MEZAVANT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Mezavant 1200 mg, γαστροανθεκτικά δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 1200 mg μεσαλαζίνη (mesalazine).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικά δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Καστανοκόκκινο, ελλειψοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (διαστάσεις 20,5 × 9,5 × 7,5 mm), που φέρει χαραγή στη μία όψη με την ένδειξη S476.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων (>65 ετών)

Για την επαγωγή και τη διατήρηση κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια, ενεργή ελκώδη κολίτιδα.

Παιδιά και ενήλικες (βάρους άνω των 50 kg και ηλικίας 10 ετών και άνω)

Για την επαγωγή και τη διατήρηση της κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια, ενεργή ελκώδη κολίτιδα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Mezavant ενδείκνυται για χορήγηση από το στόμα άπαξ ημερησίως. Τα δισκία δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να μασιούνται και θα πρέπει να λαμβάνονται με φαγητό.

Για επαγωγή της ύφεσης: Πρέπει να χορηγούνται 2,4 g έως 4,8 g (δύο έως τέσσερα δισκία) άπαξ ημερησίως. Η μέγιστη δόση των 4,8 g/ημέρα συνιστάται για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε μικρότερες δόσεις μεσαλαζίνης. Όταν χρησιμοποιείται η μέγιστη δόση (4,8 g/ημέρα) η επίδραση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται σε 8 εβδομάδες.

Για διατήρηση της ύφεσης: Πρέπει να χορηγούνται 2,4 g (δύο δισκία) άπαξ ημερησίως.

Παιδιά και έφηβοι (βάρους άνω των 50 kg και ηλικίας 10 ετών και άνω)

Για την επαγωγή ύφεσης (πρώτες 8 εβδομάδες): Πρέπει να χορηγούνται 2,4 g έως 4,8 g (δύο έως τέσσερα δισκία) άπαξ ημερησίως.

Για τη διατήρηση της ύφεσης: Πρέπει να χορηγούνται 2,4 g (δύο δισκία) άπαξ ημερησίως.

Τα δισκία μεσαλαζίνης 1200mg δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται από παιδιατρικούς ασθενείς βάρους 50 kg ή λιγότερο, ούτε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται από παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες της μεσαλαζίνης σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

Ιστορικό υπερευαισθησίας σε σαλικυλικά (συμπεριλαμβανομένης της μεσαλαζίνης) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που παρατίθενται στην παράγραφο 6.1.

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30 ml/min/1,73 m2) και/ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της νεφροπάθειας με ελάχιστες αλλοιώσεις, της οξείας/χρόνιας διάμεσης νεφρίτιδας και της νεφρικής δυσλειτουργία έχουν συσχετιστεί με σκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη και προφάρμακα της μεσαλαζίνης. Το Mezavant πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται να γίνεται εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς και τουλάχιστον δύο φορές το χρόνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, βασιζόμενοι στην κλινική εκτίμηση και λαμβάνοντας υπόψη τη νεφρική λειτουργία αναφοράς πριν την έναρξη της θεραπείας. Η θεραπεία με μεσαλαζίνη θα πρέπει να διακόπτεται εάν επιδεινωθεί η νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με χρόνια ανεπάρκεια πνευμονικής λειτουργίας, ειδικά με άσθμα, κινδυνεύουν να εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας και πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Έχουν αναφερθεί σπανίως σοβαρές δυσκρασίες του αίματος μετά από θεραπεία με μεσαλαζίνη. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει ανεξήγητη αιμορραγία, μώλωπες, πορφύρα, αναιμία, πυρετό ή κυνάγχη, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν αιματολογικές εξετάσεις. Εάν υπάρχει υποψία δυσκρασίας αίματος, η θεραπεία θα πρέπει να τερματιστεί (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Προκαλούμενες από τη μεσαλαζίνη καρδιακές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (μυοκαρδίτιδα και περικαρδίτιδα) έχουν αναφερθεί σπάνια με Mezavant και με άλλα σκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη. Θα πρέπει να δοθεί προσοχή στη συνταγογράφηση αυτού του φαρμάκου σε ασθενείς με προδιάθεση ανάπτυξης μυοκαρδίτιδας ή περικαρδίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία για αντίδραση υπερευαισθησίας αυτής της μορφής, δεν πρέπει να δοθούν ξανά σκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη.

Κατά τη θεραπεία με μεσαλαζίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΔΑΕ) όπως μεταξύ άλλων φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN).

Η χρήση της μεσαλαζίνης πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη εμφάνιση ενδείξεων και συμπτωμάτων σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως δερματικού εξανθήματος, βλαβών στους βλεννογόνους ή οποιασδήποτε άλλης ένδειξης υπερευαισθησίας.

Η μεσαλαζίνη έχει συσχετιστεί με ένα σύνδρομο οξείας δυσανεξίας που μπορεί να είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί από αναζωπύρωση της φλεγμονώδους ασθένειας των εντέρων. Αν και η ακριβής συχνότητα εμφάνισης δεν έχει καθοριστεί, έχει παρουσιαστεί στο 3% των ασθενών σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με μεσαλαζίνη ή σουλφασαλαζίνη. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κράμπες, οξύ κοιλιακό άλγος και αιμορραγική διάρροια, κάποιες φορές πυρετό, κεφαλαλγία και εξάνθημα. Εάν υπάρχει υποψία συνδρόμου οξείας δυσανεξίας, απαιτείται άμεση διακοπή της θεραπείας και δεν πρέπει να δοθούν ξανά σκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη.

Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που λαμβάνουν σκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση της μεσαλαζίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Θα πρέπει να δοθεί προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που έχουν αλλεργία στη σουλφασαλαζίνη λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου διασταυρούμενων αντιδράσεων ευαισθησίας μεταξύ της σουλφασαλαζίνης και της μεσαλαζίνης.

Οργανική ή λειτουργική απόφραξη στην ανώτερη γαστρεντερική οδό ενδέχεται να καθυστερήσει την έναρξης της δράσης του προϊόντος.

Έχει αναφερθεί ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση (ψευδοόγκος εγκεφάλου) σε ασθενείς που λάμβαναν μεσαλαζίνη. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για σημεία και συμπτώματα της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένων της έντονης ή υποτροπιάζουσας κεφαλαλγίας, των οπτικών διαταραχών ή των εμβοών. Εάν εμφανιστεί ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της μεσαλαζίνης.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μέγιστη συνιστώμενη δόση (4 δισκία), δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

Με τη χρήση μεσαλαζίνης έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρολιθίασης, περιλαμβανομένων λίθων 100% μεσαλαζίνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται να διασφαλίζεται η επαρκής πρόσληψη υγρών.

Παρέμβαση στις εργαστηριακές εξετάσεις Η χρήση μεσαλαζίνης ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς αυξημένα αποτελέσματα δοκιμασιών όταν μετράται η νορμετανεφρίνη ούρων μέσω υγρής χρωματογραφίας με ηλεκτροχημική ανίχνευση, εξαιτίας της ομοιότητας στα χρωματογραφήματα του κύριου μεταβολίτη της νορμετανεφρίνης και της μεσαλαζίνης, του Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικού οξέος (N-Ac-5-ASA). Ένας διαφορετικός επιλεκτικός προσδιορισμός για τη νορμετανεφρίνη θα πρέπει να μελετηθεί.

Η μεσαλαζίνη ενδέχεται να προκαλέσει κόκκινο-καφέ δυσχρωματισμό των ούρων μετά από επαφή με λευκαντικό υποχλωριώδους νατρίου (π.χ., σε τουαλέτες που καθαρίζονται με υποχλωριώδες νάτριο που περιέχεται σε ορισμένα λευκαντικά).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων σε υγιή ενήλικα άτομα έχουν πραγματοποιηθεί με το Mezavant προκειμένου να διερευνηθεί οποιαδήποτε επίδραση της μεσαλαζίνης στη φαρμακοκινητική και την ασφάλεια τριών κοινώς χρησιμοποιούμενων αντιβιοτικών. Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις της μεσαλαζίνης με αμοξυκιλλίνη, μετρονιδαζόλη ή σουλφαμεθοξαζόλη.

Ωστόσο, οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων έχουν αναφερθεί για προϊόντα που περιέχουν μεσαλαζίνη.

• Συνιστάται προσοχή στην περίπτωση συγχορήγησης μεσαλαζίνης με γνωστούς νεφροτοξικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ)

και της αζαθιοπρίνης καθώς ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων νεφρικών αντιδράσεων.

• Η μεσαλαζίνη αναστέλλει τη μεθυλτρανσφεράση της θειοπουρίνης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αζαθιοπρίνη ή 6-μερκαπτοπουρίνη και/ή οποιεσδήποτε δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι προκαλούν μυελοτοξικότητα, συνιστάται προσοχή στην περίπτωση συγχορήγησης μεσαλαζίνης καθώς ενδέχεται να αυξηθεί το ενδεχόμενο δυσκρασίας του αίματος, ανεπάρκειας του μυελού των οστών, καθώς και συναφών επιπλοκών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

• Η χορήγηση με αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης, π.χ. βαρφαρίνη, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αντιπηκτική δραστηριότητα. Ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται στενά αν ο συνδυασμός αυτός είναι αναγκαίος.

Συνιστάται η χορήγηση του Mezavant με φαγητό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη μεσαλαζίνη κατά τη διάρκεια της κύησης. Η μεσαλαζίνη διαπερνά τον πλακούντα, αλλά παρέχει εμβρυϊκές συγκεντρώσεις πολύ μικρότερες από αυτές που εμφανίζονται στη θεραπευτική χρήση σε ενηλίκους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιδράσεις της μεσαλαζίνης στην κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Ανεπιθύμητες εκβάσεις (συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών στις αιματολογικές μετρήσεις όπως λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία) αναφέρθηκαν σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εκτέθηκαν στη μεσαλαζίνη κατά τη διάρκεια της κύησης. Η μεσαλαζίνη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις μεσαλαζίνης.

Θηλασμός Η μεσαλαζίνη απεκκρίνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα. Η ακετυλιωμένη μορφή της μεσαλαζίνης απεκκρίνεται σε υψηλότερη συγκέντρωση στο μητρικό γάλα. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η μεσαλαζίνη χρησιμοποιείται κατά τη γαλουχία και μόνο εφόσον τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Σε βρέφη που θηλάζουν αναφέρθηκαν σποραδικά επεισόδια οξείας διάρροιας.

Γονιμότητα Δεδομένα σχετικά με τη μεσαλαζίνη δεν εμφανίζουν καμία μόνιμη επίδραση στην ανδρική γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η μεσαλαζίνη θεωρείται ότι έχει ασήμαντη επίδραση σε αυτές τις ικανότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ) εντός της κοινή ανάλυσης ασφάλειας κλινικών μελετών με Mezavant, συμπεριλαμβάνοντας 3.611 ασθενείς, ήταν η κολίτιδα (συμπεριλαμβάνοντας την ελκώδη κολίτιδα) 5,8%, το κοιλιακό άλγος 4,9%, η κεφαλαλγία 4,5%, η μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας 2,1%, η διάρροια 2,0% και η ναυτία 1,9%.

Το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι συνεπές με το προφίλ ασφάλειας στις μελέτες σε ενήλικες, καθώς και με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναγράφονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (βλ. πίνακα παρακάτω).

Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναγράφονται υπό επικεφαλίδες συχνότητας χρησιμοποιώντας τις κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

*Βλ. παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Φωτοευαισθησία Έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές αντιδράσεις σε ασθενείς με προϋπάρχουσες δερματικές παθήσεις όπως ατοπική δερματίτιδα και ατοπικό έκζεμα.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ)

Κατά τη θεραπεία με μεσαλαζίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΔΑΕ), μεταξύ των οποίων φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Το Mezavant είναι ένα αμινοσαλικυλικό και οι ενδείξεις τοξικότητας από σαλικυλικά περιλαμβάνουν εμβοές, ίλιγγο, κεφαλαλγία, σύγχυση, υπνηλία, πνευμονικό οίδημα, αφυδάτωση ως αποτέλεσμα εφίδρωσης, διάρροια και έμετο, υπογλυκαιμία, υπεραερισμό, διαταραχή στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και του pH του αίματος και υπερθερμία.

Η συμβατική θεραπεία για τοξικότητα σαλικυλικών μπορεί να είναι επωφελής στην περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας. Η υπογλυκαιμία και η διαταραχή υγρών και ηλεκτρολυτών θα πρέπει να διορθωθεί με χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής νεφρική λειτουργία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αμινοσαλικυλικό οξύ και παρόμοιοι παράγοντες Κωδικός ATC: A07E C02 Μηχανισμός δράσης Η μεσαλαζίνη είναι ένα αμινοσαλικυλικό. Ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται να έχει τοπική αντιφλεγμονώδη επίδραση στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου. Η βλεννώδης παραγωγή μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος μέσω των οδών κυκλοοξυγενάσης και λιποξυγενάσης είναι αυξημένη σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο των εντέρων και είναι πιθανό η μεσαλαζίνη να μειώνει τη φλεγμονή, εμποδίζοντας την παραγωγή κυκλοοξυγενάσης και αναστέλλοντας την παραγωγή προσταγλαδίνης στο κόλον. Η μεσαλαζίνη έχει τη δυνατότητα αναστολής της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κB (NFкB) και συνεπώς της παραγωγής βασικών προφλεγμονωδών κυτοκινών. Τελευταία, έχει προταθεί ότι η ανεπάρκεια των πυρηνικών υποδοχέων PPAR-γ, (γ-μορφή των ενεργοποιημένων από πολλαπλασιαστές υποδοχέων υπεροξυσωματίων) μπορεί να ευθύνεται για την ελκώδη κολίτιδα. Οι αγωνιστές υποδοχέων PPAR-γ έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στην ελκώδη κολίτιδα και συσσωρεύονται ενδείξεις ότι ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης μπορεί να διαμεσολαβείται από υποδοχείς PPAR-γ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το δισκίο Mezavant περιέχει έναν πυρήνα μεσαλαζίνης (5-αμινοσαλικυλικό οξύ) 1,2g, διαμορφωμένο σε ένα σύστημα πολλαπλών μητρών. Αυτό το σύστημα είναι επικαλυμμένο με Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:1) και Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:2), που είναι σχεδιασμένα για να καθυστερούν την απελευθέρωση μεσαλαζίνης έως την έκθεση του δισκίου σε περίπου pH 7.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Το Mezavant ερευνήθηκε σε δύο παρόμοια σχεδιασμένες, φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (SPD476-301 και SPD476-302) σε 623 τυχαιοποιημένους ασθενείς με ήπια έως μέτρια, ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Η χορήγηση Mezavant 2,4 g/ημέρα και 4,8 g/ημέρα χορηγούμενο με φαγητό σημείωσε στατιστική υπεροχή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση από ελκώδη κολίτιδα μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων.

Χρησιμοποιώντας το Δείκτη Δραστηριότητας Ελκώδους Κολίτιδας (UC-DAI) η ύφεση καθορίστηκε ως βαθμολογία UC-DAI ≤1 με βαθμολογία 0 για αιμορραγία του ορθού και συχνότητα αφόδευσης και τουλάχιστον 1 μονάδα μείωση στη βαθμολογία σιγμοειδοσκόπησης από τη βάση αναφοράς. Η μελέτη SPD476-302 περιλάμβανε ένα μέσο σύγκρισης, τροποποιημένη αποδέσμευση μεσαλαζίνης pH7- εξαρτώμενη σε 2,4 g/ημέρα (0,8 g χορηγούμενα σε 3 διαιρεμένες δόσεις) ως τμήμα εσωτερικής αναφοράς της μελέτης. Στην κύρια μεταβλητή της ύφεσης, επιτεύχθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα:

#Με βάση τον πληθυσμό ΙΤΤ, *Στατιστικά διαφορετικό από εικονικό φάρμακο (p<0,025), NS Ασήμαντο (p>0,05)

Διεξήχθη μια φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων σε 107 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως και 17 ετών (συμπεριλαμβανομένων) με ήπια έως μέτρια ελκώδη κολίτιδα για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Mezavant τόσο στη διπλά τυφλή οξεία (Double-Blind Acute, DBA) φάση όσο και στη φάση διπλά τυφλής διατήρησης (Double-Blind Maintenance, DBM). Στους ασθενείς χορηγήθηκε δόση μεσαλαζίνης χαμηλού ή υψηλού βάρους, κατά τέσσερις ομάδες βάρους: 18 kg έως 23 kg (n=3), > 23 kg έως 35 kg (n=9), > 35 kg έως 50 kg (n=29) και > 50 kg έως 90 kg (n=66). Η χαμηλή δόση κυμάνθηκε από 900 mg/ημέρα έως 2.400 mg/ημέρα και η υψηλή δόση κυμάνθηκε από 1.800 mg/ημέρα έως 4.800 mg/ημέρα. Τα κλινικά αποτελέσματα των δισκίων μεσαλαζίνης 1200 mg αξιολογήθηκαν σε 66 άτομα > 50 kg έως 90 kg στο ηλικιακό εύρος 10 έως 17 ετών.

Το κύριο τελικό σημείο των διπλά τυφλών φάσεων θεραπείας καθορίστηκε με όρους κλινικής ανταπόκρισης. Ως κλινική ανταπόκριση ορίστηκε η βαθμολογία 1 στον μερικό Δείκτη Ενεργότητας Νόσου της Ελκώδους Κολίτιδας (UC-DAI), με βαθμολογία 0 για ορθική αιμορραγία και 1 για συχνότητα κενώσεων και συνολική αξιολόγηση ιατρού = 0.

Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας στη φάση DBA, στο 37,0% των ασθενών επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση στο σκέλος χαμηλής δόσης σε σύγκριση με το 65,4% των ασθενών στο σκέλος υψηλής δόσης. Τα ποσοστά ανταπόκρισης την Eβδομάδα 8 σε αυτά τα σκέλη δόσης ήταν 50,0% και 56,3% αντίστοιχα σε άτομα βάρους >50 kg έως ≤90 kg που έλαβαν δισκία μεσαλαζίνης των 1200 mg. Στη φάση DBM, μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας, στο 54,8% των ασθενών διατηρήθηκε η κλινική ανταπόκριση στο σκέλος χαμηλής δόσης σε σύγκριση με το 53,3% στο σκέλος υψηλής δόσης. Το ποσοστό ανταπόκρισης την Eβδομάδα 26 ήταν 50% και στα δύο σκέλη δόσης σε άτομα βάρους >50 kg έως ≤90 kg που έλαβαν δισκία μεσαλαζίνης των 1200 mg. Η μελέτη δεν είχε στατιστική ισχύ για την αξιολόγηση των διαφορών μεταξύ της χαμηλής δόσης και της υψηλής δόσης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης (5-ASA) δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται ότι το φάρμακο δρα τοπικά και επομένως, η κλινική αποτελεσματικότητα της μεσαλαζίνης δεν συσχετίζεται με το φαρμακοκινητικό προφίλ. Μία κύρια οδός κάθαρσης της μεσαλαζίνης είναι μέσω του μεταβολισμού σε Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ (N-Ac-5-ASA), το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό.

Απορρόφηση Μελέτες με γάμμα-σπινθηρογράφημα έχουν δείξει ότι μια απλή δόση μεσαλαζίνης 1,2 g διήλθε ταχύτατα και ανέπαφη μέσω της ανώτερης γαστρεντερικής οδού υγιών εθελοντών που δεν είχαν λάβει τροφή.

Οι εικόνες του σπινθηρογραφήματος έδειξαν ίχνη ενός ραδιοσημασμένου ιχνηθέτη μέσω του κόλου, υποδηλώνοντας ότι η μεσαλαζίνη είχε διασκορπιστεί σε ολόκληρη αυτή την περιοχή της γαστρεντερικής οδού. Πλήρης αποδόμηση της μεσαλαζίνης και πλήρης απελευθέρωση μεσαλαζίνης προέκυψε μετά από περίπου 17,4 ώρες.

Η ολική απορρόφηση μεσαλαζίνης από τα 2,4 g ή 4,8 g χορηγούμενης μεσαλαζίνης άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, βρέθηκε να είναι περίπου 21-22% της χορηγούμενης δόσης.

Σε μια μελέτη μονήρους δόσης, 1,2 g, 2,4 g και 4,8 g μεσαλαζίνης χορηγήθηκε σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας. Οι συγκεντρώσεις μεσαλαζίνης πλάσματος ανιχνεύτηκαν μετά από 2 ώρες και έφτασαν σε ένα μέγιστο σε 9-12 ώρες κατά μέσο όρο για τις δόσεις που μελετήθηκαν. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ποικίλλουν ιδιαίτερα μεταξύ ατόμων. Η συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη αναφορικά με την συσχέτιση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) και το χρόνο ήταν δοσοεξαρτώμενη μεταξύ δόσεων 1,2 g και 4,8 g μεσαλαζίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (C ) μεσαλαζίνης αυξήθηκαν περίπου κατά δοσοεξαρτώμενο max τρόπο μεταξύ δόσεων 1,2 g και 2,4 g και όχι πλήρως αναλογικά μεταξύ 2,4 g και 4,8 g μεσαλαζίνης, με την κανονικοποιημένη τιμή σε δόση 4,8 g να αντιπροσωπεύει, κατά μέσο όρο, το 74% αυτής σε 2,4 g, με βάση γεωμετρικές μέσες τιμές.

Σε μια μονήρων και πολλαπλών δόσεων φαρμακοκινητική μελέτη μεσαλαζίνης κατά την οποία χορηγήθηκαν 2,4 και 4,8 g με τυπικά γεύματα σε 56 υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις της μεσαλαζίνης στο πλάσμα ήταν εντοπίσιμες μετά από 4 ώρες και έγιναν μέγιστες έως και 8 ώρες μετά τη μονήρη δόση. Σε σταθερή κατάσταση (που επιτυγχάνεται γενικά έως και 2 ημέρες μετά τη δοσολογία), η συγκέντρωση 5-ASA ήταν 1,1 έως 1,4 φορές πάνω από την αναμενόμενη για τη δόση των 2,4 g και 4,8 g αντιστοίχως, με βάση τη φαρμακοκινητική της μονήρους δόσης.

Η χορήγηση μιας μονήρους δόσης μεσαλαζίνης 4,8 g με ένα ιδιαίτερα λιπαρό γεύμα κατέληξε σε περαιτέρω καθυστέρηση της απορρόφησης και τα επίπεδα μεσαλαζίνης πλάσματος ήταν ανιχνεύσιμα μετά από περίπου 4 ώρες από τη χορήγηση της δόσης. Ωστόσο, ένα ιδιαίτερα λιπαρό γεύμα αύξησε τη συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη (μέση C κατά 91%, μέση AUC 16%) σε σύγκριση με τα max αποτελέσματα σε κατάσταση νηστείας. Η μεσαλαζίνη χορηγήθηκε μαζί με τροφή στις δοκιμές Φάσης 3.

Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη μονήρους δόσης μεσαλαζίνης, 4,8g χορηγήθηκαν σε κατάσταση νηστείας σε 71 υγιείς εθελοντές, άντρες και γυναίκες (28 νέους, (18-35 ετών), 28 ηλικιωμένους (65- 75 ετών) και 15 ηλικιωμένους (>75 ετών)). Η μεγαλύτερη ηλικία οδήγησε σε αυξημένη συστηματική έκθεση (έως περίπου διπλάσια, με βάση την AUC , AUC και C ) σε μεσαλαζίνη και τον 0-t 0-∞ max μεταβολίτη της N-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ, αλλά δεν επηρεάστηκε το ποσοστό μεσαλαζίνης που απορροφήθηκε. Η μεγαλύτερη ηλικία οδήγησε σε βραδύτερη εμφανή απομάκρυνση της μεσαλαζίνης, αν και υπήρξε υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Οι συστηματικές εκθέσεις σε μεμονωμένα άτομα σχετίζονταν αντιστρόφως ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία, όπως αυτή αξιολογήθηκε από την υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης.

Σε μια φάσης 1, πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (SPD476 112) σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως 17 ετών) που διαγνώστηκαν με UC, η δοσολογία της μεσαλαζίνης στρωματοποιήθηκε κατά βάρος. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1 από 3 πιθανές θεραπείες: 30, 60 ή 100 mg/kg/ημέρα.

Στους ασθενείς χορηγήθηκε συνολική δόση μεταξύ 900 και 4.800 mg μεσαλαζίνης ανά ημέρα για 7 ημέρες.

Η φαρμακοκινητική σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά την Ημέρα 5 για όλες τις δόσεις. Την Ημέρα 7, η συστηματική έκθεση σε 5-ASA, όπως μετρήθηκε από τη μέση τιμή AUC και C , αυξήθηκε ss max,ss ανάλογα με την αύξηση της δόσης, κατά τη χορήγηση 30 έως 60 mg/kg/ημέρα μεσαλαζίνης. Μεταξύ των 60 και των 100 mg/kg/ημέρα, η συστηματική έκθεση της μεσαλαζίνης αυξήθηκε με μη αναλογικό τρόπο. Το μέσο ποσοστό απορρόφησης της μεσαλαζίνης (με βάση την ανάκτηση στα ούρα) ήταν παρόμοιο στις δόσεις των 30 και 60 mg/kg/ημέρα, δηλαδή 29,4% και 27,0%, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με το ποσοστό απορρόφησης της δόσης της μεσαλαζίνης σε ενήλικες από μια προηγούμενη μελέτη (SPD476-105), με τιμές που κυμαίνονται σε 17-22% για τους ενήλικες άνδρες και 24-32% για τις ενήλικες γυναίκες.

Το ποσοστό απορρόφησης της μεσαλαζίνης ήταν χαμηλότερο στα 100 mg/kg/ημέρα 5-ASA (22,1%).

Δεν παρατηρήθηκε διακριτή διαφορά στη συστηματική έκθεση σε 5-ASA (και N-Ac-5-ASA) μεταξύ παιδιών (ηλικίας 5 έως 12 ετών) και εφήβων (ηλικίας 13 έως 17 ετών) στο συγκεκριμένο υπόδειγμα δοσολογίας με βάση το βάρος (δηλ. mg/kg).

Κατανομή Μετά τη χορήγηση μεσαλαζίνης το προφίλ κατανομής της μεσαλαζίνης θεωρείται ότι είναι το ίδιο με εκείνο άλλων προϊόντων που περιέχουν μεσαλαζίνη. Η μεσαλαζίνη έχει σχετικά μικρό όγκο κατανομής, περίπου 18 L, επιβεβαιώνοντας την ελάχιστη εξωαγγειακή διείσδυση του συστηματικά διαθέσιμου φαρμάκου. Η μεσαλαζίνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 43% ενώ το N-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ σε ποσοστό 78-83%, όταν οι συγκεντρώσεις πλάσματος in vitro είναι έως και 2,5 μg/ml και έως 10 g/ml, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός Ο μόνος κύριος μεταβολίτης της μεσαλαζίνης είναι το Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ, το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό. Ο σχηματισμός του προκαλείται από τη δράση της Ν- ακετυλοτρανσφεράσης-1 (NAT-1) στο ήπαρ και στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου.

Αποβολή Η αποβολή της απορροφούμενης μεσαλαζίνης γίνεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού μετά το μεταβολισμό της σε Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ (ακετυλίωση). Ωστόσο, υπάρχει επίσης περιορισμένη έκκριση του μητρικού φαρμάκου στα ούρα. Από το περίπου 21-22% της απορροφώμενης δόσης, κάτω από το 8% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε σταθερή κατάσταση μετά από 24 ώρες, σε σύγκριση με πάνω από 13% για το Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ. Οι εμφανείς τελικές τιμές ημίσειας ζωής για τη μεσαλαζίνη και τον μείζονα μεταβολίτη της μετά από χορήγηση 2,4 g και 4,8 g μεσαλαζίνης ήταν, κατά μέσο όρο, 7-9 ώρες και 8-12 ώρες, αντίστοιχα.

Σε ενήλικες, η μέση νεφρική κάθαρση (CL ) ήταν 1,8 l/h και 2,9 l/h με μονήρεις δόσεις των 2,4 g και R 4,8 g, αντίστοιχα, ενώ ήταν ελαφρά υψηλότερη την Ημέρα 14 με πολλαπλές δόσεις: 5,5 l/h και 6,4 l/h με 2,4 g/ημέρα και 4,8 g/ημέρα. Η μέση νεφρική κάθαρση για τον μεταβολίτη ήταν υψηλότερη, περίπου 12-15 l/h μετά τη μονήρη δόση και τις πολλαπλές δόσεις μεσαλαζίνης 2,4 g/ημέρα και 4,8 g/ημέρα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέση νεφρική κάθαρση των 5-ASA σε σταθερή κατάσταση κυμάνθηκε σε περίπου 5,0-6,5 l/ώρα (83-108 ml/min), τιμή παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες εθελοντές. Παρατηρήθηκε μια τάση μείωσης της CL με την αύξηση της δόσης και οι μεμονωμένες R εκτιμήσεις της CL εμφάνιζαν ιδιαίτερη διακύμανση. Η μέση τιμή CL του N-Ac-5-ASA κυμάνθηκε σε R R 10,0-16,2 l/h (166-270 ml/min), με τάση μείωσης με την αύξηση της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν μεσαλαζίνη. Η συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη αυξήθηκε κατά έως και 2 φορές σε ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών, με μέση κάθαρση κρεατινίνης της τάξεως των 68 - 76 ml/min) σε σύγκριση με νεότερα ενήλικα άτομα (18-35 ετών, μέση κάθαρση κρεατινίνης 124 ml/min) μετά από μονήρη δόση των 4,8 g μεσαλαζίνης.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι συστηματικές εκθέσεις σε μεμονωμένα άτομα συσχετίσθηκαν αντιστρόφως με τη νεφρική λειτουργία όπως αξιολογήθηκαν από την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν ερευνηθεί τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ηλικιωμένους ανθρώπους.

Ο δυνητικός αντίκτυπος στην ασφαλή χρήση της μεσαλαζίνης στον πληθυσμό των ηλικιωμένων στην κλινική πρακτική θα πρέπει να εξεταστεί. Επιπλέον, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η μείωση που προκλήθηκε στο βαθμό αποβολής και η αυξημένη συστηματική συγκέντρωση της μεσαλαζίνης, μπορεί να αποτελεί αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε διαφορετικές κλινικές μελέτες με μεσαλαζίνη, η AUC της μεσαλαζίνης στο πλάσμα στις γυναίκες εμφανίζεται έως και 2 φορές υψηλότερη σε σχέση με τους άντρες.

Με βάση περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα, η φαρμακοκινητική των 5-ASA και N-Ac-5- ASA εμφανίζεται να είναι συγκρίσιμη μεταξύ συμμετεχόντων καυκάσιας φυλής και ισπανικής καταγωγής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Καρμελλόζη νατριούχος Κηρός καρναούβης Στεατικό οξύ Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές ένυδρο Νατριούχο γλυκολικό άμυλο (Τύπος Α)

Τάλκης Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Τάλκης Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:1)

Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:2)

Κιτρικό τριαιθύλιο Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Ερυθρόχρωμο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία είναι συσκευασμένα σε συσκευασίες κυψέλης πολυαμιδίου/αλουμινίου/PVC, με φύλλο αλουμινίου που σπάει για να βγει το δισκίο.

Κάθε πακέτο περιέχει 60 ή 120 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Eλλάδα: 129311/21/28-03-2022 Kύπρος: 20250

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Οκτωβρίου 2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23 Ιανουαρίου 2013 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 31 Ιουλίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Σεπτεμβρίου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: