MELEDIZ — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MELEDIZ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία MELEDIZ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

MELEDIZ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ενζαλουταμίδης.

MELEDIZ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 80 mg ενζαλουταμίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

MELEDIZ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα με “40” στη μία πλευρά, με διάμετρο 10 mm.

MELEDIZ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα με “80” στη μία πλευρά, με διαστάσεις 17 mm x 9 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MELEDIZ ενδείκνυται:

• ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού για τη θεραπεία του μη μεταστατικού, ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (nmHSPC) με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου (BCR) σε ενήλικες άνδρες οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για ακτινοθεραπεία διάσωσης (βλ.

παράγραφο 5.1)

• για τη θεραπεία του μεταστατικού, ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (mHSPC) σε ενήλικες άνδρες σε συνδυασμό με θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού (βλ. παράγραφο 5.1)

• για τη θεραπεία του μη μεταστατικού υψηλού κινδύνου ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (CRPC) σε ενήλικες άνδρες (βλ. παράγραφο 5.1)

• για τη θεραπεία του μεταστατικού CRPC σε ενήλικες άνδρες οι οποίοι είναι ασυμπτωματικοί ή ήπια συμπτωματικοί έπειτα από αποτυχία της θεραπείας ανδρογονικού αποκλεισμού και στους οποίους η χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυται ακόμα κλινικά (βλ. παράγραφο 5.1)

• για τη θεραπεία του μεταστατικού CRPC σε ενήλικες άνδρες των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ντοσεταξέλη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας με ενζαλουταμίδη και η επίβλεψη αυτής πρέπει να γίνεται από ειδικούς γιατρούς έμπειρους στην ιατρική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 160 mg ενζαλουταμίδης (τέσσερα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 40 mg ή δυο επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 80 mg) ως εφάπαξ από του στόματος ημερήσια δόση.

Ο φαρμακευτικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) θα

πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με CRPC ή mHSPC, οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.

Οι ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνου μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με MELEDIZ με ή χωρίς ανάλογο LHRH. Για ασθενείς που λαμβάνουν MELEDIZ με ή χωρίς ανάλογο LHRH, η θεραπεία μπορεί να ανασταλεί εφόσον δεν είναι δυνατή η ανίχνευση του PSA (< 0,2 ng/ml) μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας. Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει ξανά όταν το PSA έχει αυξηθεί σε ≥ 2,0 ng/ml για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ριζική προστατεκτομή ή σε ≥ 5,0 ng/ml για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία πρώτης γραμμής. Εάν το PSA είναι ανιχνεύσιμο (≥ 0,2 ng/ml) μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Εάν ένας ασθενής παραλείψει να πάρει το MELEDIZ τη συνήθη ώρα, η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται όσο το δυνατόν πλησιέστερα στη συνήθη ώρα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση για μία ολόκληρη ημέρα, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη ημέρα με τη συνήθη ημερήσια δόση. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μία μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια, η δόση πρέπει να διακόπτεται για μία εβδομάδα ή έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμό ≤ 2, και κατόπιν να συνεχιστεί η ίδια ή μία μειωμένη δόση (120 mg ή 80 mg), εάν αυτό αιτιολογείται.

Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 Εάν είναι εφικτό, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται. Εάν στους ασθενείς πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, η δόση της ενζαλουταμίδης θα πρέπει να μειωθεί στα 80 mg μία φορά ημερησίως. Εάν η συγχορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 διακοπεί, η δόση της ενζαλουταμίδης θα πρέπει να επιστρέψει στη δόση που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Κατηγορία Α, Β ή Γ κατά Child-Pugh, αντίστοιχα). Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί αυξημένος χρόνος ημίσειας ζωής της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 5.2). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ενζαλουταμίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της θεραπείας του CRPC, του mHSPC ή του nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνου που αφορά σε ενήλικες άνδρες.

Τρόπος χορήγησης Το MELEDIZ προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να κόβονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται αλλά πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό, και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. παραγράφους 4.6 και 6.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων Η χρήση της ενζαλουταμίδης έχει συσχετιστεί με επιληπτική κρίση (βλ. παράγραφο 4.8). Η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις πρέπει να λαμβάνεται ανά περίπτωση.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές του συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) σε ασθενείς που λαμβάνουν ενζαλουταμίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Το PRES είναι μία σπάνια, αναστρέψιμη, νευρολογική διαταραχή, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί με ραγδαία εξελισσόμενα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων, κεφαλαλγίας, σύγχυσης, τύφλωσης και άλλων οπτικών και νευρολογικών διαταραχών, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση με απεικονιστική εξέταση του εγκεφάλου, κατά προτίμηση μαγνητική τομογραφία (MRI). Συνιστάται διακοπή της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς που αναπτύσσουν PRES.

Δευτεροπαθείς Kύριες Κακοήθειες Έχουν αναφερθεί περιστατικά δευτεροπαθών κύριων κακοηθειών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε κλινικές μελέτες. Σε κλινικές μελέτες φάσης 3, τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη, και μεγαλύτερα από το εικονικό φάρμακο, ήταν καρκίνος της ουροδόχου κύστης (0,3%), αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου (0,2%), καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο (0,2%) και κακοήθες μελάνωμα (0,2%).

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν άμεσα τον γιατρό τους εάν παρατηρήσουν σημεία γαστρεντερικής αιμορραγίας, μακροσκοπική αιματουρία ή άλλα συμπτώματα, όπως δυσουρία ή επιτακτική ανάγκη ούρησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενζαλουταμίδη.

Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας ενζύμων και μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας πολλών ευρείας χρήσεως φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παραδείγματα στην παράγραφο 4.5). Συνεπώς, μια ανασκόπηση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να διεξάγεται κατά την έναρξη της θεραπείας με ενζαλουταμίδη. Η ταυτόχρονη χρήση της ενζαλουταμίδης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα πολλών μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορείς (βλ. παράγραφο 4.5)

πρέπει γενικά να αποφεύγεται εάν η θεραπευτική τους δράση είναι μεγάλης σημασίας για τον ασθενή, και εάν οι προσαρμογές της δόσης δεν μπορούν εύκολα να πραγματοποιηθούν βάσει της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση με βαρφαρίνη και αντιπηκτικά ομοιάζοντα με κουμαρίνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το MELEDIZ συγχορηγείται με ένα αντιπηκτικό που μεταβολίζεται από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη ή ασενοκουμαρόλη), πρέπει να διεξαχθεί επιπρόσθετη παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (International Normalised Ratio-INR) (βλ. παράγραφο 4.5).

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η ενζαλουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Σοβαρή έκπτωση της ηπατική λειτουργίας Μια αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής της ενζαλουταμίδης έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατική λειτουργίας, πιθανά συσχετιζόμενη με την αυξημένη κατανομή στους ιστούς. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης παραμένει άγνωστη. Ωστόσο, αναμένεται ένα παρατεταμένο χρονικό διάστημα για να φτάσουν οι συγκεντρώσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση και ο χρόνος μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη φαρμακολογική δράση, καθώς και οι χρόνοι για την έναρξη και τη μείωση της ενζυμικής επαγωγής (βλ.

παράγραφο 4.5) μπορεί να αυξηθούν.

Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσος Στις μελέτες φάσης 3 αποκλείστηκαν ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (κατά τους τελευταίους 6 μήνες) ή ασταθή στηθάγχη (κατά τους τελευταίους 3 μήνες), καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (NYHA) εκτός εάν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (Left Ventricular Ejection Fraction-LVEF) ≥ 45%, βραδυκαρδία ή μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν η ενζαλουταμίδη συνταγογραφείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Η θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT Σε ασθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο

4.5), οι γιατροί πρέπει να αξιολογούν το ισοζύγιο οφέλους-κινδύνου συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για εμφάνιση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη της ενζαλουταμίδης.

Χρήση με χημειοθεραπεία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χρήσης της ενζαλουταμίδης με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. H συγχορήγηση της ενζαλουταμίδης δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας ντοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.5). Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αύξηση στην εμφάνιση ουδετεροπενίας επαγόμενης από την ντοσεταξέλη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που εκδηλώνονται με συμπτώματα που περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, εξάνθημα ή διόγκωση του προσώπου, της γλώσσας, του χείλους ή του φάρυγγα, έχουν παρατηρηθεί με ενζαλουταμίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs)

με την ενζαλουταμίδη. Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις.

Το MELEDIZ ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνου Τα αποτελέσματα της μελέτης EMBARK συνιστούν ότι η ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων δεν είναι ισοδύναμες θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με nmHSPC με υψηλού κινδύνου BCR (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Το MELEDIZ σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων θεωρείται η προτιμώμενη θεραπευτική επιλογή εκτός από τις περιπτώσεις στις οποίες η προσθήκη θεραπείας στέρησης ανδρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε μη αποδεκτή τοξικότητα ή κίνδυνο.

Έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δυνητική επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση σε ενζαλουταμίδη Αναστολείς του CYP2C8 Το CYP2C8 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αποβολή της ενζαλουταμίδης και στον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη της. Μετά την από του στόματος χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8, της γεμφιβροζίλης (600 mg δύο φορές ημερησίως) σε υγιείς άνδρες, η AUC της ενζαλουταμίδης αυξήθηκε κατά 326%, ενώ η C max της ενζαλουταμίδης μειώθηκε κατά 18%. Για το σύνολο της αδέσμευτης ενζαλουταμίδης με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, η AUC αυξήθηκε κατά 77%, ενώ η C μειώθηκε κατά 19%. Ισχυροί αναστολείς (π.χ.

max γεμφιβροζίλη) του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την ενζαλουταμίδη. Εάν στους ασθενείς πρέπει να συγχορηγείται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, η δόση της ενζαλουταμίδης θα πρέπει να μειωθεί σε 80 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναστολείς του CYP3A4 Το CYP3A4 διαδραματίζει μικρό ρόλο στον μεταβολισμό της ενζαλουταμίδης. Μετά την από του στόματος χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, της ιτρακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς άνδρες, η AUC της ενζαλουταμίδης αυξήθηκε κατά 41%, ενώ η C παρέμεινε αμετάβλητη. Για το σύνολο της max αδέσμευτης ενζαλουταμίδης με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, η AUC αυξήθηκε κατά 27%, ενώ η C max παρέμεινε ξανά αμετάβλητη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η ενζαλουταμίδη συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A4.

Επαγωγείς των CYP2C8 και CYP3A4 Μετά την από του στόματος χορήγηση του μέτριου επαγωγέα CYP2C8 και του ισχυρού επαγωγέα CYP3A4, της ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως) σε υγιείς άνδρες, η AUC της ενζαλουταμίδης μαζί με τον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 37%, ενώ η C παρέμεινε αμετάβλητη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν max η ενζαλουταμίδη συγχορηγείται με επαγωγείς των CYP2C8 ή CYP3A4.

Δυνητική επίδραση της ενζαλουταμίδης στην έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Επαγωγή ενζύμων

Η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας ενζύμων και αυξάνει τη σύνθεση πολλών ενζύμων και μεταφορέων. Συνεπώς, αναμένεται αλληλεπίδραση με πολλά ευρείας χρήσεως φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα ή μεταφορείς των ενζύμων. Η μείωση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μπορεί να είναι σημαντική, και να οδηγήσει σε απώλεια ή μείωση του κλινικού αποτελέσματος. Επίσης υπάρχει ένας κίνδυνος για αυξημένη σύνθεση ενεργών μεταβολιτών. Τα ένζυμα που μπορεί να επαχθούν περιλαμβάνουν το CYP3A στο ήπαρ και το έντερο, τα CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και την ουριδινο 5’-διφωσφο- γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGT - ένζυμα συζευγμένου γλυκουρονιδίου). Ορισμένοι μεταφορείς μπορούν επίσης να επαχθούν, όπως π.χ. η πρωτεΐνη 2 (MRP2) που σχετίζεται με πολυφαρμακευτική αντίσταση και το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1).

In vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και ένας μέτριος επαγωγέας των CYP2C9 και CYP2C19. Συγχορήγηση της ενζαλουταμίδης (160 mg μία φορά ημερησίως) με εφάπαξ από του στόματος δόσεις ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη οδήγησε σε μία μείωση κατά 86% στην AUC της μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4), μία μείωση κατά 56% στην AUC της S-βαρφαρίνης (υπόστρωμα του CYP2C9) και μία μείωση κατά 70% στην AUC της ομεπραζόλης (υπόστρωμα του CYP2C19). Η UGT1A1 μπορεί επίσης να επάγεται. Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, η ενζαλουταμίδη (160 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ενδοφλεβίως χορηγούμενης ντοσεταξέλης (75 mg/m2 με έγχυση κάθε 3 εβδομάδες). Η AUC της ντοσεταξέλης μειώθηκε κατά 12% [γεωμετρικός μέσος λόγος (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767, 1,02)], ενώ η C μειώθηκε κατά 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834, 1,11)].

max Αναμένονται αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται μέσω μεταβολισμού ή μέσω ενεργού μεταφοράς. Εάν η θεραπευτική τους δράση είναι μεγάλης σημασίας για τον ασθενή, και οι προσαρμογές της δόσης δεν είναι εύκολο να πραγματοποιηθούν βάσει της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, τότε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Υπάρχει υποψία ότι ο κίνδυνος για ηπατική βλάβη μετά από χορήγηση παρακεταμόλης είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με επαγωγείς ενζύμων.

Οι ομάδες των φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να επηρεαστούν περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε:

• Αναλγητικά (π.χ. φαιντανύλη, τραμαδόλη).

• Αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, δοξυκυκλίνη).

• Αντικαρκινικοί παράγοντες (π.χ. καμπαζιταξέλη).

• Αντιεπιληπτικά (π.χ. καρβαμαζεπίνη, κλοναζεπάμη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, βαλπροϊκό οξύ).

• Αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη).

• Αντιθρομβωτικά (π.χ. ασενοκουμαρόλη, βαρφαρίνη, κλοπιδογρέλη).

• β-Αποκλειστές (π.χ. βισοπρολόλη, προπρανολόλη).

• Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. διλτιαζέμη, φελοδιπίνη, νικαρδιπίνη, νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη).

• Καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγοξίνη).

• Κορτικοστεροειδή (π.χ. δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζολόνη).

• Αντιϊικά HIV (π.χ. ινδιναβίρη, ριτοναβίρη).

• Υπνωτικά (π.χ. διαζεπάμη, μιδαζολάμη, ζολπιδέμη).

• Ανοσοκατασταλτικά (π.χ. τακρόλιμους).

• Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη).

• Στατίνες που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη).

• Παράγοντες του θυρεοειδούς (π.χ. λεβοθυροξίνη).

Το πλήρες δυναμικό επαγωγής της ενζαλουταμίδης μπορεί να μη συμβεί μέχρι περίπου 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας, όταν επιτευχθούν οι συγκεντρώσεις της ενζαλουταμίδης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση, αν και κάποιες επιπτώσεις της επαγωγής μπορεί να είναι εμφανείς νωρίτερα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα των CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1 πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή απώλεια των φαρμακολογικών επιδράσεων (ή αύξηση των επιδράσεων σε περιπτώσεις όπου σχηματίζονται ενεργοί μεταβολίτες) κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με ενζαλουταμίδη, και πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης όπου ενδείκνυται. Λαμβάνοντας υπόψη τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής της ενζαλουταμίδης (5,8 ημέρες, βλ. παράγραφο 5.2), οι επιδράσεις στα ένζυμα μπορεί να επιμένουν για έναν μήνα ή περισσότερο μετά τη διακοπή της ενζαλουταμίδης. Μία σταδιακή

μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού πρoϊόντος μπορεί να είναι απαραίτητη κατά τη διακοπή της θεραπείας με ενζαλουταμίδη.

Υποστρώματα των CYP1A2 και CYP2C8 Η ενζαλουταμίδη (160 mg μία φορά ημερησίως) δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή στην AUC ή στην C της καφεΐνης (υπόστρωμα του CYP1A2) ή της πιογλιταζόνης (υπόστρωμα του CYP2C8). Η AUC της max πιογλιταζόνης αυξήθηκε κατά 20%, ενώ η C μειώθηκε κατά 18%. Η AUC και η C της καφεΐνης μειώθηκαν max max κατά 11% και 4%, αντίστοιχα. Δεν ενδείκνυται η προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγείται ένα υπόστρωμα του CYP1A2 ή του CYP2C8 με την ενζαλουταμίδη.

Υποστρώματα της P-gp In vitro δεδομένα καταδεικνύουν ότι η ενζαλουταμίδη μπορεί να είναι αναστολέας του μεταφορέα εκροής P- gp.

Μια ήπια ανασταλτική δράση της ενζαλουταμίδης, σε σταθερή κατάσταση, στην P-gp παρατηρήθηκε σε μια μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόση διγοξίνης που περιέχει ανιχνευτή με υποστρώμα της P-gp πριν και ταυτόχρονα με την ενζαλουταμίδη (η συγχορήγηση ακολούθησε τουλάχιστον 55 ημέρες άπαξ ημερησίως δόσης 160 mg ενζαλουταμίδης). Η AUC και η C της διγοξίνης max αυξήθηκαν κατά 33% και 17%, αντίστοιχα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη) πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν συγχορηγούνται με ενζαλουταμίδη και μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης για τη διατήρηση των βέλτιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Υποστρώματα της BCRP Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ενζαλουταμίδη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση στο υπόστρωμα του ανιχνευτή πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) ροσουβαστατίνη σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόση ροσουβαστατίνης πριν και ταυτόχρονα με την ενζαλουταμίδη (η συγχορήγηση ακολούθησε τουλάχιστον 55 ημέρες άπαξ ημερησίως δόσης 160 mg ενζαλουταμίδης). Η AUC της ροσουβαστατίνης μειώθηκε κατά 14%, ενώ η C αυξήθηκε κατά 6%. Δεν max απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν υπόστρωμα της BCRP συγχορηγείται με την ενζαλουταμίδη.

Υποστρώματα των MRP2, OAT3 και OCT1 Με βάση in vitro δεδομένα, η αναστολή της MRP2 (στο έντερο), καθώς και του μεταφορέα οργανικού ανιόντος 3 (OAT3) και του μεταφορέα οργανικού κατιόντος 1 (OCT1) (συστημικά) δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Θεωρητικά, η επαγωγή αυτών των μεταφορέων είναι επίσης δυνατή, και το καθαρό αποτέλεσμα είναι προς το παρόν άγνωστο.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT Καθώς η θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, η ταυτόχρονη χρήση της ενζαλουταμίδης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes), όπως τάξης ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)

αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.λπ. πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίδραση της τροφής στην έκθεση σε ενζαλουταμίδη Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στον βαθμό της έκθεσης στην ενζαλουταμίδη. Σε κλινικές δοκιμές, η ενζαλουταμίδη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της λήψης τροφής.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για τη χρήση της ενζαλουταμίδης κατά την εγκυμοσύνη και το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα. Το φάρμακο αυτό ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο αγέννητο παιδί ή πιθανή αποβολή εάν λαμβάνεται από γυναίκες που είναι έγκυες (βλ. παραγράφους 4.3, 5.3 και 6.6).

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Δεν είναι γνωστό εάν η ενζαλουταμίδη ή οι μεταβολίτες της εντοπίζονται στο σπέρμα. Απαιτείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία με ενζαλουταμίδη εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική

δραστηριότητα με έγκυο γυναίκα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική επαφή με γυναίκα με αναπαραγωγική ικανότητα, πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό και μία επιπλέον μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Κύηση Η ενζαλουταμίδη δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες. Η ενζαλουταμίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. παραγράφους 4.3, 5.3 και 6.6).

Θηλασμός Η ενζαλουταμίδη δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν η ενζαλουταμίδη βρίσκεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ενζαλουταμίδη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων (βλ.

παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η ενζαλουταμίδη επηρέασε το αναπαραγωγικό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους και σκύλους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το MELEDIZ ενδέχεται να έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, καθώς έχουν αναφερθεί ψυχιατρικά και νευρολογικά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κρίσης (βλ.

παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο να εκδηλώσουν ένα ψυχιατρικό ή νευρολογικό συμβάν κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της ενζαλουταμίδης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εξάντληση/κόπωση, έξαψη, υπέρταση, κατάγματα και πτώση.

Άλλες σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ισχαιμική καρδιοπάθεια και επιληπτική κρίση.

Επιληπτική κρίση παρουσιάστηκε στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη, στο 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βικαλουταμίδη.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις του συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας εμφάνισης. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται ως ακολούθως: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

*Αυθόρμητες αναφορές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

¥ Όπως αξιολογήθηκε από τυποποιημένα ερωτήματα MedDRA (SMQ) των «Σπασμών», συμπεριλαμβανομένων ακούσιων μυϊκών σπασμών, ακούσιων μυϊκών σπασμών τύπου grand mal, σύνθετων εστιακών επιληπτικών κρίσεων, εστιακών επιληπτικών κρίσεων και της επιληπτικής κατάστασης (status epilepticus). Αυτό περιλαμβάνει σπάνιες περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων με επιπλοκές που οδηγούν σε θάνατο.

† Όπως αξιολογήθηκε από τυποποιημένα ερωτήματα MedDRA (SMQ) για «Έμφραγμα του μυοκαρδίου» και «Άλλη ισχαιμική καρδιοπάθεια», συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων προτιμώμενων όρων που παρατηρήθηκαν σε τουλάχιστον δύο ασθενείς σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3: στηθάγχη, στεφανιαία νόσος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ασταθής στηθάγχη, ισχαιμία του μυοκαρδίου και αρτηριοσκλήρυνση στεφανιαίας αρτηρίας.

‡ Περιλαμβάνει όλους τους προτιμώμενους όρους με τη λέξη «κάταγμα» στα οστά.

# Ανεπιθύμητες ενέργειες της ενζαλουταμίδης ως μονοθεραπεία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Επιληπτική κρίση Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, 31 (0,6%) από τους 5.110 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση 160 mg ενζαλουταμίδης εμφάνισαν επιληπτική κρίση, ενώ τέσσερις ασθενείς (0,1%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ένας ασθενής (0,3%) που έλαβε βικαλουταμίδη εμφάνισαν επιληπτική κρίση. Η δόση φαίνεται να αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα του κινδύνου εμφάνισης επιληπτικής κρίσης, όπως αντικατοπρίζεται από τα προκλινικά δεδομένα και από τα δεδομένα από μια μελέτη κλιμάκωσης της δόσης. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με προηγούμενη επιληπτική κρίση ή με παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση επιληπτικής κρίσης.

Στη δοκιμή μονού σκέλους 9785-CL-0403 (UPWARD) για την αξιολόγηση της επίπτωσης των επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εκδήλωση επιληπτικής κρίσης (από τους οποίους το 1,6% είχε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων), 8 από τους 366 (2,2%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη εμφάνισαν επιληπτική κρίση. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 9,3 μήνες.

Δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός μέσω του οποίου η ενζαλουταμίδη μπορεί να μειώσει τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, αλλά θα μπορούσε να σχετιστεί με τα δεδομένα από in vitro μελέτες που δείχνουν ότι η ενζαλουταμίδη

και ο ενεργός μεταβολίτης της προσδένονται και μπορούν να αναστείλουν τη δραστικότητα των διαύλων των ιόντων χλωρίου του GABA.

Ισχαιμική καρδιοπάθεια Σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, ισχαιμική καρδιοπάθεια εμφανίστηκε στο 3,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και ADT συγκριτικά με το 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ADT. Δεκατέσσερις (0,4%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και ADT και 3 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ADT εμφάνισαν συμβάν ισχαιμικής καρδιοπάθειας που οδήγησε σε θάνατο.

Στη μελέτη EMBARK, ισχαιμική καρδιοπάθεια εμφανίστηκε στο 5,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη συγκριτικά με το 9% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη.

Κανένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη δεν εμφάνισε συμβάν ισχαιμικής καρδιοπάθειας που οδήγησε σε θάνατο, ενώ το εμφάνισε ένας (0,3%) ασθενής που έλαβε μονοθεραπεία με Γυναικομαστία Στη μελέτη EMBARK, γυναικομαστία (κάθε βαθμού) παρατηρήθηκε σε 29 από τους 353 ασθενείς (8,2%) που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη συγκριτικά με 159 από τους 354 ασθενείς (44,9%) που έλαβαν μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη. Σε κανέναν ασθενή που έλαβε θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη δεν παρατηρήθηκε γυναικομαστία 3ου βαθμού ή ανώτερου, ενώ παρατηρήθηκε σε 3 ασθενείς (0,8%)

που έλαβαν μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη.

Άλγος θηλής μαστού Στη μελέτη EMBARK, άλγος θηλής μαστού (κάθε βαθμού) παρατηρήθηκε σε 11 από τους 353 ασθενείς (3,1%)

που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη συγκριτικά με 54 από τους 354 ασθενείς (15,3%) που έλαβαν μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη. Σε κανέναν ασθενή που έλαβε θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη ή μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη δεν παρατηρήθηκε άλγος θηλής μαστού 3ου βαθμού ή ανώτερου.

Ευαισθησία του μαστού Στη μελέτη EMBARK, ευαισθησία του μαστού (κάθε βαθμού) παρατηρήθηκε σε 5 από τους 353 ασθενείς (1,4%)

που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη συγκριτικά με 51 από τους 354 ασθενείς (14,4%) που έλαβαν μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη. Σε κανέναν ασθενή που έλαβε θεραπεία με ενζαλουταμίδη και λευπρολίδη ή μονοθεραπεία με ενζαλουταμίδη δεν παρατηρήθηκε ευαισθησία του μαστού 3ου βαθμού ή ανώτερου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει αντίδοτο για την ενζαλουταμίδη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με ενζαλουταμίδη πρέπει να σταματήσει και γενικά υποστηρικτικά μέτρα πρέπει να ξεκινήσουν, λαμβάνοντας υπόψη τον χρόνο ημίσειας ζωής των 5,8 ημερών. Οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων μετά από υπερδοσολογία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB04.

Μηχανισμός δράσης Είναι γνωστό ότι ο καρκίνος του προστάτη είναι ευαίσθητος στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στην αναστολή της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων. Παρά το χαμηλό ή ακόμη και το μη ανιχνεύσιμο επίπεδο των ανδρογόνων στον ορό, η σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων συνεχίζει να προωθεί την εξέλιξη της νόσου. Η διέγερση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων απαιτεί πυρηνικό εντοπισμό και δέσμευση του DNA. Η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων που εμποδίζει διάφορα στάδια στο σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα των ανδρογόνων. Η ενζαλουταμίδη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων στους υποδοχείς των ανδρογόνων, και επομένως αναστέλλει την πυρηνική μετατόπιση των ενεργοποιημένων υποδοχέων και αναστέλλει τη σύνδεση του ενεργοποιημένου υποδοχέα των ανδρογόνων με το DNA ακόμη και στη ρύθμιση της υπερέκφρασης του υποδοχέα των ανδρογόνων και σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη ανθεκτικά σε αντι-ανδρογόνα. Η θεραπεία με ενζαλουταμίδη μειώνει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και μπορεί να προκαλέσει θάνατο στα καρκινικά κύτταρα και υποχώρηση του όγκου.

Σε προκλινικές μελέτες, η ενζαλουταμίδη στερείται της δράσης του αγωνιστή στον υποδοχέα των ανδρογόνων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3 (AFFIRM) ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με ντοσεταξέλη, το 54% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη, έναντι 1,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, είχαν τουλάχιστον 50% μείωση από τη μέση τιμή των επιπέδων PSA.

Σε μια άλλη κλινική δοκιμή φάσης 3 (PREVAIL) σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά = 74,5%, p < 0,0001).

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 2 (TERRAIN) σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη, 82,1% έναντι 20,9% (διαφορά = 61,2%, p < 0,0001).

Σε μια δοκιμή μονού σκέλους (9785-CL-0410) ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία διάρκειας τουλάχιστον 24 εβδομάδων με αμπιρατερόνη (συν πρεδνιζόνη), το 22,4% παρουσίασε μείωση ≥ 50% από τα αρχικά επίπεδα PSA. Σύμφωνα με το προηγούμενο ιστορικό χημειοθεραπείας, τα ποσοστά των ασθενών με μείωση ≥ 50% των επιπέδων PSA ήταν 22,1% και 23,2%, για τις ομάδες ασθενών που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και για τις ομάδες ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, αντίστοιχα.

Στην κλινική δοκιμή MDV3100-09 (STRIVE) μη μεταστατικού και μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό ποσοστό επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης PSA (οριζόμενη ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη, 81,3% έναντι 31,3% (διαφορά = 50,0%, p < 0,0001).

Στην κλινική δοκιμή MDV3100-14 (PROSPER) μη μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης PSA (οριζόμενη ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 76,3% έναντι 2,4% (διαφορά = 73,9%, p < 0,0001).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της ενζαλουταμίδης τεκμηριώθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες φάσης 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100- 03 (PREVAIL)] που διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη υπό εξέλιξη, οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία στέρησης ανδρογόνων [ανάλογο LHRH ή έπειτα από αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή]. Στη μελέτη PREVAIL εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία, ενώ στη μελέτη AFFIRM εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως ντοσεταξέλη, και στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με mHSPC τεκμηριώθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] κατέδειξε την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία

με ένα ανάλογο της LHRH ή είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά.

Στα σκέλη ενεργού θεραπείας, η ενζαλουταμίδη χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 160 mg ημερησίως. Στις πέντε κλινικές μελέτες (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM και PREVAIL), οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο στο σκέλος ελέγχου και δεν χρειάστηκε να λάβουν πρεδνιζόνη.

Οι μεταβολές στη συγκέντρωση του PSA στον ορό από μόνες τους δεν αποτελούν πάντοτε παράγοντα πρόβλεψης του κλινικού οφέλους. Ως εκ τούτου, στις πέντε μελέτες υπήρξε η σύσταση οι ασθενείς να συνεχίσουν να λαμβάνουν τις θεραπείες τους στο πλαίσιο της μελέτης μέχρι την ικανοποίηση των κριτηρίων αναστολής ή διακοπής, όπως αυτά προσδιορίζονται παρακάτω για κάθε μελέτη.

Μελέτη MDV3100-13 (EMBARK) (ασθενείς με μη μεταστατικό HSPC με BCR υψηλού κινδύνου)

Στη μελέτη EMBARK εντάχθηκαν 1.068 ασθενείς με nmHSPC με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για να λάβουν θεραπεία με από του στόματος ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως μαζί με ADT (N = 355), από του στόματος ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως ως μονοθεραπεία ανοικτής επισήμανσης (N = 355) ή από του στόματος εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως μαζί με ADT (N = 358) (ADT οριζόμενο ως λευπρολίδη). Όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη οριστική θεραπεία με ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας) ή και τα δύο, με θεραπευτικό σκοπό. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένη μη μεταστατική νόσο με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR), σε συνδυασμό με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου (οριζόμενη από χρόνο διπλασιασμού του PSA ≤ 9 μήνες). Οι ασθενείς έπρεπε επίσης να έχουν τιμές PSA ≥ 1 ng/ml εφόσον είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ριζική προστατεκτομή (με ή χωρίς ακτινοθεραπεία) ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο του προστάτη, ή τιμές PSA τουλάχιστον 2 ng/ml πάνω από το ναδίρ εφόσον είχαν υποβληθεί προηγουμένως μόνο σε ακτινοθεραπεία. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή και ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για ακτινοθεραπεία διάσωσης όπως ορίστηκε από τον ερευνητή.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν βάσει του PSA κατά τη διαλογή (≤ 10 ng/ml έναντι > 10 ng/ml), του χρόνου διπλασιασμού του PSA (≤ 3 μήνες έναντι > 3 μήνες έως ≤ 9 μήνες) και της προηγούμενης ορμονικής θεραπείας (προηγούμενη ορμονική θεραπεία έναντι μη προηγούμενη ορμονική θεραπεία). Για ασθενείς των οποίων οι τιμές PSA ήταν μη ανιχνεύσιμες (< 0,2 ng/ml) την εβδομάδα 36, η θεραπεία ανεστάλη την εβδομάδα 37 και, στη συνέχεια, ξεκίνησε ξανά όταν οι τιμές PSA αυξήθηκαν σε ≥ 2,0 ng/ml για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή ή σε ≥ 5,0 ng/ml για ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή. Για ασθενείς των οποίων οι τιμές PSA ήταν ανιχνεύσιμες την εβδομάδα 36 (≥ 0,2 ng/ml), η θεραπεία συνεχίστηκε χωρίς αναστολή μέχρι την επίτευξη των κριτηρίων οριστικής διακοπής της θεραπείας. Η θεραπεία διακόπηκε οριστικά όταν επιβεβαιώθηκε η ανάπτυξη ακτινολογικής εξέλιξης με κεντρική αξιολόγηση κατόπιν της αρχικής τοπικής ανάγνωσης.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. Η συνολική διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 69 έτη (εύρος: 49,0 – 93,0). Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Καυκάσιοι (83,2%), το 7,3% ήταν Ασιάτες και το 4,4% ήταν Μαύροι. Ο διάμεσος χρόνος διπλασιασμού του PSA ήταν 4,9 μήνες. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχε υποβληθεί προηγουμένως σε οριστική θεραπεία με ριζική προστατεκτομή, το 75% των ασθενών είχε υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας) και το 49% των ασθενών είχε υποβληθεί προηγουμένως και στις δύο θεραπείες. Το τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχε βαθμολογία Gleason ≥ 8. Η βαθμολογία Κατάστασης Απόδοσης κατά τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG PS) ήταν 0 για το 92% των ασθενών και 1 για το 8% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη.

Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ενζαλουταμίδη και ADT σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο και ADT. Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή τον θάνατο στη μελέτη, όποιο συνέβαινε πρώτο.

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που ελέγχθηκαν για πολλαπλότητα και αξιολογήθηκαν ήταν ο χρόνος ως την

πρόοδο του PSA, ο χρόνος έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας και η συνολική επιβίωση.

Ένα άλλο δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ελέγχθηκε για πολλαπλότητα ήταν η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο και ADT.

Η ενζαλουταμίδη σε συνδυασμό με ADT καθώς και ως μονοθεραπεία κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT. Τα κύρια δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Σύνοψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και ADT, εικονικό φάρμακο και ADT ή ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

1. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 61 μηνών.

2. Με βάση το πρώιμο συμβάλλον συμβάν (ακτινολογική εξέλιξη ή θάνατος).

3. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

4. Η αναλογία κινδύνου βασίζεται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox διαστρωματοποιημένη κατά το PSA κατά τη διαλογή, τον χρόνο διπλασιασμού του PSA και προηγούμενη ορμονική θεραπεία.

5. Η αμφίπλευρη τιμή p βασίζεται σε μια διαστρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank test) κατά το PSA κατά τη διαλογή, τον χρόνο διπλασιασμού του PSA και προηγούμενη ορμονική θεραπεία.

6. Με βάση την εξέλιξη του PSA σε συμμόρφωση με τα κριτήρια της Ομάδας Εργασίας 2 για τις κλινικές δοκιμές καρκίνου του προστάτη.

7. Με βάση την πρώτη χρήση της αντινεοπλασματικής θεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη μετά την αρχική αξιολόγηση.

8. Με βάση μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 31 Ιαν 2023 και διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 65 μηνών.

9. Το αποτέλεσμα δεν πληρούσε το προκαθορισμένο αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας p ≤ 0,0001.

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις στο σκέλος θεραπείας με ενζαλουταμίδη και ADT έναντι του σκέλους θεραπείας με εικονικό φάρμακο και ADT στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις στο σκέλος θεραπείας με ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπείας έναντι του σκέλους θεραπείας με εικονικό φάρμακο και ADT στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

Μετά τη χορήγηση ADT ως ενζαλουταμίδη και ADT ή ως εικονικό φάρμακο και ADT, τα επίπεδα τεστοστερόνης μειώθηκαν γρήγορα στα επίπεδα ευνουχισμού και παρέμειναν χαμηλά μέχρι τη διακοπή της θεραπείας στις 37 εβδομάδες. Μετά τη διακοπή, τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν σταδιακά σχεδόν στα αρχικά επίπεδα. Με την επανέναρξη της θεραπείας, έπεσαν ξανά στα επίπεδα ευνουχισμού. Στο σκέλος της ενζαλουταμίδης ως μονοθεραπεία, τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας και επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της. Αυξήθηκαν για άλλη μια φορά μετά την επανέναρξη της θεραπείας με Μελέτη 9785-CL-0335 (ARCHES) (ασθενείς με μεταστατικό HSPC)

Στη μελέτη ARCHES εντάχθηκαν 1.150 ασθενείς με mHSPC, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία με ενζαλουταμίδη μαζί με ADT ή με εικονικό φάρμακο μαζί με ADT (η ADT ορίζεται ως ανάλογο LHRH ή αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή). Οι ασθενείς έλαβαν ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 574) ή εικονικό φάρμακο (N = 576).

Κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη ήταν οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, τεκμηριωμένο με θετικό σπινθηρογράφημα οστών (για οστική νόσο) ή μεταστατικές εστίες σε CT ή MRI τομογραφία (για νόσο μαλακών μορίων). Οι ασθενείς στους οποίους η εξάπλωση της νόσου περιοριζόταν στους επιχώριους πυελικούς λεμφαδένες δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να έχουν λάβει έως 6 κύκλους θεραπείας με ντοσεταξέλη, με την τελευταία χορήγηση της θεραπείας να έχει ολοκληρωθεί εντός 2 μηνών πριν από την ημέρα 1 και χωρίς να έχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με ντοσεταξέλη. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη εγκεφαλική μετάσταση ή ενεργή νόσο στην αραχνοειδή μήνιγγα ή με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή οποιαδήποτε κατάσταση που μπορεί να δημιουργήσει προδιάθεση για επιληπτική κρίση.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 70 έτη και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Καυκάσιοι (80,5%), το 13,5% ήταν Ασιάτες και το 1,4% ήταν Μαύροι. Η βαθμολογία Κατάστασης Απόδοσης κατά τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG PS) ήταν 0 για το 78% των ασθενών και 1 για το 22% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σε χαμηλού έναντι υψηλού φορτίου νόσο και προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη για καρκίνο του προστάτη. Το τριάντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε νόσο χαμηλής κατανομής και το 63% των ασθενών είχε νόσο υψηλής κατανομής. Το ογδόντα δύο τοις εκατό των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη, το 2% έλαβε 1-5 κύκλους και το 16% έλαβε 6 προηγούμενους

κύκλους. Δεν επιτράπηκε η ταυτόχρονη θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS), βάσει ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης, ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας από τη στιγμή της τυχαιοποίησης έως τις 24 εβδομάδες από τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης), όποιο συνέβαινε πρώτο.

Η ενζαλουταμίδη επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 61% στον κίνδυνο εμφάνισης συμβάντος rPFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,39 (95% CI: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Ανάλογα αποτελέσματα για την rPFS παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με νόσο υψηλού φορτίου ή νόσο χαμηλού φορτίου και σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση συμβάντος rPFS δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος της ενζαλουταμίδης, ενώ ήταν 19,0 μήνες (95% CI: 16,6, 22,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 3: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη ή εικονικό φάρμακο στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

1. Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.

2. Διαστρωμάτωση με βάση το φορτίο της νόσου (χαμηλό έναντι υψηλού) και την προηγούμενη χρήση ντοσεταξέλης (ναι ή όχι).

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της rPFS στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στη μελέτη περιλάμβαναν τον χρόνο έως την εξέλιξη του PSA, τον χρόνο έως την έναρξη νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας, το ποσοστό μη ανιχνεύσιμου PSA (μείωση σε < 0,2 μg/L) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (RECIST 1.1 με βάση ανεξάρτητη ανασκόπηση). Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καταδείχθηκαν για όλα αυτά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Ένα άλλο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκε στη μελέτη ήταν η συνολική επιβίωση. Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση, που διεξήχθη όταν παρατηρήθηκαν 356 θάνατοι, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 34% στην ομάδα που τυχαιοποιήθηκε για να λάβει ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με την ομάδα που τυχαιοποιήθηκε για να λάβει εικονικό φάρμακο [HR = 0,66 (95% CI: 0,53, 0,81), p < 0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος για τη συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας. Ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 44,6 μήνες (βλ. Εικόνα 4).

Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη MDV3100-14 (PROSPER) (ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC)

Στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν 1.401 ασθενείς με ασυμπτωματικό, υψηλού κινδύνου μη μεταστατικό CRPC που συνέχισαν τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT, οριζόμενο ως ανάλογο LHRH ή προηγούμενη αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν χρόνο διπλασιασμού PSA ≤ 10 μήνες, PSA ≥ 2 ng/ml, και επιβεβαίωση μη μεταστατικής νόσου από τυφλή ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση (Blinded Independent Central Review, BICR).

Επιτράπηκε η ένταξη ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (σταδίου I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με ένα προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης ή με κάποια πάθηση που θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης ή με συγκεκριμένες προηγούμενες θεραπείες για καρκίνο του προστάτη (δηλ. χημειοθεραπεία, κετοκοναζόλη, οξική αμπιρατερόνη, αμινογλουτεθιμίδη ή/και ενζαλουταμίδη).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 933) είτε εικονικό φάρμακο (N = 468). Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση τον χρόνο διπλασιασμού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) (PSADT) (< 6 μήνες ή ≥ 6 μήνες) και τη χρήση παραγόντων στόχευσης οστών (ναι ή όχι).

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 74 έτη στο σκέλος της ενζαλουταμίδης και τα 73 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη οι περισσότεροι ασθενείς (71% περίπου) ήταν Καυκάσιοι, το 16% ήταν Ασιάτες και το 2% ήταν Μαύροι. Το ογδόντα ένα τοις εκατό (81%) των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG 0 και το 19% των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG 1.

Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή τον θάνατο εντός 112 ημερών από

τη διακοπή της θεραπείας χωρίς την καταγραφή της ακτινολογικής εξέλιξης, όποιο συνέβαινε πρώτο. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν στη μελέτη ήταν ο χρόνος έως την πρόοδο του PSA, ο χρόνος έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας (TTA), η συνολική επιβίωση (OS).

Επιπρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τον χρόνο μέχρι την πρώτη χρήση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και επιβίωσης χωρίς χημειοθεραπεία. Δείτε τα αποτελέσματα παρακάτω (Πίνακας 4).

Η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 71% στον σχετικό κίνδυνο ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), p < 0,0001]. Η διάμεση τιμή MFS ήταν 36,6 μήνες (95% CI: 33,1, Δ/Ε) στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 14,7 μηνών (95% CI: 14,2, 15,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Συνεπή αποτελέσματα MFS παρατηρήθηκαν επίσης σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των PSADT (< 6 μηνών ή ≥ 6 μηνών), της δημογραφικής περιοχής (Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος), της ηλικίας (< 75 ή ≥ 75), της χρήσης ενός προηγούμενου παράγοντα στόχευσης οστών (ναι ή όχι) (βλ. Εικόνα 5).

Πίνακας 4: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης

Δ/Ε= Δεν επιτεύχθηκε

1. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

2. Η αναλογία κινδύνου που βασίζεται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox (με τη θεραπεία ως τη μόνη συμμεταβλητή), διαστρωματώθηκε με βάση τον χρόνο διπλασιασμού του PSA και την προηγούμενη ή την ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών. Η αναλογία κινδύνου είναι σχετική με το εικονικό φάρμακο με < 1 να ευνοεί την

3. Η τιμή p βασίζεται σε μία διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank από τον χρόνο διπλασιασμού του PSA (< 6 μηνών, ≥ 6 μηνών) και την προηγούμενη ή την ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών (ναι, όχι).

4. Με βάση μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 15 Οκτ 2019.

Εικόνα 5: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μετάσταση στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Κατά την τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση, που διεξήχθη όταν παρατηρήθηκαν 466 θάνατοι, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ενζαλουταμίδη συγκριτικά με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 26,6% [αναλογία κινδύνου (HR) = 0,734 (95% CI: 0,608, 0,885), p = 0,0011] (βλ. Εικόνα 6). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 48,6 και 47,2 μήνες για τις ομάδες της ενζαλουταμίδης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το τριάντα τρία τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και το 65% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο έλαβαν τουλάχιστον μία επόμενη αντινεοπλασματική θεραπεία η οποία μπορεί να παρατείνει τη συνολική επιβίωση.

Εικόνα 6: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης Η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 93% του σχετικού κινδύνου εξέλιξης του PSA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,07 (95% CI: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος έως την

πρόοδο του PSA ήταν 37,2 μήνες (95% CI: 33,1, Δ/Ε) στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 3,9 μηνών (95% CI: 3,8, 4,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική καθυστέρηση στον χρόνο έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,21 (95% CI: 0,17, 0,26), p < 0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας ήταν 39,6 μήνες (95% CI: 37,7, Δ/Ε) στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 17,7 μηνών (95% CI: 16,2, 19,7) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (βλ. Εικόνα 7).

Εικόνα 7: Καμπύλες Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη MDV3100-09 (STRIVE) (ασθενείς με μη μεταστατικό/μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Στη μελέτη STRIVE εντάχθηκαν 396 ασθενείς με μη μεταστατικό ή μεταστατικό CRPC που είχαν ορολογική ή ακτινολογική εξέλιξη της νόσου παρά την πρωταρχική θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 198) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N = 198). Η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (PFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τις πρώτες αντικειμενικές ενδείξεις ακτινολογικής εξέλιξης, της εξέλιξης του PSA ή τον θάνατο στη μελέτη.

Η διάμεση τιμή PFS ήταν 19,4 μήνες (95% CI: 16,5, μη επιτευχθείσα) στην ομάδα της ενζαλουταμίδης έναντι 5,7 μηνών (95% CI: 5,6, 8,1) στην ομάδα της βικαλουταμίδης [HR = 0,24 (95% CI: 0,18, 0,32), p < 0,0001].

Σταθερό όφελος της ενζαλουταμίδης έναντι της βικαλουταμίδης στην PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών. Για τη μη μεταστατική υποομάδα (N = 139) συνολικά 19 από τους 70 (27,1%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 49 από τους 69 (71,0%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βικαλουταμίδη είχαν συμβάντα PFS (68 συνολικά συμβάντα). Η αναλογία κινδύνου ήταν 0,24 (95% CI: 0,14, 0,42) και ο διάμεσος χρόνος έως ένα συμβάν PFS δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα της ενζαλουταμίδης έναντι 8,6 μηνών στην ομάδα της βικαλουταμίδης (βλ. Εικόνα 8).

Εικόνα 8: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη STRIVE (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη 9785-CL-0222 (TERRAIN) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Στη μελέτη TERRAIN εντάχθηκαν 375 ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και θεραπεία με αντιανδρογόνα, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 184) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N = 191).

Η διάμεση PFS ήταν 15,7 μήνες για τους ασθενείς σε θεραπεία με ενζαλουταμίδη έναντι των 5,8 μηνών για τους ασθενείς σε θεραπεία με βικαλουταμίδη [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ορίστηκε ως η αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, συμβάντα σχετιζόμενα με τον σκελετό, η έναρξη νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας ή ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, οτιδήποτε από τα παραπάνω συμβεί πρώτο. Σταθερό όφελος επί της PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών.

Μελέτη MDV3100-03 (PREVAIL) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Ένα σύνολο 1.717 ασυμπτωματικών ή ήπια συμπτωματικών ασθενών οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκε με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε ενζαλουταμίδη από του στόματος σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 872) είτε εικονικό φάρμακο από του στόματος μία φορά ημερησίως (N = 845).

Επιτράπηκε η ένταξη ασθενών με σπλαχνική νόσο, ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (στάδιο I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία συσχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης ή πάθησης η οποία θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης και ασθενείς με μέτριο ή σοβαρό πόνο από τον καρκίνο του προστάτη. Η λήψη της θεραπείας της μελέτης συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (ακτινολογική ένδειξη εξέλιξης, εμφάνιση συμβάντος σχετιζόμενου με τον σκελετό ή κλινική εξέλιξη) και την έναρξη είτε κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας είτε λήψης ερευνητικού παράγοντα, είτε έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (εύρος 42-93) και η φυλετική κατανομή ήταν 77% Καυκάσιοι, 10% Ασιάτες, 2% Μαύροι και 11% άλλων ή άγνωστων φυλών. Το εξήντα οκτώ τοις εκατό (68%) των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 0 και το 32% ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 1. Η αξιολόγηση του πόνου κατά την έναρξη ήταν 0-1 (ασυμπτωματικοί)

στο 67% των ασθενών και 2-3 (με ήπια συμπτώματα) στο 32% των ασθενών όπως ορίζεται από τη Συνοπτική Κλίμακα Μέτρησης Πόνου (Brief Pain Inventory Short Form) (ο χειρότερος πόνος εντός των τελευταίων 24 ωρών σε μια κλίμακα από το 0 έως το 10). Περίπου το 45% των ασθενών είχε μετρήσιμη νόσο μαλακών μορίων κατά την ένταξη στη μελέτη και το 12% των ασθενών είχε σπλαχνικές (πνεύμονας και/ή ήπαρ) μεταστάσεις.

Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση και η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS). Επιπρόσθετα των συν-πρωτευόντων καταληκτικών σημείων, το όφελος αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας τον χρόνο έως την έναρξη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση μαλακών μορίων, τον χρόνου έως το πρώτο σχετιζόμενο με τον σκελετό συμβάν, την ανταπόκριση του PSA (μείωση ≥ 50% από την έναρξη), τον χρόνο έως την εξέλιξη του PSA και τον χρόνο έως την ελάττωση της συνολικής βαθμολογίας FACT-P.

Η ακτινολογική εξέλιξη αξιολογήθηκε με τη χρήση διαδοχικών απεικονιστικών εξετάσεων, όπως ορίζονται από τα κριτήρια (για τις οστικές βλάβες) της Ομάδας Εργασίας για τις κλινικές δοκιμές Καρκίνου του Προστάτη (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) και/ή τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη θεραπεία Συμπαγών Όγκων (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST έκδ. 1.1) (για τις βλάβες μαλακών μορίων). Για την ανάλυση της rPFS χρησιμοποιήθηκε κεντρικά ανασκοπούμενη ακτινολογική αξιολόγηση της εξέλιξης.

Κατά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 540 θανάτων, η θεραπεία με ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60, 0,84), p < 0,0001]. Μία επικαιροποιημένη ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μετά την παρατήρηση 784 θανάτων.

Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης συμφωνούσαν με αυτά της ενδιάμεσης ανάλυσης (Πίνακας 5). Στην επικαιροποιημένη ανάλυση το 52% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και το 81% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο είχαν λάβει μεταγενέστερες θεραπείες για μεταστατικό CRPC οι οποίες μπορεί να παρατείνουν τη συνολική επιβίωση.

Η τελική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης PREVAIL στα 5 έτη έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης, η οποία διατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,835 (95% CI: 0,75, 0,93), τιμή p = 0,0008] παρά το γεγονός ότι το 28% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε θεραπεία με ενζαλουταμίδη. Το ποσοστό της OS στα 5 έτη ήταν 26% για το σκέλος της ενζαλουταμίδης σε σύγκριση με το 21% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 5: Συνολική επιβίωση ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με ενζαλουταμίδη είτε με εικονικό φάρμακο στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Δ/Ε= Δεν επιτεύχθηκε

1. Η τιμή p προκύπτει από μια μη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

2. Η αναλογία κινδύνου προκύπτει από ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου <

1 ευνοεί την ενζαλουταμίδη.

Εικόνα 9: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης με βάση τα δεδομένα επιβίωσης στα 5 έτη στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Εικόνα 10: Ανάλυση συνολικής επιβίωσης στα 5 έτη ανά υποομάδα: Αναλογία κινδύνου και 95% διάστημα εμπιστοσύνης στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Κατά την προκαθορισμένη ανάλυση της rPFS, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 81,4% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,19 (95% CI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Εκατόν δεκαοκτώ (14%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 321 (40%)

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισαν κάποιο συμβάν. Η διάμεση rPFS δεν επιτεύχθηκε (95% CI: 13,8, δεν επιτεύχθηκε) στην ομάδα θεραπείας με ενζαλουταμίδη, ενώ ήταν 3,9 μήνες (95% CI: 3,7, 5,4)

στην ομάδα θεραπείας με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 11). Σταθερό όφελος επί της rPFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών (π.χ. ηλικία, απόδοση κατά ECOG κατά την έναρξη, PSA και LDH κατά την έναρξη, βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση και σπλαχνική νόσος κατά τη διαλογή). Μια προκαθορισμένη ανάλυση παρακολούθησης της rPFS που βασίστηκε στην αξιολόγηση της ακτινολογικής εξέλιξης από τον ερευνητή κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 69,3% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,31 (95% CI: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Η διάμεση rPFS ήταν 19,7 μήνες στην ομάδα της ενζαλουταμίδης και 5,4 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Κατά τον χρόνο της αρχικής ανάλυσης οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς ήταν 1.633.

Εικόνα 11: Καμπύλες κατά Kaplan-Meier επιβίωσης ελεύθερης ακτινολογικής εξέλιξης στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Επιπρόσθετα προς τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις καταδείχθηκαν επίσης στα ακόλουθα προοπτικά καταληκτικά σημεία.

Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη κυτταροτοξικής θεραπείας ήταν 28,0 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν ενζαλουταμίδη και 10,8 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο [HR = 0,35 (95% CI: 0,30, 0,40), p < 0,0001].

Το ποσοστό των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενζαλουταμίδη και οι οποίοι είχαν αντικειμενική ανταπόκριση μαλακών μορίων ήταν 58,8% (95% CI: 53,8, 63,7) συγκριτικά με το 5,0% (95% CI: 3,0, 7,7) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η απόλυτη διαφορά στην αντικειμενική ανταπόκριση των μαλακών μορίων μεταξύ των σκελών της ενζαλουταμίδης και του εικονικού φαρμάκου ήταν [53,9% (95% CI: 48,5, 59,1), p < 0,0001]. Πλήρης ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 19,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη συγκριτικά με το 1,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, ενώ μερική ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 39,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο έναντι του 3,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η ενζαλουταμίδη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης του πρώτου σχετιζόμενου με τον σκελετό συμβάντος κατά 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61, 0,844), p < 0,0001]. Ως σχετιζόμενο με τον σκελετό συμβάν ορίστηκε η ακτινοθεραπεία ή η χειρουργική επέμβαση σε οστό για τον καρκίνο του προστάτη, το παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να θεραπευτεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση συμπεριλάμβανε 587 σχετιζόμενα με τον σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων 389 συμβάντα (66,3%) οφείλονταν σε ακτινοθεραπεία στα οστά, 79 συμβάντα (13,5%) οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 70 συμβάντα (11,9%) οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 45 συμβάντα (7,6%)

οφείλονταν σε αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να θεραπευτεί ο οστικός πόνος και 22 συμβάντα (3,7%) οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.

Οι ασθενείς που λάμβαναν ενζαλουταμίδη κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενο ως μείωση ≥ 50% από την έναρξη), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά = 74,5%, p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του PSA σύμφωνα με τα κριτήρια PCWG2 ήταν 11,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 2,8 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,17 (95% CI: 0,15, 0,20), p < 0,0001].

Η θεραπεία με ενζαλουταμίδη μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης της βαθμολογίας FACT-P κατά 37,5% συγκριτικά

με το εικονικό φάρμακο (p < 0.0001). Ο διάμεσος χρόνος έως την επιδείνωση της βαθμολογίας FACT-P ήταν 11,3 μήνες στην ομάδα της ενζαλουταμίδης και 5,6 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη CRPC2 (AFFIRM) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι οποίοι είχαν λάβει ντοσεταξέλη και χρησιμοποιούσαν ανάλογο LHRH ή είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική δοκιμή φάσης 3. Συνολικά 1.199 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε από του στόματος ενζαλουταμίδη σε δόση των 160 mg μία φορά ημερησίως (Ν = 800) είτε εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (Ν = 399). Στους ασθενείς επιτράπηκε αλλά δεν απαιτήθηκε να λάβουν πρεδνιζόνη (η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση ήταν 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σκέλος για να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου (ορίζεται ως επιβεβαιωμένη ακτινολογική εξέλιξη ή εμφάνιση σχετιζόμενων με τον σκελετό συμβάντων)

και την έναρξη νέας συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας, με μη αποδεκτή τοξικότητα, είτε αποσύρθηκαν.

Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 69 έτη (εύρος 41-92) και η φυλετική κατανομή ήταν 93% Καυκάσιοι, 4% Μαύροι, 1% Ασιάτες, και 2% Άλλοι. Το επίπεδο απόδοσης κατά ECOG ήταν 0-1 στο 91,5% των ασθενών και 2 στο 8,5% των ασθενών. Το 28% είχε μέση βαθμολογία με βάση την Κλίμακα Μέτρησης Πόνου Brief Pain Inventory ≥ 4 (ο μέσος αναφερόμενος χειρότερος πόνος του ασθενούς κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 24 ωρών υπολογίστηκε για επτά ημέρες πριν την τυχαιοποίηση). Οι περισσότεροι ασθενείς (91%)

είχαν μεταστάσεις στα οστά και το 23% είχε σπλαχνικά ευρήματα στον πνεύμονα και/ή στο ήπαρ. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 41% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε μόνο εξέλιξη στο PSA, ενώ το 59% των ασθενών είχε ακτινολογική εξέλιξη. Το πενήντα ένα τοις εκατό (51%) των ασθενών λάμβανε θεραπεία με διφωσφονικά κατά την έναρξη.

Στη μελέτη AFFIRM αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ιατρικές παθήσεις που μπορεί να τους προδιαθέτουν σε επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.8) και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, καθώς και οι ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, όπως μη ελεγχόμενη υπέρταση, πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (εκτός εάν το κλάσμα εξώθησης ήταν ≥ 45%), κλινικά σημαντική κοιλιακή αρρυθμία ή κολποκοιλιακό αποκλεισμό (χωρίς μόνιμο βηματοδότη).

Η προκαθορισμένη από το πρωτόκολλο ενδιάμεση ανάλυση μετά από 520 θανάτους έδειξε μία στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στη συνολική επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 6 και Εικόνες 12 και 13).

Πίνακας 6: Συνολική επιβίωση ασθενών που έλαβαν θεραπεία είτε με ενζαλουταμίδη είτε με εικονικό φάρμακο στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

1. Η τιμή p προκύπτει από μια δοκιμασία log-rank με διαστρωμάτωση από το επίπεδο απόδοσης βαθμολογίας κατά ECOG (0-1 έναντι 2) και τον μέσο όρο βαθμολογίας του πόνου (< 4 έναντι ≥ 4).

2. Η αναλογία κινδύνου προκύπτει από ένα διαστρωματικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την ενζαλουταμίδη.

Εικόνα 12: Καμπύλες συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης ECOG: Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών, ΒΡΙ-SF: Συνοπτική Κλίμακα Μέτρησης Πόνου, PSA:

Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο Εικόνα 13: Συνολική επιβίωση ανά υποομάδα στη μελέτη AFFIRM - Αναλογία κινδύνου και 95% διάστημα εμπιστοσύνης Εκτός από την παρατηρούμενη βελτίωση στη συνολική επιβίωση, τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εξέλιξη PSA, ακτινολογική επιβίωση χωρίς εξέλιξη και ο χρόνος έως τo πρώτο σχετιζόμενο με τον σκελετό συμβάν) ευνόησαν την ενζαλουταμίδη και ήταν στατιστικά σημαντικά μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1 για μαλακά μόρια και εμφάνιση 2 ή περισσοτέρων βλαβών στα οστά σε σπινθηρογράφημα οστών ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 2,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,40 (95% CI: 0,35, 0,47), p < 0,0001]. Η ανάλυση αφορούσε 216 θανάτους χωρίς τεκμηριωμένη εξέλιξη και 645 τεκμηριωμένα συμβάντα εξέλιξης, εκ των οποίων 303 (47%) οφείλονταν στην εξέλιξη μαλακών μορίων, 268 (42%) οφείλονταν στην εξέλιξη της οστικής βλάβης και 74 (11%) οφείλονταν τόσο στα μαλακά μόρια όσο και στις οστικές αλλοιώσεις.

Η επιβεβαιωμένη μείωση του PSA κατά 50% ή 90% ήταν 54,0% και 24,8%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 1,5% και 0,9%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη του PSA ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 3,0 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,25 (95% CI: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σχετιζόμενο με τον σκελετό συμβάν ήταν 16,7 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και 13,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,69 (95% CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Ένα σχετιζόμενο με τον σκελετό συμβάν ορίστηκε ως η ακτινοθεραπεία ή η χειρουργική επέμβαση σε οστό, το παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να θεραπευτεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση περιλάμβανε 448 σχετιζόμενα με τον σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων 277 συμβάντα (62%) οφείλονταν σε ακτινοβολία στα οστά, 95 συμβάντα (21%) οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 47 συμβάντα (10%) οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 36 συμβάντα (8%) οφείλονταν σε αλλαγή στην αντινεοπλασματική θεραπεία για να θεραπευτεί ο οστικός πόνος και 7 συμβάντα (2%) οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.

Μελέτη 9785-CL-0410 (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που έλαβαν ενζαλουταμίδη μετά από αγωγή με αμπιρατερόνη)

Η μελέτη ήταν μονού σκέλους σε 214 ασθενείς με μεταστατικό CRPC υπό εξέλιξη που έλαβαν ενζαλουταμίδη (160 mg μία φορά ημερησίως) μετά από τουλάχιστον 24 εβδομάδες θεραπείας με οξική αμπιρατερόνη συν πρεδνιζόνη. Η διάμεση rPFS (ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης) ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 6,1, 8,3). Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση συνολική επιβίωση (OS). Η ανταπόκριση PSA (ορίστηκε ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) ήταν 22,4% (95% CI: 17,0, 28,6). Για τους 69 ασθενείς που προηγουμένως έλαβαν χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 7,9 μήνες (95% CI: 5,5, 10,8). Η ανταπόκριση PSA ήταν 23,2% (95% CI: 13,9, 34,9). Για τους 145 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 5,7, 8,3). Η ανταπόκριση PSA ήταν 22,1% (95% CI: 15,6, 29,7).

Αν και υπήρξε περιορισμένη ανταπόκριση σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη μετά από θεραπεία με αμπιρατερόνη, ο λόγος για αυτό το εύρημα είναι προς το παρόν άγνωστος. Ο σχεδιασμός της μελέτης δεν μπορούσε ούτε να προσδιορίσει τους ασθενείς που πιθανόν θα επωφελούνταν, ούτε την αλληλουχία με την οποία η ενζαλουταμίδη και η αμπιρατερόνη θα έπρεπε να χορηγηθούν για το βέλτιστο αποτέλεσμα.

Εκ των 5.110 ασθενών στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι οποίοι έλαβαν ενζαλουταμίδη, οι 3.988 ασθενείς (78%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και οι 1.703 ασθενείς (33%) ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ηλικιωμένων ασθενών και των ασθενών μικρότερης ηλικίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ενζαλουταμίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του

παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα του προστάτη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ενζαλουταμίδη είναι ελάχιστα υδατοδιαλυτή. Η διαλυτότητα της ενζαλουταμίδης αυξάνεται από τους καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης που δρουν ως γαλακτωματοποιητές/τασιενεργές ουσίες. Σε προκλινικές μελέτες, η απορρόφηση της ενζαλουταμίδης αυξήθηκε όταν διαλύθηκε σε καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης.

Η φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και σε υγιείς άνδρες. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t ) για την ενζαλουταμίδη σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 5,8 ημέρες (εύρος 2,8 έως 10,2 ημέρες), και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται περίπου σε έναν μήνα. Με καθημερινή από του στόματος χορήγηση, η ενζαλουταμίδη συσσωρεύεται περίπου 8,3 φορές σε σχέση με μία εφάπαξ δόση. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι χαμηλές (μέγιστη έως ελάχιστη αναλογία 1,25). Η κάθαρση της ενζαλουταμίδης γίνεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, παράγοντας έναν ενεργό μεταβολίτη που είναι εξίσου δραστικός με την ενζαλουταμίδη και κυκλοφορεί στην ίδια περίπου συγκέντρωση στο πλάσμα όπως η ενζαλουταμίδη.

Απορρόφηση Η από του στόματος απορρόφηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ενζαλουταμίδης αξιολογήθηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από μια εφάπαξ δόση 160 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ενζαλουταμίδης, και η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και η προσομοίωση χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη του φαρμακοκινητικού προφίλ σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Με βάση αυτές τις προβλέψεις, καθώς και άλλα υποστηρικτικά δεδομένα, ο διάμεσος χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων της ενζαλουταμίδης στο πλάσμα (C ) είναι 2 ώρες (εύρος 0,5 έως 6 ώρες), και τα φαρμακοκινητικά προφίλ της max ενζαλουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη της σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι παρόμοια για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και τη σύνθεση των μαλακών καψακίων ενζαλουταμίδης. Μετά την από του στόματος χορήγηση της σύνθεσης των μαλακών καψακίων (ενζαλουταμίδη 160 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι μέσες τιμές της C της ενζαλουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα max σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 16,6 μg/ml (23% CV) και 12,7 μg/ml (30% CV), αντίστοιχα.

Με βάση μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους, η από του στόματος απορρόφηση της ενζαλουταμίδης εκτιμάται ότι είναι τουλάχιστον 84,2%. Η ενζαλουταμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P- gp ή BCPR.

Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στον βαθμό απορρόφησης. Σε κλινικές δοκιμές, η ενζαλουταμίδη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της λήψης τροφής.

Κατανομή Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F) της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 110 L (29% CV). Ο όγκος κατανομής της ενζαλουταμίδης είναι μεγαλύτερος από τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος, ενδεικτικό της εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής. Μελέτες σε τρωκτικά υποδεικνύουν ότι η ενζαλουταμίδη και ο ενεργός μεταβολίτης της μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η ενζαλουταμίδη είναι συνδεδεμένη κατά 97% έως 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι συνδεδεμένος κατά 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν υπήρξε εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος μεταξύ της ενζαλουταμίδης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά σε αυτές (βαρφαρίνη, ιβουπροφαίνη και σαλικυλικό οξύ) in vitro.

Βιομετασχηματισμός Η ενζαλουταμίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα. Υπάρχουν δύο κύριοι μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα: η Ν- διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη (ενεργή) και ένα παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (αδρανές). Η ενζαλουταμίδη μεταβολίζεται από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.5), τα οποία αμφότερα διαδραματίζουν έναν ρόλο στον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη. In vitro, η N-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη μεταβολίζεται στον μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος από την καρβοξυλεστεράση 1, η οποία επίσης διαδραματίζει έναν μικρό ρόλο στον μεταβολισμό της ενζαλουταμίδης στον μεταβολίτη του

καρβοξυλικού οξέος. Η N-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη δεν μεταβολίστηκε από τα CYP in vitro.

Κάτω από συνθήκες κλινικής χρήσης, η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, ένας μέτριος επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP2C19, και δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP2C8 (βλ.

παράγραφο 4.5).

Αποβολή Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς κυμαίνεται από 0,520 και 0,564 L/h.

Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-ενζαλουταμίδης, το 84,6% της ραδιενέργειας ανακτάται σε 77 ημέρες μετά τη δόση: το 71,0% ανακτάται στα ούρα (κυρίως ως ανενεργός μεταβολίτης, με ίχνη ποσοτήτων της ενζαλουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη) και το 13,6% ανακτάται στα κόπρανα (0,39% της δόσης ως αμετάβλητη ενζαλουταμίδη).

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η ενζαλουταμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3 ή OCT1, ενώ η N-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα για την P-gp ή την BCRP.

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η ενζαλουταμίδη και οι κυριότεροι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τους ακόλουθους μεταφορείς σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ή OAT1.

Γραμμικότητα Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις από την αναλογικότητα της δόσης σε εύρος δόσης 40 έως 160 mg.

Οι τιμές σταθεροποιημένης κατάστασης C της ενζαλουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη σε μεμονωμένους min ασθενείς παρέμειναν σταθερές σε διάρκεια πέραν του ενός έτους χρόνιας θεραπείας, αποδεικνύοντας τη χρόνο- γραμμική φαρμακοκινητική μόλις επιτυγχάνεται η σταθεροποιημένη κατάσταση.

Δεν έχει ολοκληρωθεί επίσημη μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για την ενζαλουταμίδη. Ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 177 μmol/L (2 mg/dl) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με υπολογιζόμενες τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) ≥ 30 ml/min (όπως υπολογίζεται από τον τύπο Cockcroft και Gault). Η ενζαλουταμίδη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, και συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Δεν είναι πιθανό η ενζαλουταμίδη να απομακρυνθεί σημαντικά από διαλείπουσα αιμοκάθαρση ή από συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η έκπτωση της ηπατική λειτουργίας δεν είχε έντονη επίδραση στη συνολική έκθεση στην ενζαλουταμίδη ή στον ενεργό μεταβολίτη της. Ωστόσο, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ενζαλουταμίδης διπλασιάστηκε σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατική λειτουργίας σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου (10,4 ημέρες σε σύγκριση με 4,7 ημέρες), που πιθανόν να συσχετίζεται με την αυξημένη κατανομή στους ιστούς.

Η φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης εξετάστηκε σε άτομα με ήπια (Ν = 6), μέτρια (Ν = 8) ή σοβαρή (Ν = 8)

έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (Κατηγορία Α, Β ή Γ κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και σε 22 εξομοιωμένα άτομα ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 160 mg ενζαλουταμίδης, οι AUC και C για την ενζαλουταμίδη σε άτομα με ήπια δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% max και 24%, αντίστοιχα, οι AUC και C της ενζαλουταμίδης σε άτομα με μέτρια δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά max 29% και μειώθηκαν κατά 11%, αντίστοιχα, και οι AUC και C της ενζαλουταμίδης σε άτομα με σοβαρή max δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και μειώθηκαν κατά 41%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.

Για το σύνολο της αδέσμευτης ενζαλουταμίδης με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, οι AUC και C σε άτομα max με ήπια δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και 19%, αντίστοιχα, οι AUC και C σε άτομα με μέτρια max δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και μειώθηκαν κατά 17%, αντίστοιχα, και οι ΑUC και C σε άτομα με max σοβαρή έκπτωση της ηπατική λειτουργίας αυξήθηκαν κατά 34% και μειώθηκαν κατά 27%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.

Φυλή Οι περισσότεροι ασθενείς σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (> 75%) ήταν Καυκάσιοι. Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μελετών που διεξήχθησαν σε Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των πληθυσμών. Τα δεδομένα για την

αξιολόγηση δυνητικών διαφορών στη φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης σε άλλες φυλές είναι ανεπαρκή.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης στη φαρμακοκινητική ανάλυση των ηλικιωμένων ασθενών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε κυοφορούντα ποντίκια οδήγησε σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εμβρυϊκών θανάτων και εξωτερικών και σκελετικών μεταβολών. Δεν διεξήχθησαν μελέτες γονιμότητας με ενζαλουταμίδη, αλλά σε μελέτες σε αρουραίους (4 και 26 εβδομάδων) και σκύλους (4, 13 και 39 εβδομάδων)

παρατηρήθηκαν ατροφία, ασπερμία/υποσπερμία και υπερτροφία/υπερπλασία στο αναπαραγωγικό σύστημα, που συμφωνούν με τη φαρμακολογική δράση της ενζαλουταμίδης. Σε μελέτες σε ποντίκια (4 εβδομάδων), αρουραίους (4 και 26 εβδομάδων) και σκύλους (4, 13 και 39 εβδομάδων), οι μεταβολές στα αναπαραγωγικά όργανα που σχετίζονται με την ενζαλουταμίδη ήταν μειώσεις στο βάρος του οργάνου με ατροφία του προστάτη και της επιδιδυμίδας. Υπερτροφία και/ή υπερπλασία των κυττάρων Leydig παρατηρήθηκε σε ποντικούς (4 εβδομάδων) και σκύλους (39 εβδομάδων). Επιπρόσθετες μεταβολές στους αναπαραγωγικούς ιστούς περιλάμβαναν υπερτροφία/υπερπλασία της υπόφυσης και ατροφία των σπερματοδόχων κύστεων σε αρουραίους και υποσπερμία των όρχεων και εκφύλιση των σπερματικών σωληναρίων σε σκύλους. Οι διαφορές στο φύλο παρατηρήθηκαν στους μαστικούς αδένες των αρουραίων (ατροφία στα αρσενικά και λοβώδης υπερπλασία στα θηλυκά). Οι αλλαγές στα αναπαραγωγικά όργανα και στα δύο είδη ήταν σύμφωνες με τη φαρμακολογική δράση της ενζαλουταμίδης και αναστρέψιμες ή σε μερική αποδρομή μετά από μια περίοδο ανάκτησης 8 εβδομάδων.

Δεν υπήρχαν άλλες σημαντικές αλλαγές στην κλινική παθολογία ή ιστοπαθολογία σε οποιοδήποτε άλλο σύστημα οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, και στα δυο είδη.

Μελέτες σε έγκυους αρουραίους έδειξαν ότι η ενζαλουταμίδη και/ή οι μεταβολίτες της μεταφέρονται στα έμβρυα.

Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης 14C-ενζαλουταμίδης σε αρουραίους την ημέρα 14 της εγκυμοσύνης σε μια δόση των 30 mg/kg (~ 1,9 φορές η μέγιστη δόση που ενδείκνυται στους ανθρώπους), η μέγιστη ραδιενέργεια στο έμβρυο επιτεύχθηκε 4 ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν χαμηλότερη από αυτή στο μητρικό πλάσμα με αναλογία ιστού/πλάσματος 0,27. Η ραδιενέργεια στο έμβρυο μειώθηκε έως 0,08 φορές της μέγιστης συγκέντρωσης στις 72 ώρες μετά τη χορήγηση.

Μελέτες σε θηλάζοντες αρουραίους έδειξαν ότι η ενζαλουταμίδη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης 14C-ενζαλουταμίδης σε θηλάζοντες αρουραίους σε μια δόση των 30 mg/kg (~ 1,9 φορές η μέγιστη δόση που ενδείκνυται στους ανθρώπους), η μέγιστη ραδιενέργεια στο γάλα επιτεύχθηκε 4 ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν έως 3,54 φορές υψηλότερη από αυτή στο μητρικό πλάσμα. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν επίσης ότι η ενζαλουταμίδη και/ή οι μεταβολίτες της μεταφέρονται στους ιστούς του νεογνού αρουραίου μέσω του γάλακτος και στη συνέχεια αποβάλλονται.

Η ενζαλουταμίδη ήταν αρνητική για γονοτοξικότητα σε μια τυποποιημένη σειρά δοκιμών in vitro και in vivo. Σε μια μελέτη 6 μηνών σε διαγονιδιακά ποντίκια rasH2, η ενζαλουταμίδη δεν έδειξε δυναμικό καρκινογένεσης (απουσία νεοπλασματικών ευρημάτων) σε δόσεις μέχρι 20 mg/kg ημερησίως (AUC ~ 317 μg.h/ml), οι οποίες 24h είχαν ως αποτέλεσμα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα παρόμοια με την κλινική έκθεση (AUC ~ 322 μg.h/ml) σε 24h ασθενείς με mCRPC που έλαβαν 160 mg ημερησίως.

Η ημερήσια χορήγηση ενζαλουταμίδης σε αρουραίους για δύο χρόνια προκάλεσε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης νεοπλασματικών ευρημάτων. Αυτά συμπεριλάμβαναν καλοήθες θύμωμα, ινοαδένωμα των μαστικών αδένων, καλοήθεις όγκους κυττάρων Leydig στους όρχεις, θήλωμα ουροθηλίου και καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης στους άνδρες, καλοήθεις κυτταρικούς όγκους ωοθηκών στις γυναίκες και αδένωμα της υπόφυσης pars distalis και στα δύο φύλα. Η συσχέτιση του θυμώματος, του αδενώματος της υπόφυσης και του ινοαδενώματος των μαστικών αδένων, καθώς και του θηλώματος ουροθηλίου και του καρκινώματος της ουροδόχου κύστης στον άνθρωπο δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η ενζαλουταμίδη δεν ήταν φωτοτοξική in vitro.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1:1) Τύπου A (περιέχει λαουρυλοθειικό νάτριο και πολυσορβικό 80)

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου (E551)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη 2910 (E464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Τάλκης (E553b)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε συσκευασία MELEDIZ περιέχει 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες από Aluminium- OPA/Alu/PVC, ή 112 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης από Aluminium-OPA/Alu/PVC.

80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε συσκευασία MELEDIZ περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες από Aluminium- OPA/Alu/PVC, ή 56 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης από Aluminium-OPA/Alu/PVC.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το MELEDIZ δεν πρέπει να το χειρίζονται άλλα άτομα εκτός του ασθενούς ή των φροντιστών του. Με βάση τον μηχανισμό δράσης και την τοξικότητα εμβρύου-κυήματος της ενζαλουταμίδης που παρατηρήθηκε σε ποντίκια, το MELEDIZ ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες δεν πρέπει να χειρίζονται τα δισκία MELEDIZ που είναι σπασμένα ή έχουν υποστεί βλάβη χωρίς προστασία, π.χ. γάντια. Βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να μασώνται, να κόβονται ή να συνθλίβονται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN Α.Ε. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ.: 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MELEDIZ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

MELEDIZ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ