MEPERYA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MEPERYA 500 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση MEPERYA 1 g κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

MEPERYA 500 mg Κάθε φιαλίδιο περιέχει meropenem trihydrate ισοδύναμη με 500 mg anhydrous meropenem.

MEPERYA 1 g Κάθε φιαλίδιο περιέχει meropenem trihydrate ισοδύναμη με 1 g anhydrous meropenem Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο των 500 mg περιέχει 104 mg sodium carbonate το οποίο ισοδυναμεί περίπου με 2 mEq νατρίου (περίπου 45 mg).

Κάθε φιαλίδιο του 1 g περιέχει 208 mg sodium carbonate το οποίο ισοδυναμεί περίπου με 4 mEq νατρίου (περίπου 90 mg).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση.

Λευκή έως ανοικτή κίτρινη σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MEPERYA ενδείκνυται για τη θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά άνω των 3 μηνών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1):

• Σοβαρή πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής πνευμονίας και της πνευμονίας που συσχετίζεται με αναπνευστήρα

• Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση

• Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

• Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

• Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό

• Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων

• Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα Το MEPERYA μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό όταν υπάρχει υποψία ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.

Θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία η οποία εμφανίζεται σε συνδυασμό με, ή υπάρχει υποψία ότι συνδέεται με οποιαδήποτε από τις λοιμώξεις που αναφέρονται παραπάνω.

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για τη σωστή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οι παρακάτω πίνακες παρέχουν γενικές οδηγίες για τη δοσολογία.

Η δόση της meropenem που χορηγείται και η διάρκεια της θεραπείας καθορίζονται ανάλογα με το είδος της λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρότητας και της κλινικής ανταπόκρισης.

Μία δόση έως 2 g τρείς φορές την ημέρα σε ενήλικες και εφήβους και μία δόση έως 40 mg/kg 3 φορές την ημέρα σε παιδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλη για την αντιμετώπιση ορισμένων τύπων λοιμώξεων, όπως λοιμώξεις που οφείλονται σε λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (π.χ. Enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter είδη) ή πολύ σοβαρές λοιμώξεις.

Επιπρόσθετη προσοχή στη δοσολογία χρειάζεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παρακάτω).

Ενήλικες και έφηβοι

Η meropenem συνήθως δίνεται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15-30 λεπτών (βλ. παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6).

Εναλλακτικά, δόσεις μέχρι 1 g μπορούν να δοθούν με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα ώστε να υποστηρίξουν τη χορήγηση δόσης 2 g ως ενδοφλέβια bolus ένεση.

Νεφρική δυσλειτουργία Η δοσολογία σε ενήλικες και εφήβους πρέπει να προσαρμόζεται όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μικρότερη των 51 ml/min, όπως φαίνεται παρακάτω. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία ώστε να υποστηρίξουν τη χορήγηση της εν λόγω προσαρμογής της δόσης για μια

μονάδα δόσης των 2 g.

Η meropenem απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση και την αιμοδιήθηση. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να χορηγείται μετά το τέλος της διαδικασίας αιμοδιύλισης.

Δεν υπάρχει αποδεδειγμένη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή διύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.4).

Δοσολογία σε ενήλικες ασθενείς Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους με κανονική νεφρική λειτουργία ή κάθαρση κρεατινίνης άνω των 50 ml/min.

Παιδιά κάτω των 3 μηνών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της meropenem σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 μηνών δεν έχουν τεκμηριωθεί και το αποδεκτό δοσολογικό σχήμα δεν έχει βρεθεί. Παρόλα αυτά, περιορισμένα φαρμακοκινητικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι το δοσολογικό σχήμα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες μπορεί να είναι αποδεκτό (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιά από 3 μηνών έως 11 ετών και με σωματικό βάρος έως 50 kg Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 50 kg Χορηγείται η δοσολογία ενηλίκων.

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης Η meropenem συνήθως χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15-30 λεπτών (βλ. παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6). Εναλλακτικά, οι δόσεις της meropenem έως 20 mg/kg μπορούν να χορηγηθούν με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα ώστε να υποστηρίξουν τη χορήγηση δόσης 40 mg/kg σε παιδιά ως ενδοφλέβια bolus ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στις καρβαπενέμες.

Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ. αντίδραση αναφυλαξίας, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις) σε άλλα αντιβιοτικά τύπου β-λακτάμης (π.χ. πενικιλλίνες ή κεφαλοσπορίνες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Στην επιλογή της meropenem για τη θεραπεία ενός ασθενούς πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καταλληλότητα για τη χρησιμοποίηση της καρβαπενέμης και να βασίζεται σε παράγοντες όπως η σοβαρότητα της λοίμωξης, η συχνότητα της αντίστασης σε άλλα κατάλληλα αντιβιοτικά και τον κίνδυνο της επιλογής σε βακτήρια ανθεκτικά στην καρβαπενέμη.

Ανοχή στα είδη Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter H αντοχή στις πενέμες των ειδών Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ποικίλλει εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Συνιστάται οι συνταγογράφοι να λαμβάνουν υπόψη τον τοπικό επιπολασμό της αντοχής αυτών των βακτηρίων στις πενέμες.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όπως με όλα τα αντιβιοτικά β-λακτάμης, έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).

Ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στις καρβαπενέμες, πενικιλλίνες ή άλλα αντιβιοτικά β- λακτάμης μπορεί επίσης να εμφανίσουν υπερευαισθησία στη meropenem. Πριν ξεκινήσει η θεραπεία με meropenem πρέπει να διερευνηθούν προσεκτικά τυχόν προηγούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αντιβιοτικά β-λακτάμης.

Εάν συμβεί μία σοβαρή αλλεργική αντίδραση, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί και πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (toxic epidermal necrolysis, TEN), η φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), το πολύμορφο ερύθημα (erythema multiforme, EM) και η οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) σε ασθενείς που λαμβάνουν μεροπενέμη (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά αυτών των αντιδράσεων, η μεροπενέμη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικής θεραπείας.

Κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά Η κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά και η ψευδομεβρανώδης κολίτιδα έχουν αναφερθεί σχεδόν με όλα τα αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένης της meropenem, και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα από ήπια μέχρι απειλητική για τη ζωή. Γι’ αυτό το λόγο, είναι σημαντικό η διάγνωσή της να εξετάζεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χορήγηση της meropenem ( βλ. παράγραφο 4.8). H διακοπή της θεραπείας με τη meropenem και η χορήγηση ειδικής θεραπείας για Clostridium difficile πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την περισταλτικότητα δεν πρέπει να χορηγούνται.

Σπασμοί Σπασμοί έχουν αναφερθεί σπάνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβαπενέμες, συμπεριλαμβανομένης της meropenem (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με meropenem λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας (ηπατική δυσλειτουργία με χολόσταση και κυτταρόλυση) (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με meropenem. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Ορομετατροπή στην άμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης (δοκιμασία Coombs)

Μπορεί να αναπτυχθεί θετικό άμεσο ή έμμεσο test Coombs κατά τη διάρκεια της θεραπείας με meropenem.

Συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ/βαλπροϊκό νάτριο/βαλπρομίδη Η ταυτόχρονη χρήση της meropenem με βαλπροϊκό οξύ/βαλπροϊκό νάτριο/βαλπρομίδη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Το MEPERYA περιέχει νάτριο.

MEPERYA 500 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 45 mg νατρίου ανά δόση 500 mg, που ισοδυναμεί με 2,25 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

MEPERYA 1 g: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 90 mg νατρίου ανά δόση 1 g, που ισοδυναμεί με 4,5 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα παρά μόνο με την προβενεσίδη.

H προβενεσίδη ανταγωνίζεται με την meropenem για την ενεργητική σωληναριακή έκκριση αναστέλλοντας έτσι την νεφρική απέκκριση της meropenem, με αποτέλεσμα να αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής της meropenem και τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή εάν η προβενεσίδη συγχορηγείται με την meropenem.

H πιθανή επίδραση της meropenem στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες ή στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι

τόσο μικρή ώστε δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλες ενώσεις με βάση αυτόν τον μηχανισμό.

Έχει αναφερθεί μείωση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στον ορό όταν συγχορηγείται με καρβαπενέμες, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα 60-100% μείωση στα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος σε περίπου 2 ημέρες. Λόγω της ταχείας έναρξης και του εύρους της μείωσης, η συγχορήγηση του βαλπροϊκού οξέος/βαλπροϊκού νατρίου/βαλπρομίδης με καρβαπενέμες δεν είναι αντιμετωπίσιμη και γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά από το στόμα Ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών με βαρφαρίνη μπορεί να επαυξάνει την αντιπηκτική της δράση. Υπάρχουν πολλές αναφορές αύξησης της αντιθρομβοτικής δράσης των χορηγούμενων αντιθρομβοτικών από το στόμα συμπεριλαμβανομένης και της βαρφαρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιβιοτικά. Ο κίνδυνος μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την υποβόσκουσα λοίμωξη, την ηλικία και την γενική κατάσταση του ασθενούς έτσι ώστε η συμμετοχή των αντιβιοτικών στην αύξηση του INR (international normalized ratio) είναι δύσκολο να καθορισθεί. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση του INR κατά τη διάρκεια και λίγο μετά τη συγχορήγηση αντιβιοτικών και αντιπηκτικών από το στόμα.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν πολύ λίγα στοιχεία από τη χρήση της meropenem σε εγκύους.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσα ή έμμεσα δυσμενείς επιδράσεις όσο αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Σαν ένα μέτρο προφύλαξης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της meropenem κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Μικρές ποσότητες meropenem έχει αναφερθεί ότι εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η meropenem δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε θηλάζουσες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος για την μητέρα δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το μωρό.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι με τη χρήση meropenem έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία, παραισθησίες και σπασμοί.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Σε μια ανασκόπηση σε 5.026 εκθέσεις θεραπείας με meropenem 4.872 ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν και σχετίζονταν με τη meropenem ήταν διάρροια (2,3%), εξάνθημα (1,4%), ναυτία/έμετος (1,4%) και φλεγμονή στο σημείο της ένεσης (1,1%). Η πιο συχνά αναφερόμενη εργαστηριακή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετιζόταν με τη meropenem ήταν η θρομβοκυττάρωση (1,6%) και η αύξηση των ηπατικών ενζύμων (1,5-4,3%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα: πολύ συχνές ( ≥ 1/10), συχνές (≤1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες ( ≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1

αίματος Γενικές διαταραχές και Συχνές Φλεγμονή, πόνος καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές Θρομβοφλεβίτιδα, πόνος στο σημείο της ένεσης Η meropenem έχει εγκριθεί για παιδιά ηλικίας άνω των 3 μηνών. Δεν υπάρχουν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου στα παιδιά για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια βάσει των περιορισμένων διαθέσιμων στοιχείων. Όλες οι αναφορές ήταν σύμφωνες με τα συμβάματα που παρατηρούνται στον ενήλικο πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Είναι πιθανή η σχετική υπερδοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία εάν η δόση δεν ρυθμιστεί όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2. Η περιορισμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία υποδεικνύει ότι εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια της υπερδοσολογίας, αυτές είναι σύμφωνες με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, είναι γενικά ήπιες και επιλύονται με τη διακοπή του φαρμάκου ή τη μείωση της δόσης. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η συμπτωματική θεραπεία.

Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θα επιτευχθεί ταχεία νεφρική απέκκριση.

Η αιμοδιύλιση θα απομακρύνει την meropenem και το μεταβολίτη της.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβιοτικά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες, κωδικός ATC: J01DH02 Μηχανισμός δράσης H meropenem ασκεί βακτηριοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των Gram-θετικών και των Gram-αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλλίνη (PBPs).

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση Όπως και με τους άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες, τις β-λακτάμες, ο χρόνος που οι συγκεντρώσεις της meropenem υπερβαίνουν τις ελάχιστες συγκεντρώσεις αναστολής MIC (Τ>ΜIC) έδειξε ότι σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα. Σε προκλινικά μοντέλα η

meropenem έδειξε δράση όταν η συγκέντρωση στο πλάσμα υπερέβη το MIC του μολυσματικού μικροοργανισμού περίπου για 40 % του χρονικού μεσοδιαστήματος της δόσης.

Ο στόχος αυτός δεν έχει κλινικά εδραιωθεί.

Μηχανισμός αντοχής Η βακτηριακή αντίσταση στη meropenem ίσως οφείλεται: (1) στη μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής πορινών) (2) στη μειωμένη σύνδεση με τις στοχευμένες πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλίνη (PBPs) (3) στην αυξημένη έκφραση των συστατικών εκροής της αντλίας, και (4)

στην παραγωγή β-λακταμασών οι οποίες μπορούν να υδρολύσουν τις καρβαπενέμες.

Τοπικές εστίες μολύνσεων οφειλομένων σε βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην καρβαπενέμη έχουν αναφερθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Δεν παρατηρείται διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της meropenem και παραγόντων των τάξεων των κινολονών, αμινογλυκοσιδών, μακρολιδών και τετρακυκλινών. Παρόλα αυτά, τα βακτήρια μπορεί να αναπτύσσουν ανθεκτικότητα σε περισσότερες από μία κατηγορίες αντιβιοτικών όταν ο εμπλεκόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει αδιαπερατότητα και/ή αντλία(ες) εκροής.

Στοιχεία ευαισθησίας Τα κλινικά όρια MIC της European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) αναφέρονται παρακάτω:

Streptococcus pneumoniae1 (meningitis) ≤ 0.25 > 0.25

1. Η μεροπενέμη είναι η μόνη καρβαπενέμη που χρησιμοποιείται για μηνιγγίτιδα.

2. Τα ανθεκτικά απομονωμένα στελέχη είναι σπάνια ή δεν έχουν αναφερθεί. Η

ταυτοποίηση και το αποτέλεσμα της δοκιμής αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε οποιοδήποτε τέτοιο στέλεχος πρέπει να επιβεβαιωθεί και το απομονωμένο στέλεχος να αποσταλεί σε πρότυπο εργαστήριο.

3. Η ευαισθησία των staphylococci στις καρβαπενέμες συνάγεται από την ευαισθησία στην cefoxitin.

4. Τα όρια ευαισθησίας για σοβαρές συστηματικές λοιμώξεις από N. meningitidis

(μηνιγγίτιδα με ή χωρίς σηψαιμία) έχουν προσδιοριστεί μόνο για τη μεροπενέμη.

5. Η ευαισθησία στη βήτα-λακτάμη των ομάδων streptococcus Α, Β, C και G συνάγεται

από την ευαισθησία στην πενικιλίνη.

--= Τα test ευαισθησίας δεν συνιστώνται όταν τα στελέχη δεν είναι στόχος για θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν. Μπορεί να αναφερθούν μεμονωμένα στελέχη ως ανθεκτικά χωρίς προηγούμενη δοκιμασία.

Η συχνότητα επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές ιδιαίτερα για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου η τοπική επίπτωση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους μολύνσεων είναι υπό αμφισβήτηση.

Ο ακόλουθος πίνακας παθογόνων μικροβίων προήλθε από την κλινική εμπειρία και τις θεραπευτικές οδηγίες.

Τα συνήθως ευαίσθητα είδη Gram- θετικά αερόβια Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (ευαίσθητα στην μεθυκιλλίνη)£ Staphylococcus species (ευαίσθητα στην methicillin) συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Ομάδα B)

Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, και S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Ομάδα Α)

Gram-αρνητικά αερόβια Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-θετικά αναερόβια Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus species (including P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-αρνητικά αναερόβια Βacteroides caccae Bacteroides fragilis ομάδα Prevotella bivia Prevotella disiens Είδη στα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να είναι πρόβλημα Gram-θετικά αερόβια Εnterococcus faecium$† Gram-αρνητικά αερόβια Acinetobacter είδη Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Οργανισμοί με εγγενή αντοχή Gram-αρνητικά αερόβια Stenotrophomonas maltophilia Legionella είδη Άλλοι μικρο-οργανισμοί Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Στελέχη που δείχνουν φυσική ενδιάμεση ευαισθησία £ Όλοι οι staphylococci που είναι ανθεκτικοί στη methicillin είναι ανθεκτικοί στη meropenem †Βαθμός ανθεκτικότητας ≥ 50% σε μία ή περισσότερες χώρες της Ε.Ε.

Μάλη και μελιοείδωση: Η χρήση της meropenem σε ανθρώπους βασίζεται σε in vitro δεδομένα ευαισθησίας των B. mallei και B. pseudomallei και σε περιορισμένα δεδομένα στον άνθρωπο. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να ανατρέχουν στα εθνικά ή/και διεθνή έγγραφα σχετικά με τη θεραπεία των μάλη και μελιοείδωσης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1 ώρα, ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,25 l/kg (11-27 l) και η μέση κάθαρση είναι 287 ml/min στα 250 mg και μειώνεται στα 205 ml/min στα 2 g. Δόσεις 500, 1000 και 2000 mg που εγχύονται πάνω από 30 λεπτά δίνουν μέση τιμή μέγιστης συγκέντρωσης C περίπου 23, 49 και 115 max μg/ml αντιστοίχως και οι αντίστοιχες τιμές AUC ήταν 39,3, 62,3 και 153 μg.h/ml. Μετά από έγχυση άνω των 5 λεπτών οι τιμές C είναι 52 και 112 μg/ml σε δόσεις των 500 και των max 1000 mg αντιστοίχως. Όταν χορηγούνται πολλαπλές δόσεις κάθε 8 ώρες σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρείται συσσώρευση της meropenem.

Μελέτη 12 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε meropenem 1000 mg κάθε 8 ώρες μετεγχειρητικά για ενδοκοιλιακή λοίμωξη έδειξε συγκρίσιμο C και ημίσεια ζωή με max φυσιολογικά άτομα αλλά μεγαλύτερο όγκο κατανομής 27 l.

Κατανομή Η μέση σύνδεση της meropenem με την πρωτεΐνη του πλάσματος ήταν περίπου 2 % και ήταν ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Μετά από ταχεία χορήγηση (5 λεπτά ή λιγότερο) η φαρμακοκινητική είναι δι-εκθετική αλλά αυτό είναι λιγότερο εμφανές μετά από 30 λεπτά έγχυσης. Η meropenem έχει δείξει ότι διεισδύει καλά σε πολλά σωματικά υγρά και ιστούς:

συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, των βρογχικών εκκρίσεων, της χολής, του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, των γυναικολογικών ιστών, του δέρματος, της περιτονίας, των μυών και του περιτοναϊκού υγρού.

Βιομετασχηματισμός Η meropenem μεταβολίζεται με υδρόλυση του δακτυλίου της β-λακτάμης σε έναν μικροβιολογικά ανενεργό μεταβολίτη. In vitro η meropenem έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην υδρόλυση από την ανθρώπινη dehydropeptidase-I (DHP-I) σε σύγκριση με την imipenem και δεν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση αναστολέα DHP-I.

Αποβολή Η meropenem αποβάλλεται αναλλοίωτη πρωταρχικά από τα νεφρά, περίπου 70 % (50-75 %)

της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 12 ώρες. Το 28 % ανακτάται ως ο μικροβιολογικά ανενεργός μεταβολίτης. Η αποβολή από τα κόπρανα αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 2 % της δόσης. Η μέτρηση της νεφρικής κάθαρσης και η επίδραση της προβενεσίδης δείχνουν ότι η meropenem υφίσταται διήθηση και σωληναριακή έκκριση.

Νεφρική ανεπάρκεια Η νεφρική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο AUC στο πλάσμα και μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής για την meropenem. Η τιμή AUC αυξάνεται κατά 2,4 φορές σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία (CrCL 33-74 ml/min), 5 φορές σε σοβαρή δυσλειτουργία (CrCL 4- 23 ml/min) και 10 φορές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (CrCL < 2 ml/min)

όταν συγκρίνονται με υγιή άτομα (CrCL >80 ml/min). To AUC του μικροβιολογικά ανενεργού μεταβολίτη με ανοικτό δακτύλιο ήταν σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Η meropenem αποβάλλεται με αιμοδιύλιση με κάθαρση κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης περίπου 4 φορές μεγαλύτερη απ’ ότι σε ασθενείς με ανουρία.

Ηπατική ανεπάρκεια Μια μελέτη σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση δεν έδειξε καμία επίδραση της ηπατικής νόσου στη φαρμακοκινητική της meropenem μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Ενήλικες Φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθηκαν σε ασθενείς δεν έδειξαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σε σχέση με υγιή άτομα με ισοδύναμη νεφρική λειτουργία. Ένα πληθυσμιακό μοντέλο που αναπτύχθηκε από στοιχεία 79 ασθενών με ενδοκοιλιακή λοίμωξη ή πνευμονία έδειξε μία εξάρτηση του κεντρικού όγκου από το βάρος και της κάθαρσης από την κάθαρση κρεατινίνης και την ηλικία.

Η φαρμακοκινητική στα βρέφη και στα παιδιά με λοίμωξη στις δόσεις 10, 20 και 40 mg/kg έδειξε τιμές C περίπου ίδιες με τους ενήλικες στις δόσεις 500 mg, 1000 mg και 2000 mg max αντιστοίχως. H σύγκριση έδειξε σταθερή φαρμακοκινητική μεταξύ των δόσεων και της ημίσειας ζωής παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες σε όλα τα παιδιά εκτός από τα μικρότερα άτομα (<6 μηνών t 1,6 ώρες). Η μέση τιμή κάθαρσης της meropenem ήταν 5,8 ml/min/kg (6-12 ετών), 6,2 ml/min/kg (2- 5 ετών), 5,3 ml/min/kg (6-23 μηνών) και 4,3 ml/min/kg (2-5 μηνών). Περίπου 60 % της δόσης που αποβάλλεται στα ούρα για πάνω από 12 ώρες ως meropenem με ένα επιπλέον 12 % ως μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις της meropenem στο ΕΝΥ των παιδιών με μηνιγγίτιδα είναι περίπου 20 % των ταυτόχρονων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αν και υπάρχει σημαντική ατομική μεταβλητότητα.

Η φαρμακοκινητική της meropenem στα νεογνά που χρειάζονται αντιμικροβιακή θεραπεία έδειξε μεγαλύτερη κάθαρση στα νεογνά με μεγαλύτερη χρονολογική ηλικία ή διάρκεια κύησης με συνολική ημίσεια ζωή 2,9 ώρες. Ο εξομοιωτής Monte Carlo βασιζόμενος στο πληθυσμιακό μοντέλο PK έδειξε ότι με το δοσολογικό σχήμα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες πέτυχε 60% Τ/MIC για τη P.aeruginosa σε 95 % των πρόωρων και 91 % των φυσιολογικών νεογνών.

Ηλικιωμένοι Φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65-80 ετών) έδειξαν μείωση της κάθαρσης του πλάσματος, η οποία συνδέεται με την μείωση λόγω ηλικίας της κάθαρσης κρεατινίνης, και μια μικρότερη μείωση της εξωνεφρικής κάθαρσης. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς εκτός από τις περιπτώσεις με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η meropenem είναι καλά ανεκτή από τα νεφρά.

Ιστολογικές ενδείξεις βλάβης του νεφρικού σωληναρίου ήταν ορατές σε ποντίκια και σκυλιά μόνο σε δόσεις άνω των 2000 mg/kg σε εφάπαξ χορήγηση και σε πιθήκους σε δόσεις 500 mg/kg σε μελέτη 7 ημερών.

Η meropenem είναι γενικά καλά ανεκτή από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιδράσεις φάνηκαν σε οξείες τοξικολογικές μελέτες σε τρωκτικά που έλαβαν δόσεις που υπερβαίνουν τα 1000 mg/kg.

Για μια ενδοφλέβια δόση meropenem το LD στα τρωκτικά είναι μεγαλύτερο από 2000 mg/kg.

Σε μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας 6 μηνών φάνηκαν ελαφριές επιδράσεις συμπεριλαμβανομένης μείωσης των παραμέτρων των ερυθρών αιμοπεταλίων των σκύλων.

Δεν υπήρξαν στοιχεία που να δείχνουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες σε ένα συμβατικό test battery, ούτε στοιχεία για τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τερατογένεσης σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόση έως 750 mg/kg και πιθήκους με δόση έως 360 mg/kg.

Δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης ευαισθησίας στη meropenem σε νεαρά ζώα σε σύγκριση με αυτά της μεγαλύτερης ηλικίας. H ενδοφλέβια μορφή ήταν καλά ανεκτή στις μελέτες σε πειραματόζωα.

O μοναδικός μεταβολίτης της meropenem εμφάνισε παρόμοιο προφίλ τοξικότητας στις μελέτες σε πειραματόζωα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Sodium carbonate

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Πριν το άνοιγμα: 3 χρόνια Μετά την ανασύσταση:

Τα ανασυσταμένα διαλύματα για ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχής της ανασύστασης και του τέλους της ενδοφλέβιας ένεσης ή έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τη μία ώρα.

Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιολογικής μόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και συνθήκες φύλαξης κατά την χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μην καταψύχετε το ανασυσταμένο διάλυμα.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

MEPERYA 500 mg 674 mg σκόνης σε άχρωμα γυάλινα φιαλίδια τύπου I των 20 ml, με πώμα από αλοβουτυλικό ελαστικό (τύπου I), σφραγισμένα με προστατευτικό κάλυμμα αλουμινίου.

MEPERYA 1 g

1.348 mg σκόνης σε άχρωμα γυάλινα φιαλίδια τύπου I των 30 ml, με πώμα από αλοβουτυλικό ελαστικό (τύπου I), σφραγισμένα με προστατευτικό κάλυμμα αλουμινίου.

Το φαρμακευτικό προϊόν διακινείται σε συσκευασίες του 1 ή των 10 φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Ένεση Η meropenem που θα χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια bolus ένεση πρέπει να ανασυσταθεί με στείρο νερό για ενέσεις με τελική συγκέντρωση 50 mg/ml.

Πώς να ετοιμάσετε το φάρμακο

1. Πλύνετε τα χέρια σας και στεγνώστε τα πολύ καλά. Προετοιμάστε μια καθαρή

περιοχή προετοιμασίας.

2. Βγάλτε το φιαλίδιο του MEPERYA από τη συσκευασία. Ελέγξτε

το φιαλίδιο και την ημερομηνία λήξης. Ελέγξτε αν το φιαλίδιο είναι άθικτο και δεν έχει φθορές.

3. Αφαιρέστε το χρωματιστό καπάκι και καθαρίστε το γκρι λαστιχένιο πώμα με ένα

αλκοολικό μαντηλάκι. Αφήστε το λαστιχένιο πώμα να στεγνώσει.

4. Τοποθετήστε μία καινούρια αποστειρωμένη βελόνα σε μία καινούρια αποστειρωμένη

σύριγγα χωρίς να αγγίξετε τα άκρα.

5. Ρίξτε τη συνιστώμενη ποσότητα του στείρου “Water for Injections” μέσα στη

σύριγγα.

Η ποσότητα υγρού που θα χρειαστείτε φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Σημείωση: Εάν σας έχει συνταγογραφηθεί δόση MEPERYA μεγαλύτερη του 1 g, πρέπει να χρησιμοποιήσετε περισσότερα από 1 φιαλίδιο MEPERYA. Τότε πρέπει να ρίξετε το υγρό από τα φιαλίδια μέσα σε μία σύριγγα.

6. Περάστε τη βελόνα της σύριγγας διαμέσου του κέντρου του γκρι λαστιχένιου

πώματος και εγχύστε τη συνιστώμενη ποσότητα του “Water for Injections” μέσα στο φιαλίδιο ή στα φιαλίδια του MEPERYA.

7. Αφαιρέστε τη βελόνα από το φιαλίδιο και ανακινήστε καλά το φιαλίδιο για 5

δευτερόλεπτα περίπου, ή έως ότου όλη η σκόνη έχει διαλυθεί. Καθαρίστε το γκρι λαστιχένιο πώμα για μία φορά ακόμα με ένα καινούριο αλκοολικό μαντηλάκι και αφήστε το λαστιχένιο πώμα να στεγνώσει.

8. Με το έμβολο της σύριγγας πατημένο μέχρι τέλους μέσα στη σύριγγα, περάστε πάλι

τη βελόνα διαμέσου του γκρι λαστιχένιου πώματος. Πρέπει τότε να κρατάτε και τη σύριγγα και το φιαλίδιο και να στρέψετε το φιαλίδιο ανάποδα.

9. Κρατώντας την άκρη της βελόνας μέσα στο υγρό, τραβήξτε προς τα πίσω το έμβολο

και αναρροφήστε όλο το υγρό του φιαλιδίου μέσα στη σύριγγα.

10. Αφαιρέστε τη βελόνα και τη σύριγγα από το φιαλίδιο και πετάξτε το άδειο φιαλίδιο

σε ένα ασφαλές μέρος.

11. Κρατήστε τη σύριγγα όρθια, με τη βελόνα να δείχνει προς τα επάνω. Χτυπήστε

ελαφρά τη σύριγγα έτσι ώστε οι φυσαλίδες στο υγρό να μετακινηθούν προς το πάνω μέρος της σύριγγας.

12. Αφαιρέστε τον αέρα από τη σύριγγα σπρώχνοντας ελαφρά το έμβολο μέχρι να φύγει

ο αέρας.

13. Εάν χρησιμοποιείτε το MEPERYA στο σπίτι, απορρίψτε τις βελόνες και τα

εξαρτήματα της έγχυσης που χρησιμοποιήσατε με τον ενδεδειγμένο τρόπο. Εάν ο γιατρός σας αποφασίσει να διακόψει την θεραπεία σας, απορρίψτε τα αχρησιμοποίητα φιαλίδια του MEPERYA με τον ενδεδειγμένο τρόπο.

Έγχυση Για ενδοφλέβια έγχυση τα φιαλίδια με την meropenem πρέπει να ανασυσταθούν με 0,9 % χλωριούχο νάτριο ή με διαλύματα γλυκόζης για έγχυση 5 % μέχρι τελική συγκέντρωση από 1 έως 20 mg/ml.

Για τις συνθήκες φύλαξης του προϊόντος μετά την ανασύσταση, βλ. λήμμα 6.3.

Κάθε φιαλίδιο είναι για μία μόνο χρήση.

H συνήθης τεχνική ασηψίας πρέπει να ακολουθείται κατά την προετοιμασία του διαλύματος και τη χορήγηση.

Το διάλυμα πρέπει να ανακινείται πριν από τη χρήση. Τα διαλύματα θα πρέπει να επιθεωρούνται για ορατά σωματίδια πριν από την χορήγηση. Μόνο διαυγές ανοικτό κίτρινο διάλυμα, χωρίς ορατά σωματίδια πρέπει να χρησιμοποιείται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΒΕΕ Δερβενακίων 6, 153 51 Παλλήνη Αττικής Τηλέφωνο: +30 210 66 04 300 Φαξ: +30 210 66 66 749

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEPERYA, 500 mg/vial: 87615/10-12-2015 MEPERYA, 1 g/vial: 87616/10-12-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10-12-2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31-07-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ