αντιπηκτικά μπορεί να αυξήσει την επίδραση της αντι-βιταμίνης K και τον κίνδυνο αιμορραγίας. Συνιστάται να παρακολουθείται συχνά το INR και η δοσολογία του φαρμάκου της αντι-βιταμίνης Κ να προσαρμόζεται ανάλογα, τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη θεραπεία με κεφτριαξόνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπάρχουν αντιφατικά στοιχεία σχετικά με τη δυνητική αύξηση της νεφρικής τοξικότητας των αμινογλυκοσιδών όταν χρησιμοποιούνται με κεφαλοσπορίνες. Η συνιστώμενη παρακολούθηση των επιπέδων της αμινογλυκοσίδης (και της νεφρικής λειτουργίας) στην κλινική πράξη θα πρέπει να τηρείται στενά σε αυτές τις περιπτώσεις.

Σε μία in vitro μελέτη, έχουν παρατηρηθεί ανταγωνιστικές επιδράσεις με τον συνδυασμό χλωραμφενικόλης και κεφτριαξόνης. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Δεν έχουν υπάρξει αναφορές αλληλεπίδρασης με την κεφτριαξόνη και τα από του στόματος λαμβανόμενα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο ή αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην ενδομυϊκά χορηγούμενη κεφτριαξόνη και τα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο (ενδοφλέβια ή από του στόματος χορηγούμενα).

Στους ασθενείς υπό θεραπεία με κεφτριαξόνη, η δοκιμασία Coombs ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα.

Η κεφτριαξόνη, όπως και άλλα αντιβιοτικά, ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα για γαλακτοζαιμία.

Αντίστοιχα, οι μη ενζυματικές μέθοδοι προσδιορισμού της γλυκόζης στα ούρα μπορεί να οδηγήσουν σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Γι’ αυτό τον λόγο, ο προσδιορισμός του επιπέδου της γλυκόζης στα ούρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την κεφτριαξόνη θα πρέπει να πραγματοποιείται ενζυματικά.

Δεν έχει παρατηρηθεί διαταραγμένη νεφρική λειτουργία μετά από την ταυτόχρονη χορήγηση μεγάλων δόσεων κεφτριαξόνης και ισχυρών διουρητικών (π.χ.

φουροσεμίδη).

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης δεν μειώνει την απομάκρυνση της κεφτριαξόνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Η κεφτριαξόνη διαπερνά τον πλακούντιο φραγμό. Διατίθεται περιορισμένος όγκος δεδομένων από τη χρήση της κεφτριαξόνης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την εμβρυική, περιγενετική και μεταγενετική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η κεφτριαξόνη θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης και συγκεκριμένα στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Θηλασμός Η κεφτριαξόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις αλλά στις θεραπευτικές δόσεις της κεφτριαξόνης δεν αναμένονται επιδράσεις στα βρέφη που θηλάζουν. Ωστόσο, ο κίνδυνος διάρροιας και μυκητιασικής λοίμωξης των

βλεννογόνων υμένων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα ευαισθητοποίησης. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με κεφτριαξόνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Οι μελέτες στην αναπαραγωγή δεν έχουν δείξει στοιχεία ανεπιθύμητων επιδράσεων στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτριαξόνη, ενδέχεται να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη), οι οποίες ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα ανεφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις για την κεφτριαξόνη είναι η ηωσινοφιλία, η λευκοπενία, η θρομβοπενία, η διάρροια, το εξάνθημα και τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα.

Τα δεδομένα για τον προσδιορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων της κεφτριαξόνης προέκυψαν από τις κλινικές μελέτες.

Έχει χρησιμοποιηθεί η ακόλουθη συνθήκη για την ταξινόμηση της συχνότητας:

Πολύ συχνές (≥ 1/10)

Συχνές (≥ 1/100 - < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1000 - < 1/100)

Σπάνιες (≥ 1/10000 - < 1/1000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Παρακλινικές Αυξημένη Ψευδώς θετική εξετάσεις κρεατινίνη αίματος δοκιμασία Coombsβ Ψευδώς θετική δοκιμασία για γαλακτοζαιμίαβ Ψευδώς θετικές μη ενζυματικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό της γλυκόζηςβ α Βάσει των αναφορών μετά από την κυκλοφορία. Καθώς οι εν λόγω αντιδράσεις αναφέρονται αυθόρμητα από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους με αποτέλεσμα να κατηγοριοποιούνται ως «μη γνωστές».

β Βλ. παράγραφο 4.4.

γ Συνήθως αναστρέψιμη με τη διακοπή της κεφτριαξόνης.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Οι αναφορές της διάρροιας μετά από τη χρήση της κεφτριαξόνης ενδέχεται να σχετίζονται με το Clostridioides difficile. Θα μπορούσε να ξεκινήσει αντιμετώπιση με κατάλληλα υγρά και ηλεκτρολύτες (βλ. παράγραφο 4.4).

Καθίζηση άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου Σπάνια, έχουν αναφερθεί σοβαρές, και σε ορισμένες περιπτώσεις, θανατηφόρες, ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά (ηλικίας < 28 ημερών), τα οποία έχουν θεραπευτεί με ενδοφλέβια κεφτριαξόνη και ασβέστιο.

Έχουν παρατηρηθεί καθιζήσεις άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου στους πνεύμονες και τους νεφρούς μεταθανάτια. Ο υψηλός κίνδυνος καθίζησης στα νεογνά είναι αποτέλεσμα του χαμηλού όγκου αίματος και της μεγαλύτερης ημίσειας ζωής της κεφτριαξόνης συγκριτικά με τους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά νεφρικής καθίζησης, κυρίως σε παιδιά ηλικίας άνω των 3 ετών, τα οποία έχουν ακολουθήσει θεραπεία είτε με υψηλές ημερήσιες δόσεις (π.χ. ≥ 80 mg/kg/ημέρα) είτε με συνολικές δόσεις, οι οποίες υπερβαίνουν τα 10 γραμμάρια, και τα οποία εμφάνισαν άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. περιορισμό στη πρόσληψη υγρών ή κατάκλιση). Ο κίνδυνος σχηματισμού ιζήματος αυξάνεται στους ακινητοποιημένους ή αφυδατωμένους ασθενείς. Το συμβάν αυτό ενδέχεται να είναι συμπτωματικό ή ασυμπτωματικό, ενδέχεται να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και ανουρία, και είναι αναστρέψιμο με τη διακοπή της κεφτριαξόνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχει παρατηρηθεί καθίζηση άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου στη χοληδόχο κύστη, κυρίως σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη καθιερωμένη δόση. Σε παιδιά, προοπτικές μελέτες έχουν δείξει μεταβλητή επίπτωση καθίζησης με ενδοφλέβια χορήγηση – μεγαλύτερη από 30% σε ορισμένες μελέτες. Η επίπτωση φαίνεται να είναι χαμηλότερη με την αργή έγχυση (20 - 30 λεπτά). Αυτή η επίδραση είναι συνήθως ασυμπτωματική, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις οι καθιζήσεις συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα όπως είναι ο πόνος, η ναυτία και ο έμετος. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνιστάται η συμπτωματική θεραπεία. Η καθίζηση είναι συνήθως αναστρέψιμη με τη διακοπή της κεφτριαξόνης

(βλ. παράγραφο 4.4).

Η ενδομυϊκή ένεση χωρίς διάλυμα λιδοκαΐνης είναι επώδυνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα ναυτίας, έμετου και διάρροιας. Οι συγκεντρώσεις της κεφτριαξόνης δεν μπορούν να μειωθούν με την αιμοδιύλιση ή με την περιτοναϊκή κάθαρση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας θα πρέπει να είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς, ATC κωδικός: J01DD04.

Μηχανισμός δράσης Η κεφτριαξόνη αναστέλλει τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων προσκολλώντας στις πενικιλλίνοδεσμευτικές πρωτεΐνες (PBPs). Αυτό οδηγεί στη διακοπή της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος (πεπτιδογλυκάνη), η οποία οδηγεί στην κυτταρική λύση και θάνατο του βακτηρίου.

Αντίσταση Η βακτηριακή ανθεκτικότητα στην κεφτριαξόνη ενδέχεται να οφείλεται σε έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους μηχανισμούς:

• υδρόλυση από βήτα-λακταμάσες, συμπεριλαμβανομένων των ευρέος φάσματος βήτα-λακταμασών (ESBLs), των καρβαπενεμασών και των ενζύμων Amp C, τα οποία μπορεί να επάγονται ή σταθερά να απόκαταστέλλονται σε ορισμένα αερόβια Gram-αρνητικά βακτηριακά είδη.

• μειωμένη συγγένεια των πενικιλλίνοδεσμευτικών πρωτεϊνών για την κεφτριαξόνη.

• αδιεπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών.

• βακτηριακές αντλίες εκροής.

Όρια της δοκιμής ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμής ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την ευρωπαϊκή επιτροπή ελέγχου ευαισθησίας των μικροοργανισμών στα αντιμικροβιακά (EUCAST) για την κεφτριαξόνη και παρατίθενται εδώ:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας μπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η ύπαρξη τοπικών πληροφοριών αντοχής, ειδικά όταν θεραπεύονται σοβαρές λοιμώξεις. Ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της αντίστασης είναι τέτοιος που η χρήση της κεφτριαξόνης τουλάχιστον σε ορισμένους τύπους λοιμώξεων είναι αμφισβητήσιμη.

Συχνά ευαίσθητα είδη Gram – θετικά αερόβια Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη) £ Staphylococci coagulase – negative (ευαίσθητοι στη μεθικιλλίνη) £ Streptococcus pyogenes (Ομάδα Α)

Streptococcus agalactiae (Ομάδα B)

Streptococcus pneumoniae Streptococci viridans Gram-αρνητικά αερόβια Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp Treponema pallidum Είδη για τα οποία η επίκτητη αντίσταση ενδέχεται να αποτελεί πρόβλημα Gram-θετικά αερόβια Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+

Gram-αρνητικά αερόβια Citrobacterfreundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Αναερόβια Bacteroides spp Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp Clostridium perfringens Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί Gram-θετικά αερόβια Enterococcus spp Listeria monocytogenes Gram-αρνητικά αερόβια Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Αναερόβια Clostridioides difficile Άλλα:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum £ Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην κεφτριαξόνη.

+ Ποσοστά αντοχής > 50% σε τουλάχιστον μία περιοχή % Στελέχη που παράγουν ESBL είναι πάντοτε ανθεκτικά

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από ενδοφλέβια bolus χορήγηση 500 mg και 1 g κεφτριαξόνης, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της κεφτριαξόνης στο πλάσμα είναι περίπου 120 και 200 mg/l αντίστοιχα. Μετά από την ενδοφλέβια έγχυση 500 mg, 1 g και 2 g κεφτριαξόνης, τα επίπεδα της κεφτριαξόνης στο πλάσμα είναι περίπου 80, 150 και 250 mg/l αντίστοιχα.

Μετά από την ενδομυϊκή ένεση, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της κεφτριαξόνης στο πλάσμα είναι περίπου τα μισά αυτών που παρατηρήθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αντίστοιχης δόσης.

Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 1 g είναι περίπου 81 mg/l και επιτυγχάνεται σε 2 – 3 ώρες μετά από τη χορήγηση.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου πλάσματος μετά από την ενδομυϊκή χορήγηση αντιστοιχεί σε εκείνη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αντίστοιχης δόσης.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της κεφτριαξόνης είναι 7 – 12 L. Συγκεντρώσεις κατά πολύ ανώτερες των ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων των περισσοτέρων σχετικών παθογόνων έχουν ανιχνευθεί στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, της καρδιάς, των χοληφόρων οδών/ήπατος, των αμυγδαλών, του μέσου ωτός και του ρινικού βλεννογόνου, των οστών και στο εγκεφαλονωτιαίο, πλευριτικό, προστατικό και αρθρικό υγρό. Αύξηση κατά 8 - 15 % στη μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (C ) παρατηρείται με την επαναλαμβανόμενη max χορήγηση. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται στις περισσότερες περιπτώσεις εντός 48 – 72 ωρών ανάλογα με την οδό χορήγησης.

Διείσδυση σε συγκεκριμένους ιστούς Η κεφτριαξόνη διεισδύει στις μήνιγγες. Η διείσδυση είναι μεγαλύτερη όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της κεφτριαξόνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ασθενών με βακτηριακή μηνιγγίτιδα αναφέρεται ότι φτάνει έως και το 2 % των επιπέδων πλάσματος σε ασθενείς χωρίς φλεγμαίνουσες μήνιγγες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της κεφτριαξόνης στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται περίπου 4-6 ώρες μετά από την ενδοφλέβια ένεση. Η κεφτριαξόνη διαπερνά φραγμό του πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 4.6).

Δέσμευση με πρωτεΐνες Η κεφτριαξόνη δεσμεύεται με αναστρέψιμο τρόπο με τη λευκωματίνη. Η δέσμευση της πρωτεΐνης στο πλάσμα είναι περίπου 95 % στις συγκεντρώσεις πλάσματος κάτω από 100 mg/l. Η δέσμευση είναι κεκορεσμένη και το δεσμευμένο τμήμα μειώνεται με την αύξηση της συγκέντρωσης (έως 85 % σε συγκέντρωση πλάσματος 300 mg/l).

Βιομετασχηματισμός Η κεφτριαξόνη δεν μεταβολίζεται συστηματικά, αλλά μετατρέπεται σε ανενεργούς μεταβολίτες από την εντερική χλωρίδα.

Αποβολή Η κάθαρση της ολικής κεφτριαξόνης στο πλάσμα (δεσμευμένης και μη) είναι 10 – 22 ml/λεπτό. Η νεφρική κάθαρση είναι 5 - 12 ml/λεπτό. Το 50 – 60% της κεφτριαξόνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα, κυρίως με σπειραματική διήθηση, ενώ το 40-50% απεκκρίνεται αμετάβλητο στη χολή. Η ημίσεια ζωή αποβολής της ολικής κεφτριαξόνης στους ενήλικες είναι περίπου 8 ώρες..

Ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία η φαρμακοκινητική της

κεφτριαξόνης διαφοροποιείται ελάχιστα, με το χρόνο ημίσειας ζωής να αυξάνει ελάχιστα (λιγότερο από διπλάσια), ακόμα και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η σχετικά μέτρια αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής στη νεφρική δυσλειτουργία εξηγείται από την αντισταθμιστική αύξηση στη μη νεφρική κάθαρση, η οποία είναι αποτέλεσμα της μείωσης της δέσμευσης με πρωτεΐνες και αντιστοιχεί στη μη νεφρική κάθαρση της ολικής κεφτριαξόνης.

Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η ημίσεια ζωή αποβολής της κεφτριαξόνης δεν αυξάνεται λόγω της αντισταθμιστικής αύξησης στη νεφρική κάθαρση. Αυτό οφείλεται, επίσης, στην αύξηση του ελεύθερου κλάσματος κεφτριαξόνης στο πλάσμα, η οποία συμβάλει στην παρατηρηθείσα παράδοξη αύξηση στη συνολική κάθαρση του φαρμάκου, με αύξηση στον όγκο κατανομής παράλληλη με την ολική κάθαρση.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας άνω των 75 ετών η μέση ημίσεια ζωή αποβολής είναι συνήθως δύο έως τρεις φορές αυτή των ενηλίκων νεαρής ηλικίας.

Η ημίσεια ζωή της κεφτριαξόνης είναι παρατεταμένη στα νεογνά. Από τη γέννηση έως την ηλικία των 14 ημερών, τα επίπεδα της ελεύθερης κεφτριαξόνης ενδέχεται να αυξηθούν περαιτέρω από παράγοντες, όπως είναι η μειωμένη σπειραματική διήθηση και η επηρεασμένη πρωτεϊνική δέσμευση. Κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, η ημίσεια ζωή είναι μικρότερη σε σχέση με τα νεογνά ή τους ενήλικες.

Η κάθαρση στο πλάσμα και ο όγκος κατανομής της ολικής κεφτριαξόνης είναι μεγαλύτερα στα νεογνά, βρέφη και παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της κεφτριαξόνης είναι μη γραμμική και όλες οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι, εξαιρουμένης της ημίσειας ζωής αποβολής, είναι δοσοεξαρτώμενες εάν βασίζονται στη συνολική συγκέντρωση του φαρμάκου, αυξανόμενες λιγότερο από αναλογικά ως προς τη δόση. Η μη γραμμικότητα οφείλεται στον κορεσμό της πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα και παρατηρείται, επομένως, στην ολική κεφτριαξόνη πλάσματος και όχι στην ελεύθερη (μη δεσμευμένη) κεφτριαξόνη.

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Όπως και με άλλες βήτα-λακτάμες, ο φαρμακοκινητικός-φαρμακοδυναμικός δείκτης, ο οποίος δείχνει τη βέλτιστη σχέση με την in vivο αποτελεσματικότητα είναι το ποσοστό του δοσολογικού διαστήματος όπου η μη δεσμευμένη συγκέντρωση παραμένει πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC)

της κεφτριαξόνης για μεμονωμένα είδη-στόχους (δηλ. %T > MIC).

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Υπάρχουν στοιχεία από μελέτες σε ζώα σύμφωνα με τα οποία οι υψηλές δόσεις αλάτων κεφτριαξόνης-ασβεστίου οδήγησαν στον σχηματισμό συμπηγμάτων και ιζήματος στην χοληδόχο κύστη σκύλων και πιθήκων, τα οποία αποδείχθηκε ότι είναι αναστρέψιμα. Οι μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν στοιχεία αναπαραγωγικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης για την κεφτριαξόνη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κανένα 6.2 Aσυμβατότητες Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, η κεφτριαξόνη δεν είναι συμβατή με την αμσακρίνη, τη βανκομυκίνη, τη φλουκοναζόλη και τις αμινογλυκοσίδες.

Τα διαλύματα που περιέχουν κεφτριαξόνη δεν θα πρέπει να αναμιγνύονται ή να προστίθενται σε άλλους παράγοντες εκτός από αυτούς που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. Συγκεκριμένα, οι διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο (π.χ. διάλυμα Ringer's, διάλυµα Hartmann’s) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση των φιαλιδίων της κεφτριαξόνης ή για την περαιτέρω αραίωση ανασυσταμένου φιαλιδίου για ενδοφλέβια χορήγηση γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Η κεφτριαξόνη δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να χορηγείται παράλληλα µε διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο συμπεριλαμβανομένης της ολικής παρεντερικής διατροφής (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4 και 4.8).

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες. Φυλάσσεται σε θερμοκρασία < 25ºC. Μετά την ανασύσταση το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Ξηρό ενέσιμο: Φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 25º C στην αρχική του συσκευασία.

Ανασυσταθέν διάλυμα: Συνιστάται η άμεση χρήση του διαλύματος που έχει παρασκευαστεί.. Η δραστικότητα του διαλύματος διατηρείται για 6 ώρες σε θερμοκρασία ≤ 25º C, ή 24 ώρες στους 2º - 8º C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Medaxone 1000mg/vial: Γυάλινα φιαλίδια Type I σφραγισμένα με ελαστικό πώμα και δακτύλιο από αλουμίνιο που περιέχονται σε χάρτινα κουτιά μαζί με την οδηγία χρήσεως και αμπούλα διαλύτη (water for injection) συνολικού ωφέλιμου όγκου 10ml για ενέσιμο διάλυμα. Κάθε χάρτινο κουτί περιέχει ένα γυάλινο φιαλίδιο μαζί με μία αμπούλα διαλύτη.

Medaxone 2000mg/vial: Γυάλινα φιαλίδια Type I σφραγισμένα με ελαστικό πώμα και δακτύλιο από αλουμίνιο που συσκευάζονται μαζί με την οδηγία χρήσεως σε χάρτινο κουτί.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < άλλος χειρισμός>

Συγκεντρώσεις για την ενδοφλέβια ένεση: 100 mg/ml, Συγκεντρώσεις για την ενδοφλέβια έγχυση: 50 mg/ml (Παρακαλώ ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 για περισσότερες πληροφορίες). Η σκόνη κεφτριαξόνης πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χρήση.

Απόρριψη των συριγγών/βελόνων Τα παρακάτω σημεία θα πρέπει να τηρούνται αυστηρά σχετικά με τη χρήση και την απόρριψη των συριγγών και άλλων φαρμακευτικών βελόνων:

• Οι βελόνες και οι σύριγγες δεν πρέπει ποτέ να ξαναχρησιμοποιούνται.

• Να τοποθετείτε όλες τις χρησιμοποιημένες βελόνες σε ένα δοχείο βελονών (δοχείο μιας χρήσης πιστοποιημένης ασφάλειας).

• Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.

• Πρέπει να αποφεύγεται η απόρριψη των χρησιμοποιημένων βελόνων στα οικιακά απορρίμματα.

• Να απορρίπτετε το δοχείο σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας.

Απόρριψη μη χρησιμοποιημένων/φαρμάκων που έχει παρέλθει η ημερομηνία λήξης Η απελευθέρωση φαρμάκων στο περιβάλλον πρέπει να ελαχιστοποιηθεί. Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται μέσω του συστήματος αποχέτευσης και πρέπει να αποφεύγεται η απόρριψη στα οικιακά απορρίμματα. Να χρησιμοποιείτε τα καθιερωμένα «συστήματα συλλογής» εφόσον είναι διαθέσιμα στον τόπο σας.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEDOCHEMIE HELLAS A.Ε.

Παστέρ 6, Τ.Κ.: 115 21, Αθήνα Τηλ.: 210-6413160

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Medaxone 1000mg/vial: 51835/18/07-10-2019 Medaxone 2000mg/vial: 51235/18/07-10-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Medaxone 1000mg/vial: 24-8-2004/11-11-2009 Medaxone 2000mg/vial: 6-2-2006/11-11-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ