METHOTREXATE-PFIZER — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

METHOTREXATE/PFIZER 2,5 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg μεθοτρεξάτης (ως νατριούχου)

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

Κάθε δισκίο περιέχει 66,166 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η μεθοτρεξάτη είναι ένα κυτταροτοξικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία και σε ορισμένες μη κακοήθεις καταστάσεις.

Νεοπλασματικές νόσοι Η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία του χοριοκαρκινώματος, του καταστροφικού (destruens)

χοριοαδενώματος και της υδατιδικής μύλης. Στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη λευχαιμία των μηνίγγων και χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα. Επίσης, η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται στη θεραπεία της λευχαιμίας των μηνίγγων. Στη συγκεκριμένη ένδειξη η μεθοτρεξάτη χορηγείται ενδορραχιαίως (βλ 4.2).

Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα στη θεραπεία προχωρημένης σπογγοειδούς μυκητίασης και στα non-Hodgkin λεμφώματα, συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος Burkitt.

Ψωρίαση Η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται στον συμπτωματικό έλεγχο της βαριάς μορφής, ανθεκτικής ψωρίασης που προκαλεί αναπηρία και η οποία δεν ανταποκρίνεται επαρκώς σε άλλες μορφές θεραπείας, εφόσον η διάγνωση έχει επιβεβαιωθεί με βιοψία ή και μετά από δερματολογικό έλεγχο. Είναι σημαντικό να βεβαιωθεί ότι τυχόν «έξαρση» της ψωρίασης δεν οφείλεται σε μη διαγνωσμένη συνυπάρχουσα νόσο που επηρεάζει τις ανοσοποιητικές αντιδράσεις.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα συμπεριλαμβανομένης της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας με πολυαρθρική προσβολή Η μεθοτρεξάτη συνιστάται στη θεραπεία ορισμένων ενηλίκων με βαριά, ενεργό, ρευματοειδή αρθρίτιδα (κριτήρια ARA), οι οποίοι παρουσίασαν μη επαρκή θεραπευτική απάντηση ή δυσανεξία σε i) θεραπεία πρώτης γραμμής με πλήρεις δόσεις μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ)

και ii) σε θεραπεία με ένα ή περισσότερα αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν ή επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου.

Η ασπιρίνη, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ή/και τα στεροειδή σε χαμηλή δοσολογία μπορούν να συνεχιστούν, αν και η πιθανότητα αυξημένης τοξικότητας με την παράλληλη χρήση ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των σαλικυλικών, δεν έχει ερευνηθεί πλήρως Τα στεροειδή μπορούν να μειωθούν σταδιακά σε ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη. Συνδυασμός μεθοτρεξάτης με χρυσό, πενικιλλαμίνη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη, ή κυτταροτοξικά, δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ανάπαυση και η φυσιοθεραπεία μπορούν να συνεχιστούν, σύμφωνα με τις οδηγίες του ιατρού.

Η μεθοτρεξάτη επίσης ενδείκνυται στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα με πολυαρθρική προσβολή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με εξειδίκευση στη χρήση μεθοτρεξάτης, οι οποίοι κατανοούν πλήρως τους κινδύνους από τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη Σημαντική προειδοποίηση σχετικά με τη δοσολογία του METHOTREXATE/PFIZER (μεθοτρεξάτη)

Στη θεραπεία των ενδείξεων για τις οποίες απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δόση, π.χ. της Ψωρίασης, της Ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της Νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας με πολυαρθρική προσβολή, το METHOTREXATE/PFIZER (μεθοτρεξάτη) πρέπει να λαμβάνεται μόνο μία φορά εβδομαδιαίως. Η εσφαλμένη δοσολογία κατά τη χρήση του METHOTREXATE/PFIZER (μεθοτρεξάτη) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ακόμη και θάνατο. Διαβάστε πολύ προσεκτικά αυτήν την παράγραφο της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Η χορήγηση δισκίων από το στόμα προτιμάται συχνά όταν πρόκειται να χορηγηθούν χαμηλές δόσεις, αφού η απορρόφηση είναι ταχεία και επιτυγχάνονται αποτελεσματικά επίπεδα στο πλάσμα.

Παρεντερικά η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγείται μέσω της ενδομυϊκής, ενδοφλέβιας, ενδαρτηριακής ή ενδορραχιαίας οδού. Τα ενέσιμα σκευάσματα που περιέχουν συντηρητικό δεν πρέπει να χορηγούνται ενδορραχιαία.

Στους συμπαγείς όγκους, οι δόσεις ποικίλλουν σημαντικά σύμφωνα με τη διάγνωση, την κατάσταση του ασθενούς και το επιλεγέν χημειοθεραπευτικό σχήμα.

Νεοπλασματικές νόσοι

- Χοριοκαρκίνωμα και άλλες τροφοβλαστικές νόσοι:

Η μεθοτρεξάτη χορηγείται από το στόμα σε δόσεις από 15 έως 30 mg ημερησίως για διάστημα 5 ημερών.

Τέτοιοι κύκλοι θεραπείας συχνά επαναλαμβάνονται για 3 έως 5 φορές, όπως απαιτείται, με διαστήματα μίας ή περισσοτέρων εβδομάδων ανάμεσα στους κύκλους, μέχρι να υποχωρήσουν τα τοξικά συμπτώματα.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας υπολογίζεται με ποσοτική ανάλυση της χοριακής γοναδοτροπίνης στα ούρα 24ώρου (hCG), η οποία πρέπει να επανέλθει στο φυσιολογικό, ή κάτω από 50 IU/24 ώρες συνήθως μετά από τον τρίτο ή τέταρτο κύκλο θεραπείας και συνήθως πρέπει να ακολουθείται από πλήρη εξαφάνιση των μετρήσιμων βλαβών μέσα σε 4 έως 6 εβδομάδες. Συνήθως συνιστώνται ένας με δύο κύκλοι θεραπείας ύστερα από την επάνοδο της hCG στο φυσιολογικό. Πριν από κάθε θεραπεία με το φάρμακο είναι απαραίτητη η προσεκτική κλινική αξιολόγηση. Ο κυκλικός συνδυασμός της μεθοτρεξάτης μαζί με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα θεωρείται ότι είναι ωφέλιμος.

Επειδή η υδατιδική μύλη μπορεί να προηγείται του χοριοκαρκινώματος, συνιστάται προφυλακτική χημειοθεραπεία με μεθοτρεξάτη.

Το διηθητικό χοριοαδένωμα θεωρείται ότι είναι μία επιθετική μορφή υδατιδικής μύλης. Η μεθοτρεξάτη χορηγείται σε αυτά τα στάδια της νόσου σε δόσεις όμοιες με εκείνες που χορηγούνται στο χοριοκαρκίνωμα.

- Λευχαιμία:

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία στα παιδιά και σε έφηβους αποτελούν τις μορφές λευχαιμίας με τη μεγαλύτερη ανταπόκριση στις μέρες μας. Σε νεαρούς ενήλικες και πιο ηλικιωμένους ασθενείς, είναι πιο δύσκολο να επιτευχθεί η κλινική βελτίωση και είναι πιο συχνή η πρώιμη υποτροπή.

Η μεθοτρεξάτη μόνη ή σε συνδυασμό με στεροειδή χρησιμοποιήθηκε αρχικά για την επίτευξη ύφεσης σε περιπτώσεις οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας.

Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, η θεραπεία με κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με άλλα αντιλευχαιμικά φάρμακα περιλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης, φαίνεται να δίνει γρήγορη και αποτελεσματική βελτίωση.

Όταν χρησιμοποιήθηκε για επίτευξη ύφεσης, η μεθοτρεξάτη σε δόσεις των 3,3 mg/m2 σε συνδυασμό με 60 mg/m2 πρεδνιζόνη ημερησίως, επέφερε βελτίωση στο 50% των ασθενών, συνήθως μέσα σε μία περίοδο 4 έως 6 εβδομάδων.

Η μεθοτρεξάτη σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα φαίνεται να είναι το φάρμακο εκλογής για τη διατήρηση της φαρμακευτικώς επιτευχθείσας ύφεσης. Όταν επιτυγχάνεται η ύφεση της νόσου και η υποστηρικτική θεραπεία έχει δώσει γενικότερη κλινική βελτίωση, αρχίζει η θεραπεία συντήρησης, ως εξής: Η μεθοτρεξάτη χορηγείται σε συνολική δόση 30 mg/m2 την εβδομάδα μοιρασμένη σε δύο χορηγήσεις από το στόμα. Έχει επίσης δοθεί σε δόσεις των 2,5 mg/kg ενδοφλέβια για 14 ημέρες. Εάν και όταν εμφανισθεί υποτροπή, η επίτευξη νέας ύφεσης μπορεί να γίνει με επανάληψη της αρχικής δοσολογίας.

Έχει χρησιμοποιηθεί ποικιλία συνδυασμών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, ως θεραπεία έναρξης και συντήρησης στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Ο γιατρός θα πρέπει να είναι γνώστης των νέων εξελίξεων στην αντιλευχαιμική θεραπεία.

- Λεμφώματα:

Στο λέμφωμα Burkitt, στα στάδια Ι και ΙΙ, η χορήγηση μεθοτρεξάτης έχει επιφέρει παρατεταμένες υφέσεις σε μερικές περιπτώσεις. Η συνιστώμενη δόση είναι 10-25 mg ημερησίως από το στόμα για 4-8 ημέρες. Στο στάδιο ΙΙΙ, η μεθοτρεξάτη συνήθως δίδεται παράλληλα με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα. Η θεραπεία σε όλα τα στάδια συνήθως περιλαμβάνει πολλαπλούς κύκλους θεραπείας με το φάρμακο, που διακόπτονται από διαστήματα 7-10 ημερών. Το λεμφοσάρκωμα στο στάδιο ΙΙΙ μπορεί να ανταποκριθεί στη συνδυασμένη φαρμακοθεραπεία με μεθοτρεξάτη που δίνεται σε δόσεις 0,625-2,5 mg/kg ημερησίως.

- Σπογγοειδής μυκητίαση (Δερματικό Τ- λέμφωμα):

Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη φαίνεται να επιφέρει κλινική ανταπόκριση σε ποσοστό έως 50% των περιπτώσεων. Η δόση είναι συνήθως 2,5 - 10 mg ημερησίως από το στόμα για εβδομάδες ή μήνες. Τα επίπεδα της δόσης του φαρμάκου και η τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος με μείωση της δόσης ή διακοπή του φαρμάκου καθορίζονται από την ανταπόκριση του ασθενή και τον αιματολογικό έλεγχο. Η μεθοτρεξάτη έχει επίσης χορηγηθεί ενδομυϊκά σε δόσεις των 50 mg εφάπαξ εβδομαδιαίως ή 25 mg δύο φορές την εβδομάδα.

- Ψωρίαση και ρευματοειδής αρθρίτιδα:

Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως για τους κινδύνους που υπάρχουν και θα πρέπει να βρίσκεται κάτω από συνεχή παρακολούθηση από το γιατρό του. Η εκτίμηση της αιματολογικής, ηπατικής, νεφρικής, και πνευμονικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται από το ιστορικό, τη φυσική εξέταση, και τις εργαστηριακές εξετάσεις πριν από την έναρξη, περιοδικά κατά τη διάρκεια, και πριν από την επανέναρξη της θεραπείας με μεθοτρεξάτη (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα έτσι ώστε να αποφευχθεί η εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Όλα τα δοσολογικά σχήματα θα πρέπει συνεχώς να προσαρμόζονται σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Μια αρχική δοκιμαστική δόση πρέπει να χορηγείται πριν δοθεί το κανονικό σχήμα θεραπείας για να αποκαλυφθεί τυχόν υπερευαισθησία ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8). Η μέγιστη μυελοκαταστολή συνήθως επέρχεται μέσα σε 7 έως 10 ημέρες.

Το φάρμακο αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα.

Ο συνταγογράφων ιατρός μπορεί να καθορίσει την ημέρα της λήψης στη συνταγή.

- Ψωρίαση Ο ιατρός που συνταγογραφεί θα πρέπει να διασφαλίζει ότι οι ασθενείς ή τα άτομα που τους φροντίζουν θα είναι σε θέση να συμμορφώνονται με το σχήμα χορήγησης μία φορά την εβδομάδα.

1. Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα για χορήγηση είτε από το στόμα, είτε ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια: 10-25 mg ανά εβδομάδα μέχρι να επιτευχθεί επαρκής ανταπόκριση.

Κάτω από αυτές τις θεραπευτικές συνθήκες, το δοσολογικό σχήμα μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 2,5 mg/εβδομάδα, αλλά το συνολικό εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνεται.

Οι δοσολογίες σε κάθε σχήμα είναι δυνατόν σταδιακά να προσαρμόζονται έτσι ώστε να επιτευχθεί η καλύτερη κατά το δυνατόν κλινική ανταπόκριση. Δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνεται η συνολική εβδομαδιαία δόση των 25 mg.

Ο γιατρός που το συνταγογραφεί θα πρέπει να ορίσει στη συνταγή την ημέρα λήψης.

Εφόσον έχει επιτευχθεί η καλύτερη κατά το δυνατόν κλινική ανταπόκριση, το κάθε δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να ρυθμίζεται στη λιγότερη δυνατή ποσότητα του φαρμάκου και στη μεγαλύτερη δυνατή περίοδο ανάπαυσης.

Η χρήση της μεθοτρεξάτης μπορεί να επιτρέψει την επιστροφή στη συμβατική τοπική θεραπεία, η χρήση της οποίας θα πρέπει να ενθαρρύνεται.

- Ρευματοειδής αρθρίτιδα Ο ιατρός που συνταγογραφεί θα πρέπει να διασφαλίζει ότι οι ασθενείς ή τα άτομα που τους φροντίζουν θα είναι σε θέση να συμμορφώνονται με το σχήμα χορήγησης μία φορά την εβδομάδα.

1. Δόσεις από το στόμα / παρεντερικά των 7,5 έως 20 mg μία φορά την εβδομάδα.

Ο γιατρός που το συνταγογραφεί θα πρέπει να ορίσει στη συνταγή την ημέρα λήψης.

Οι δοσολογίες σε κάθε σχήμα θα πρέπει να προσαρμόζονται σταδιακά έτσι ώστε να επιτευχθεί η καλύτερη ανταπόκριση, αλλά κανονικά η συνολική εβδομαδιαία δόση δεν θα πρέπει να ξεπερνάει τα 20 mg.

Η περιορισμένη εμπειρία δείχνει μία σημαντική αύξηση στη συχνότητα και βαρύτητα των σοβαρών τοξικών αντιδράσεων, ιδιαίτερα της καταστολής του μυελού των οστών, σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg ανά εβδομάδα.

Εφόσον έχει επιτευχθεί ανταπόκριση, το κάθε σχήμα θα πρέπει να ελαττώνεται εάν αυτό είναι δυνατό, στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Η ανταπόκριση στη θεραπεία συνήθως αρχίζει μέσα σε 3 έως 6 εβδομάδες και ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει να βελτιώνεται για ακόμη 12 εβδομάδες ή περισσότερο.

Η ιδανική διάρκεια της θεραπείας δεν είναι γνωστή. Τα περιορισμένα στοιχεία που είναι διαθέσιμα από μακροχρόνιες μελέτες δείχνουν ότι η αρχική κλινική βελτίωση διατηρείται για τουλάχιστον δύο χρόνια με τη συνέχιση της θεραπείας. Όταν η μεθοτρεξάτη διακοπεί, συνήθως η αρθρίτιδα επιδεινώνεται μέσα σε 3 έως 6 εβδομάδες.

-Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα με πολυαρθρική προσβολή Ο ιατρός που συνταγογραφεί θα πρέπει να διασφαλίζει ότι οι ασθενείς ή τα άτομα που τους φροντίζουν θα είναι σε θέση να συμμορφώνονται με το σχήμα χορήγησης μία φορά την εβδομάδα.

Η συνιστώμενη αρχική δοσολογία είναι 10 mg/m2 χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα.

Ο γιατρός που το συνταγογραφεί θα πρέπει να ορίσει στη συνταγή την ημέρα λήψης.

Σε δημοσιευμένες κλινικές μελέτες παιδιατρικών ασθενών με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα με πολυαρθρική προσβολή, η δοσολογία μεθοτρεξάτης που αναφέρθηκε κυμαίνεται από 4 έως 17 mg/m2/εβδομάδα ή 0,1 έως 1,1 mg/kg/εβδομάδα. Η διάρκεια κυμάνθηκε από 1 μήνα έως 7,3 χρόνια. Στις περισσότερες από αυτές τις μελέτες η μεθοτρεξάτη χορηγήθηκε από το στόμα. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις χορηγήθηκε ενδομυϊκώς.

Χορήγηση σε ηλικιωμένους Λόγω μειωμένης ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας καθώς και ελαττωμένων αποθεμάτων φυλλικού σε αυτή την ομάδα του πληθυσμού, θα πρέπει να χορηγούνται σχετικά χαμηλές δόσεις (ειδικά στις ενδείξεις της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωρίασης) και οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά για πρώιμα σημεία τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Βλ. παρακάτω πίνακα για μειωμένες δόσεις σε ογκολογικούς ασθενείς.

Χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία – προσαρμογές της δόσης Η μεθοτρεξάτη απεκκρίνεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς, και ως εκ τούτου θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι επαγγελματίες υγείας μπορεί να χρειαστεί να προσαρμόσει τη δόση προς αποφυγή της συσσώρευσης του φαρμάκου. Ο παρακάτω πίνακας παρέχει τις συνιστώμενες εναρκτήριες δόσεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ενδέχεται να χρειαστεί περαιτέρω προσαρμογή της δόσης εξαιτίας της ευρείας μεταβλητότητας της φαρμακοκινητικής (pK) μεταξύ των ασθενών.

<30 Η Μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγηθεί

<60 Η Μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγηθεί.

Συμπληρώματα φυλλινικού οξέος Στους ασθενείς που πάσχουν από ρευματοειδή αρθρίτιδα συμπεριλαμβανομένης της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας με πολυαρθρική προσβολή ή ψωρίαση, το φυλλικό ή το φυλλινικό οξύ δύνανται να μειώσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης όπως συμπτώματα από το γαστρεντερικό, στοματίτις, αλωπεκία και αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.5).

Πριν τη λήψη κάποιου συμπληρώματος φυλλικού οξέος, συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων της βιταμίνης Β12, ιδιαίτερα στους ενήλικες άνω των 50 ετών, δεδομένου ότι η χορήγηση του φυλλικού οξέος μπορεί να επικαλύψει τα συμπτώματα της ανεπάρκειας βιταμίνης Β12.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη μεθοτρεξάτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

• Κύηση (για μη ογκολογικες ενδείξεις) (βλ. παράγραφο 4.6)

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) για δόσεις μεθοτρεξάτης <100 mg/m2 , και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 60 ml/min) για δόσεις μεθοτρεξάτης >100 mg/m2 (βλ. παράγραφο 4.2).

• Ασθενείς με ψωρίαση ή με ρευματοειδή αρθρίτιδα και αλκοολισμό, νόσο του ήπατος από αλκοολισμό ή άλλες χρόνιες παθήσεις του ήπατος, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.

• Ασθενείς με ψωρίαση ή ρευματοειδή αρθρίτιδα που έχουν κλινικά ή εργαστηριακά στοιχεία συνδρόμου ανοσοανεπάρκειας δεν θα πρέπει να λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.

• Ασθενείς με ψωρίαση ή ρευματοειδή αρθρίτιδα που έχουν προϋπάρχουσα δυσκρασία του αίματος, όπως υποπλασία του μυελού των οστών, λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία ή σοβαρή αναιμία, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν μεθοτρεξάτη (βλ. παράγραφο 4.4).

• Εγκυμοσύνη για ασθενείς με ψωρίαση ή με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από ιατρούς, οι οποίοι έχουν γνώση και εμπειρία στη χρήση των αντιμεταβολιτών.

Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες τοξικότητες σχετιζόμενες με ακούσια καθημερινή δόση αντί για εβδομαδιαία, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροι για τη σημασία της συμμόρφωσης στις λήψεις μία φορά την εβδομάδα για την ρευματοειδή αρθρίτιδα και την ψωρίαση.

Ο γιατρός που το συνταγογραφεί θα πρέπει να ορίσει στη συνταγή την ημέρα λήψης.

Ο ιατρός που το συνταγογραφεί πρέπει να διασφαλίσει ότι οι ασθενείς κατανοούν ότι το METHOTREXATE/PFIZER (μεθοτρεξάτη) πρέπει να λαμβάνεται μόνο μία φορά εβδομαδιαίως.

Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τη σημασία της τήρησης της λήψης του φαρμάκου εφάπαξ εβδομαδιαίως.

Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες τοξικότητες που σχετίζονται με λάθος υπολογισμό της ενδοφλέβιας και ενδορραχιαίας χορήγησης. Πρέπει να δίνεται ειδική προσοχή στον υπολογισμό της δόσης.

Εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών τοξικών αντιδράσεων (οι οποίες μπορεί να είναι και θανατηφόρες) η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε νεοπλασίες (όπως ενδείκνυται) ή σε ασθενείς με βαριά, ανθεκτική, που επιφέρει αναπηρία ψωρίαση ή ρευματοειδή αρθρίτιδα όταν η νόσος δεν έχει ανταποκριθεί επαρκώς σε άλλα είδη θεραπείας.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για τυχόν τοξικότητα στο μυελό των οστών, το ήπαρ, τους πνεύμονες και τους νεφρούς.

Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται με εξετάσεις της νεφρικής λειτουργίας και με αναλύσεις ούρων.Σε περίπτωση που τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού είναι αυξημένα, η δόση θα πρέπεινα μειωθεί. Εάν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι μικρότερη από 30 ml/λεπτό, δε θα πρέπει να δίνεται θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Εάν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι μικρότερη από 60 ml/λεπτό, να μη δίνονται δόσεις μεθοτρεξάτης >100 mg/m2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Η θεραπεία με δόσεις μεθοτρεξάτης >100 mg/m2 δε θα πρέπει να αρχίζει σε τιμές pH ούρων μικρότερες από 7.0. Η αλκαλοποίηση των ούρων θα πρέπει να εξεταστεί με επανειλημμένη παρακολούθηση του pH (τιμή μεγαλύτερη από ή ίση με 6.8) για τουλάχιστον τις πρώτες 24 ώρες μετά την έναρξη χορήγησης της Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται από τον γιατρό για τους πιθανούς κινδύνους και πρέπει να βρίσκεται κάτω από συνεχή ιατρική παρακολούθηση. Ανατρέξατε στην παράγραφο 4.4, Ειδικοί πληθυσμοί, Παιδιατρική χρήση, Γηριατρική χρήση για συγκεκριμένες προειδοποιήσεις.

Η χορήγηση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης (≥ 500 mg/m2) που συνιστάται στο οστεοσάρκωμα απαιτεί εντατική φροντίδα (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες προενυδάτωσης και διάσωσης με φυλλινικό οξύ). Η χορήγηση υψηλών δοσολογικών σχημάτων για άλλες νεοπλασματικές νόσους βρίσκεται σε ερευνητικό στάδιο και δεν έχει αποδειχθεί κανένα θεραπευτικό πλεονέκτημα.

Γονιμότητα Έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη στον άνθρωπο προκαλεί υπογονιμότητα, ολιγοσπερμία, εμμηνορρυσιακή δυσλειτουργία και αμηνόρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για σύντομη περίοδο μετά τη διακοπή της θεραπείας, επηρεάζοντας τη σπερματογένεση και την ωογένεση ενόσω χορηγείται. Οι εν λόγω επιδράσεις φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Τερατογένεση -Κίνδυνος στην αναπαραγωγική ικανότητα Η μεθοτρεξάτη προκαλεί εμβρυοτοξικότητα, αποβολή και εμβρυϊκές ανωμαλίες στον άνθρωπο. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να συζητούνται οι πιθανές επιδράσεις στην αναπαραγωγή καθώς και οι κίνδυνοι απώλειας κύησης και συγγενών ανωμαλιών με τις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ.

παράγραφο 4.6). Πριν από τη χρήση του METHOTREXATE/PFIZER σε μη ογκολογικές ενδείξεις πρέπει να επιβεβαιώνεται η απουσία κύησης. Σε περίπτωση χορήγησης θεραπείας σε γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία σεξουαλικής ωριμότητας, πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έξι μήνες στη συνέχεια.

Σχετικά με συμβουλές αντισύλληψης σε άνδρες, βλ. παράγραφο 4.6.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές, σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρες, δερματικές αντιδράσεις όπως σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell), μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις μεθοτρεξάτης (βλ. παράγραφο 4.8).

Η μεθοτρεξάτη προκαλεί ηπατοτοξικότητα, ίνωση του ήπατος και κίρρωση αλλά κατά κανόνα μόνο μετά από παρατεταμένη χρήση. Παρατηρείται συχνά οξεία αύξηση ηπατικών ενζύμων. Τα φαινόμενα αυτά είναι συνήθως παροδικά και ασυμπτωματικά, και έτσι δεν είναι ενδεικτικά υποκείμενης ηπατικής νόσου.

(βλ. παράγραφο 4.8).

Η μεθοτρεξάτη έχει προκαλέσει επανενεργοποίηση της λοίμωξης από ιό ηπατίτιδας Β ή την επιδείνωση των λοιμώξεων από ιό ηπατίτιδας C, καταλήγοντας σε μερικές περιπτώσεις στο θάνατο. Μερικές περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας Β έχουν συμβεί μετά τη διακοπή της χορήγησης μεθοτρεξάτης. Θα πρέπει να διενεργηθεί κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση προκειμένου να αξιολογηθεί προϋπάρχουσα ηπατοπάθεια σε ασθενείς με προηγούμενες λοιμώξεις από ιό ηπατίτιδας Β και C. Βάσει αυτών των αξιολογήσεων, η θεραπεία με μεθοτρεξάτη μπορεί να μη είναι κατάλληλη σε μερικούς ασθενείς.

Η νόσος των πνευμόνων που οφείλεται στη μεθοτρεξάτη περιλαμβανομένης της οξείας ή χρόνιας διάμεσης πνευμονίτιδας και της υπεζωκοτικής συλλογής είναι μία δυνητικά επικίνδυνη βλάβη, η οποία μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η οποία έχει αναφερθεί σε χαμηλές δόσεις τόσο χαμηλές όσο αυτές των 7,5 mg ανά εβδομάδα. Δεν είναι πάντοτε εντελώς αναστρέψιμη και έχουν αναφερθεί θάνατοι.

Τα συμπτώματα από τους πνεύμονες (ειδικά ένας ξηρός, μη-παραγωγικός βήχας) μπορεί να απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας και προσεκτική έρευνα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Επιπλέον, έχει αναφερθεί πνευμονική κυψελιδική αιμορραγία κατά τη χρήση μεθοτρεξάτης σε ρευματολογικές και σχετικές ενδείξεις. Αυτό το συμβάν μπορεί επίσης να σχετίζεται με αγγειίτιδα και άλλες συννοσηρότητες. Σε περίπτωση υποψίας πνευμονικής κυψελιδικής αιμορραγίας θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης διερεύνησης προκειμένου να επιβεβαιωθεί η διάγνωση.

Η διάρροια και η ελκώδης στοματίτιδα απαιτούν διακοπή της θεραπείας, διαφορετικά, μπορεί να εμφανιστούν αιμορραγική εντερίτιδα και θάνατος από διάτρηση του εντέρου. Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή παρουσία πεπτικού έλκους ή ελκώδους κολίτιδας.

Κακοήθη λεμφώματα, μπορεί να εκδηλωθούν σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δοσολογία μεθοτρεξάτης.

Τα λεμφώματα αυτά μπορεί να υποστρέψουν μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης χωρίς να χρειαστεί θεραπεία.

Η χορήγηση μεθοτρεξάτης κατά τη διάρκεια ακτινοθεραπείας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης νεκρώσεως των μαλακών ιστών και οστεονεκρώσεως.

Η μεθοτρεξάτη εξέρχεται βραδέως από διαμερίσματα τρίτου χώρου (π.χ. πλευριτικές συλλογές, ασκίτης).

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα παράταση του τελικού χρόνου ημιζωής και απρόβλεπτη τοξικότητα. Σε ασθενείς με σημαντική συσσώρευση υγρών σε τρίτο χώρο, συνιστάται να απομακρύνεται το υγρό πριν τη θεραπεία και να παρακολουθούνται τα επίπεδα μεθοτρεξάτης στο πλάσμα. Η αποβολή της μεθοτρεξάτης ελαττώνεται σε ασθενείς με βλάβη της νεφρικής λειτουργίας, ασκίτη ή υπεζωκοτική συλλογή. Οι ασθενείς αυτοί απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή στην παρακολούθηση της τοξικότητας και έχουν ανάγκη ελαττωμένης δοσολογίας ή σε ορισμένες περιπτώσεις διακοπή της χορήγησης της μεθοτρεξάτης.

Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες εάν διαπιστωθούν έγκαιρα.

Όταν επισυμβούν πρέπει να μειωθεί η δόση ή να διακοπεί η χορήγηση της μεθοτρεξάτης και να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα αντιμετώπισής τους. Εάν κριθεί αναγκαίο μπορεί να χορηγηθεί φυλλινικό οξύ και να εφαρμοσθεί επείγουσα περιοδική αιμοδιύλιση με διαλύτες υψηλής ροής.

Τοξικότητα των οργανικών συστημάτων Γαστρεντερικό Αν υπάρξει έμετος, διάρροια, ή στοματίτιδα, που μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση, θα πρέπει να εξετάζεται η εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας και η διακοπή της μεθοτρεξάτης μέχρι την επάνοδο στο φυσιολογικό.

Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με πολύ προσοχή παρουσία πεπτικού έλκους και ελκώδους κολίτιδας.

Αίμα H μεθοτρεξάτη μπορεί να καταστείλει την αιμοποίηση και να προκαλέσει αναιμία, απλαστική αναιμία, πανκυτταροπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, και/ή θρομβοκυττοπενία.

Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα βλάβη του αιμοποιητικού συστήματος, το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Το ναδίρ των λευκοκυττάρων, ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίων στην κυκλοφορία εμφανίζεται, συνήθως, μεταξύ 5ης και 13ης ημέρας μετά από ενδοφλέβια bolus δόση (με ανάκτηση μεταξύ της 14ης και 28ης ημέρας).

Τα λευκοκύτταρα και ουδετερόφιλα ενδέχεται περιστασιακά να εμφανίσουν δύο μειώσεις, η πρώτη μετά από 4-7 ημέρες και η δεύτερη μετά από 12-21 ημέρες, ακολουθούμενες από ανάκτηση.

Είναι πιθανό να παρατηρηθούν κλινικές επιπλοκές, όπως πυρετός, λοιμώξεις και αιμορραγία από διάφορα σημεία.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (Ν=128), έχει παρατηρηθεί λευκοπενία (λευκά αιμοσφαίρια <3.000/mm3) σε δύο ασθενείς, θρομβοκυττοπενία (αιμοπετάλια <100.000/mm3) σε 6 ασθενείς, και πανκυτταροπενία σε 2 ασθενείς.

Στην ψωρίαση και ρευματοειδή αρθρίτιδα, η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν υπάρχει σημαντική αλλοίωση στην αιματολογική εικόνα. Στην αντιμετώπιση των νεοπλασματικών νόσων, η μεθοτρεξάτη πρέπει να συνεχίζεται μόνο αν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον κίνδυνο της βαριάς μυελοκαταστολής. Ασθενείς με βαριά κοκκιοκυτταροπενία και πυρετό πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και οι ασθενείς αυτοί συνήθως απαιτούν παρεντερική αντιβιοτική θεραπεία ευρέος φάσματος.

Ήπαρ Η μεθοτρεξάτη είναι δυνατόν να προκαλέσει οξεία ηπατίτιδα και χρόνια (ίνωση και κίρρωση)

ηπατοτοξικότητα. Η χρόνια τοξικότητα μπορεί να είναι θανατηφόρα. Έχει παρατηρηθεί γενικά μετά από παρατεταμένη χρήση (κατά κανόνα 2 χρόνια ή περισσότερο) και μετά από μία ολική αθροιστική δόση τουλάχιστον 1,5 g.

Λοίμωξη ή ανοσολογικές καταστάσεις Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με υπερβολική προσοχή παρουσία ενεργού λοίμωξης, και συνήθως αντενδείκνυται σε ασθενείς με συμπτώματα ή εργαστηριακές ενδείξεις συνδρόμου ανοσοανεπάρκειας (βλ.

παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις).

Ευκαιριακές λοιμώξεις που μπορεί να αποβούν θανατηφόρες, περιλαμβανομένης της πνευμονίας από Pneumocystis carinii μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Όταν ο ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα από το αναπνευστικό θα πρέπει να διερευνάται η πιθανότητα λοίμωξης από Pneumocystis carinii Ανοσοποίηση Οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί όταν χορηγηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Γενικά, δεν συνιστάται η ανοσοποίηση με εμβόλια από ζωντανούς ιούς.

Νευρικό Χρόνια λευκοεγκεφαλοπάθεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις μεθοτρεξάτης σε υψηλή δόση, με διάσωση φυλλινικού οξέος, ακόμα και χωρίς κρανιακή ακτινοθεραπεία.

Επίσης υπάρχουν αναφορές για λευκοεγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη από του στόματος.

Η διακοπή της μεθοτρεξάτης δεν οδηγεί πάντα σε πλήρη ίαση Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) σε ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη, κυρίως σε συνδυασμό με άλλο ανοσοκατασταλτικό φάρμακο. Η ΠΠΛ μπορεί να είναι

θανατηφόρα και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με νέα έναρξη ή επιδείνωση των νευρολογικών συμπτωμάτων.

Παροδικό οξύ νευρολογικό σύνδρομο έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπευτικά σχήματα με υψηλή δοσολογία. Οι εκδηλώσεις αυτής της εγκεφαλοπάθειας μπορεί να περιλαμβάνουν διαταραχές συμπεριφοράς, εστιακά αισθητικά και κινητικά σημεία, περιλαμβανομένης πρόσκαιρης τύφλωσης, και παθολογικά αντανακλαστικά. Η ακριβής αιτία δεν είναι γνωστή.

Μετά από ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης, η τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος που μπορεί να προκληθεί ταξινομείται ως εξής: οξεία χημική αραχνοειδίτιδα που παρουσιάζεται με συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, οσφυαλγία, αυχενική δυσκαμψία, και πυρετός. Υποξεία μυελοπάθεια που χαρακτηρίζεται από παραπάρεση/παραπληγία που σχετίζεται με συμμετοχή μίας ή περισσότερων νευρικών ριζών της σπονδυλικής στήλης.

Επίσης μπορεί να υπάρξει χρόνια λευκοεγκεφαλοπάθεια η οποία να εκδηλώνεται με σύγχυση, ευερεθιστότητα, υπνηλία, αταξία, άνοια, σπασμούς και κώμα.

Αυτή η τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί να εξελιχθεί και να αποβεί θανατηφόρα.

Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η συνδυασμένη χρήση κρανιακής ακτινοβολίας και μεθοτρεξάτης χορηγουμένης ενδορραχιαίως αυξάνει την εμφάνιση λευκοεγκεφαλοπάθειας. Μετά την ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σημεία νευροτοξικότητας (ερεθισμός των μηνίγγων, παροδική ή μόνιμη πάρεση, εγκεφαλοπάθεια).

Η ενδορραχιαία και η ενδοφλέβια χορήγηση της μεθοτρεξάτης ενδέχεται επίσης να οδηγήσουν σε οξεία εγκεφαλίτιδα και οξεία εγκεφαλοπάθεια με θανατηφόρα έκβαση.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με λέμφωμα του ΚΝΣ οι οποίοι με την ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης ανέπτυξαν εγκεφαλικό εγκολεασμό.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες κυμάνθηκαν από κεφαλαλγία έως παράλυση, κώμα και επεισόδια ομοιάζοντα με εγκεφαλικό, κυρίως σε εφήβους και ενήλικες που έλαβαν ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κυταραβίνη.

Αναπνευστικό Πνευμονικά σημεία και συμπτώματα, π.χ. ξηρός μη παραγωγικός βήχας, πυρετός, θωρακικό άλγος, δύσπνοια, υποξαιμία, και διήθηση στην ακτινογραφία θώρακος ή μία μη ειδική πνευμονίτιδα που μπορεί να προκύψουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, μπορεί να είναι ενδεικτικά μίας δυνητικά επικίνδυνης βλάβης οπότε απαιτείται διακοπή της θεραπείας και προσεκτική διερεύνηση. Η πνευμονίτιδα προκαλούμενη από μεθοτρεξάτη μπορεί να εμφανιστεί με όλες τις δόσεις. Θα πρέπει να αποκλειστεί η λοίμωξη (περιλαμβανομένης της πνευμονίας).

Νεφροί Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη που να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφροτοξικότητα οφείλεται κυρίως στην καθίζηση της μεθοτρεξάτης και της 7-υδροξυμεθοτρεξάτης στα νεφρικά σωληνάρια. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και επαρκής ενυδάτωση, αλκαλοποίηση των ούρων, μέτρηση της μεθοτρεξάτης στον ορό και εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Ο κίνδυνος της νεφρικής ανεπάρκειας υπάρχει και στους ασθενείς που εμφανίζουν καθυστέρηση στην πρώιμη αποβολή της μεθοτρεξάτης. Στους ασθενείς αυτούς μπορεί εκτός των άλλων να βοηθήσει η χορήγηση φυλλινικού οξέος και αν κριθεί αναγκαίο η επείγουσα περιοδική αιμοδιύλιση με διαλύτες υψηλής ροής.

Καθώς η μεθοτρεξάτη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Εάν υπάρχει πιθανότητα νεφρικής δυσλειτουργίας (π.χ. σε ηλικιωμένα άτομα), η παρακολούθηση θα πρέπει να γίνεται σε μικρότερα χρονικά διαστήματα. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν χορηγούνται ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης, ή προκαλούν νεφρική βλάβη (π.χ.

ΜΣΑΦ) ή που μπορεί να οδηγήσουν δυνητικά σε διαταραχή της αιμοποίησης.

Εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου όπως διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της

ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας, δε συνιστάται η συνδυασμένη χορήγηση με ΜΣΑΦ. Η αφυδάτωση μπορεί επίσης να εντείνει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPIs) και υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης πρέπει να αποφεύγεται, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Δέρμα Έχουν αναφερθεί σοβαρές, κατά περίπτωση θανατηφόρες, δερματολογικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (σύνδρομο Lyell), σύνδρομο Stevens-Johnson, και πολύμορφο ερύθημα, εντός ημερών μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης από το στόμα, ενδομυϊκώς, ενδοφλεβίως, ή ενδορραχιαίως.

Φωτοευαισθησία Σε ορισμένα άτομα που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη έχει παρατηρηθεί φωτοευαισθησία που εκδηλώνεται με υπερβολική αντίδραση ηλιακού εγκαύματος (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να αποφεύγεται η έκθεση σε έντονο ηλιακό φως ή υπεριώδη ακτινοβολία, εκτός εάν ενδείκνυται ιατρικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντηλιακή προστασία για να προστατεύονται από το έντονο ηλιακό φως. Οι ψωριασικές βλάβες μπορεί να επιδεινωθούν με ταυτόχρονη έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία. Η δερματίτιδα από ακτινοβολία και το ηλιακό έγκαυμα μπορεί να επανεμφανισθούν με τη χρήση μεθοτρεξάτης.

Προφυλάξεις Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή τοξικότητα. Τα τοξικά αποτελέσματα μπορεί να έχουν σχέση με τη δόση ή τη συχνότητα χορήγησης όσον αφορά στη συχνότητά τους και τη βαρύτητά τους, όμως έχουν παρατηρηθεί σε όλες τις δόσεις. Λόγω του ότι μπορούν να συμβούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς που παίρνουν μεθοτρεξάτη. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες αν διαγνωστούν νωρίς. Όταν τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιστούν, η δόση του φαρμάκου πρέπει να ελαττωθεί ή να μην συνεχιστεί η χορήγηση και να ληφθούν τα κατάλληλα προστατευτικά μέτρα.

Αν είναι αναγκαίο, αυτά θα πρέπει να περιλαμβάνουν τη χρήση φυλλινικού οξέος. Σε περίπτωση επανέναρξης της θεραπείας με μεθοτρεξάτη αυτή πρέπει να γίνεται με προσοχή, με επαρκή εκτίμηση της ανάγκης για περαιτέρω χρήση του φαρμάκου και με αυξημένη επαγρύπνηση λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης τοξικότητας.

Η κλινική φαρμακολογία της μεθοτρεξάτης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε πιο ηλικιωμένα άτομα. Λόγω της ελαττωμένης ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας καθώς και των ελαττωμένων αποθεμάτων φυλλικού οξέος στην ομάδα αυτή, πρέπει να χρησιμοποιούνται σχετικά χαμηλές δόσεις, και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πρώιμα συμπτώματα τοξικότητας.

Πληροφορίες για τους ασθενείς Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πιθανά οφέλη και κινδύνους από τη χρήση μεθοτρεξάτης (περιλαμβανομένων των πρώιμων σημείων και συμπτωμάτων τοξικότητας), για την ανάγκη να δουν τον γιατρό τους αμέσως μόλις παρουσιαστούν και για την ανάγκη στενής παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένων των περιοδικών εργαστηριακών εξετάσεων για έλεγχο της τοξικότητας.

Τόσο ο γιατρός όσο και ο φαρμακοποιός πρέπει να τονίσουν στον ασθενή ότι στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και την ψωρίαση η συνιστώμενη δόση λαμβάνεται 1 φορά την εβδομάδα, και ότι αν κατά λάθος πάρει το φάρμακο στη συνιστώμενη δόση κάθε μέρα αυτό θα έχει ως αποτέλεσμα θανατηφόρα τοξικότητα, (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.9).

Πρέπει επίσης να συζητηθούν οι κίνδυνοι που μπορεί να έχει το φάρμακο στην αναπαραγωγή τόσο σε άνδρες όσο και γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης μπορεί να παρουσιαστούν κακοήθη λεμφώματα, τα οποία μπορεί να υποχωρήσουν με τη διακοπή της μεθοτρεξάτης, και έτσι μπορεί να μην απαιτηθεί κυτταροτοξική θεραπεία. Πρέπει πρώτα να διακοπεί η θεραπεία με μεθοτρεξάτη και εάν το λέμφωμα δεν υποχωρήσει πρέπει να εφαρμοστεί κατάλληλη θεραπεία.

Σε κατάσταση ανεπάρκειας φυλλικού και φυλλινικού οξέος, μπορεί να αυξηθεί η τοξικότητα της

Εργαστηριακές εξετάσεις Γενικές Οι ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται στενά έτσι ώστε να ανιχνευτούν έγκαιρα πιθανές τοξικές επιδράσεις. Στη βασική αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνεται γενική αίματος με τύπο και μετρήσεις αιμοπεταλίων, εξετάσεις ηπατικών ενζύμων, λοίμωξης ηπατίτιδας Β ή C, νεφρικής λειτουργίας, και ακτινογραφία θώρακα.

Κατά τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωρίασης, συνιστάται παρακολούθηση των παρακάτω παραμέτρων: Αιματολογικές παράμετροι τουλάχιστον μία φορά το μήνα, νεφρική λειτουργία και επίπεδα ηπατικών ενζύμων κάθε 1 έως 2 μήνες. Συνήθως ενδείκνυται πιο συχνή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια αντινεοπλασματικής θεραπείας. Κατά τις αρχικές δόσεις ή κατά την περίοδο αλλαγής δοσολογίας, ή κατά τις περιόδους που υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υψηλών επιπέδων μεθοτρεξάτης στον ορό (π.χ.

αφυδάτωση), μπορεί επίσης να χρειάζεται πιο συχνή παρακολούθηση.

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει ή θα πρέπει να διακοπεί εάν υπάρχουν επίμονες ή σημαντικές ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, σε άλλες μη επεμβατικές δοκιμασίες ηπατικής ίνωσης ή σε βιοψίες ήπατος Έχουν αναφερθεί παροδικές αυξήσεις στις τρανσαμινάσες σε ασθενείς κατά το διπλάσιο ή το τριπλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού με συχνότητα 13-20%. Η επίμονη αύξηση των ηπατικών ενζύμων ή/και η μείωση της αλβουμίνης του ορού ενδέχεται να είναι ένδειξη βαριάς μορφής ηπατοτοξικότητας. Σε περίπτωση επίμονης αύξησης των ηπατικών ενζύμων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας.

Οι ιστολογικές μεταβολές, η ίνωση και, σπανιότερα, η κίρρωση του ήπατος ενδέχεται να μην έπονται μη φυσιολογικών δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας. Υπάρχουν περιπτώσεις κίρρωσης όπου οι τρανσαμινάσες είναι φυσιολογικές. Συνεπώς, πρέπει να εξετάζονται μη επεμβατικές διαγνωστικές μέθοδοι για την παρακολούθηση της κατάστασης του ήπατος, επιπλέον των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ηπατικής βιοψίας σε μεμονωμένη βάση, λαμβάνοντας υπ’ όψιν τις συννοσηρότητες του ασθενούς, το ιατρικό ιστορικό και τους κινδύνους που σχετίζονται με τη βιοψία. Στους παράγοντες κινδύνου ηπατοτοξικότητας συγκαταλέγονται η υπερβολική πρότερη κατανάλωση αλκοόλ, η επίμονη αύξηση των ηπατικών ενζύμων, το ιστορικό ηπατικής νόσου, το οικογενειακό ιστορικό κληρονομούμενων ηπατικών διαταραχών, ο σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία και η προηγούμενη επαφή με ηπατοτοξικά φάρμακα ή χημικά, καθώς και η παρατεταμένη θεραπεία με μεθοτρεξάτη.

Δεν πρέπει να χορηγούνται πρόσθετα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Η κατανάλωση αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται (βλ.

παρ. 4.3 και 4.5). Πρέπει να γίνεται στενότερη παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να λαμβάνονται ιδιαίτερες προφυλάξεις από τους ασθενείς με ινσουλινο-εξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη, καθώς, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, παρουσιάστηκε κίρρωση του ήπατος σε μεμονωμένες περιπτώσεις, χωρίς αύξηση των τρανσαμινασών.

Εξετάσεις αναπνευστικής λειτουργίας Οι εξετάσεις της αναπνευστικής λειτουργίας μπορεί να είναι χρήσιμες αν υπάρχει υποψία πνευμονικής νόσου (π.χ., διάμεση πνευμονίτιδα), ειδικά αν είναι διαθέσιμες οι αρχικές μετρήσεις πριν τη θεραπεία.

Επίπεδα μεθοτρεξάτης Η παρακολούθηση των επιπέδων μεθοτρεξάτης στον ορό μπορεί να μειώσει σημαντικά την τοξικότητα και θνησιμότητα επιτρέποντας την προσαρμογή της δόσης της μεθοτρεξάτης και της εφαρμογής κατάλληλων μέτρων διάσωσης.

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν κάποια από τις ακόλουθες καταστάσεις, έχουν προδιάθεση να παρουσιάσουν αυξημένα ή παρατεταμένα επίπεδα μεθοτρεξάτης και ωφελούνται από την τακτική παρακολούθηση των

επιπέδων μεθοτρεξάτης: Υπεζωκοτική συλλογή, ασκίτης, απόφραξη γαστρεντερικής οδού, προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη, αφυδάτωση, οξυουρία, εξασθένηση νεφρικής λειτουργίας.

Κάποιοι ασθενείς μπορεί να έχουν επιβράδυνση στην κάθαρση μεθοτρεξάτης απουσία αυτών των καταστάσεων. Είναι σημαντικό αυτοί οι ασθενείς να εντοπίζονται εντός 48 ωρών καθώς η τοξικότητα από μεθοτρεξάτη μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη εάν η κατάλληλη θεραπεία διάσωσης με φυλλινικό οξύ καθυστερήσει περισσότερο από 42 έως 48 ώρες.

Η μέθοδος παρακολούθησης των συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης ποικίλλει από νοσοκομείο σε νοσοκομείο. Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης θα πρέπει να περιλαμβάνει τον προσδιορισμό της μεθοτρεξάτης στο αίμα σε 24, 48, ή 72 ώρες και την αξιολόγηση του βαθμού ελάττωσης των συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης (ώστε να καθοριστεί για πόσο χρόνο θα συνεχιστεί η θεραπεία διάσωσης με φυλλινικό οξύ).

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν τεκμηριωθεί μόνο στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία του καρκίνου και στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα με πολυαρθρική προσβολή.

Δημοσιευμένες κλινικές μελέτες που αξιολογούν τη χρήση της μεθοτρεξάτης σε παιδιά και εφήβους (δηλ.

ασθενείς ηλικίας 2 έως 16 ετών) με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα κατέδειξαν ασφάλεια συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Έχουν σημειωθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας λόγω εσφαλμένου υπολογισμού της ενδοφλέβιας ή ενδορραχιαίας δόσης (ιδίως σε εφήβους). Πρέπει να δίνεται ειδική προσοχή στον υπολογισμό της δόσης. (βλ.

παράγραφο Σφάλμα! Το αρχείο προέλευσης της αναφοράς δεν βρέθηκε.).

Σοβαρή νευροτοξικότητα, συχνά εκδηλούμενη με τη μορφή γενικευμένων ή εστιακών επιληπτικών κρίσεων, έχει αναφερθεί σε απροσδόκητα αυξημένη συχνότητα ανάμεσα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία που λάμβαναν θεραπεία ενδοφλέβιας μεθοτρεξάτης (1 g/m2).

Γηριατρική χρήση Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες τοξικότητες σχετιζόμενες με ακούσια καθημερινή δόση αντί για εβδομαδιαία, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Πρέπει να τονίζεται στον ασθενή ότι, για την αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωρίασης, η συνιστώμενη δόση λαμβάνεται σε εβδομαδιαία βάση (βλ.

παράγραφο Σφάλμα! Το αρχείο προέλευσης της αναφοράς δεν βρέθηκε.).

Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις για τα περιεχόμενα έκδοχα Κάθε δισκίο METHTOREXATE/PFIZER περιέχει 66,166 mg λακτόζης μονοϋδρικής. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το METHOTREXATE/PFIZER Δισκία 2,5 mg/tab περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο 2,5 mg. Οι ασθενείς που ακολοθούν δίαιτες με χαμηλή πρόσληψη νατρίου μπορούν να ενημερωθού ότι το φαρμακευτικό προϊόν είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Θα πρέπει να δίvεται μεγάλη προσοχή αν γίνεται χορήγηση υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης σε συνδυασμό με ένα πιθανώς νεφροτοξικό χημειοθεραπευτικό παράγοντα (π.χ. σισπλατίνη) γιατί μπορεί να παρουσιαστεί αυξημένη νεφροτοξικότητα.

Κυταραβίνη: Όταν η χορηγείται ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη ταυτόχρονα με ενδοφλέβια κυταραβίνη μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος για σοβαρές νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κεφαλαλγία, παράλυση, κώμα, και επεισόδια ομοιάζοντα με εγκεφαλικό L-ασπαραγινάση; Έχει αναφερθεί ότι η χορήγηση L-ασπαραγινάσης ανταγωνίζεται τη δράση της Μερκαπτοπουρίνη: Η μεθοτρεξάτη αυξάνει τα επίπεδα της μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα. Συνδυασμός μεθοτρεξάτης και μερκαπτοπουρίνης μπορεί κατά συνέπεια να απαιτεί ρύθμιση της δοσολογίας.

Νόσο-τροποποιητικά Αντιρευματικά Φάρμακα (Disease-modifying antirheumatic drug, DMARDs) και Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Τα ΜΣΑΦ και τα σαλικυλικά έχουν αναφερθεί να μειώνουν τη σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης στα ζώα και μπορεί να ενισχύσουν την τοξικότητά της, αυξάνοντας τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης. Συνεπώς, χρειάζεται προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα ακόμη και με χαμηλότερες δόσεις μεθοτρεξάτης.

Κατά τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας με μεθοτρεξάτη, μπορεί να συνεχισθεί η λήψη ασπιρίνης, ΜΣΑΦ και/ή μικρών δόσεων στεροειδών.

Η πιθανότητα αυξημένης τοξικότητας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των σαλικυλικών, δεν έχει διερευνηθεί πλήρως. Τα στεροειδή μπορεί να ελαττωθούν σταδιακά σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη μεθοτρεξάτη. Παρά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις, μελέτες με μεθοτρεξάτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, περιλάμβαναν συνήθως παράλληλη χρήση ΜΣΑΦ σε σταθερή δοσολογία χωρίς προφανή προβλήματα.

Παρόλα αυτά οι δόσεις της μεθοτρεξάτης που χρησιμοποιούνται στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (7,5-15 mg/εβδομάδα) είναι λίγο μικρότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στη ψωρίαση και υψηλότερες δόσεις θα μπορούσαν να προκαλέσουν απροσδόκητη τοξικότητα.

Η ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης με ενώσεις χρυσού, πενικιλλαμίνη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη, δεν έχει μελετηθεί, και μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Η συγχορήγηση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPIs) με μεθοτρεξάτη μπορεί να ελαττώσει την κάθαρση της μεθοτρεξάτης, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μεθοτρεξάτης στο πλάσμα με κλινικά σημεία και συμπτώματα τοξικότητας στη μεθοτρεξάτη. Η ταυτόχρονη χρήση PPIs και υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης πρέπει ως εκ τούτου να αποφεύγεται, ιδιαίτερασε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Αντιβιοτικά Σιπροφλοξασίνη: Η νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης ελαττώνεται από τη σιπροφλοξασίνη.

Η χρήση της μεθοτρεξάτης με αυτό το φάρμακο πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.

Πενικιλλίνες και σουλφοναμίδες: Οι πενικιλλίνες και οι σουλφοναμίδες μπορούν να ελαττώσουν τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης. Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στον ορό με τις επακόλουθες αιματολογικές και γαστρεντερικές τοξικότητες κατά τη χορήγηση υψηλών ή και χαμηλών δόσεων μεθοτρεξάτης. Η χρήση της μεθοτρεξάτης με πενικιλλίνες πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.

Από του στόματος αντιβιοτικά: Τα από του στόματος αντιβιοτικά όπως είναι η τετρακυκλίνη, χλωραμφαινικόλη, και τα μη απορροφούμενα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος μπορεί να μειώσουν την εντερική απορρόφηση της μεθοτρεξάτης ή να διαταράξουν την εντεροηπατική κυκλοφορία επειδή διαταράσσουν την ανάπτυξη της χλωρίδας του εντέρου και μειώνουν τον μεταβολισμό του φαρμάκου από τα μικρόβια.

Σπάνια έχει αναφερθεί ότι ο συνδυασμός τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης αυξάνει την καταστολή του μυελού των οστών σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη, πιθανώς μέσω της ελάττωσης της σωληναριακής έκκρισης και/ή της άσκησης αθροιστικής αντιφυλλικής δράσης.

Η ταυτόχρονη χρήση αντιπρωτοζωϊκής πυριμεθαμίνης ενδέχεται να αυξήσει τις τοξικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης λόγω μίας αθροιστικής αντιφυλλικής δράσης.

Ηπατοτοξικοί παράγοντες Η πιθανότητα αυξημένης ηπατοτοξικότητας όταν η μεθοτρεξάτη χορηγείται μαζί με άλλους ηπατοτοξικούς παράγοντες δεν έχει αξιολογηθεί. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα σε τέτοιες περιπτώσεις. Συνεπώς, οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με μεθοτρεξάτη και άλλα δυνητικώς ηπατοτοξικά φάρμακα, όπως αζαθειοπρίνη, λεφλουνομίδη, σουλφασαλαζίνη ή ρετινοειδή, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου ηπατοτοξικότητας.

Αιματοτοξικοί παράγοντες Η ταυτόχρονη χορήγηση μεταμιζόλης και μεθοτρεξάτης μπορεί να αυξήσει την αιματοτοξική επίδραση της μεθοτρεξάτης, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αναισθησία με υποξείδιο του αζώτου Η χρήση αναισθησίας με υποξείδιο του αζώτου επαυξάνει την επίδραση της μεθοτρεξάτης στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα όπως σοβαρή μη προβλέψιμη μυελοκαταστολή, στοματίτιδα και νευροτοξικότητα με ενδορραχιαία χορήγηση. Παρόλο που η εν λόγω επίδραση μπορεί να μειωθεί μέσω της χορήγησης φυλλινικού ασβεστίου, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση υποξειδίου του αζώτου και μεθοτρεξάτης.

Προβενεσίδη Η νεφρική σωληναριακή απέκκριση ελαττώνεται από την προβενεσίδη. Η χρήση της μεθοτρεξάτης με το φάρμακο αυτό επιβάλλει προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς.

Βιταμίνες Βιταμινούχα σκευάσματα που περιέχουν φυλλικό οξύ ή παράγωγα του μπορεί να μειώσουν την ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη που χορηγείται συστηματικά, ωστόσο καταστάσεις ανεπάρκειας φυλλικού μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.

Αμιοδαρόνη Η χορήγηση αμιοδαρόνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μεθοτρεξάτη για την ψωρίαση έχει προκαλέσει εξελκωμένες δερματικές βλάβες.

Φάρμακα που δεσμεύονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Η μεθοτρεξάτη συνδέεται εν μέρει με τα λευκώματα του ορού και η τοξικότητα της μπορεί να αυξηθεί λόγω της εκτόπισης της από άλλα ισχυρά συνδεόμενα φάρμακα, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, το αμινοβενζοϊκό οξύ, τα σαλικυλικά, η φαινυλοβουταζόνη, η φαινυτοΐνη, οι σουλφοναμίδες, ορισμένα αντιβιοτικά όπως οι πενικιλλίνες, η τετρακυκλίνη, η πριστιναμυκίνη, η προβενεσίδη και η χλωραμφαινικόλη.

Λεφλουνομίδη Η ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης με λεφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πανκυτταροπενίας.

Συμπυκνωμένα ερυθροκύτταρα Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων και μεθοτρεξάτης: οι ασθενείς που λαμβάνουν 24ωρη έγχυση μεθοτρεξάτης και επακόλουθες μεταγγίσεις έχουν δείξει ενισχυμένη τοξικότητα, πιθανώς ως αποτέλεσμα παρατεταμένων υψηλών συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης στον ορό.

Θεραπεία με συνδυασμό ψωραλενίου και υπεριώδους ακτινοβολίας (PUVA)

Καρκίνος του δέρματος έχει αναφερθεί σε λίγους ασθενείς με ψωρίαση ή σπογγοειδή μυκητίαση (ένα δερματικό T-λέμφωμα), που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με μεθοτρεξάτη και θεραπεία PUVA (μεθοξαλένη και υπεριώδης ακτινοβολία).

Θεοφυλλίνη Η μεθοτρεξάτη μπορεί να ελαττώσει την κάθαρση της θεοφυλλίνης. Τα επίπεδα της θεοφυλλίνης πρέπει να παρακολουθούνται κατά την παράλληλη χρήση μεθοτρεξάτης.

Φυλλινικό οξύ (Λευκοβορίνη)

Προκαταρκτικές μελέτες στα ζώα και τον άνθρωπο έδειξαν ότι μικρές ποσότητες φυλλινικού οξέος που χορηγείται ενδοφλεβίως, εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κυρίως ως 5- μεθυλοτετραϋδροφυλλικό και στους ανθρώπους, παραμένει 1-3 τάξεις μεγέθους χαμηλότερα από τις συνήθεις συγκεντρώσεις μεθοτρεξάτης μετά από ενδορραχιαία χορήγηση.

Καταστάσεις στέρησης φυλλικού οξέος μπορεί να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.

Ακτινοθεραπεία Η μεθοτρεξάτη που χορηγείται ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης και νέκρωσης των μαλακών μορίων.

Επίδραση της τροφής Η βιοδιαθεσιμότητα της χορηγούμενης από το στόμα μεθοτρεξάτης δεν ελαττώνεται με την τροφή και η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα.

Διουρητικά Έχουν αναφερθεί καταστολή του μυελού των οστών και μειωμένα επίπεδα φυλλικού κατά την συγχορήγηση τριαμτερένης και μεθοτρεξάτης.

Η χρήση υποξειδίου του αζώτου επαυξάνει την επίδραση της μεθοτρεξάτης στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα όπως σοβαρή μη προβλέψιμη μυελοκαταστολή και στοματίτιδα και, σε περίπτωση ενδορραχιαίας χορήγησης, αυξημένη σοβαρή μη προβλέψιμη νευροτοξικότητα . Παρόλο που η εν λόγω επίδραση μπορεί να μειωθεί μέσω της χορήγησης φυλλινικού ασβεστίου, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση υποξειδίου του αζώτου και μεθοτρεξάτης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες δεν πρέπει να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται αναφορικά με τον κίνδυνο ανωμαλιών σχετιζόμενων με τη μεθοτρεξάτη, το δε ενδεχόμενο εγκυμοσύνης πρέπει να αποκλείεται με βεβαιότητα μέσω της λήψης κατάλληλων μέτρων, π.χ. τεστ εγκυμοσύνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να διενεργούνται επανειλημμένως δοκιμασίες κύησης στη συχνότητα που επιβάλλει η κλινική πρακτική (π.χ. μετά από κενό αντισύλληψης). Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πρόληψη και τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης.

Αντισύλληψη σε άνδρες Δεν είναι γνωστό εάν η μεθοτρεξάτη ανιχνεύεται στο σπέρμα. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ότι η μεθοτρεξάτη είναι γονοτοξική σε βαθμό που ο κίνδυνος της γονοτοξικής δράσης στα σπερματικά κύτταρα να μην μπορεί να αποκλειστεί απόλυτα. Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές αποδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα σε χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα). Για υψηλότερες δόσεις, δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για την εκτίμηση των κινδύνων ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα.

Για προληπτικούς λόγους, οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοι αυτών συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενή και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη διακοπή της λήψης μεθοτρεξάτης. Οι άνδρες δεν πρέπει να δίνουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 3 μήνες μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης.

Κύηση Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε μη ογκολογικές ενδείξεις (βλ.

παράγραφο 4.3). Εάν, ωστόσο, προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και έως και έξι μήνες αργότερα, θα πρέπει να δίδεται ιατρική συμβουλή σχετικά με τον κίνδυνο που διατρέχει το παιδί για επιβλαβείς επιδράσεις που σχετίζονται με τη θεραπεία, ενώ θα πρέπει να πραγματοποιείται υπερηχογραφικός έλεγχος για την επιβεβαίωση της φυσιολογικής ανάπτυξης του εμβρύου. Σε μελέτες σε ζώα, η μεθοτρεξάτη κατέδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (βλ.

παράγραφο 5.3). Η μεθοτρεξάτη έχει καταδειχθεί ότι έχει τερατογόνο επίδραση στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι προκαλεί θάνατο στο έμβρυο, αποβολές ή/και συγγενείς ανωμαλίες (π.χ. κρανιοπροσωπικές, καρδιαγγειακές, σχετιζόμενες με το κεντρικό νευρικό σύστημα και με τα άκρα). Η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται εάν ένας από τους συντρόφους παίρνει μεθοτρεξάτη.

Η μεθοτρεξάτη έχει ισχυρή τερατογόνο δράση στον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών, περιορισμού της ενδομήτριας ανάπτυξης και συγγενών ανωμαλιών σε περίπτωση έκθεσης κατά την εγκυμοσύνη.

Αυτόματες αποβολές έχουν αναφερθεί σε ποσοστό 42,5% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα), έναντι 22,5% που αναφέρθηκε για ασθενείς με αντίστοιχες νόσους που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα διαφορετικά της μεθοτρεξάτης.

Μείζονες συγγενείς ανωμαλίες διαπιστώθηκαν σε ποσοστό 6,6% των γεννήσεων ζώντων σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, έναντι περίπου 4% των γεννήσεων ζώντων σε ασθενείς με αντίστοιχες νόσους που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα διαφορετικά της μεθοτρεξάτης.

Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με την έκθεση στη μεθοτρεξάτη κατά την κύηση σε δόσεις άνω των 30 mg/εβδομάδα, αναμένονται ωστόσο υψηλότερα ποσοστά αυτόματων αποβολών και συγγενών ανωμαλιών, ιδίως σε δόσεις που χρησιμοποιούνται συχνά σε ογκολογικές ενδείξεις.

Όταν η μεθοτρεξάτη είχε διακοπεί πριν από τη σύλληψη, οι κυήσεις που αναφέρθηκαν ήταν φυσιολογικές.

Όταν χρησιμοποιείται σε ογκολογικές ενδείξεις, η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδίως κατά το πρώτο τρίμηνο. Σε κάθε μεμονωμένο περιστατικό, το όφελος της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται έναντι του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Αν το φάρμακο χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει μεθοτρεξάτη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Η μεθοτρεξάτη έχει ανιχνευτεί στο ανθρώπινο γάλα και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Ο υψηλότερος λόγος της συγκέντρωσης μεθοτρεξάτης στο μητρικό γάλα προς τη συγκέντρωση μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, που μετρήθηκε, ήταν 0,08:1.

Γονιμότητα Η μεθοτρεξάτη επηρεάζει την σπερματογένεση και την ωογένεση και ενδέχεται να μειώσει τη γονιμότητα.

Στον άνθρωπο, έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη προκαλεί ολιγοσπερμία, εμμηνορρυσιακή δυσλειτουργία και αμηνόρροια. Η επίδραση αυτή φαίνεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Στις ογκολογικές ενδείξεις, οι γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες συνιστάται να συμβουλεύονται ένα κέντρο γενετικής συμβουλευτικής, εάν είναι δυνατόν, πριν από τη θεραπεία, ενώ οι άνδρες θα πρέπει να αναζητούν, πριν από την έναρξη της θεραπείας, συμβουλή σχετικά με τη δυνατότητα διατήρησης σπέρματος, δεδομένου ότι η μεθοτρεξάτη σε υψηλότερες δόσεις μπορεί να είναι γονοτοξική (βλ.

παράγραφο 4.4).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Μερικές από τις επιδράσεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.8 (π.χ., ζάλη, κόπωση), μπορεί να έχουν επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενικά, η συχνότητα και βαρύτητα των οξέων ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίζεται με τη δοσολογία και τη συχνότητα χορήγησης. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στην παράγραφο “Τοξικότητα των οργανικών συστημάτων”, στο κεφάλαιο των Προφυλάξεων. Το κεφάλαιο αυτό θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη όταν μελετώνται οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ελκώδη στοματίτιδα, λευκοπενία, ναυτία και δυσφορία στην περιοχή της κοιλίας. Άλλες συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κακουχία, αδικαιολόγητη κόπωση, ρίγη και πυρετός, ζάλη και μειωμένη αντίσταση στις λοιμώξεις.

Εξελκώσεις του στοματικού βλεννογόνου είναι συνήθως τα νωρίτερα σημεία τοξικότητας.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με τη μεθοτρεξάτη αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος. Σε ογκολογικές παθήσεις, η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων και η υποκείμενη νόσος μπορεί να δυσκολέψουν την απόδοση μίας ανεπιθύμητης ενέργειας στη μεθοτρεξάτη και μόνο. Βλέπε παράγραφο 4.4 για συγκεκριμένη αναφορά σε ιατρικώς σημαντικές και μακροχρόνιες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβανομένων εκείνων που ακολούθησαν μετά από μακροχρόνια θεραπεία ή υψηλές αθροιστικές δόσεις (π.χ. ηπατική τοξικότητα).

Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: Πολύ συχνές (1/10), Συχνές (1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

*συχνότητα πολύ σπάνιες για τη χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης **έχει αναφερθεί κατά τη χρήση μεθοτρεξάτης σε ρευματολογικές και σχετικές ενδείξεις Ανεπιθύμητες ενέργειες στη ψωρίαση Δεν υπάρχουν πρόσφατες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ψωρίαση.

Υπάρχουν δύο βιβλιογραφικές αναφορές (Roenigk, 1969 and Nyfors, 1978) που περιγράφουν μεγάλες ομάδες (Ν=204, 248) ασθενών με ψωρίαση που αντιμετωπίσθηκαν με μεθοτρεξάτη. Οι δόσεις έφτασαν στα 25 mg ανά εβδομάδα και η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι 4 χρόνια. Με εξαίρεση την αλωπεκία, φωτοευαισθησία, και «καύσο των δερματικών βλαβών» (η κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια σε ποσοστό 3% - 10%), το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις αναφορές ήταν ίδιο με αυτό των μελετών της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Σπάνια έχουν αναφερθεί επώδυνες διαβρώσεις των ψωριασικών πλακών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες στις διπλά τυφλές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα Τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που αποδίδονται στη μεθοτρεξάτη (τα ποσοστά των εικονικών φαρμάκων έχουν αφαιρεθεί) στις διπλά τυφλές μελέτες ασθενών (Ν=128) διάρκειας 12 έως 18 εβδομάδων με ρευματοειδή αρθρίτιδα και που έλαβαν χαμηλή δόση από το στόμα (7,5 έως 15 mg/εβδομάδα) μεθοτρεξάτη, δίδονται πιο κάτω. Σχεδόν όλοι αυτοί οι ασθενείς βρίσκονταν σε παράλληλη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και μερικοί ελάμβαναν επίσης χαμηλές ποσότητες κορτικοστεροειδών.

Συχνότητα > 10%: αυξημένες τιμές δεικτών ηπατικής λειτουργίας (15%), ναυτία/έμετοι (10%).

Συχνότητα από 3% - 10%: Στοματίτιδα, θρομβοκυτοπενία, (μετρήσεις αιμοπεταλίων <100.000/mm3).

Συχνότητα 1% - 3%: Ερυθρότητα/κνησμός/δερματίτιδα, διάρροια, αλωπεκία, λευκοπενία (λευκά αιμοσφαίρια <3.000/mm3), πανκυτταροπενία, ζάλη.

Δεν έχει αναφερθεί πνευμονική τοξικότητα στις δύο αυτές μελέτες. Έτσι, η συχνότητα είναι πιθανώς μικρότερη από 2,5%. Η ηπατική ιστολογία δεν εξετάστηκε σε αυτές τις βραχυχρόνιες μελέτες.

Άλλες λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πτώση του αιματοκρίτη, κεφαλαλγία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, ανορεξία, αρθραλγίες, πόνο στο στήθος, βήχα, δυσουρία, διαταραχές της όρασης, επίσταξη, πυρετό, λοίμωξη, εφίδρωση, εμβοές, και κολπική υπερέκκριση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας Οι εκδηλώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με μεθοτρεξάτη από του στόματος σε εβδομαδιαίες δόσεις (5 έως 20 mg/m2/εβδομάδα ή 0,1 έως 1,1 mg/kg/εβδομάδα) ήταν ως ακολούθως (σχεδόν όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και κάποιοι λάμβαναν επίσης χαμηλές δόσεις κορτικοστεροειδών): αυξημένα αποτελέσματα στις μετρήσεις ηπατικής λειτουργίας 14%, γαστρεντερικές αντιδράσεις (π.χ. ναυτία, έμετος διάρροια) 11%, στοματίτιδα 2%, λευκοπενία 2% κεφαλαλγία 1,2%, αλωπεκία 0,5%, ζάλη 0,2% και εξάνθημα 0,2%.

Παρότι υπάρχει εμπειρία με δοσολογία έως 30 mg/m2/εβδομάδα στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα δημοσιευμένα στοιχεία για δόσεις άνω των 20 mg/m2/εβδομάδα είναι πολύ περιορισμένα για να προσφέρουν αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040337 Τηλ: +357 22608607 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Φαξ: + 357 22608669 http://www.kitrinikarta.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπερδοσολογία με μεθοτρεξάτη έχει γενικά παρατηρηθεί με χορήγηση από του στόματος και ενδορραχιαία αν και έχει επίσης αναφερθεί και υπερδοσολογία από ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας, μερικές φορές θανατηφόρες, λόγω εσφαλμένης καθημερινής λήψης μεθοτρεξάτης από του στόματος αντί εβδομαδιαίας λήψης. Στις περιπτώσεις αυτές τα συμπτώματα που έχουν συχνά αναφερθεί είναι αιματολογικές και γαστρεντερικές αντιδράσεις. Παραδείγματος χάρη, λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, πανκυτταροπενία, μυελοκαταστολή, βλεννογονίτιδα, στοματίτιδα, στοματική εξέλκωση, ναυτία, έμετος, γαστρεντερική εξέλκωση, γαστρεντερική αιμορραγία. Σε μερικές περιπτώσεις δεν αναφέρθηκαν συμπτώματα. Υπήρξαν αναφορές θανάτων μετά από χρόνια υπερδοσολογία στην αυτοχορηγούμενη δοσολογία για ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Σε αυτές τις περιπτώσεις έχουν αναφερθεί επίσης περιστατικά όπως σηψαιμία, ή σηπτικό σοκ, νεφρική ανεπάρκεια και απλαστική αναιμία.

Τα συμπτώματα από την ενδορραχιαία υπερδοσολογία είναι γενικά συμπτώματα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένων πυρετού, ναυτίας, εμέτου, κρίσεων ή σπασμών και οξείας τοξικής εγκεφαλοπάθειας. Σε μερικές περιπτώσεις δεν αναφέρθηκαν συμπτώματα. Υπήρξαν αναφορές θανάτων μετά από ενδορραχιαία υπερδοσολογία. Σε αυτές τις περιπτώσεις αναφέρθηκαν επίσης κήλη παρεγκεφαλίτιδας που σχετίζεται με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, και οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια.

Συνιστώμενος τρόπος αντιμετώπισης Το φυλλινικό οξύ ενδείκνυται για την αντιστάθμιση της τοξικότητας και την εξουδετέρωση των τοξικών δράσεων από την υπερδοσολογία της μεθοτρεξάτης. Η χορήγηση του φυλλινικού οξέος πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατόν. Όσο αυξάνει το χρονικό διάστημα μεταξύ της χορήγησης της μεθοτρεξάτης και της έναρξης του φυλλινικού οξέος, μειώνεται η αποτελεσματικότητα του φυλλινικού οξέος, όσον αφορά στην καταπολέμηση της τοξικότητας. Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης στον ορό είναι απαραίτητη για να καθοριστεί η ιδανική δόση καθώς και η ιδανική διάρκεια θεραπείας με φυλλινικό οξύ.

Σε περιπτώσεις μεγάλης υπερδοσολογίας, μπορεί να χρειαστεί ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων για να προληφθεί η καθίζηση της μεθοτρεξάτης και/ή των μεταβολιτών της στα νεφρικά σωληνάρια. Η αιμοδιάλυση και η περιτοναϊκή διάλυση δεν έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την απομάκρυνση της μεθοτρεξάτης, όμως έχει αναφερθεί αποτελεσματική κάθαρση της μεθοτρεξάτης με επείγουσα, περιοδική αιμοδιΰλιση με χρήση διαλυτών υψηλής ροής.

Τυχαία ενδορραχιαία υπερδοσολογία μπορεί να απαιτήσει εντατική συστηματική υποστήριξη, υψηλές δόσεις (ενδοφλέβιου) φυλλινικού οξέος συστηματικώς, αλκαλική διούρηση και ταχεία παροχέτευση εγκεφαλονωτιαίου υγρού και κοιλιο-οσφυική έγχυση.

Υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές θεραπείας με ενδοφλέβια και ενδορραχιαία χορήγηση καρβοξυπεπτιδάσης G2 ώστε να επιταχυνθεί η κάθαρση της μεθοτρεξάτης σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικά – ανοσορρυθμιστικά φάρμακα, άλλα ανοσοκατασταλτικά, Κωδικός ATC: L04AX03 Η μεθοτρεξάτη (4-άμινο-10-μέθυλ- φυλλικό οξύ) είναι ένας αντιμεταβολίτης και ανάλογο του φυλλικού οξέος. Το φάρμακο εισέρχεται στα κύττταρα μέσω ενός ενεργού συστήματος μεταφοράς για ανηγμένα φυλλικά και εξαιτίας μίας σχετικά μη αναστρέψιμης δέσμευσης. Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει την αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος. Οι διϋδροφυλλικές ρίζες πρέπει να αναχθούν σε τετραϋδροφυλλικές ρίζες με το παραπάνω ένζυμο προτού μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν σαν μεταφορείς των μονοανθρακικών ομάδων για τη σύνθεση των πουρινικών νουκλεοτιδίων και ριζών θυμιδίνης. Με αυτόν τον τρόπο η μεθοτρεξάτη παρεμβάλλεται στη σύνθεση του DNA, την επιδιόρθωση και αντιγραφή των νουκλεοτιδίων. Η συγγένεια της αναγωγάσης του διϋδροφυλλικού οξέος για τη μεθοτρεξάτη είναι πολύ μεγαλύτερη από τη συγγένειά της για το φυλλικό ή το διϋδροφυλικό οξύ και κατά συνέπεια ακόμη και πολύ μεγάλες ποσότητες φυλλικού οξέος χορηγούμενων ταυτόχρονα δε θα αναστρέψουν τις επιδράσεις της μεθοτρεξάτης. Το φάρμακο φαίνεται επίσης να προκαλεί αύξηση στην ενδοκυτταρική τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη, η οποία πιστεύεται ότι αναστέλλει τη μείωση του ριβονουκλεοτιδίου και την πολυνουκλεοτιδική λιγάση, ένα ένζυμο που ενέχεται στη σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA. Έντονα πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί όπως τα κακοήθη κύτταρα, ο μυελός των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα, ο στοματικός και εντερικός βλεννογόνος, η σπερματογονία και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης, είναι σε γενικές γραμμές πιο ευαίσθητα σε αυτή τη δράση της μεθοτρεξάτης. Λόγω του αυξημένου κυτταρικού πολλαπλασιασμού, η μεθοτρεξάτη μπορεί να διαταράξει την ανάπτυξη των κακοηθών κυττάρων χωρίς να προκαλέσει μη αναστρέψιμες βλάβες σε φυσιολογικούς ιστούς. Στους κακοήθεις ιστούς είναι μεγαλύτερος από ότι στους περισσότερους φυσιολογικούς ιστούς, Ο μηχανισμός δράσης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι άγνωστος, μπορεί να επιδρά στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες. Η μεθοτρεξάτη χαρακτηρίζεται ως αντιρευματικό φάρμακο που τροποποιεί τη νόσο στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Στη ψωρίαση, ο ρυθμός παραγωγής των επιθηλιακών κυττάρων στο δέρμα είναι αυξημένος, σε σύγκριση με το φυσιολογικό δέρμα. Η διαφορά αυτή στους ρυθμούς αύξησης είναι η βάση για τη χρήση της μεθοτρεξάτης στον έλεγχο της ψωριασικής διεργασίας.

Η χορήγηση μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις, που ακολουθείται από τη διάσωση με φυλλινικό οξύ χρησιμοποιείται σαν ένα μέρος της θεραπείας ασθενών με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα.

Η βασική αρχή για τη θεραπεία με υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης βασίστηκε στην ιδέα της επιλεκτικής διάσωσης φυσιολογικών ιστών με φυλλινικό οξύ. Πιο πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης μπορούν επίσης να υπερνικήσουν την αντοχή στη μεθοτρεξάτη που προκαλείται από μείωση της ενεργητικής μεταφοράς, μείωση της συγγένειας με το ένζυμο «αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος», αυξημένα επίπεδα της αναγωγάσης του διϋδροφυλλικού οξέος που είναι αποτέλεσμα γενετικής ενίσχυσης, ή μείωση της πολυγλουταμίνισης της μεθοτρεξάτης. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός.

Δύο μελέτες σε παιδιά με όγκους (μία τυχαιοποιημένη και μία μη τυχαιοποιημένη) έδειξαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς υποτροπές σε ασθενείς με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα, όταν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης και θεραπεία διάσωσης με φυλλινικό οξύ χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα μετά τη χειρουργική εκτομή του αρχικού όγκου. Οι μελέτες αυτές δεν σχεδιάστηκαν για να αποδείξουν την ειδική συνεισφορά της θεραπείας με υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης/διάσωσης με φυλλινικό οξύ στην αποτελεσματικότητα του συνδυασμού. Παρόλα αυτά, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι υπάρχει τέτοια συνεισφορά από τις αναφορές αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία, ασθενών με μεταστατικό οστεοσάρκωμα, και από τις αναφορές εκτεταμένης νέκρωσης του

όγκου μετά από προεγχειρητική χορήγηση της θεραπείας αυτής σε ασθενείς με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα (βλ. παράγραφο 5.2).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Ταχεία και πλήρης απορρόφηση επιτυγχάνεται μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 0,25 έως 2 ώρες. Η απορρόφηση από το στόμα φαίνεται να είναι δοσο- εξαρτώμενη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε μία έως πέντε ώρες. Σε δόσεις 30 mg/m2 ή λιγότερο, η μεθοτρεξάτη απορροφάται γενικά καλά με μέση βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60%. Η απορρόφηση των δόσεων που υπερβαίνουν τα 80 mg/m2 είναι σημαντικά λιγότερη, πιθανώς λόγω κορεσμού.

Ωστόσο, ανιχνεύθηκε διακύμανση στην απορρόφηση της μεθοτρεξάτης σε άτομα που έλαβαν θεραπεία από του στόματος, εξαιτίας της επαγόμενης από το φάρμακο επιθηλιακής απογύμνωσης, των αλλαγών της κινητικότητας και των μεταβολών στην εντερική χλωρίδα. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν μετά από χορήγηση από του στόματος είναι ελαφρώς χαμηλότερα από εκείνα που ανιχνεύθηκαν μετά από ενδομυϊκή ένεση.

Στα παιδιά με λευχαιμία, η απορρόφηση από το στόμα φαίνεται ότι είναι δοσο-εξαρτώμενη και ποικίλλει πολύ (23% - 95%). Έχει αναφερθεί 20πλάσια διαφορά μεταξύ των υψηλότερων και χαμηλότερων επιπέδων (C :

max 0,11 έως 2,3 μm, μετά από δόση 20 mg/m2). Έχει επίσης αναφερθεί σημαντική διαφορά μεταξύ των ατόμων όσον αφορά στο χρόνο που κάνει το φάρμακο για να φτάσει στη μεγαλύτερη συγκέντρωση (T : 0,67-4 ώρες max μετά από μία δόση 15 mg/m2) και στο κλάσμα της δόσης που απορροφήθηκε. Έχει αναφερθεί ότι η απορρόφηση δόσεων μεγαλύτερων από 40 mg/m2 είναι σημαντικά μικρότερη από την απορρόφηση χαμηλότερων δόσεων.

Όπως και στα παιδιά με λευχαιμία, έχει αναφερθεί μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων, στις συγκεντρώσεις μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, σε παιδιά με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα. Μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης από του στόματος σε δόσεις από 6,4 έως 11,2 mg/m2/εβδομάδα σε παιδιά με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι μέσες τιμές των συγκεντρώσεων στο ορό ήταν 0,59 μm (διακύμανση από 0,03 έως 1,40) σε 1 ώρα, 0,44 μm (διακύμανση από 0,01 έως 1,00) σε 2 ώρες και 0,29 μm (διακύμανση 0,06 έως 0,58)

σε 3 ώρες. Σε παιδιά που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (6,3 έως 30 mg/m2) ή για νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (3,75 έως 26,2 mg/m2) ο τελικός χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε να κυμαίνεται από 0,7 έως 5,8 ώρες ή από 0,9 έως 2,3 ώρες αντίστοιχα.

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο αρχικός όγκος κατανομής είναι περίπου 0,18 l/kg (18% του βάρους σώματος) και ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 0,4-0,8 l/kg (40% - 80% του βάρους σώματος). Η μεθοτρεξάτη ανταγωνίζεται τις αναχθείσες ρίζες του φυλλικού οξέος για την ενεργητική μεταφορά δια μέσου των κυτταρικών μεμβρανών μέσω μίας ενεργούς διαδικασίας μεταφοράς με έναν μόνο μεταφορέα. Σε συγκέντρωση στο πλάσμα μεγαλύτερη από 100 μm, η παθητική διάχυση είναι η σημαντικότερη διαδικασία με την οποία μπορούν να επιτευχθούν αποτελεσματικές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις. Η μεθοτρεξάτη στον ορό είναι συνδεδεμένη με πρωτεΐνες κατά 50% περίπου. Εργαστηριακές μελέτες αποδεικνύουν ότι μπορεί να εκτοπισθεί από τα λευκώματα του πλάσματος και από ποικίλες ενώσεις όπως σουλφοναμίδες, σαλικυλικά, τετρακυκλίνες, χλωραμφαινικόλη, και φαινυτοΐνη.

Η μεθοτρεξάτη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς του σώματος με μέγιστες συγκεντρώσεις στους νεφρούς, στη χοληδόχο κύστη, στη σπλήνα, στο ήπαρ και στο δέρμα. Η μεθοτρεξάτη σε θεραπευτικές δόσεις δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν δίνεται από το στόμα ή παρεντερικά.

Υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορεί να επιτευχθούν με ενδορραχιαία χορήγηση.

Μικρές ποσότητες έχουν ανιχνευθεί στη σίελο και το μητρικό γάλα. Το φάρμακο διαπερνά το φραγμό του πλακούντα.

Η μεθοτρεξάτη εισέρχεται βραδέως εντός διαμερισμάτων τρίτου χώρου συλλογής υγρού, όπως οι πλευριτικές συλλογές, ο ασκίτης και το έντονο οίδημα των ιστών.

Στους σκύλους, οι συγκεντρώσεις στο ενδοαρθρικό υγρό ύστερα από χορήγηση της δόσης από το στόμα ήταν υψηλότερες στις αρθρώσεις με φλεγμονή, από ότι σε αυτές χωρίς. Αν και τα σαλικυλικά δεν εμποδίζουν αυτή τη διαπερατότητα, προηγούμενη θεραπεία με πρεδνιζόνη ελάττωσε τη διαπερατότητα στις αρθρώσεις με φλεγμονή στο επίπεδο των φυσιολογικών αρθρώσεων.

Βιομετασχηματισμός Σε χαμηλές δόσεις η μεθοτρεξάτη δε φαίνεται να υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό. Μετά από θεραπεία υψηλής δόσης η μεθοτρεξάτη υφίσταται ηπατικό και ενδοκυτταρικό μεταβολισμό σε πολυγλουταμικές μορφές οι οποίες μπορούν να μετατραπούν σε μεθοτρεξάτη με υδρολυτικά ένζυμα. Αυτά τα πολυγλουταμικά δρουν ως αναστολείς της διϋδροφυλλικής αναγωγάσης και της θυμιδυλικής συνθετάσης. Μικρές ποσότητες των πολυγλουταμικών της μεθοτρεξάτης μπορεί να παραμείνουν στους ιστούς για παρατεταμένες περιόδους. Η κατακράτηση και η παρατεταμένη φαρμακευτική δράση των ενεργών αυτών μεταβολιτών ποικίλλουν μεταξύ των διάφορων κυττάρων, ιστών και όγκων.

Ένα μικρό ποσοστό μπορεί να μεταβολιστεί σε 7-υδροξυμεθοτρεξάτη στις δόσεις που συνήθως χορηγούνται.

Η συσσώρευση αυτού του μεταβολίτη μπορεί να είναι σημαντική στη θεραπεία υψηλών δόσεων που χρησιμοποιούνται στο οστεογενές σάρκωμα. Η διαλυτότητα της 7-υδροξυμεθοτρεξάτης στο νερό είναι 3-5 φορές χαμηλότερη από την αρχική ουσία. Η μεθοτρεξάτη μεταβολίζεται εν μέρει από την εντερική χλωρίδα μετά από χορήγηση από το στόμα.

Ημιπερίοδος ζωής - Η τελική ημιπερίοδος ζωής που έχει αναφερθεί για τη μεθοτρεξάτη είναι περίπου 3 έως 10 ώρες για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για ψωρίαση, ή ρευματοειδή αρθρίτιδα ή χαμηλή δόση αντινεοπλασματικής θεραπείας (λιγότερο από 30 mg/m2). Για ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης, η τελική ημιπερίοδος ζωής είναι 8 έως 15 ώρες.

Σε παιδιά που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (6,3 έως 30 mg/m2) ή για νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (3,75 έως 26,2 mg/m2), ο τελικός χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε ότι κυμαίνεται από 0,7 έως 5,8 ώρες ή 0,9 έως 2,3 ώρες, αντίστοιχα.

Αποβολή Η αποβολή από τους νεφρούς είναι η σημαντικότερη οδός αποβολής και εξαρτάται από τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης. Με την ενδοφλέβια χορήγηση, αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα μέσα σε 24 ώρες το 80%

- 90% της χορηγούμενης δόσης, ακολουθούμενο από αποβολή 1-2% της δόσης διατήρησης καθημερινά.

Υπάρχει περιορισμένη αποβολή από τα χοληφόρα που υπολογίζεται σε 10% ή λιγότερο της χορηγούμενης δόσης. Θεωρείται ότι υπάρχει εντεροηπατική κυκλοφορία της μεθοτρεξάτης.

Η απέκκριση δια των νεφρών γίνεται με σπειραματική διήθηση και ενεργητική σωληναριακή απέκκριση από τους νεφρούς. Μη-γραμμική μείωση λόγω κορεσμού από την επαναρρόφηση από το νεφρό έχει παρατηρηθεί σε ψωριασικούς ασθενείς σε δόσεις 7,5-30 mg. Μείωση της νεφρικής λειτουργίας, και παράλληλη χρήση φαρμάκων όπως τα ασθενή οργανικά οξέα που επίσης υφίστανται σωληναριακή απέκκριση, μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα. Έχει αναφερθεί άριστη συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της μεθοτρεξάτης και της κάθαρσης της ενδογενούς κρεατινίνης.

Ο μέσος όρος της συνολικής κάθαρσης της μεθοτρεξάτης είναι 12 L/h, αλλά οι ρυθμοί κάθαρσης ποικίλλουν ευρέως και γενικά μειώνονται σε υψηλότερες δόσεις. Η καθυστερημένη κάθαρση του φαρμάκου έχει αναγνωριστεί σαν ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που είναι υπεύθυνοι για την τοξικότητά του.

Εκτιμάται ότι η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης στους φυσιολογικούς ιστούς εξαρτάται περισσότερο από τη διάρκεια της έκθεσης στο φάρμακο παρά από τα μέγιστα επίπεδα που επιτυγχάνονται. Όταν ένας ασθενής έχει επιβράδυνση της απέκκρισης του φαρμάκου λόγω κατασταλμένης νεφρικής λειτουργίας, διήθησης σε τρίτους χώρους, ή από άλλες αιτίες, οι συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα μπορεί να παραμείνουν αυξημένες για παρατεταμένες Η πιθανότητα τοξικότητας λόγω χορήγησης μεγάλης δόσης ή επιβράδυνσης της αποβολής ελαττώνεται με τη χορήγηση φυλλινικού οξέος κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης της απέκκρισης της μεθοτρεξάτης από το πλάσμα.

Ο φαρμακοκινητικός έλεγχος των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα μπορεί να βοηθήσει στο να αναγνωριστούν οι ασθενείς εκείνοι που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για τοξικότητα από μεθοτρεξάτη και να βοηθήσει στον κατάλληλο καθορισμό της δόσης του φυλλινικού οξέος.

Κατευθυντήριες γραμμές για έλεγχο των επιπέδων της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, και για ρύθμιση της δοσολογίας του φυλλινικού οξέος προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος της τοξικότητας της μεθοτρεξάτης, παρατίθενται στο κεφάλαιο «Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης».

Η μεθοτρεξάτη έχει ανευρεθεί στο μητρικό γάλα. Η μεγαλύτερη συγκέντρωση που βρέθηκε ποτέ στο ανθρώπινο γάλα έναντι του πλάσματος ήταν 0,08:1.

Επίδραση της τροφής Η βιοδιαθεσιμότητα της χορηγούμενης από το στόμα μεθοτρεξάτης δεν ελαττώνεται με την τροφή και η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση και γονιδιοτοξικότητα Η μεθοτρεξάτη έχει αξιολογηθεί σε αρκετές μελέτες με ζώα για καρκινογόνο δυναμικό με αποτελέσματα μη επαρκή. Παρόλο που υπάρχουν ενδείξεις ότι η μεθοτρεξάτη προκαλεί χρωμοσωμική βλάβη στα σωματικά κύτταρα των ζώων και στα κύτταρα του μυελού των οστών του ανθρώπου, η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών παραμένει ασαφής.

Η ενδοπεριτοναϊκή LD της μεθοτρεξάτης ήταν 94 και 6 έως 25 mg/kg για ποντίκια και αρουραίους, αντίστοιχα. Η LD από του στόματος της ένωσης σε αρουραίους ήταν 180 mg/kg. Η ανοχή στη μεθοτρεξάτη αυξήθηκε στα ποντίκια με την ηλικία. Σε σκύλους, η ενδοφλέβια δόση των 50 mg/kg ήταν θανατηφόρα. Οι κύριοι στόχοι μετά από άπαξ δόση ήταν το αιμολεμφοποιητικό σύστημα και ο γαστρεντερικός σωλήνας.

Διερευνήθηκαν οι τοξικές επιδράσεις σε ποντίκια και αρουραίους μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μεθοτρεξάτης. Οι κύριοι στόχοι της μεθοτρεξάτης στα ανωτέρω είδη ζώων ήταν το αιμολεμφοποιητικό σύστημα, ο γαστρεντερικός σωλήνας, ο πνεύμονας, το ήπαρ, ο νεφρός, οι όρχεις και το δέρμα. Η ανοχή των ποντικών σε χρόνιες δόσεις μεθοτρεξάτης αυξήθηκε με την ηλικία.

Non - Hodgkin λέμφωμα και άλλα νεοπλάσματα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης από το στόμα. Υπάρχουν όμως περιστατικά όπου κακοήθες λέμφωμα εμφανίστηκε κατά τη θεραπεία με χαμηλή δοσολογία μεθοτρεξάτης και το οποίο υποχώρησε τελείως με τη διακοπή της μεθοτρεξάτης χωρίς να χρειαστεί θεραπεία κατά του λεμφώματος.

Η μεθοτρεξάτη προκαλεί εμβρυοτοξικότητα, έκτρωση, και βλάβες στο έμβρυο του ανθρώπου. Έχει επίσης αναφερθεί ότι προκαλεί υπογονιμότητα, ολιγοσπερμία και διαταραχή της εμμηνορρυσίας σε ενήλικες ασθενείς, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για μία σύντομη περίοδο μετά τη διακοπή της.

Για τους λόγους αυτούς πρέπει να υπολογιστεί το όφελος έναντι των πιθανών κινδύνων πριν χρησιμοποιηθεί η μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, ειδικά στα παιδιά και τους νεαρούς ενήλικες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία για την εκ του στόματος χορηγούμενης μορφή

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C.

Να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Πλαστικά φιαλίδια με πλαστικό πώμα.

Κυψέλες (blister) από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος που περιέχουν 25 δισκία.

Σε κάθε συσκευασία περιέχονται 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Χειρισμός Τα άτομα που έρχονται σε επαφή με αντικαρκινικά φάρμακα ή εργάζονται σε χώρους όπου γίνεται χρήση τέτοιων φαρμάκων μπορεί να υποστούν έκθεση στα σκευάσματα αυτά μέσω του αέρα ή μέσω απευθείας επαφής με μολυσμένα από τα φάρμακα αντικείμενα. Οι δυνητικές αρνητικές συνέπειες για την υγεία μπορούν να περιορισθούν με τη συμμόρφωση με τις διαδικασίες των ιδρυμάτων όπου διακινούνται τα φάρμακα αυτά, με τις δημοσιευμένες κατευθυντήριες οδηγίες και με τους ισχύοντες τοπικούς κανονισμούς για την παρασκευή, χορήγηση, μεταφορά και απόρριψη επικίνδυνων φαρμακευτικών σκευασμάτων. Δεν υπάρχει γενική συμφωνία για το κατά πόσο όλες οι ενδεικνυόμενες από τους κανονισμούς διαδικασίες είναι απαραίτητες ή κατάλληλες.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pfizer Ελλάς A.E.

Λ. Μεσογείων 243 154 51, Νέο Ψυχικό, Αθήνα Τηλ. 210 6785800 Κύπρος - Τοπικός αντιπρόσωπος:

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)

Τηλ.: +357 22 817690

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

46353/21-09-2009 Κύπρος:

2904

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ελλάδα:

03 Απριλίου 1972

Κύπρος:

04 Ιουλίου 1972

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Ελλάδα:

21 Σεπτεμβρίου 2009

Κύπρος: 07 Δεκεμβρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ