METFORMIN-HYDROCHLORIDE-ROSEMONT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Metformin Hydrochloride/Rosemont Πόσιμο διάλυμα 500 mg / 5 ml

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 5 ml εναιωρήματος περιέχουν 500 mg Metformin Hydrochloride.

1 ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 100 mg Metformin Hydrochloride Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλικό νάτριο (E219) - 6,87mg/5ml Παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλικό νάτριο (E217) - 1,35mg/5ml Προπυλενογλυκόλη (E1520) - 7,7mg/5ml Υγρή μαλτιτόλη (E965) - 2,25mg/5ml Για πλήρη κατάλογο εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα.

Διαυγές καστανής χροιάς υγρό.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου 2, ιδίως σε παχύσαρκους ασθενείς, όταν η ακολουθούμενη δίαιτα και άσκηση δεν αρκούν από μόνες τους για την αποκατάσταση της γλυκαιμικής ισορροπίας.

• Σε ενήλικες, το πόσιμο εναιώρημα Υδροχλωρικής Μετφορμίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους από του στόματος λαμβανόμενους αντιδιαβητικούς παράγοντες ή με ινσουλίνη

• Σε παιδιά άνω των 10 ετών και σε έφηβους το πόσιμο εναιώρημα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη.

Έχει παρουσιαστεί μείωση των επιπλοκών του διαβήτη, σε παχύσαρκους ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, στους οποίους έχει χορηγηθεί θεραπεία με μετφορμίνη σαν κύρια θεραπεία ύστερα από αποτυχία της δίαιτας (βλέπε παράγραφο 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία:

Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥90 ml/min)

Μονοθεραπεία και συνδυασμός με άλλους από του στόματος λαμβανόμενους αντιδιαβητικούς παράγοντες:

• Η συνήθης αρχική δόση είναι ένα κουτάλι των 5 ml ( 500 mg ) 2 ή 3 φορές την ημέρα, χορηγούμενο κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα.

• Μετά από χορήγηση 10 έως 15 ημέρες, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Η βραδεία αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει την γαστρεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 3g την ημέρα (έξι κουτάλια των 5 ml), χορηγούμενη σε 3 δόσεις.

• Εάν πρόκειται να γίνει μετάβαση από άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο που λαμβάνεται από του στόμα, διακόπτεται το άλλο φάρμακο και ξεκινά η αγωγή με υδροχλωρική μετφορμίνη στη δόση που αναφέρεται πιο πάνω.

Συνδυασμός με ινσουλίνη:

Η υδροχλωρική μετφορμίνη και η ινσουλίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμένη θεραπεία για να επιτύχουν τον καλύτερο έλεγχο της γλυκόζης του αίματος. Η υδροχλωρική μετφορμίνη δίδεται στην συνήθη αρχική δόση του ενός κουταλιού των 5 ml (500 mg) 2-3 φορές την ημέρα, ενώ η δόση της ινσουλίνης προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος.

Ηλικιωμένα άτομα:

Λόγω του ενδεχόμενου μειωμένης νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς, η δόση της υδροχλωρικής μετφορμίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την νεφρική λειτουργία. Απαιτείται τακτική εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

<30 - Η μετφορμίνη αντενδείκνυται.

Παιδιά και έφηβοι:

Μονοθεραπεία και συνδυασμός με ινσουλίνη

• Το Πόσιμο Εναιώρημα Υδροχλωρικής Μετφορμίνης μπορεί να χορηγείται σε παιδιά άνω των 10 ετών και σε έφηβους.

• Η συνήθης αρχική δοσολογία είναι ένα κουτάλι των 5 ml (500 mg) μία φορά την ημέρα, χορηγούμενο κατά τη διάρκεια ή στο τέλος του γεύματος.

• Μετά την πάροδο 10 έως 15 ημερών, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Η βραδεία αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει την γαστρεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 2 g την ημέρα (τέσσερα κουταλάκια του γλυκού των 5 ml), χορηγούμενη σε 2 ή 3 δόσεις.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική μετφορμίνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση)

• Διαβητικό προ-κώμα

• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <30 ml/min).

• Οξείες καταστάσεις, οι οποίες ενδεχομένως μπορούν να μεταβάλλουν την νεφρική λειτουργία, όπως:

- αφυδάτωση

- σοβαρή λοίμωξη

- καταπληξία

- ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων (βλέπε παράγραφο 4.4 – Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

• Οξεία ή χρόνια πάθηση η οποία μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών, όπως:

- καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια

- πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου

- καταπληξία

• Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία. Συσσώρευση μετφορμίνης συμβαίνει σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και ΜΣΑΦ) πρέπει να αρχίζουν με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, ηπατική ανεπάρκεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που συνδέονται με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό πόνο, μυϊκές κράμπες, εξασθένηση και υποθερμία συνοδευόμενη από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει να παίρνει μετφορμίνη και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μειωμένο pH του αίματος (<7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (>5 mmol/l) και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.

Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους:

Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως σύνδρομο μιτοχονδριακής εγκεφαλοπάθειας με γαλακτική οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με αγγειακό εγκεφαλικό (MELAS) και μητρικά κληρονομούμενο διαβήτη και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της γαλακτικής οξέωσης και νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε χειροτέρευση της νόσου.

Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά την πρόσληψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.

Νεφρική λειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα στη συνέχεια, βλ. παράγραφο 4.2. Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR <30 ml/min και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά υπό την παρουσία συνθηκών που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία, βλ.

παράγραφο 4.3.

Καρδιακή λειτουργία Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποξίας και νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με μια τακτική παρακολούθηση της καρδιακής και της νεφρικής λειτουργίας.

Για τους ασθενείς με οξεία και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, η μετφορμίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφικού μέσου Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5.

Χειρουργική επέμβαση Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Παιδιά και έφηβοι Η διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν ξεκινήσει η θεραπεία με υδροχλωρική μετφορμίνη.

Δεν έχει ανιχνευθεί καμία επίδραση της μετφορμίνης στην ανάπτυξη και στην εφηβεία σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας ενός έτους, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια στοιχεία ως προς αυτά τα ειδικά σημεία. Επομένως, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της επίδρασης της μετφορμίνης όσον αφορά τις παραμέτρους αυτές, σε παιδιά τα οποία λαμβάνουν θεραπεία με υδροχλωρική μετφορμίνη, ιδιαίτερα όταν αυτά βρίσκονται στην προεφηβική ηλικία.

Παιδιά ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών:

Μόνο 15 άτομα ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών συμπεριλήφθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιά και εφήβους. Αν και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της υδροχλωρικής μετφορμίνης σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν διέφερε από την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε μεγαλύτερα παιδιά, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται σε παιδιά μεταξύ 10 και 12 ετών.

Άλλες προφυλάξεις Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους με τακτική κατανομή των ποσοτήτων υδατανθράκων που λαμβάνουν κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Οι παχύσαρκοι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν την υποθερμιδική δίαιτα.

Οι συνηθισμένες εργαστηριακές εξετάσεις για την παρακολούθηση του διαβήτη πρέπει να γίνονται τακτικά.

Η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό του αίματος. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αύξηση της δόσης μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας ή/και σε ασθενείς

με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται. Θα μπορούσε να είναι απαραίτητη η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 παρέχεται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές οδηγίες Η υδροχλωρική μετφορμίνη μόνη της δεν προκαλεί ποτέ υπογλυκαιμία, ωστόσο συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή άλλα από του στόματος αντιδιαβητικά (π.χ. σουλφονυλουρίες ή μεγλιτινίδια).

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτό το προϊόν περιέχει:

• Παραϋδροξυβενζοϊκά (E217 and E219). Αυτά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένα)

• Υγρή μαλτιτόλη (Ε965). Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην φρουκτόζη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Αυτό το έκδοχο μπορεί να έχει ήπια υπακτική δράση.

Η θερμιδική αξία είναι 2,3 kcal ανά γραμμάριο μαλτιτόλης (31,5 kcal μέγιστη ημερήσια δόση).

• Νάτριο - 5,3 mg ανά δόση των 5 ml. Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 5ml δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

• Κάλιο - 14,5mg ανά δόση των 5ml. Το φάρμακο αυτό περιέχει κάλιο, λιγότερο από 1mmol (39 mg) ανά 5ml δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο καλίου».

• Προπυλενογλυκόλη (E1520) – Το φάρμακο αυτό περιέχει 7,7mg προπυλενογλυκόλη ανά 5ml δόσης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Οινοπνευματώδη Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας.

Ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις χρήσης

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ.

ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ACE, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Φαρμακευτικά προϊόντα με ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση (π.χ. τα γλυκοκορτικοειδή (συστηματική χορήγηση και τοπική εφαρμογή) και τα συμπαθομιμητικά)

Ενημερώστε τον ασθενή και εφαρμόστε συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Αν χρειαστεί, προσαρμόστε τη δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρμάκου κατά τη θεραπεία με άλλο φάρμακο και κατά τη διακοπή του.

Διουρητικά, ιδιαίτερα διουρητικά της αγκύλης Μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης λόγω της δυνατότητάς τους να μειώσουν τη νεφρική λειτουργία.

Μεταφορείς Οργανικών κατιόντων (OCT)

Η μετφορμίνη είναι υπόστρωμα και των δύο μεταφορέων OCT1 και OCT2.

Η συγχορήγηση της μετφορμίνης με:

• Αναστολείς της OCT1 (όπως η βεραπαμίλη) μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Επαγωγείς του OCT1 (όπως η ριφαμπικίνη) μπορεί να αυξήσουν την γαστρεντερική απορρόφηση και την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Αναστολείς του OCT2 (όπως η σιμετιδίνη, η ντολυτεγκραβίρη, η ρανολαζίνη, η τριμεθοπρίμη, η βανδετανίμπη, η ισαβουκοναζόλη) μπορεί να μειώσουν την νεφρική αποβολή της μετφορμίνης και κατά συνέπεια να οδηγήσουν σε αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης στο πλάσμα.

• Αναστολείς του OCT1 και OCT2 (όπως κριζοτινίμπη, ολαπαρίμπη) μπορεί να μεταβάλλουν την αποτελεσματικότητα και τη νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης.

Συνιστάται επομένως προσοχή, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με μετφορμίνη, καθώς η συγκέντρωση της μετφορμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί. Εάν χρειάζεται, μπορεί να εξετασθεί προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης καθώς οι αναστολείς / επαγωγείς OCT μπορεί να μεταβάλλουν την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η μη ελεγχόμενη υπεργλυκαιμία στην περισυλληπτική φάση και κατά την κύηση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών, διακοπή κύησης, υπέρτασης που προκαλείται από την κύηση, προεκλαμψίας και

περιγεννητικής θνησιμότητας. Είναι σημαντικό να διατηρούνται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα όσο το δυνατόν πιο κοντά στα φυσιολογικά επίπεδα καθ' όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, για να μειωθεί ο κίνδυνος ανεπιθύμητων εκβάσεων που σχετίζονται με την υπεργλυκαιμία για τη μητέρα και το παιδί της.

Η μετφορμίνη διασχίζει τον πλακούντα με επίπεδα που μπορεί να είναι τόσο υψηλά όσο οι συγκεντρώσεις της μητέρας.

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων για έγκυες γυναίκες (πάνω από 1000 αποτελέσματα έκθεσης) από μια μελέτη κοόρτης βασισμένη σε μητρώο και δημοσιευμένα δεδομένα (μετα-αναλύσεις, κλινικές μελέτες και μητρώα) δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα μετά την έκθεση στη μετφορμίνη στην περισυλληπτική φάση και/ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Υπάρχουν περιορισμένα και αδιευκρίνιστα στοιχεία σχετικά με την επίδραση της μετφορμίνης στη μακροπρόθεσμη έκβαση του βάρους των παιδιών που εκτέθηκαν στη μήτρα. Η μετφορμίνη δεν φαίνεται να επηρεάζει την κινητική και κοινωνική ανάπτυξη έως την ηλικία των 4 ετών σε παιδιά που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αν και τα δεδομένα για τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα είναι περιορισμένα.

Εάν απαιτείται κλινικά, η χρήση της μετφορμίνης μπορεί να εξεταστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά τη φάση της σύλληψης ως προσθήκη ή εναλλακτική λύση στην ινσουλίνη.

Θηλασμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεογνά/βρέφη που θηλάζουν. Εντούτοις, λόγω περιορισμένων διαθέσιμων στοιχείων, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη θεραπεία με μετφορμίνη. Η απόφαση για το αν θα διακοπεί ο θηλασμός θα πρέπει να πραγματοποιείται λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού και τον ενδεχόμενο κίνδυνο παρενεργειών για το παιδί.

Γονιμότητα Η γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων παρέμεινε ανεπηρέαστη από τη μετφορμίνη όταν χορηγήθηκε σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 600mg/kg/ημέρα, το οποίο είναι περίπου τρεις φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη ημερήσια δόση με βάση συγκρίσεις επιφάνειας σώματος.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων:

Η μονοθεραπεία με πόσιμο εναιώρημα υδροχλωρικής μετφορμίνης δεν προκαλεί υπογλυκαιμία και κατά συνέπεια δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης οχημάτων ή την χρήση μηχανημάτων.

Ωστόσο, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (π.χ. σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη ή μεγλιτινίδια).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατά την έναρξη της θεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, εμετό, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης, οι οποίες στις περισσότερες περιπτώσεις εξαφανίζονται αυτόματα.

Για την αποτροπή τους, συνιστάται η λήψη της μετφορμίνης σε 2 ή 3 δόσεις την ημέρα και η αργή αύξηση της δόσης της.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών καθορίζεται ως ακολούθως: πολύ συχνές: ≥ 1/10, συχνές: ≥ 1/100, < 1/10, όχι συχνές: ≥ 1/1000, < 1/100, σπάνιες: ≥ 1/10.000, < 1/1000, πολύ σπάνιες: < 1/10.000.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

Συχνές: Μείωση/ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 (βλ. παράγραφο 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Πολύ σπάνιες: Γαλακτική οξέωση (βλέπε παράγραφο 4.4 – Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος:

Συχνές: Διαταραχές της αίσθησης της γεύσης.

Γαστρεντερικές διαταραχές:

Πολύ συχνές: Γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, εμετός, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συμβαίνουν τις περισσότερες φορές κατά την έναρξη της θεραπείας και εξαφανίζονται αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για να αποτραπούν αυτά τα γαστρεντερικά συμπτώματα, συνιστάται η υδροχλωρική μετφορμίνη να λαμβάνεται σε 2 ή 3 δόσεις την ημέρα κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει επίσης την γαστρεντερική ανεκτικότητα.

Ηπατοχολικές διαταρχές:

Πολύ σπάνιες Μεμονωμένα περιστατικά: Διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών ή ηπατίτιδα που αποδράμουν με την διακοπή της υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού:

Πολύ σπάνιες: Δερματικές αντιδράσεις όπως ερύθημα, κνησμός, κνίδωση Παιδιατρικός πληθυσμός Σε δημοσιευμένα στοιχεία και σε στοιχεία μετά την κυκλοφορία, καθώς και σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10 – 16 ετών που λάμβαναν θεραπεία για 1 έτος, η αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε φύση και σε σοβαρότητα με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης μέχρι 85 γραμμάρια, αν και έχει επέλθει γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υπέρβαση της δοσολογίας ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η αποτελεσματικότερη μέθοδος για την αφαίρεση του γαλακτικού οξέος και της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι η αιμοκάθαρση.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Από του στόματος λαμβανόμενα φάρμακα τα οποία μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (αντιδιαβητικά). Διγουανίδες.

Κωδικός ATC: Α10Β Α02 Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-υπεργλυκαιμική δράση, το οποίο μειώνει και τη βασική και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και κατά συνέπεια δεν δημιουργεί υπογλυκαιμία, όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία.

Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι δυνατόν να δρα μέσω 3 μηχανισμών:

(1) μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, αναστέλλοντας την νεογλυκογένεση και τη γλυκογονόλυση (2) στους μυς, αυξάνοντας την ευαισθησία τους στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική λήψη και χρήση γλυκόζης (3) και καθυστερώντας την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντερο.

Η υδροχλωρική μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση του γλυκογόνου ενεργώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου.

Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς όλων των τύπων μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUT).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε κλινικές μελέτες η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε με τη σταθερότητα του βάρους ή με τη μέτρια απώλεια βάρους.

Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα από τη δράση της επί της γλυκαιμίας, η υδροχλωρική μετφορμίνη έχει ευνοϊκές δράσεις επί του λιπιδικού μεταβολισμού. Αυτό έχει αποδειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες μελέτες: η υδροχλωρική μετφορμίνη μειώνει την συνολική χοληστερόλη, την χοληστερόλη LDL και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η ανιχνευτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το μακροπρόθεσμο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίματος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η ανάλυση των αποτελεσμάτων σε υπέρβαρους ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αγωγή με υδροχλωρική μετφορμίνη, ύστερα από την αποτυχία της δίαιτας μόνο, έδειξε:

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε επιπλοκής που έχει σχέση με το διαβήτη στην ομάδα μετφορμίνης (29,8 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη) έναντι δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη), p = 0,0023 και έναντι της ομάδας συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και της ομάδας μονοθεραπείας με ινσουλίνη (40,1 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη), p = 0,0034

• σημαντική μείωση του απολύτου κινδύνου θνησιμότητας που έχει σχέση με το διαβήτη: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη, δίαιτα μόνο 12,7 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη, p = 0,017

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου γενικής θνησιμότητας:

μετφορμίνη 13,5 συμβάντα / 1000 έτη ασθενών έναντι δίαιτας μόνο 20,6 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη (p = 0,011), και έναντι των ομάδων συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και μονοθεραπείας με ινσουλίνη 18,9 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη (p = 0,021)

• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου:

μετφορμίνη 11 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη, δίαιτα μόνο 18 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη (p = 0,01)

Όταν η υδροχλωρική μετφορμίνη χρησιμοποιείται σαν δευτερεύουσα θεραπεία σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία, το ανωτέρω αναφερόμενο όφελος σχετικά με το κλινικό αποτέλεσμα δεν έχει επαληθευθεί.

Στον διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασμός υδροχλωρικής μετφορμίνης και ινσουλίνης έχει χρησιμοποιηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς αλλά το ανωτέρω αναφερόμενο κλινικό όφελος αυτού του συνδυασμού δεν έχει επίσημα επιβεβαιωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10-16 ετών που υποβλήθηκαν σε αγωγή για 1 έτος έδειξαν παρόμοια

απόκριση στη γλυκαιμική ρύθμιση με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Μετά από χορήγηση δόσης μετφορμίνης από το στόμα, ο μέγιστος χρόνος απορρόφησης έφτασε τις 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δόσης 500 mg είναι περίπου 50 – 60 % στα υγιή άτομα. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, το μη απορροφημένο κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20 – 30 %.

Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, η απορρόφηση υδροχλωρικής μετφορμίνης μπορεί να κορεστεί και είναι ατελής. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι μη γραμμική.

Στις συνήθεις δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης και τα συνήθη προγράμματα δοσολογίας, οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και γενικά είναι μικρότερες από 1 μg / mL. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα υδροχλωρικής μετφορμίνης στο πλάσμα (Cmax) δεν υπερέβησαν τα 4 mcg/ml, ακόμα και σε μέγιστες δόσεις.

Η τροφή μειώνει τον βαθμό και καθυστερεί ελαφρώς την απορρόφηση της υδροχλωρικής μετφορμίνης. Ύστερα από χορήγηση δόσης 850 mg, παρατηρήθηκε μείωση 40 % της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα, μείωση κατά 25 % στην AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και χρονική παράταση 35 λεπτών για τη μέγιστη τιμή συγκέντρωσης στο πλάσμα. Η κλινική σχέση αυτών των μειώσεων είναι άγνωστη.

Κατανομή:

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι αμελητέα. Η υδροχλωρική μετφορμίνη καταμερίζεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι μικρότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια στιγμή. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια πιθανότατα αποτελούν δευτερεύοντα χώρο κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63 – 276 L.

Μεταβολισμός:

Η υδροχλωρική μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας μεταβολίτης δεν έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.

Αποβολή – Απέκκριση:

Η κάθαρση της μετφορμίνης από τους νεφρούς είναι > 400 ml/min, δείχνοντας ότι η υδροχλωρική μετφορμίνη αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες.

Σε περίπτωση διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μεταφορμίνης στο πλάσμα.

Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ασθενών

Νεφρική ανεπάρκεια Διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνια συνεπώς δεν μπορεί να γίνει καμία αξιόπιστη εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης στη μετφορμίνη σε αυτή την υποομάδα σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ως εκ τούτου, η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται κατά τις εκτιμήσεις της κλινικής αποτελεσματικότητας/ανοχής (βλ. παράγραφο 4.2)

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Μελέτη χορήγησης εφάπαξ δόσης: Μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος δόσης υδροχλωρικής μετφορμίνης 500 mg, το φαρμακοκινητικό προφίλ της υδροχλωρικής μετφορμίνης στα παιδιά ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε ενήλικες.

Μελέτη χορήγησης πολλαπλών δόσεων: Τα στοιχεία περιορίζονται σε μόνο μία μελέτη. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) και η συστηματική max έκθεση (AUC0-t) μειώθηκαν περίπου κατά 33 % και 40 % αντίστοιχα, σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που λάμβαναν επαναλαμβανόμενες δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες.

Καθώς η δόση για κάθε ασθενή ρυθμίζεται με βάση τον γλυκαιμικό έλεγχο, το γεγονός αυτό είναι περιορισμένης κλινικής σχέσης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά στοιχεία δεν αποκαλύπτουν κανένα ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους, σύμφωνα με τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, γονοτοξικότητας, πιθανότητας καρκινογένεσης και τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Παραϋδρόξυβενζοϊκο μεθυλικό νάτριο (E219)

Παραϋδρόξυβενζοϊκο προπυλικό νάτριο (E217)

Διϋδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο Δινάτριο όξινο φωσφορικό (E339)

Υγρή μαλτιτόλη (E965)

Καλιούχος ακεσουλφάμη (E950)

Αμμωνία καραμελόχρωμα (E150c)

Γεύση μέντας (περιέχει προπυλενογλυκόλη (Ε1520), ισοπροπυλική αλκοόλη και pulegone)

Γεύση ροδάκινου (περιέχει προπυλενογλυκόλη (Ε1520) και ισοπροπυλική αλκοόλη)

ύδωρ κεκαθαρμένο

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή

6.3 Διάρκεια ζωής

12 μήνες κλειστό 28 ημέρες ανοιχτό

6.4 Ειδικές προφυλάξεις φύλαξης

Φυλάσσεται σε ψυγείο (2° μέχρι 8°C).

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες καφέ χρώματος (τύπου ΙΙΙ)

Πώματα: HDPE, παρέμβυσμα EPE, ένδειξη παραβίασης, πώμα ασφαλείας για τα παιδιά.

Συσκευή Δοσολογία: Κουτάλι των 5 ml από πολυπροπυλένιο Μέγεθος συσκευασίας: 100 ml, 150 ml ή 4 × 150ml – Δεν διατίθενται όλες οι συσκευασίες στην αγορά

6.6 Ειδικές προφυλάξεις διάθεσης

Οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο προϊόν ή απορρίμματα θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις των τοπικών αρχών.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM AEBE, Κορίνθου 12, 154 51, Ν.Ψυχικό, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 210 6776550-1

8 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

107780/14-10-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΟΔΟΤΗΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ

ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης αδειοδότησης: 11-5-2010 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας: 07-10-2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Μάρτιος 2025