MEPENEX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MEPENEX 1g κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει τριυδρική μεροπενέμη ισοδύναμη με 1 g άνυδρη μεροπενέμη.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο του 1g περιέχει 208 mg άνυδρο ανθρακικό νάτριο το οποίο ισοδυναμεί περίπου με 4 mEq νατρίου (περίπου 90 mg).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση.

Λευκή έως απαλά κίτρινη σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MEPENEX ενδείκνυται για τη θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 μηνών και μεγαλύτερα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1):

• Βαριάς μορφής πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής πνευμονίας και της πνευμονίας που συσχετίζεται με αναπνευστήρα

• Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση

• Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

• Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

• Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό

• Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων

• Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα Το MEPENEX μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό που υπάρχει υποψία ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.

Θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία η οποία εμφανίζεται σε συνδυασμό με, ή υπάρχει υποψία ότι συνδέεται με οποιαδήποτε από τις λοιμώξεις που αναφέρονται παραπάνω.

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για τη σωστή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Οι παρακάτω πίνακες παρέχουν γενικές συστάσεις για τη δοσολογία.

Η δόση της μεροπενέμης που χορηγείται και η διάρκεια της θεραπείας καθορίζεται ανάλογα με το είδος της λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της βαρύτητας και της κλινικής ανταπόκρισης.

Μία δόση έως 2 g τρεις φορές την ημέρα σε ενήλικες και εφήβους και μία δόση έως 40 mg/kg τρεις φορές την ημέρα σε παιδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλη για την αντιμετώπιση ορισμένων τύπων λοιμώξεων, όπως λοιμώξεις που οφείλονται σε λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (π.χ.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) ή πολύ βαριάς μορφής λοιμώξεις.

Επιπρόσθετη προσοχή στη δοσολογία χρειάζεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παρακάτω).

Ενήλικες και έφηβοι

Η μεροπενέμη συνήθως δίνεται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15 έως 30 λεπτών (βλ.

παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6).

Εναλλακτικά, δόσεις μέχρι 1 g μπορούν να δοθούν ως μια ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα που να υποστηρίξουν τη χορήγηση δόσης 2 g σε ενήλικες ως μια ενδοφλέβια bolus ένεση.

Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Η δοσολογία σε ενήλικες και εφήβους πρέπει να προσαρμόζεται όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μικρότερη των 51 ml/min όπως φαίνεται παρακάτω. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για να υποστηρίξουν τη χορήγηση της εν λόγω προσαρμογής της δόσης για μια μονάδα δόσης των 2 g.

Η μεροπενέμη απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση και την αιμοδιήθηση. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να χορηγείται μετά το τέλος της διαδικασίας αιμοδιύλισης.

Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες συστάσεις για τη δοσολογία σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή διύλιση.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Δοσολογία σε ηλικιωμένους ασθενείς Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή κάθαρση κρεατινίνης άνω των 50 ml/min.

Παιδιά κάτω των 3 μηνών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μεροπενέμης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 μηνών δεν έχει αποδειχθεί και το αποδεκτό δοσολογικό σχήμα δεν έχει βρεθεί. Παρόλα αυτά, περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το δοσολογικό σχήμα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες μπορεί να είναι κατάλληλο (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιά από 3 μηνών έως 11 ετών και με σωματικό βάρος έως 50 kg Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 50 kg Χορηγείται η δοσολογία των ενηλίκων.

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Τρόπος χορήγησης Η μεροπενέμη συνήθως χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15 έως 30 λεπτών (βλ.

παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6). Εναλλακτικά, δόσεις της μεροπενέμης έως και 20 mg/kg μπορούν να χορηγηθούν με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα ώστε να υποστηρίξουν τη χορήγηση δόσης 40 mg/kg σε παιδιά ως μια ενδοφλέβια bolus ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία σε κάθε άλλο αντιβακτηριακό παράγοντα καρβαπενέμης.

Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ. αντίδραση αναφυλαξίας, σοβαρή δερματική αντίδραση) σε κάθε άλλου τύπου αντιβακτηριακό παράγοντα β-λακτάμης (π.χ. πενικιλλίνες ή κεφαλοσπορίνες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η επιλογή της μεροπενέμης για τη θεραπεία ενός ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την

καταλληλότητα της χρήσης ενός αντιβακτηριακού παράγοντα καρβαπενέμης με βάση παράγοντες όπως η βαρύτητα της λοίμωξης, ο επιπολασμός της αντοχής σε άλλους κατάλληλους αντιβακτηριακούς παράγοντες και ο κίνδυνος της επιλογής για βακτήρια ανθεκτικά στην καρβαπενέμη.

Αντοχή των Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter spp.

H αντοχή στις πενέμες των Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter spp ποικίλλει εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Συνιστάται οι συνταγογράφοι να λαμβάνουν υπόψη τον τοπικό επιπολασμό της αντοχής αυτών των βακτηρίων στις πενέμες.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όπως με όλα τα αντιβιοτικά β-λακτάμης, έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).

Ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στις καρβαπενέμες, πενικιλλίνες ή άλλα αντιβιοτικά β- λακτάμης, μπορεί επίσης να εμφανίσουν υπερευαισθησία στη μεροπενέμη. Πριν ξεκινήσει η θεραπεία με μεροπενέμη πρέπει να διερευνηθούν προσεκτικά τυχόν προηγούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αντιβιοτικά β-λακτάμης.

Εάν συμβεί μία σοβαρή αλλεργική αντίδραση, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί και πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.

Έχουν αναφερθεί βαριάς μορφής δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (toxic epidermal necrolysis, TEN), η φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), το πολύμορφο ερύθημα (erythema multiforme, EM) και η οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) σε ασθενείς που λαμβάνουν μεροπενέμη (βλ.

παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά αυτών των αντιδράσεων, η μεροπενέμη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικής θεραπείας.

Κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά Κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχουν αναφερθεί σχεδόν με όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μεροπενέμης, και μπορεί να κυμαίνεται σε βαρύτητα από ήπια μέχρι απειλητική για τη ζωή. Γι’ αυτόν τον λόγο, είναι σημαντικό να εξετάζεται το ενδεχόμενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χορήγηση της μεροπενέμης (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με τη μεροπενέμη και η χορήγηση ειδικής θεραπείας για το Clostridium difficile. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την περισταλτικότητα δεν πρέπει να χορηγούνται.

Σπασμοί Σπασμοί έχουν αναφερθεί σπάνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβαπενέμες, συμπεριλαμβανομένης της μεροπενέμης (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεροπενέμη λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας (ηπατική δυσλειτουργία με χολόσταση και κυτταρόλυση) (βλ. παράγραφο 4.8).

Χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεροπενέμη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Ορομετατροπή στην άμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης (δοκιμασία Coombs)

Μπορεί να αναπτυχθεί θετική άμεση ή έμμεση δοκιμασία Coombs κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

μεροπενέμη.

Συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ/βαλπροϊκό νάτριο/βαλπρομίδη Η ταυτόχρονη χρήση της μεροπενέμης με βαλπροϊκό οξύ/βαλπροϊκό νάτριο/βαλπρομίδη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Το MEPENEX περιέχει νάτριο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 90 mg νατρίου ανά φιαλίδιο του 1 g, που ισοδυναμεί με το 4,5% της συνιστώμενης από τον Π.Ο.Υ. μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα παρά μόνο με την προβενεσίδη. H προβενεσίδη ανταγωνίζεται την ενεργητική σωληναριακή έκκριση της μεροπενέμης αναστέλλοντας έτσι την νεφρική απέκκριση, με αποτέλεσμα να αυξάνει τον χρόνο ημίσειας ζωής της μεροπενέμης και τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή εάν η προβενεσίδη συγχορηγείται με τη μεροπενέμη.

H πιθανή επίδραση της μεροπενέμης στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες ή στον μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι τόσο μικρή ώστε δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλες ενώσεις με βάση αυτόν τον μηχανισμό.

Έχουν αναφερθεί μειώσεις των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στον ορό όταν συγχορηγείται με παράγοντες καρβαπενέμης, με αποτέλεσμα 60-100% μείωση στα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος σε περίπου δύο ημέρες. Λόγω της ταχείας έναρξης και του εύρους της μείωσης, η συγχορήγηση του βαλπροϊκού οξέος/βαλπροϊκού νατρίου/βαλπρομίδης με παράγοντες καρβαπενέμης δεν θεωρείται διαχειρίσιμη και γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά από το στόμα Ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών με βαρφαρίνη μπορεί να επαυξάνει την αντιπηκτική της δράση.

Υπάρχουν πολλές αναφορές αύξησης της αντιθρομβωτικής δράσης των από του στόματος χορηγούμενων αντιθρομβωτικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της βαρφαρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιβακτηριακούς παράγοντες. Ο κίνδυνος μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την υποκείμενη λοίμωξη, την ηλικία και την γενική κατάσταση του ασθενούς έτσι ώστε η συμμετοχή των αντιβιοτικών στην αύξηση του INR (international normalized ratio) είναι δύσκολο να καθορισθεί. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση του INR κατά τη διάρκεια και λίγο μετά τη συγχορήγηση αντιβιοτικών και ενός αντιπηκτικού παράγοντα χορηγούμενου από το στόμα.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση της μεροπενέμης σε εγκύους.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσα ή έμμεσα δυσμενείς επιδράσεις όσον αφορά στην τοξικότητα του αναπαραγωγικού (βλ. παράγραφο 5.3).

Σαν ένα μέτρο προφύλαξης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της μεροπενέμης, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Έχει αναφερθεί ότι μικρές ποσότητες μεροπενέμης απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η

μεροπενέμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε θηλάζουσες γυναίκες, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το μωρό.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι με τη χρήση μεροπενέμης έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία, παραισθησία και σπασμοί.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Σε μια ανασκόπηση 4.872 ασθενών με 5.026 εκθέσεις στην θεραπεία με μεροπενέμη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν και σχετίζονταν με τη μεροπενέμη ήταν διάρροια (2,3%), εξάνθημα (1,4%), ναυτία/έμετος (1,4%) και φλεγμονή στο σημείο της ένεσης (1,1%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετιζόταν με τη μεροπενέμη ήταν η θρομβοκυττάρωση (1,6%) και η αύξηση των ηπατικών ενζύμων (1,5-4,3%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Στον παρακάτω πίνακα καταγράφονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Η μεροπενέμη έχει εγκριθεί για παιδιά ηλικίας άνω των 3 μηνών. Δεν υπάρχει καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου τυχόν ανεπιθύμητης ενέργειας του φαρμάκου σε παιδιά με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα. Όλες οι αναφορές που ελήφθησαν ήταν σύμφωνες με τα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr:

4.9 Υπερδοσολογία

Είναι πιθανή η σχετική υπερδοσολογία σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εάν η δόση δεν ρυθμιστεί όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2. Η περιορισμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία υποδεικνύει ότι εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια της υπερδοσολογίας, αυτές είναι σύμφωνες με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, είναι γενικά ήπιες και υποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκου ή τη μείωση της δόσης. Θα πρέπει να εξετάζονται συμπτωματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θα επιτευχθεί ταχεία νεφρική απέκκριση.

Η αιμοδιύλιση θα απομακρύνει τη μεροπενέμη και τον μεταβολίτη της.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακά για συστημική χρήση, καρβαπενέμη, κωδικός ATC: J01DH02 Μηχανισμός δράσης H μεροπενέμη ασκεί βακτηριοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των Gram-θετικών και των Gram-αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλλίνη (PBPs).

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση Παρόμοια με τους άλλους β-λακταμικούς αντιβακτηριακούς παράγοντες, ο χρόνος που οι συγκεντρώσεις της μεροπενέμης υπερβαίνουν τις ελάχιστες συγκεντρώσεις αναστολής (MIC)

(Τ>MIC) έδειξε ότι σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα. Σε προκλινικά μοντέλα η μεροπενέμη

έδειξε δράση όταν η συγκέντρωση στο πλάσμα υπερέβη το MIC του μολυσματικού μικροοργανισμού περίπου για 40% του χρονικού μεσοδιαστήματος. Ο στόχος αυτός δεν έχει κλινικά εδραιωθεί.

Μηχανισμός αντοχής Η βακτηριακή αντίσταση στη μεροπενέμη ίσως οφείλεται: (1) στη μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής πορινών) (2) μειωμένη χημική συγγένεια με τις στοχευμένες πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλίνη (PBPs) (3) αυξημένη έκφραση των συστατικών της αντλίας αποβολής (4) παραγωγή β- λακταμασών οι οποίες μπορούν να υδρολύσουν τις καρβαπενέμες.

Τοπικές εστίες λοιμώξεων οφειλομένων σε βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην καρβαπενέμη έχουν αναφερθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Δεν παρατηρείται διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της μεροπενέμης και παραγόντων των τάξεων των κινολονών, αμινογλυκοσιδών, μακρολιδών και τετρακυκλινών. Παρόλα αυτά, τα βακτήρια μπορεί να αναπτύσσουν ανθεκτικότητα σε περισσότερες από μία κατηγορίες αντιβακτηριακών ντιβακτηρι όταν ο εμπλεκόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει αδιαπερατότητα και/ή αντλίας/ες αποβολής.

Όρια Τα κλινικά όρια MIC της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμών Ευαισθησίας στους Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) αναφέρονται παρακάτω:

EUCAST κλινικά όρια MIC για τη μεροπενέμη (11-02-2013, v3.1)

1 Τα όρια ευαισθησίας της μεροπενέμης για τον Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae στη μηνιγγίτιδα είναι 0,25 mg/l (Ευαίσθητο) και 1 mg/l (Ανθεκτικό).

2 Απομονωμένα στελέχη με τιμές MIC πάνω από τα όρια ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν αναφερθεί ακόμα. Η ταυτοποίηση και η δοκιμασία της αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε τέτοια απομονωμένα στελέχη πρέπει να επαναλαμβάνονται και εάν το αποτέλεσμα επιβεβαιώνεται το απομονωμένο στέλεχος να στέλνεται σε ένα εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρξει αυτή η απόδειξη σχετικά με την κλινική ανταπόκριση για επιβεβαιωμένα απομονωμένα στελέχη με τιμές MIC πάνω από την ισχύουσα, τα τρέχοντα όρια ευαισθησίας θα πρέπει να αναφερθούν σαν σημεία ανθεκτικότητας.

3 Η ευαισθησία των σταφυλοκόκκων στις καρβαπενέμες συνάγεται από την ευαισθησία στην

κεφοξιτίνη.

4 Tα όρια ευαισθησίας αφορούν μόνο τη μηνιγγίτιδα.

5 Τα όρια τα μη σχετιζόμενα με είδη έχουν καθοριστεί χρησιμοποιώντας τα PK/PD δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές του MIC για συγκεκριμένα είδη. Είναι για χρήση μόνο για οργανισμούς που δεν έχουν συγκεκριμένα όρια. Τα όρια τα μη σχετιζόμενα με είδη βασίζονται στις ακόλουθες δοσολογίες: τα όρια ευαισθησίας κατά EUCAST ισχύουν για την μεροπενέμη 1000 mg x 3 ημερησίως χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών ως η χαμηλότερη δόση. 2 g x 3 ημερησίως έχει ληφθεί υπόψη για βαριάς μορφής λοιμώξεις και στον προσδιορισμό του ορίου ευαισθησίας I/R.

6 Η ευαισθησία των ομάδων streptococcus Α, Β, C και G στη β-λακτάμη έχει συναχθεί από την ευαισθησία στην πενικιλίνη.

--= Η δοκιμασία ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς τα είδη είναι φτωχός στόχος για θεραπεία με το φάρμακο. Μπορεί να αναφερθούν μεμονωμένα στελέχη ως ανθεκτικά χωρίς προηγούμενη δοκιμασία.

Ο επιπολασμός επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για την θεραπεία βαριάς μορφής λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή εμπειρογνώμονα όταν ο τοπικός επιπολασμός της αντοχής είναι τέτοιος ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι υπό αμφισβήτηση.

Ο ακόλουθος πίνακας παθογόνων μικροβίων προήλθε από την κλινική εμπειρία και τις θεραπευτικές οδηγίες.

Τα συνήθως ευαίσθητα είδη Gram-θετικά αερόβια Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (ευαίσθητα στην μεθυκιλλίνη)₤ Staphylococcus species (ευαίσθητα στην μεθυκιλλίνη) συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Ομάδα B)

Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus και S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Ομάδα A)

Gram-αρνητικά αερόβια Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-θετικά αναερόβια Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (συμπεριλαμβανομένων των P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-αρνητικά αναερόβια Βacteroides caccae Ομάδα Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Eίδη στα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα ενδέχεται να είναι πρόβλημα Gram-θετικά αερόβια Εnterococcus faecium$† Gram-αρνητικά αερόβια Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Οργανισμοί με εγγενή αντοχή Gram-αρνητικά αερόβια Stenotrophomonas maltophilia Legionella species Άλλοι μικρο-οργανισμοί Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Είδη που δείχνουν φυσική ενδιάμεση ευαισθησία £ Όλοι οι σταφυλόκοκκοι που είναι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη είναι ανθεκτικοί στη μεροπενέμη † Βαθμός ανθεκτικότητας ≥ 50% σε μία ή περισσότερες χώρες της Ε.Ε.

Μάλη και μελιοείδωση: Η χρήση της μεροπενέμης σε ανθρώπους βασίζεται σε in vitro δεδομένα ευαισθησίας των B. mallei και B. pseudomallei και σε περιορισμένα δεδομένα από ανθρώπους. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να ανατρέχουν στα εθνικά ή/και διεθνή έγγραφα κοινής αποδοχής σχετικά με τη θεραπεία της μάλης και μελιοείδωσης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1 ώρα, ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,25 l/kg (11-27 l) και η μέση κάθαρση είναι 287 ml/min στα 250 mg και μειώνεται στα 205 ml/min στα 2 g. Δόσεις 500, 1000 και 2000 mg που εγχύονται εντός χρονικού διαστήματος 30 λεπτών δίνουν μέση τιμή μέγιστης συγκέντρωσης C περίπου 23, 49 και 115 μg/ml max αντιστοίχως και οι αντίστοιχες τιμές AUC ήταν 39,3, 62,3 και 153 μg.h/ml. Μετά από έγχυση εντός χρονικού διαστήματος 5 λεπτών οι τιμές C είναι 52 και 112 μg/ml μετά από δόσεις 500 και 1000 max mg αντιστοίχως. Όταν χορηγούνται πολλαπλές δόσεις κάθε 8 ώρες σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρείται συσσώρευση της μεροπενέμης.

Μια μελέτη 12 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε μεροπενέμη 1000 mg κάθε 8 ώρες μετεγχειρητικά για ενδοκοιλιακές λοιμώξεις έδειξε συγκρίσιμο C και ημίσεια ζωή με φυσιολογικά άτομα αλλά max μεγαλύτερο όγκο κατανομής 27 l.

Kατανομή Η μέση σύνδεση της μεροπενέμης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 2% και ήταν ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Μετά από ταχεία χορήγηση (5 λεπτά ή λιγότερο) η

φαρμακοκινητική είναι δι-εκθετική αλλά αυτό είναι λιγότερο εμφανές μετά από 30 λεπτά έγχυσης.

Η μεροπενέμη έχει δείξει ότι διεισδύει καλά σε πολλά σωματικά υγρά και ιστούς:

συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, των βρογχικών εκκρίσεων, της χολής, του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, των γυναικολογικών ιστών, του δέρματος, της περιτονίας, των μυών και του περιτοναϊκού υγρού.

Βιομετασχηματισμός Η μεροπενέμη μεταβολίζεται με υδρόλυση του δακτυλίου της β-λακτάμης σε έναν μικροβιολογικά ανενεργό μεταβολίτη. Ιn vitro η μεροπενέμη έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην υδρόλυση από την ανθρώπινη dehydropeptidase-I (DHP-I) σε σύγκριση με την ιμιπενέμη και δεν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση αναστολέα DHP-I.

Αποβολή Η μεροπενέμη αποβάλλεται αναλλοίωτη πρωταρχικά από τους νεφρούς. Περίπου 70% (50-75%) της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 12 ώρες. Ένα επιπλεόν 28% ανακτάται ως ο μικροβιολογικά ανενεργός μεταβολίτης. Η αποβολή από τα κόπρανα αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 2% της δόσης.

Η μέτρηση της νεφρικής κάθαρσης και η επίδραση της προβενεσίδης δείχνουν ότι η μεροπενέμη υφίσταται τόσο διήθηση όσο και σωληναριακή έκκριση.

Νεφρική ανεπάρκεια Η νεφρική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο AUC στο πλάσμα και μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής για τη μεροπενέμη. Η τιμή AUC αυξήθηκε κατά 2,4 φορές σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία (CrCL 33-74 ml/min), 5 φορές σε σοβαρή δυσλειτουργία (CrCL 4-23 ml/min) και 10 φορές σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση (CrCL < 2 ml/min) όταν συγκρίνονται με υγιή άτομα (CrCL > 80 ml/min). Το AUC του μικροβιολογικά ανενεργού μεταβολίτη με ανοικτό δακτύλιο ήταν επίσης σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Η μεροπενέμη αποβάλλεται με αιμοδιύλιση, με κάθαρση κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης περίπου 4 φορές μεγαλύτερη απ’ ότι σε ασθενείς με ανουρία.

Ηπατική ανεπάρκεια Μια μελέτη σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση δεν έδειξε καμία επίδραση της ηπατικής νόσου στη φαρμακοκινητική της μεροπενέμης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Ενήλικες ασθενείς Φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς δεν έδειξαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σε σχέση με υγιή άτομα με ισοδύναμη νεφρική λειτουργία. Ένα πληθυσμιακό μοντέλο που αναπτύχθηκε από στοιχεία 79 ασθενών με ενδοκοιλιακή λοίμωξη ή πνευμονία, έδειξε μία εξάρτηση του κεντρικού όγκου από το βάρος και της κάθαρσης από την κάθαρση κρεατινίνης και την ηλικία.

Η φαρμακοκινητική στα βρέφη και στα παιδιά με λοίμωξη σε δόσεις 10, 20 και 40 mg/kg έδειξε τιμές C περίπου ίδιες με τους ενήλικες στις δόσεις 500 mg, 1000 mg και 2000 mg αντιστοίχως. Η max σύγκριση έδειξε σταθερή φαρμακοκινητική μεταξύ των δόσεων και της ημίσειας ζωής παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, σε όλα τα παιδιά εκτός από τα μικρότερα άτομα (< 6 μηνών t1/2 1,6 ώρες). Η μέση τιμή κάθαρσης της μεροπενέμης ήταν 5,8 ml/min/kg (6-12 ετών), 6,2 ml/min/kg (2-5 ετών), 5,3 ml/min/kg (6-23 μηνών) και 4,3 ml/min/kg (2-5μηνών). Περίπου το 60% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα σε διάστημα 12 ωρών ως μεροπενέμη με ένα επιπλέον 12% ως μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις της μεροπενέμης στο ΕΝΥ των παιδιών με μηνιγγίτιδα είναι περίπου 20% των ταυτόχρονων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αν και υπάρχει σημαντική ατομική μεταβλητότητα.

Η φαρμακοκινητική της μεροπενέμης στα νεογνά που χρειάζονται αντιμικροβιακή θεραπεία έδειξε μεγαλύτερη κάθαρση στα νεογνά με μεγαλύτερη χρονολογική ηλικία ή διάρκεια κύησης με συνολική

ημίσεια ζωή 2,9 ώρες. Εξομοίωση Monte Carlo βασιζόμενη στο πληθυσμιακό μοντέλο PK έδειξε ότι με το δοσολογικό σχήμα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες πέτυχε 60% Τ>ΜΙC για την P.aeruginosa σε 95% των πρόωρων και 91% των τελειόμηνων νεογνών.

Ηλικιωμένοι Φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65-80 ετών) έδειξαν μείωση της κάθαρσης του πλάσματος, που συσχετίστηκε με την μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης λόγω της ηλικίας και μια μικρότερη μείωση της εξωνεφρικής κάθαρσης. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς, εκτός από τις περιπτώσεις με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η μεροπενέμη είναι καλά ανεκτή από τους νεφρούς.

Ιστολογικές ενδείξεις βλάβης του νεφρικού σωληναρίου ήταν ορατές σε ποντίκια και σκυλιά μόνο σε δόσεις άνω των 2000 mg/kg σε εφάπαξ χορήγηση και σε πιθήκους σε δόσεις 500 mg/kg σε μελέτη 7 ημερών.

Η μεροπενέμη είναι γενικά καλά ανεκτή από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιδράσεις φάνηκαν σε οξείες τοξικολογικές μελέτες σε τρωκτικά που έλαβαν δόσεις που υπερβαίνουν τα 1000 mg/kg.

Για μια ενδοφλέβια δόση μεροπενέμης το LD50 στα τρωκτικά είναι μεγαλύτερο από 2000 mg/kg.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας 6 μηνών φάνηκαν μόνο ελαφριές επιδράσεις συμπεριλαμβανομένης μείωσης των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων των σκύλων.

Δεν υπήρξαν στοιχεία που να δείχνουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες σε μια συμβατική σειρά δοκιμασιών, ούτε στοιχεία για τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή και για τερατογένεση σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόση έως 750 mg/kg και πιθήκους με δόση έως 360 mg/kg.

Δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης ευαισθησίας στη μεροπενέμη σε νεαρά ζώα σε σύγκριση με ενήλικα ζώα. Η ενδοφλέβια μορφή ήταν καλά ανεκτή στις μελέτες σε πειραματόζωα.

Ο μοναδικός μεταβολίτης της μεροπενέμης εμφάνισε παρόμοιο προφίλ τοξικότητας στις μελέτες σε πειραματόζωα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Άνυδρο ανθρακικό νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση: Τα ανασυσταμένα διαλύματα για ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχής της ανασύστασης και του τέλους της ενδοφλέβιας ένεσης ή έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τη 1 ώρα.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Μην καταψύχετε το ανασυσταμένο διάλυμα.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί που περιέχει γυάλινο (τύπου Ι) διαυγές φιαλίδιο των 20 ml, κατάλληλο για παρεντερική χορήγηση με πώμα (σκούρο γκρι ελαστικό από βρωμοβουτύλιο, σφραγισμένο με κόκκινο κάλυμμα αλουμινίου).

Το φαρμακευτικό προϊόν διατίθεται σε συσκευασίες του 1 ή των 10 φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Ένεση Η μεροπενέμη που θα χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια bolus ένεση πρέπει να ανασυσταθεί με στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

Έγχυση Για ενδοφλέβια έγχυση τα φιαλίδια με τη μεροπενέμη πρέπει να ανασυσταθούν με διαλύματα έγχυσης 0,9% χλωριούχου νατρίου ή 5% γλυκόζης.

Κάθε φιαλίδιο είναι για μία μόνο χρήση.

Οι συνήθεις άσηπτες τεχνικές πρέπει να ακολουθούνται κατά την προετοιμασία του διαλύματος και τη χορήγηση.

Το διάλυμα πρέπει να ανακινείται πριν τη χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε., Οδός Τατοΐου, 14671 Νέα Ερυθραία, Τηλ. 210 8009111-120

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

52570/22-05-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22-12-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ