MICRONAZOL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MICRONAZOL 10 mg/ml πυκνό διάλυμα και διαλύτης για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πυκνού διαλύματος MICRONAZOL περιέχει 10 mg ιτρακοναζόλης.

Μία φύσιγγα των 25 ml περιέχει 250 mg ιτρακοναζόλης (τρι-υδροχλωρικό άλας ιτρακοναζόλης παρασκευασμένο in situ). Κάθε ml διαλύματος μετά την ανάμιξη περιέχει 3,33 mg ιτρακοναζόλης.

Μία απλή δόση των 200 mg ιτρακοναζόλης αντιστοιχεί σε 60 ml διαλύματος μετά την ανάμιξη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα και διαλύτης για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Το MICRONAZOL 10 mg/ml πυκνό διάλυμα και διαλύτης (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0,9%)

για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση διατίθεται σε μία συσκευασία που περιέχει τα ακόλουθα:

(α) 25 ml πυκνού διαλύματος MICRONAZOL 10 mg/ml για έγχυση, ένα άχρωμο διάλυμα που περιέχεται σε μία άχρωμη γυάλινη φύσιγγα τύπου Ι.

(β) 50 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9 % για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, ένα άχρωμο διάλυμα που περιέχεται σε γυάλινη φιάλη ή σε φιάλη πολυπροπυλενίου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MICRONAZOL ενδείκνυται για την θεραπεία της ιστοπλάσμωσης.

Το MICRONAZOL ενδείκνυται στις παρακάτω συστηματικές μυκητιασικές παθήσεις όταν η πρώτης γραμμής συστηματική αντιμυκητιασική θεραπεία είναι ακατάλληλη ή έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική. (Το γεγονός αυτό μπορεί να οφείλεται σε υποκείμενη παθολογία, μη ευαισθησία του παθογόνου ή τοξικότητα του φαρμάκου).

Θεραπεία ασπεργίλλωσης, καντιντίασης και κρυπτοκόκκωσης (συμπεριλαμβανόμενης της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας): σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με κρυπτοκόκκωση και σε όλους τους ασθενείς με κρυπτοκόκκωση του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές και/ή οι τοπικές οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Το MICRONAZOL δίδεται κατά τις πρώτες δύο ημέρες ως δόση εφόδου δύο φορές την ημέρα και ακολούθως ως μία εφάπαξ ημερήσια δόση.

Τρόπος χορήγησης Ημέρες 1 και 2 της θεραπείας: έγχυση μιας ώρας 200 mg (60 ml διαλύματος μετά την ανάμιξη) MICRONAZOL δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 6.6).

Από την ημέρα 3 και έπειτα: μία έγχυση μιας ώρας 200 mg (60 ml διαλύματος μετά την ανάμιξη) MICRONAZOL κάθε ημέρα. Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια για περιόδους μεγαλύτερες από 14 ημέρες.

Χρήση σε παιδιά Τα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του MICRONAZOL σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα. Η χρήση του MICRONAZOL σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται εκτός εάν έχει καθοριστεί ότι το δυνητικό όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων (βλέπε παράγραφο 4.4).

Χρήση σε ηλικιωμένους Επειδή τα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του MICRONAZOL σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα, συνιστάται να χρησιμοποιείται το MICRONAZOL σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Γενικά συνιστάται το δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένο ασθενή να επιλέγεται ανάλογα με την ποιότητα της ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας ή των συνοδών νοσημάτων ή φαρμακευτικών αγωγών. (βλέπε παράγραφο 4.4).

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση ενδοφλέβιας ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη, ένα απαραίτητο συστατικό της ενδοφλέβιας μορφής του MICRONAZOL, αποβάλλεται διαμέσου σπειραματικής διήθησης. Κατά συνέπεια, αντενδείκνυται η θεραπεία με SPORANOX I.V. σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία οριζόμενη ως κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική βλάβη, το MICRONAZOL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται στενά και, αν υπάρξει υποψία νεφρικής τοξικότητας, πρέπει να εξετασθεί η αλλαγή της θεραπείας προς το από του στόματος χορηγούμενο καψάκιο (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή όταν το φάρμακο αυτό χορηγείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Το MICRONAZOL αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ιτρακοναζόλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

Το MICRONAZOL δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν αντενδείκνυται η χορήγηση Ενέσιμου Χλωριούχου Νατρίου.

Το έκδοχο υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης. Έτσι, το MICRONAZOL αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οριζόμενη

ως κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Συγχορήγηση διάφορων υποστρωμάτων του CYP3A4 αντενδείκνυται με το MICRONAZOL, (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Το MICRONAZOL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης για ενδείξεις που δεν είναι απειλητικές για τη ζωή (βλέπε παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη διασταυρούμενη υπερευαισθησία μεταξύ της ιτρακοναζόλης και άλλων αντιμυκητιασικών παραγόντων της κατηγορίας των αζολών. Η συνταγογράφηση του MICRONAZOL σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Καρδιακές επιδράσεις Σε μία μελέτη υγιών εθελοντών με MICRONAZOL, παρατηρήθηκε παροδική ασυμπτωματική μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, η οποία διορθώθηκε πριν την επόμενη έγχυση. Δεν πραγματοποιήθηκε παρόμοια διερεύνηση στον πληθυσμό-στόχο ασθενών.

Η ιτρακοναζόλη έχει δειχθεί ότι έχει αρνητική ινότροπο δράση και το MICRONAZOL έχει συνδεθεί με περιπτώσεις συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Η καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε συχνότερα σε αυθόρμητες αναφορές συνολικής ημερήσιας δόσης 400 mg από ότι σε αναφορές μικρότερων συνολικών ημερήσιων δόσεων, υποδηλώνοντας ότι ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να αυξάνει με την συνολική ημερήσια δόση ιτρακοναζόλης.

Το MICRONAZOL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας εκτός αν το όφελος υπερέχει σαφώς του κινδύνου.

Οι ιατροί πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά τους κινδύνους και τα οφέλη της θεραπείας με MICRONAZOL για ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν καρδιακή νόσο, όπως ισχαιμική και βαλβιδική νόσο, σοβαρή αναπνευστική νόσο, όπως χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, νεφρική ανεπάρκεια και άλλες οιδηματώδεις διαταραχές. Τέτοιοι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται για τα σημεία και τα συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, πρέπει να υποβάλλονται σε προσεκτική θεραπεία και πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας κατά την διάρκεια της θεραπείας. Αν προκύψουν τέτοια σημεία ή συμπτώματα κατά την διάρκεια της θεραπείας, το MICRONAZOL πρέπει να διακόπτεται.

Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συγχορηγούνται ιτρακοναζόλη και αναστολείς διαύλων ασβεστίου (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηπατικές επιδράσεις Με τη χρήση του MICRONAZOL έχουν εμφανισθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιπτώσεων θανατηφόρας οξείας ηπατικής ανεπάρκειας. Ορισμένες από τις περιπτώσεις αυτές αφορούσαν σε ασθενείς που δεν είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο. Ορισμένες από τις περιπτώσεις αυτές παρατηρήθηκαν μέσα στον πρώτο μήνα θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μέσα στην πρώτη εβδομάδα. Η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με MICRONAZOL. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως στο θεράποντα ιατρό τους σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατίτιδα όπως ανορεξία, ναυτία, έμετο, κόπωση, κοιλιακό άλγος ή σκουρόχρωμα ούρα. Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία πρέπει να διακοπεί άμεσα και πρέπει να διενεργηθεί έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας

αφορούσαν σε ασθενείς που είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο, έκαναν θεραπεία για συστηματικές ενδείξεις, είχαν άλλα σημαντικά θέματα υγείας και/ή λάμβαναν άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα.

Χρήση στα παιδιά Τα κλινικά στοιχεία για τη χρήση του MICRONAZOL σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα. Η χρήση του MICRONAZOL σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν έχει καθοριστεί ότι το δυνητικό όφελος υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.

Χρήση σε ηλικιωμένους Καθώς τα κλινικά στοιχεία της χρήσης του MICRONAZOL σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα, η χρήση του MICRONAZOL στους ασθενείς αυτούς συνιστάται μόνον αν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου. Γενικά συνιστάται το δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένο ασθενή να επιλέγεται,ανάλογα με την ποιότητα της ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας ή των συνοδών νοσημάτων ή φαρμακευτικών αγωγών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με ενδοφλέβια ιτρακοναζόλη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χρήση της από του στόματος ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή όταν το φάρμακο χορηγείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Συνιστάται οι ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν λαμβάνουν ιτρακοναζόλη.

Συνιστάται κατά την απόφαση έναρξης θεραπείας με φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP3A4, να λαμβάνεται υπόψη η παρατεταμένη ημιπερίοδος ζωής της ιτρακοναζόλης, που παρατηρήθηκε σε κλινική μελέτη με εφάπαξ από στόματος δόσης με καψάκια ιτρακοναζόλης σε κιρρωτικούς ασθενείς, Σε ασθενείς με αυξημένα ή μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα ή ενεργή ηπατική νόσο ή που έχουν εμφανίσει ηπατική τοξικότητα με άλλες φαρμακευτικές αγωγές, η θεραπεία με MICRONAZOL δεν συνιστάται, εκτός εάν υπάρχει σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή κατάσταση, όπου το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Συνιστάται η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας, σε ασθενείς με προυπάρχουσες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας ή που έχουν εμφανίσει ηπατική τοξικότητα με άλλες φαρμακευτικές αγωγές (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Η υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη, όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης. Έτσι, η θεραπεία με MICRONAZOL αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που ορίζεται ως κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Το MICRONAZOL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μικρότερο βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται στενά και αν υπάρξει υποψία νεφροτοξικότητας, πρέπει να εξετασθεί η μετάβαση στην από του στόματος χορηγούμενη μορφή του καψακίου (βλέπε παράγραφο 4.4).

Απώλεια της ακοής Παροδική ή μόνιμη απώλεια της ακοής έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιτρακοναζόλη. Πολλές από αυτές τις αναφορές περιελάμβαναν ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης, η οποία αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Η απώλεια της ακοής συνήθως υποχωρεί όταν η θεραπεία σταματήσει, ωστόσο μπορεί να επιμείνει σε ορισμένους ασθενείς.

Νευροπάθεια

Αν εμφανισθεί νευροπάθεια που πιθανόν να αποδίδεται στο MICRONAZOL η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Διασταυρούμενη αντίσταση Στη συστηματική καντιντίαση, αν υπάρχει υποψία για στελέχη ειδών Candida που είναι ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη, δεν μπορεί να υποτεθεί ότι αυτά είναι ευαίσθητα στην ιτρακοναζόλη, συνεπώς η ευαισθησία τους πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

Δυνατότητα αλληλεπιδράσεων Η συγχορήγηση της ιτρακοναζόλης με συγκεκριμένα φάρμακα μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγές της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της ιτρακοναζόλης και/ή του συγχορηγούμενου φαρμάκου. Για παράδειγμα η χρήση της ιτρακοναζόλης με παράγοντες που επάγουν τον CYP 3A4, μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις ιτρακοναζόλης στο πλάσμα και επακόλουθη αποτυχία της θεραπείας. Επιπρόσθετα η χρήση της ιτρακοναζόλης με ορισμένα υποστρώματα του CYP 3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα και σε σοβαρές και/ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακή ταχυαρρυθμία συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, μίας δυνητικά θανατηφόρας αρρυθμίας. Ο ιατρός που συνταγογραφεί θα πρέπει να ανατρέξει στις πληροφορίεςτου συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος, για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με σοβαρές ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες που θα μπορούσαν να προκύψουν σε περιπτώσεις αυξημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα για το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν. Για συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που αντενδείκνυνται, που δεν συνιστώνται ή συνιστώνται για χρήση με προσοχή σε συνδυασμό με ιτρακοναζόλη, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος CYP3A4. Άλλες ουσίες που είτε χρησιμοποιούν αυτό το μεταβολικό μονοπάτι ή τροποποιούν την ενεργότητα του CYP3A4, μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης.Παρομοίως η ιτρακοναζόλη μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική άλλων ουσιών που μοιράζονται αυτό το μεταβολικό μονοπάτι. Η ιτρακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης Όταν χρησιμοποιείτε ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή, συνιστάται να συμβουλεύεστε το αντίστοιχο φύλλο οδηγιών για πληροφορίες σχετικά με τη οδό μεταβολισμού και την πιθανή ανάγκη προσαρμογής των δόσεων.

Φάρμακα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ιτρακοναζόλης στο πλάσμα Η συγχορήγηση ιτρακοναζόλης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4, μπορεί να μειώσει την έκθεση της ιτρακοναζόλης και της υδρόξυ-ιτρακοναζόλης σε τέτοιο βαθμό ώστε η αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

− Αντιβιοτικά: ισονιαζίδη, ριφαμπουτίνη (βλέπε επίσης «Φάρμακα που μπορεί αυξήσουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα με την ιτρακοναζόλη»), ριφαμπικίνη.

− Αντιεπιληπτικά: καρβαμαζεπίνη (βλέπε επίσης «Φάρμακα που μπορεί αυξήσουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα με την ιτρακοναζόλη»), φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη.

− Αντιϊκά: εφαβιρένζη, νεβιραπίνη.

− Φαρμακευτικά προϊόντα φυτικής προέλευσης: το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Ηypericum perforatum, St John’s Wort).

Ως εκ τούτου, η χορήγηση ισχυρών ενζυμικών επαγωγέων του CYP3A4 με ιτρακοναζόλη δεν συνιστάται. Συνιστάται να αποφεύγεται η χρήση αυτών των φαρμάκων 2 εβδομάδες πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιτρακοναζόλη, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν του

δυνητικού κινδύνου μείωσης της αποτελεσματικότητας της ιτρακοναζόλης. Κατά τη συγχορήγηση, συνιστάται να παρακολουθείται η αντιμυκητιακή ενεργότητα και όπως κρίνεται απαραίτητο η αύξηση της δόσης της ιτρακοναζόλης.

Φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις ιτρακοναζόλης στο πλάσμα Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν την έκθεση της ιτρακοναζόλης. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

− Αντιβιοτικά: σιπροφλοξασίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη.

− Αντιϊκά: ριτοναβίρη - ενισχύεται με δαρουναβίρη, ριτοναβίρη - ενισχύεται με φοσαμπρεναβίρη, ιντιναβίρη (βλέπε επίσης «Φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα με την ιτρακοναζόλη»), ριτοναβίρη (βλέπε επίσης «Φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα με την ιτρακοναζόλη») και τελαπρεβίρη.

Συνιστάται τα φάρμακα αυτά να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν συγχορηγούνται με ενδοφλέβια ιτρακοναζόλη. Συνιστάται οι ασθενείς που λαμβάνουν ιτρακοναζόλη ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων φαρμακολογικών επιδράσεων της ιτρακοναζόλης και η δοσολογία της ιτρακοναζόλης να μειωθεί όπως κρίνεται απαραίτητο. Όταν κρίνεται σκόπιμο, συνιστάται η μέτρηση των συγκεντρώσεων της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα.

Φάρμακα που μπορεί αυξήσουν τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα με την ιτρακοναζόλη Η ιτρακοναζόλη και ο κύριος μεταβολίτης της η υδρόξη-ιτρακοναζόλη, μπορεί να αναστείλει τον μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται από τον CYP3A4 και μπορεί να αναστείλει τη μεταφορά φαρμάκου από τη P-γλυκοπρωτεΐνη που μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα αυτών των φαρμάκων και/ή των ενεργών μεταβολιτών τους όταν χορηγούνται με ιτρακοναζόλη. Η πλήρης ανασταλτική δράση της ιτρακοναζόλης επιτυγχάνεται αφού τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα σταθεροποιηθούν (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι επιδράσεις της ιτρακοναζόλης στην αύξηση της AUC άλλων φαρμάκων μπορεί να είναι υψηλές έως και 11 φορές, όπως έχει παρατηρηθεί με την από του στόματος μιδαζολάμη (ενός ευαίσθητου CYP3A4 υποστρώματος) όταν συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη 200mg/ημερησίως. Οι αυξημένες αυτές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι πιθανό να αυξήσουν ή να παρατείνουν τις θεραπευτικές και ανεπιθύμητες επιδράσεις αυτών των φαρμάκων. Τα μεταβολιζόμενα μέσω CYP3A4 φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος QT, μπορεί να αντενδείκνυνται με την ιτρακοναζόλη καθώς ο συνδυασμός τους μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή ταχυαρρυθμία συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, μιας δυνητικά θανατηφόρας αρρυθμίας. Πλήρης ανασταλτική δράση δεν επιτυγχάνεται παρά μόνο αφού παρατηρηθούν σταθερά επίπεδα της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα, γεγονός για το οποίο απαιτούνται 2-4 ημέρες για το MICRONAZOL (βλέπε παράγραφο 5.2). Μόλις η θεραπεία διακοπεί, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση σε 7 έως 14 ημέρες, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του CYP3A4, η μείωση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να είναι ακόμη πιο σταδιακή. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό κατά την έναρξη της θεραπείας με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός επηρεάζεται από την ιτρακοναζόλη.

Τα αλληλεπιδρώντα φάρμακα κατηγοριοποιούνται ως φάρμακα με πλήρη αντένδειξη, μη συνιστώμενα ή συνιστώμενα με προσοχή κατά τη λήψη ιτρακοναζόλης λαμβάνοντας υπόψη την αύξηση της συγκέντρωσης και το προφίλ ασφαλείας του αλληλεπιδρώντος φαρμάκου. Η πιθανή αλληλεπίδραση των φαρμάκων με ιτρακοναζόλη αξιολογήθηκε βάσει φαρμακοκινητικών μελετών σε ανθρώπους, και / ή φαρμακοκινητικών μελετών σε ανθρώπους με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη) και/ ή in vitro δεδομένα.

− «Αντενδείκνυται»: Σε καμία περίπτωση το φάρμακο δεν πρέπει να συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη, και εώς δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

− «Δεν συνιστάται»: Συνιστάται να αποφεύγεται η χρήση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια και μέχρι δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιτρακοναζόλη, εκτός αν τα οφέλη υπερτερούν των δυνητικά αυξημένων κινδύνων παρενεργειών. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση συνιστάται, κλινική παρακολούθηση για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων επιδράσεων ή ανεπιθύμητων ενεργειών του αλληλεπιδρώντος φαρμάκου και να μειώνεται ή να διακόπτεται η δοσολογία του, όπως κρίνεται απαραίτητο. Όταν κρίνεται σκόπιμο, συνιστάται η μέτρηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

− «Λαμβάνετε με προσοχή»: Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση όταν το φάρμακο συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη. Κατά τη συγχορήγηση, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων επιδράσεων ή ανεπιθύμητων ενεργειών των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων και η δοσολογία του θα πρέπει να μειώνεται όπως κρίνεται απαραίτητο. Όταν κρίνεται σκόπιμο, συνιστάται η μέτρηση των συγκεντρώσειων στο πλάσμα.

Παραδείγματα φαρμάκων που μπορεί να έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα λόγω ιτρακοναζόλης, παρουσιάζονται ανά κατηγορία φαρμάκου με οδηγίες σχετικά με τη συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη:

εργομετρίνη

σεροτονίνης,

a Βλέπε επίσης «Φάρμακδαυ σπλοευι τμοπυορργείία ν. α μειώσουν τις συγκεντρώσετιςο λιτβρααπκτοάνναηζ.ό λης στο πλάσμα»

b Βλέπε επίσης «Φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις ιτρακοναζόλης στο πλάσμα»

γ Έχει αναφερθεί κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου Φάρμακα που μπορεί να μειωθεί η συγκεντρώση τους στο πλάσμα από την ιτρακοναζόλη\ Συγχορήγηση της ιτρακοναζόλης με το ΜΣΑΦ μελοξικάμη μπορεί να μειώσει την συγκέντρωση στο πλάσμα της μελοξικάμης. Συνιστάται η μελοξικάμη να λαμβάνεται με προσοχή όταν συγχορηγείται με την ιτρακοναζόλη, συμπεριλαμβανομένης παρακολούθησης για οποιαδήποτε μείωση στην αποτελεσματικότητα της μελοξικάμης με προσαρμογές στη δοσολογία αν κρίνεται απαραίτητο.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση Το MICRONAZOL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός από περιπτώσεις απειλητικές για τη ζωή, όπου το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα υπερέχει της δυνητικής βλάβης στο έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε μελέτες σε ζώα η ιτρακοναζόλη έδειξε τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3).

Επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στο SPORANOX κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης - κυρίως σε ασθενείς που λάμβαναν μικρής διάρκειας θεραπεία για αιδοιοκολπική καντιντίαση – δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο για δυσπλασίες σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου που δεν είχε εκτεθεί σε κανένα γνωστό τερατογόνο. Έχει αποδειχθεί σε μελέτη σε αρουραίους ότι η ιτρακοναζόλη διαπερνά τον πλακούντα.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και λαμβάνουν MICRONAZOL πρέπει να χρησιμοποιούν αντισυλληπτικές προφυλάξεις. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται ως την επόμενη εμμηνορρυσία που θα εμφανισθεί μετά το τέλος της θεραπείας με MICRONAZOL Θηλασμός Μία πολύ μικρή ποσότητα ιτρακοναζόλης εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν. Η γαλουχία πρέπει να διακοπεί πριν τη λήψη ιτρακοναζόλης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων και το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η ζάλη, οι διαταραχές στην όραση και η απώλεια ακοής (βλέπε παράγραφο 4.8) που μπορεί να εμφανιστούν σε ορισμένες περιπτώσεις.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες αναπιθύμητες ενέργεις (ΑΕ) με την ενδοφλέβια θεραπεία MICRONAZOL, από κλινικές μελέτες και/ή από αυθόρμητες αναφορές ήταν βήχας, διάρροια, έμετος, ναυτία, εξάνθημα και οίδημα (συμπεριλαβανομένου γενικευμένου οιδήματος και οιδήματος προσώπου). Οι πιο σοβαρές Ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, καρδιακή ανεπάρκεια /καρδιακή ανεπάρκεια συμφορητική / πνευμονικό οίδημα, παγκρεατίτιδα, σοβαρή ηπατοτοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων μερικών περιπτώσεων θανατηφόρας οξείας ηπατικής ανεπάρκειας) και σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Ανατρέξατε στην υποπαράγραφο Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών για τις συχνότητες και άλλες παρατηρούμενες Ανεπιθύμητες ενέργειες. Ανατρέξατε στη παράγραφο 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση) για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι Ανεπιθύμητες ενέργειες στον παρακάτω πίνακα έχουν προέλθει από μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή κλινική μελέτη με SPORANOX ενδοφλέβιο, που περιελάμβανε 192 ασθενείς σε εμπειρική θεραπεία εμπύρετης ουδετεροπενίας και από αυθόρμητες αναφορές.

Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται οι ΑΕ ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος. Εντός κάθε Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος, οι Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά συχνότητα εμφάνισης, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση:

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Μη Γνωστές Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Σύνδρομο Stevens – Johnson, Οξεία

Μη Συχνές* βλέπε πΚαρράεγαρταινφοοφ ω4.σ4φ. οκινάση αίματος αυξημένη. Ηπατικά ένζυμα αυξημένα.

* Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Τα παρακάτω είναι μία σειρά από πρόσθετες ΑΕ που σχετίζονται με την ιτρακοναζόλη και έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες του SPORANOX Πόσιμο Διάλυμα και SPORANOX Καψάκια.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Παραρρινοκολπίτιδα, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Ρινίτιδα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: Λευκοπενία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Υποκαλιαιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Περιφερική νευροπάθεια *, Παραισθησία Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: Εμβοές Gastrointestinal disorders: Μετεωρισμός Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Ηπατική ανεπάρκεια *, Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: Αρθραλγία Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: πολυουρία Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: Στυτική δυσλειτουργία, Διαταραχές εμμήνου ρύσης.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Η ασφάλεια του ενδοφλέβιου MICRONAZOL αξιολογήθηκε σε 36 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών που έλαβαν μέρος σε 3 ανοιχτές κλινικές μελέτες. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστόν μία δόση SPORANOX IV για την πρόληψη ή θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων και παρείχαν δεδομένα ασφαλείας.

Βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων ασφαλείας από αυτές τις κλινικές μελέτες, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ΑΕ) σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν Πυρεξία (16.7%) και Έμετος (11.1%). Η φύση των ΑΕ στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στους ενήλικες, αλλά γενικά η επίπτωση είναι πιο υψηλή στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με υπερδοσολογία είναι ανάλογες με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ήδη στην παρούσα ΠΧΠ για την ιτρακοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Θεραπεία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα. Η ιτρακοναζόλη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικό για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης Κωδικός ATC: J02A C02 Μηχανισμός δράσης Η ιτρακοναζόλη αναστέλλει τη μυκητιασική 14α-διμεθυλάση, με αποτέλεσμα τη μείωση της εργοστερόλης και τη διακοπή της μεμβρανικής σύνθεσης από τους μύκητες.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική σχέση (ΦΚ/ΦΔ)

Η ΦΚ/ΦΔ σχέση για την ιτρακοναζόλη, και για τις άλλες τριαζόλες γενικά, είναι ελάχιστα κατανοητή και περιπλέκεται λόγω της περιορισμένης κατανόησης της φαρμακοκινητικής των αντιμυκητιασικών.

Μηχανισμός(οί) αντοχής Η αντοχή των μυκήτων στις αζόλες φαίνεται να αναπτύσσεται αργά και είναι συχνά το αποτέλεσμα διαφόρων γενετικών μεταλλάξεων. Οι μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί είναι:

- Υπερέκφραση του ERG11, του γονιδίου που κωδικοποιεί τη 14α-διμεθυλάση (το ένζυμο – στόχο)

- Σημειακές μεταλλάξεις στο ERG11 που οδηγούν σε μειωμένη συγγένεια της 14α- διμεθυλάσης προς την ιτρακοναζόλη.

- Υπερέκφραση του μεταφορέα του φαρμάκου με αποτέλεσμα την αυξημένη εκροή της ιτρακοναζόλης από τα κύτταρα του μύκητα (δηλ. απομάκρυνση της ιτρακοναζόλης από τον στόχο της)

- Διασταυρούμενη αντοχή. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ φαρμάκων της κατηγορίας των αζολών έχει παρατηρηθεί με είδη Candida, εν τούτοις αντίσταση σε κάποιο μέλος της κατηγορίας αυτής δεν υποδηλώνει απαραίτητα αντίσταση σε άλλες αζόλες.

Όρια ευαισθησίας Τα όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη δεν έχουν ακόμη καθοριστεί για τους μύκητες, με

τη χρήση των μεθόδων της ΕUCAST.

Μη τη χρήση των μεθόδων της CLSI, έχουν καθοριστεί όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη μόνο για είδη Candida από επιφανειακές μυκητιακές μολύνσεις. Τα όρια ευαισθησίας κατά CLSI είναι: ευαίσθητα ≤ 0,125 mg/l και ανθεκτικά ≥ 1 mg/l.

Η επικράτηση επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη, και οι τοπικές πληροφορίες σχετικά με την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων. Εφόσον κρίνεται απαραίτητο, πρέπει να αναζητείται η συμβουλή ειδικού, όταν η τοπική επικράτηση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου σε ορισμένα τουλάχιστον είδη λοιμώξεων να είναι αμφισβητούμενη.

Η in vitro ευαισθησία των μυκήτων στην ιτρακοναζόλη εξαρτάται από το μέγεθος του μικροοργανισμού που χρησιμοποιείται ως εμβόλιο, τη θερμοκρασία επώασης, τη φάση ανάπτυξης των μυκήτων και το μέσο καλλιέργειας που χρησιμοποιείται. Για τους λόγους αυτούς, η ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα της ιτρακοναζόλης μπορεί να ποικίλλει ευρύτατα. Η ευαισθησία που αναφέρεται στον παρακάτω πίνακα βασίζεται σε MIC < 1 mg ιτρακοναζόλης/l. Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της in vitro ευαισθησίας και της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Συνήθη ευαίσθητα είδη Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3

Συγγενώς ανθεκτικοί μικροοργανισμοί Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp.

1 Αυτοί οι οργανισμοί μπορεί να βρεθούν σε ασθενείς που επιστρέφουν από ταξίδια εκτός Ευρώπης.

2 Έχουν αναφερθεί ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη είδη Aspergillus fumigatus.

3 Εκ φύσεως μέτρια ευαισθησία.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ιτρακοναζόλη Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται στο τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης, και μειώνονται μετά από αυτή τη χρονική στιγμή. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της υδροξυ-ιτρακοναζόλης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Βιομετασχηματισμό) επιτυγχάνονται εντός 3 ωρών από την έναρξη της ωριαίας έγχυσης, και μειώνονται μετά από αυτή τη χρονική στιγμή.

Ως συνέπεια της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, η ιτρακοναζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα κατά τη διάρκεια πολλαπλών δόσεων.

Σε 4 μελέτες φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ιτρακοναζόλη ως έγχυση 200 mg ιτρακοναζόλης διάρκειας 1 ώρας δύο φορές την ημέρα τις ημέρες 1 και 2 της θεραπείας, ακολουθούμενη από μία έγχυση 200 mg διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα από την ημέρα 3 ως την ημέρα 7. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ιτρακοναζόλης και της υδροξυ-ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν γενικά εντός 48 και 96 ωρών, αντίστοιχα. Στους περισσότερους ασθενείς επιτεύχθηκαν συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα >250 ng/ml.

Η μέση συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 278 ml/min. Η κάθαρση της ιτρακοναζόλης μειώνεται με υψηλότερες δόσεις λόγω του ηπατικού μεταβολισμού που υπόκειται σε κορεσμό. Η τελική ημιπερίοδος ζωής της ιτρακοναζόλης γενικά κυμαίνεται από 16 έως 28 ώρες μετά από χορήγηση μεμονωμένης δόσης και αυξάνει σε 34 έως 42 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Κάθε ενδοφλέβια δόση 200 mg ιτρακοναζόλης περιέχει 8 g υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη για την αύξηση της διαλυτότητας της ιτρακοναζόλης. Το φαρμακοκινητικό προφίλ αυτής της ουσίας περιγράφεται παρακάτω (βλέπε Ιτρακοναζόλη, βλέπε Φαρμακοκινητικές ιδιότητες – Υδροξυπροπυλο-β-Κυκλοδεξτρίνη).

Κατανομή Το μεγαλύτερο μέρος της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα συνδέεται με τις πρωτεΐνες (99,8%) με την αλβουμίνη να αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης (99,6% για τον υδροξυ- μεταβολίτη). Παρουσιάζει, επίσης, μια αξιοσημείωτη συγγένεια προς τα λιπίδια. Μόνο 0,2% της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα βρίσκεται ως ελεύθερο φάρμακο. Η ιτρακοναζόλη κατανέμεται σε ένα φαινομενικά μεγάλο όγκο στο σώμα (> 700 l), υποδηλώνοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες, νεφρούς, ήπαρ, οστά, στομάχι, σπλήνα και μύες βρέθηκαν να είναι δύο με τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η πρόσληψη στους κεράτινους ιστούς, ειδικότερα στο δέρμα, μέχρι τέσσερις φορές υψηλότερες. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι πολύ χαμηλότερες από ότι στο πλάσμα, αλλά έχει καταδειχθεί η αποτελεσματικότητα έναντι

λοιμώξεων που υφίστανται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Βιομετασχηματισμός Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ένα μεγάλο αριθμό μεταβολιτών.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, που έχει in vitro αντιμυκητιασική δράση συγκρίσιμη της ιτρακοναζόλης. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη είναι περίπου διπλάσιες από εκείνες της ιτρακοναζόλης.

Αποβολή Η ιτρακοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών στα ούρα (35%)

και στα κόπρανα (54%) εντός μίας εβδομάδας από τη χορήγηση μίας δόσης πόσιμου διαλύματος. Η νεφρική απέκκριση της ιτρακοναζόλης και του ενεργού μεταβολίτη υδροξυ- ιτρακοναζόλης υπολογίζεται σε λιγότερο από 1% της ενδοφλέβιας δόσης. Με βάση τα δεδομένα της από στόματος χορηγούμενης ραδιενεργά επισημασμένης δόσης, η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου με τα κόπρανα ποικίλλει μεταξύ 3 έως 18% της δόσης.

Καθώς η ανακατανομή της ιτρακοναζόλης από τους κεράτινους ιστούς φαίνεται να είναι ασήμαντη, η κάθαρση της ιτρακοναζόλης από αυτούς τους ιστούς συνδέεται με την επιδερμική αναγέννηση. Αντίθετα από ότι στο πλάσμα, η συγκέντρωση στο δέρμα παραμένει για 2 έως 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή θεραπείας 4 εβδομάδων και στην κερατίνη των νυχιών – όπου η ιτρακοναζόλη μπορεί να εντοπιστεί ακόμα και 1 εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας – για τουλάχιστον έξι μήνες μετά τη λήξη μίας 3μηνης περιόδου θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική Δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με ενδοφλέβια χορηγούμενη ιτρακοναζόλη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής διεξήχθη σε 6 υγιή άτομα και 12 κιρρωτικούς ασθενείς στα οποία χορηγήθηκε μία μεμονωμένη δόση 100 mg ιτρακοναζόλης σε μορφή καψακίου. Σημειώθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στη μέση C (47%) και διπλάσια αύξηση στην ημιπερίοδο max απέκκρισης (37 ± 17 ώρες έναντι 16 ± 5 ωρών) της ιτρακοναζόλης στους κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, ήταν παρόμοια για τους κιρρωτικούς ασθενείς και τα υγιή άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με ασθενείς με κίρρωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης ιτρακοναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική Δυσλειτουργία Ένα μικρό κλάσμα (< 1%) της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δόσης ιτρακοναζόλης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, η μέση ημιπερίοδος ζωής της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (οριζόμενη στη μελέτη αυτή ως CrCl 50-79 ml/min), μέτρια (CrCl 20-49 ml/min), και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (οριζόμενη στη μελέτη αυτή ως CrCl < 20 ml/min) ήταν παρόμοιος με αυτόν των υγιών ατόμων (εύρος μέσων τιμών 42-49 ώρες έναντι 48 ωρών σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα, αντίστοιχα). Η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, βάσει της AUC, μειώθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά περίπου 30% και 40% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης ιτρακοναζόλης. Η αιμοκάθαρση δεν επηρεάζει τον χρόνο ημίσειας ζωής της κάθαρσης της ιτρακοναζόλης ή της υδροξυ-ιτρακοναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τη χρήση της ιτρακοναζόλης στον

παιδιατρικό πληθυσμό. Οι κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μεταξύ 5 μηνών και 17 ετών διεξήχθησαν με καψάκια, πόσιμο διάλυμα ή ενδοβλέβια μορφή ιτρακοναζόλης. Οι μεμονωμένες δόσεις με τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 1,5 έως 12,5 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα. Η ενδοφλέβια μορφή χορηγήθηκε είτε ως δόση 2,5 mg/kg με μεμονωμένη έγχυση, είτε ως έγχυση 2,5 mg/kg χορηγούμενη μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα. Για την ίδια ημερήσια δόση, η χορήγηση δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα έδωσε μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις συγκρίσιμες με τη δοσολογία μία φορά την ημέρα σε ενήλικες. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική εξάρτηση της ηλικίας με την AUC και τη συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης σε όλο το σώμα, ενώ σημειώθηκαν ασθενείς συσχετισμοί μεταξύ της ηλικίας και του όγκου κατανομής, της C και του τελικού ρυθμού max κάθαρσης της ιτρακοναζόλης. Η φαινομενική κάθαρση και ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης φάνηκαν να σχετίζονται με το βάρος.

Υδροξυπροπυλο-ß-Κυκλοδεξτρίνη Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το φαρμακοκινητικό προφίλ της υδροξυπροπυλο- ß –κυκλοδεξτρίνης, ενός συστατικού της ενδοφλέβιας μορφής του SPORANOX, έχει βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής 1 έως 2 ώρες, και δεν επιδεικνύει συσσώρευση μετά από διαδοχικές ημερήσιες δόσεις. Σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια, το μεγαλύτερο μέρος (>85%) μιας δόσης 8 g υδροξυπροπυλο-ß-κυκλοδεξτρίνης απεκκρίνεται από τα ούρα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ιτρακοναζόλης 200 mg, η κάθαρση της υδροξυπροπυλο-ß-κυκλοδεξτρίνης μειώθηκε σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία, έχοντας ως αποτέλεσμα την υψηλότερη έκθεση στην υδροξυπροπυλο-ß-κυκλοδεξτρίνη. Σε άτομα με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές ημίσειας ζωής αυξήθηκαν σε σχέση με τις φυσιολογικές τιμές κατά 2-, 4- και 6 φορές αντίστοιχα. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι διαδοχικές εγχύσεις μπορεί να επιφέρουν συσσώρευση της υδροξυπροπυλο-ß-κυκλοδεξτρίνης έως την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης. Η υδροξυπροπυλο- ß-κυκλοδεξτρίνη απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ιτρακοναζόλη Τα μη κλινικά δεδομένα για την ιτρακοναζόλη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερες ενδείξεις για γονοτοξικότητα, πρωτογενή καρκινογόνο δράση ή διαταραχή της αναπαραγωγικής ικανότητας. Σε υψηλές δόσεις, οι επιδράσεις παρατηρούνται στο φλοιό των επινεφριδίων, στο ήπαρ και στο σύστημα των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων αλλά φαίνεται να έχουν χαμηλή συσχέτιση με την προτεινόμενη κλινική χρήση. Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε να προκαλεί μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της τοξικότητας στη μητέρα, στην εμβρυοτοξικότητα και στην τερατογόνο δράση στους αρουραίους και στα ποντίκια σε υψηλές δόσεις. Μια γενικευμένη μείωση της οστικής πυκνότητας παρατηρήθηκε σε νεαρά σκυλιά μετά από χρόνια χορήγηση ιτρακοναζόλης και σε αρουραίους παρατηρήθηκαν μειωμένη δραστηριότητα της οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μεγάλων οστών και αυξημένη οστική ευθραυστότητα.

Υδροξυπροπυλ-ß-κυκλοδεξτρίνη Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους με βάση συμβατικές μελέτες επαναλαμβανόμενης χορήγησης για την τοξικότητα, τη γενοτοξικότητα και την αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα. Σε μία μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους η υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη προκάλεσε αδενοκαρκινώματα στο παχύ έντερο και αδενοκαρκινώματα στην εξωγενή μοίρα του παγκρέατος. Αυτά τα ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν σε μία παρόμοια μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς. Ο κλινικός συσχετισμός των αδενοκαρκινωμάτων του παχέος εντέρου είναι χαμηλός και ο μηχανισμός της επαγωγής των αδενοκαρκινωμάτων της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος δεν θεωρείται

σχετικός για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη Προπυλενογλυκόλη Πυκνό υδροχλωρικό οξύ Υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα.

0,9% Ενέσιμο Χλωριούχο Νάτριο Χλωριούχο νάτριο, ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Η ιτρακοναζόλη έχει τη δυνατότητα να καθιζάνει όταν το MICRONAZOL αραιώνεται σε διαλύματα διαφορετικά από τα 50 ml ενέσιμου χλωριούχου νατρίου 0,9% που υπάρχουν στη συσκευασία.

6.3 Διάρκεια ζωής

MICRONAZOL (συσκευασμένο): 2 χρόνια Ενέσιμο Χλωριούχο Νάτριο 0,9%: 2 χρόνια Διάλυμα μετά την ανάμιξη: 24 ώρες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

MICRONAZOL: Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.

0,9% Ενέσιμο Χλωριούχο Νάτριο: Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Μην καταψύχετε.

Διάλυμα μετά την ανάμιξη: Να προστατεύεται από το άμεσο ηλιακό φως.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν την χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2ο έως 8ο C, εκτός αν η αραίωση του αναμεμιγμένου διαλύματος έχει γίνει σε ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Micronazol 10 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση διατίθεται σε 2 συσκευασίες που περιέχουν:

- Micronazol 10 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, που είναι άχρωμο διάλυμα που περιέχεται σε μία άχρωμη γυάλινη φύσιγγα τύπου Ι των 25 ml και διαλύτη ενέσιμου χλωριούχου νατρίου 0,9% για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, που περιέχεται σε γυάλινη φιάλη των 50 ml.

- Micronazol 10 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, που είναι άχρωμο διάλυμα που περιέχεται σε μία άχρωμη γυάλινη φύσιγγα τύπου Ι των 25 ml και διαλύτη ενέσιμου χλωριούχου νατρίου 0,9% για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, που περιέχεται σε πλαστική φιάλη πολυπροπυλενίου των 50 ml.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης (και άλλος χειρισμός)

Η ιτρακοναζόλη έχει τη δυνατότητα να καθιζάνει όταν 25 ml του πυκνού διαλύματος MICRONAZOL αραιώνονται σε διαλύματα άλλα από τα 50 ml Ενέσιμου Χλωριούχου Νατρίου 0,9%. Ολόκληρη η ποσότητα των 25 ml του πυκνού διαλύματος MICRONAZOL από τη φύσιγγα πρέπει να αραιώνεται μέσα στη φιάλη Έγχυσης Χλωριούχου Νατρίου, η οποία προορίζεται για χρήση αποκλειστικά σε συνδυασμό με το πυκνό διάλυμα MICRONAZOL. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τα περιεχόμενα της μοναδιαίας συσκευασίας (δηλ. φιάλη χλωριούχου νατρίου και φύσιγγα MICRONAZOL). Το MICRONAZOL δεν μπορεί να συγχορηγείται με άλλα φάρμακα ή υγρά (βλέπε παράγραφο 6.2).

Πριν από την έναρξη της διαδικασίας ανάμιξης, το πυκνό διάλυμα MICRONAZOL και ο διαλύτης (Χλωριούχο Νάτριο) πρέπει να ελέγχονται οπτικά. Μόνο διαυγή διαλύματα ελεύθερα ξένων σωματιδίων πρέπει να χρησιμοποιούνται για την παρασκευή του μίγματος.

Ολόκληρη η ποσότητα του πυκνού διαλύματος MICRONAZOL πρέπει να εισαχθεί με ένεση στο σάκο χλωριούχου νατρίου με μία αργή ενιαία κίνηση (έως και 60 δευτερόλεπτα). Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ανάμιξης, μπορεί να εμφανιστεί ιριδισμός αλλά θα καθαρίσει μετά από απαλή ανάμιξη. Όταν γίνεται οπτικός έλεγχος της φιάλης μετά την ανάμιξη και πριν τη χορήγηση, μπορεί να παρατηρηθούν εγγενή συσσωματώματα του προϊόντος. Αυτά τα συσσωματώματα δεν επηρεάζουν την ποιότητα του προϊόντος.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

HOSPITAL LINE A.E.

Κωστή Παλαμά 36, 143 43 Ν.Χαλκηδόνα Τηλ.: +30 210 2502040 Fax: +30 210 2520742

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

41572/10/31-05-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Αυγούστου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31 Μαΐου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ