MIKROBIEL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MIKROBIEL 400 mg / 250 ml διάλυμα για έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Μια φιάλη 250 ml περιέχει 400 mg μοξιφλοξασίνη (ως υδροχλωρική).

1 ml περιέχει 1,6 mg μοξιφλοξασίνη (ως υδροχλωρική).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

250 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 1207 mg (52,5 mmol) νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διάλυμα για έγχυση Διαφανές, κίτρινο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MIKROBIEL ενδείκνυται για τη θεραπεία:

- Της πνευμονίας της κοινότητας (CAP)

- Των επιπλεγμένων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων (cSSSI)

Θα πρέπει να γίνεται χρήση της μοξιφλοξασίνης μόνο όταν θεωρείται ακατάλληλη η χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων που συνήθως συνιστώνται για την αρχική θεραπεία αυτών των λοιμώξεων.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 400 mg μοξιφλοξασίνη εγχεόμενα εφάπαξ ημερησίως.

H θεραπεία μπορεί αρχικώς να είναι ενδοφλέβια χορήγηση ακολουθούμενη με από του στόματος χορήγηση δισκίων μοξιφλοξασίνης 400 mg όταν αυτό ενδείκνυται κλινικά.

Σε κλινικές μελέτες οι περισσότεροι ασθενείς μετέβησαν σε από του στόματος θεραπεία μέσα σε 4 ημέρες (CAP) ή 6 ημέρες (cSSSI). H συνιστώμενη συνολική διάρκεια της ενδοφλέβιας και από του στόματος θεραπείας είναι 7 - 14 ημέρες για την πνευμονία της κοινότητας και 7 - 21 ημέρες για τις επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων.

Νεφρική / Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ασθενείς με ήπια έως σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια διάλυση δηλαδή σε αιμοκάθαρση και σε περιπατητικούς ασθενείς σε συνεχή περιτοναϊκή διάλυση (βλ.

παράγραφο 5.2 για περισσότερες λεπτομέρειες).

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους σε ανάπτυξη. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μοξιφλοξασίνης, σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.3)

Τρόπος χορήγησης Για ενδοφλέβια χρήση, χορήγηση με σταθερό ρυθμό έγχυσης σε 60 λεπτά (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Εάν ενδείκνυται ιατρικώς, το διάλυμα προς έγχυση μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενός σωλήνα- Τ, μαζί με συμβατά διαλύματα για έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6)

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη μοξιφλοξασίνη, σε άλλες κινολόνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναγράφονται στην παράγραφο 6.1.

- Κύηση και γαλουχία (δείτε παράγραφο 4.6).

- Ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

- Ασθενείς με ιστορικό πάθησης / διαταραχής των τενόντων, σχετιζόμενη με τη θεραπεία με κινολόνες.

Τόσο σε προκλινικές έρευνες όσο και στους ανθρώπους, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία με τη μορφή επιμήκυνσης του διαστήματος QT, μετά από έκθεση στη μοξιφλοξασίνη. Επομένως, για λόγους που σχετίζονται με την ασφάλεια κατά τη χορήγηση του φαρμάκου, η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- Συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη επιμήκυνση του διαστήματος QT.

- Διαταραχές ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα σε μη αποκατασταθείσα υποκαλιαιμία

- Κλινικά σημαντική βραδυκαρδία

- Κλινικά σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

- Προηγούμενο ιστορικό συμπτωματικών αρρυθμιών Η μοξιφλοξασίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα τα οποία επιμηκύνουν το διάστημα QT( βλ. επίσης παράγραφο 4.5.)

Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων, η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C) και σε ασθενείς που οι τρανσαμινάσες παρουσιάζουν αύξηση > 5 φορές ULN.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο παρελθόν κατά τη χρήση προϊόντων που περιέχουν κινολόνες ή φθοριοκινολόνες (βλ. παράγραφο 4.8). η θεραπεία αυτών των ασθενών με μοξιφλοξασίνη πρέπει να αρχίζει μόνο ελλείψει εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών και μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Το όφελος της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη ιδιαίτερα σε λοιμώξεις με ένα χαμηλό βαθμό σοβαρότητας θα πρέπει να σταθμίζονται με τις πληροφορίες που περιέχονται στην παράγραφο με τις προειδοποιήσεις και προφυλάξεις.

Επιμήκυνση του διαστήματος QTc και κλινικές καταστάσεις που πιθανώς να σχετίζονται με επιμήκυνση του QTc.

Έχει δειχθεί, ότι η μοξιφλοξασίνη, επιμηκύνει το διάστημα QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα σε ορισμένους ασθενείς. To μέγεθος της επιμήκυνσης του QT μπορεί να αυξηθεί με τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα λόγω της γρήγορης ενδοφλέβιας έγχυσης.

Επομένως, η διάρκεια της έγχυσης δε θα πρέπει να είναι λιγότερη από τα συνιστώμενα 60 λεπτά και η ενδοφλέβια δόση των 400 mg εφάπαξ ημερησίως δε θα πρέπει να υπερβαίνεται.

Για περισσότερες λεπτομέρειες δείτε παρακάτω και αναφερθείτε στις παραγράφους 4.3 & 4.5.

Η θεραπεία με μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί εάν τα σημάδια ή τα συμπτώματα που μπορεί να συσχετισθούν με καρδιακή αρρυθμία προκύψουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ή χωρίς ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα.

Η χρήση της μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με οποιαδήποτε κατάσταση προδιάθεσης σε καρδιακές αρρυθμίες ( π.χ. οξεία ισχαιμία του μυοκαρδίου), διότι μπορεί να έχουν έναν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν κοιλιακές αρρυθμίες (συμπερ.

torsades de pointes) και καρδιακή ανακοπή. Δείτε επίσης παραγράφους 4.3 και 4.5.

Η χρήση της μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα καλίου. Δείτε επίσης τις παραγράφους 4.3 και 4.5.

Η χρήση της μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα σχετιζόμενα με κλινικά σημαντική βραδυκαρδία. Δείτε επίσης την παράγραφο 4.3 Οι γυναίκες και οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι σε επιδράσεις των φαρμάκων που επιμηκύνουν το διάστημα QT όπως η μοξιφλοξασίνη και συνεπώς απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή.

Υπερευαισθησία / Αλλεργικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί κατά την πρώτη χορήγηση με φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης και της μοξιφλοξασίνης, υπερευαισθησία και αλλεργικές αντιδράσεις. Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μπορούν να εξελιχθούν σε απειλητικό για τη ζωή σοκ, ακόμη και μετά την πρώτη χορήγηση. Σε αυτές τις περιπτώσεις κλινικών εκδηλώσεων σοβαρών αντιδράσεων

υπερευαισθησίας θα πρέπει να διακοπεί η χρήση της μοξιφλοξασίνης και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (π.χ. θεραπεία για το σοκ).

Σοβαρές ηπατικές δυσλειτουργίες Έχουν αναφερθεί με τη μοξιφλοξασίνη περιπτώσεις κεραυνοβόλου ηπατίτιδας που δυνητικά εξελίσσονται σε ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν με το γιατρό τους πριν συνεχίσουν τη θεραπεία εάν οι ενδείξεις και τα συμπτώματα της κεραυνοβόλου ηπατικής νόσου εξελιχθούν έτσι ώστε να αναπτύξουν ταχέως ασθένεια συνοδευόμενη από ίκτερο, σκούρα ούρα, τάση αιμορραγίας ή ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εργαστηριακοί έλεγχοι /διερεύνηση της ηπατικής λειτουργίας σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν ενδείξεις ηπατικής δυσλειτουργίας.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Έχουν αναφερθεί με τη μοξιφλοξασίνη σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN: γνωστή επίσης και ως σύνδρομο Lyell’s), σύνδρομο Stevens Johnson (SJS) και Οξεία Γενικευμένη Εξανθηματική Φλυκταίνωση (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες (βλ.

παράγραφο 4.8). Κατά τη συνταγογραφήση, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται για τα σημεία και συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν υπάρχουν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξετασθεί μια εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει μια σοβαρή αντίδραση όπως SJS, TEN ή AGEP με τη χρήση της μοξιφλοξασίνης, η θεραπεία με τη μοξιλφοξασίνη δε θα πρέπει να επαναληφθεί με αυτόν τον ασθενή ξανά.

Ασθενείς με προδιάθεση σε σπασμούς Οι κινολόνες είναι γνωστό, ότι προκαλούν σπασμούς. Η χρήση τους πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές του ΚΝΣ ή όταν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου που μπορεί να προδιαθέτουν σε σπασμούς ή να μειώνουν τον ουδό εμφάνισης σπασμών. Σε περίπτωση σπασμών, η θεραπεία με τη μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί και να γίνει εφαρμογή των κατάλληλων μέτρων.

Παρατεταμένες, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούν αναπηρία και είναι δυνητικά μη αναστρέψιμες Πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατεταμένων (συνεχιζόμενων για μήνες ή χρόνια), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούν αναπηρία και είναι δυνητικά μη αναστρέψιμες, οι οποίες επηρεάζουν διαφορετικά, ορισμένες φορές πολλαπλά συστήματα του οργανισμού (μυοσκελετικό, νευρικό, ψυχιατρικές και αισθητήριες) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν κινολόνες και φθοριοκινολόνες ανεξάρτητα από την ηλικία και προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Το MIKROBIEL πρέπει να διακόπτεται αμέσως με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα οποιασδήποτε σοβαρής ανεπιθύμητης ενέργειας και θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να επικοινωνούν με το συνταγογράφο τους για συμβουλές.

Περιφερική νευροπάθεια Έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κινολόνες και φθοριοκινολόνες περιπτώσεις αισθητικής ή αισθητικοκινητικής πολυνευροπάθειας που καταλήγουν σε παραισθησίες, υπαισθησίες, δυσαισθησίες ή αδυναμία. Ασθενείς σε θεραπεία με μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν το γιατρό τους προτού συνεχίσουν τη θεραπεία εάν

αναπτυχθούν τα συμπτώματα της νευροπάθειας όπως πόνος, καύσος, μυρμηκίαση, αιμωδία, ή αδυναμία προκειμένου να προληφθεί η εξέλιξη μιας μη αναστρέψιμης κατάστασης (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ψυχιατρικές αντιδράσεις Μπορεί να παρουσιαστούν ψυχιατρικές αντιδράσεις ακόμα και μετά την πρώτη χορήγηση κινολονών συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις η κατάθλιψη και οι ψυχωτικές αντιδράσεις έχουν αναπτυχθεί σε αυτοκτονικές σκέψεις και αυτοτραυματική συμπεριφορά όπως απόπειρες αυτοκτονίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει τέτοιες αντιδράσεις, η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα μέτρα. Συνιστάται προσοχή εάν η μοξιφλοξασίνη πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε ψυχωτικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικής νόσου.

Διάρροια σχετιζόμενη με αντιβιοτικά συμπερ. κολίτιδας Έχει αναφερθεί διάρροια σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (AAD) και κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (AAC), συμπεριλαμβανομένης της ψευδομεβρανώδους κολίτιδας και διάρροιας σχετιζόμενης με Clostridium diffiicile, σε συσχέτιση με τη χρήση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης και μπορεί να κυμαίνονται σε βαρύτητα από ήπια διάρροια μέχρι θανατηφόρα κολίτιδα. Επομένως, είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση αυτή σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν σοβαρή διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χρήση της μοξιφλοξασίνης. Σε περιπτώσεις υποψίας ή επιβεβαιωμένης διάρροιας σχετιζόμενης με αντιβιοτικά ή κολίτιδας σχετιζόμενης με αντιβιοτικά, η τρέχουσα θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης, θα πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται αμέσως επαρκή θεραπευτικά μέτρα. Επιπλέον, θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου των λοιμώξεων για τη μείωση του κινδύνου μετάδοσης. Φάρμακα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό αντενδείκνυνται σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή διάρροια.

Ασθενείς με μυασθένεια gravis Η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μυασθένεια gravis διότι μπορεί να επιδεινωθούν τα συμπτώματα.

Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα (ειδικά αλλά όχι περιοριστικά του αχίλλειου τένοντα), ορισμένες φορές αμφοτερόπλευρη, μπορεί να παρουσιαστούν ακόμα και εντός 48 ωρών από την έναρξη της θεραπείας με κινολόνες και φθοριοκινολόνες και έχει αναφερθεί ότι συμβαίνουν ακόμα και αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο κίνδυνος τενοντίτιδας και ρήξης τένοντα είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με κορτικοστεροειδή. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών θα πρέπει να αποφεύγεται.

Με το πρώτο σημείο τενοντίτιδας (π.χ. επώδυνο οίδημα, φλεγμονή), η θεραπεία με μοξιφλοξασίνη πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται εναλλακτική θεραπεία. Το(α)

πάσχον(τα) άκρο(α) πρέπει να υποβάλλεται στην κατάλληλη θεραπεία (π.χ. ακινητοποίηση).

Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κορτικοστεροειδή εάν εμφανιστούν σημεία τενοντοπάθειας.

Αορτικό ανεύρυσμα και διαχωρισμός αορτής, και παλινδρόμηση/ανεπάρκεια καρδιακών βαλβίδων

Επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, και κίνδυνο παλινδρόμησης αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας μετά τη λήψη φθοριοκινολονών. Σε ασθενείς που έλαβαν φθοριοκινολόνες έχουν αναφερθεί περιστατικά αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, ορισμένες φορές επιπλεγμένα κατόπιν ρήξης (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών), καθώς και περιστατικά παλινδρόμησης/ανεπάρκειας οιασδήποτε εκ των καρδιακών βαλβίδων (βλ. παράγραφο 4.8).

Ως εκ τούτου, οι φθοριοκινολόνες πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου και αφού πρώτα εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές-σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ανευρύσματος ή συγγενούς βαλβιδοπάθειας ή σε ασθενείς που έχουν διαγνωσμένο προϋπάρχον αορτικό ανεύρυσμα ή/και διαχωρισμό της αορτής ή βαλβιδοπάθεια, ή που παρουσιάζουν άλλους παράγοντες κινδύνου ή παθήσεις προδιάθεσης

- τόσο για αορτικό ανεύρυσμα και διαχωρισμό αορτής όσο και για παλινδρόμηση/ανεπάρκεια καρδιακής βαλβίδας (π.χ. διαταραχές του συνδετικού ιστού όπως σύνδρομο Marfan ή σύνδρομο Ehlers-Danlos, σύνδρομο Turner, νόσος του Behçet, υπέρταση, ρευματοειδής αρθρίτιδα) ή επιπροσθέτως

- για αορτικό ανεύρυσμα και διαχωρισμό αορτής (π.χ. αγγειακές διαταραχές όπως αρτηριΐτιδα Takayasu ή γιγαντοκυτταρική αρτηριΐτιδα ή γνωστή αθηροσκλήρωση, ή σύνδρομο Sjögren) ή επιπροσθέτως

- για παλινδρόμηση/ανεπάρκεια καρδιακής βαλβίδας (π.χ. λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα).

Ο κίνδυνος εμφάνισης αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, καθώς και της ρήξης αυτών, ενδέχεται επίσης να είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με συστημικά κορτικοστεροειδή.

Σε περίπτωση αιφνίδιου πόνου στην κοιλιά, στο στήθος ή στη ράχη, οι ασθενείς συνιστάται να προσέρχονται στα επείγοντα περιστατικά και να συμβουλεύονται άμεσα γιατρό.

Συνιστάται οι ασθενείς να αναζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση οξείας δύσπνοιας, πρωτοεμφανιζόμενου αισθήματος καρδιακών παλμών, ή ανάπτυξης οιδήματος στην κοιλιακή χώρα ή στα κάτω άκρα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρικές διαταραχές θα πρέπει να κάνουν χρήση της μοξιφλοξασίνης με προσοχή αν δεν μπορούν να διατηρήσουν μια επαρκή λήψη υγρών, λόγω του ότι η αφυδάτωση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας.

Οπτικές διαταραχές Εάν επηρεασθεί η όραση ή παρουσιαστούν άλλες επιδράσεις στα μάτια, θα πρέπει να ζητηθεί άμεσα η εκτίμηση από οφθαλμίατρο (δείτε παραγράφους 4.7 και 4.8).

Δυσγλυκαιμία Όπως και με όλες τις φθοριοκινολόνες έχουν αναφερθεί με τη μοξιφλοξασίνη διαταραχές στη γλυκόζη του αίματος συμπεριλαμβανομένης της υπογλυκαιμίας και της υπεργλυκαιμίας. Σε ασθενείς που θεραπεύονται με μοξιφλοξασίνη δυσγλυκαιμία εμφάνισαν κυρίως ηλικιωμένοι διαβητικοί ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με από στόματος υπογλυκαιμικό παράγοντα (π.χ. σουλφονυλουρία) ή με ινσουλίνη. Σε διαβητικούς ασθενείς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης στο αίμα (δείτε παράγραφο 4.8).

Πρόληψη των αντιδράσεων φωτοευαισθησίας

Οι κινολόνες, έχουν δείξει, ότι προκαλούν αντιδράσεις φωτοευαισθησίας σε ασθενείς.

Εντούτοις, μελέτες έχουν δείξει ότι η μοξιφλοξασίνη έχει μικρότερο κίνδυνο να προκαλέσει φωτοευαισθησία. Ωστόσο στους ασθενείς θα πρέπει να συστήνεται να αποφεύγουν την έκθεση στην ακτινοβολία UV (υπεριώδης ακτινοβολία) ή στο υπερβολικό και/ ή έντονο ηλιακό φως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη.

Ασθενείς με έλλειψη αφυδρογονάσης της 6-Φωσφορικής Γλυκόζης Ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή επιβεβαιωμένη ένδεια αφυδρογονάσης της 6- Φωσφορικής Γλυκόζης είναι επιρρεπείς σε αιμολυτικές αντιδράσεις, όταν θεραπεύονται με κινολόνες. Επομένως, η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς αυτούς Φλεγμονή του περιαρτηριακού ιστού To διάλυμα για έγχυση μοξιφλοξασίνης είναι για ενδοφλέβια χορήγηση μόνο. Η ενδοαρτηριακή χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται δεδομένου ότι προκλινικές μελέτες έδειξαν φλεγμονή του περιαρτηριακού ιστού έπειτα από έγχυση μέσω αυτής της οδού.

Ασθενείς με ιδιαίτερες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Η κλινική αποτελεσματικότητα της μοξιφλοξασίνης στη θεραπεία στις λοιμώξεις των σοβαρών εγκαυμάτων, στην περιτονιΐτιδα, και στις λοιμώξεις διαβητικού ποδιού με οστεομυελίτιδα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Παρεμβολή σε βιολογικές εξετάσεις Η θεραπεία με μοξιφλοξασίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με τον έλεγχο καλλιέργειας Mycobacterium spp. καταστέλλοντας τη μυκοβακτηριακή ανάπτυξη προκαλώντας ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα σε δείγματα που έχουν ληφθεί από ασθενείς την περίοδο που λάμβαναν μοξιφλοξασίνη.

Ασθενείς με λοιμώξεις από MRSA Η μοξιφλοξασίνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία των λοιμώξεων από MRSA. Σε περίπτωση υποψίας ή επιβεβαιωμένης λοίμωξης λόγω MRSA, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με τον κατάλληλο αντιβακτηριδιακό παράγοντα ( βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών στις αρθρώσεις των νεαρών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3), η χρήση της μοξιφλοξασίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών αντενδείκνυται (βλ.παράγραφο 4.3).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Αθροιστική επίδραση στο διάστημα QT από τη μοξιφλοξασίνη και άλλα φάρμακα τα οποία μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QTc δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανομένης της torsades de points. Επομένως η συγχορήγηση της μοξιφλοξασίνης με κάποιο από τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. επίσης παράγραφο 4.3.):

- αντιαρρυθμικά τάξης ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπυραμίδη)

- αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, dofetilide, ibutilide)

- νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, πιμοζίδη, sertindole, αλοπεριδόλη, sultopride)

- τρικυκλικούς αντικαταθλιπτικούς παράγοντες

- ορισμένα αντιμικροβιακά (σακουιναβίρη, σπαρφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη i.v., πενταμιδίνη, ανθελονοσιακά, ιδιαίτερα halofantrine)

- ορισμένα αντιισταμινικά (τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη)

- άλλα (σιζαπρίδη, vincamine IV., bepridil, diphemanil).

Η χρήση της μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα καλίου (π.χ. διουρητικά της αγκύλης και θειαζιδικά διουρητικά, καθαρτικά και κλύσματα [υψηλών δόσεων], κορτικοστεροειδή, αμφοτερικίνη Β) ή φάρμακα που σχετίζονται με κλινικά σημαντική βραδυκαρδία.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε υγιείς εθελοντές η μοξιφλοξασίνη αύξησε τη Cmax της διγοξίνης περίπου 30% χωρίς να επηρεάσει την AUC ή τα κατώτερα επίπεδα αυτής. Δεν χρειάζεται προφύλαξη για τη χρήση με διγοξίνη.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε διαβητικούς εθελοντές, ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος μοξιφλοξασίνη με γλιβενκλαμίδη είχε ως αποτέλεσμα μείωση περίπου 21% στις μέγιστες συγκεντρώσεις γλιβενκλαμίδης πλάσματος. Ο συνδυασμός γλιβενκλαμίδης και μοξιφλοξασίνης θεωρητικά θα μπορούσε να οδηγήσει σε ήπια και παροδική υπεργλυκαιμία.

Εντούτοις, οι παρατηρούμενες φαρμακοκινητικές μεταβολές για τη γλιβενκλαμίδη δεν επέφεραν αλλαγές στις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους (σάκχαρο αίματος, ινσουλίνη).

Επομένως δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετιζόμενη αλληλεπίδραση μεταξύ της moxifloxacin και της γλιβενκλαμίδης.

Αλλαγές του INR Ένας μεγάλος αριθμός περιστατικών, που δείχνουν αύξηση στην δραστικότητα των από του στόματος αντιπηκτικών, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιβακτηριδιακούς παράγοντες, ιδιαίτερα φθοριοκινολόνες, μακρολίδες, τετρακυκλίνες, κοτριμοξαζόλη και κάποιες κεφαλοσπορίνες. Οι λοιμώδεις και οι φλεγμονώδεις καταστάσεις, η ηλικία και η γενική κατάσταση του ασθενούς, εμφανίζονται να είναι παράγοντες κινδύνου. Υπό αυτές τις συνθήκες, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί εάν είναι η λοίμωξη ή η θεραπεία που προκαλεί τη διαταραχή του INR (International Normalised Ratio). Ένα προληπτικό μέτρο θα ήταν να παρακολουθείται συχνότερα το INR. Εάν είναι απαραίτητο, η δοσολογία των από του στόματος αντιπηκτικών θα πρέπει να προσαρμοστεί ανάλογα.

Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι δεν υπήρξαν αλληλεπιδράσεις μετά από ταυτόχρονη χορήγηση μοξιφλοξασίνης με: ρανιτιδίνη, προβενεσίδη, από του στόματος αντισυλληπτικά, συμπληρώματα ασβεστίου, παρεντερικά χορηγούμενη μορφίνη, θεοφυλλίνη, κυκλοσπορίνη ή ιτρακοναζόλη.

In vitro μελέτες με ανθρώπινα ένζυμα κυτοχρώματος P450, υποστήριξαν αυτά τα στοιχεία.

Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα αποτελέσματα, είναι απίθανη μια μεταβολική αλληλεπίδραση μέσω των ενζύμων κυτοχρώματος P450.

Αλληλεπίδραση με την τροφή

Η μοξιφλοξασίνη δεν έχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με τη τροφή, συμπεριλαμβανομένων των γαλακτοκομικών προϊόντων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και θηλασμός

Κύηση Η ασφάλεια της μοξιφλοξασίνης, σε ανθρώπους κατά την κύηση δεν έχει διερευνηθεί.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Λόγω του κινδύνου βλάβης σε πειράματα με φθοριοκινολόνες στους χόνδρους των αρθρώσεων που φέρουν το βάρος του σώματος σε νεαρά ζώα και αναστρέψιμων βλαβών των αρθρώσεων που περιγράφονται σε παιδιά που λαμβάνουν ορισμένες φθοριοκινολόνες, δεν πρέπει να γίνεται χρήση της μοξιφλοξασίνης σε εγκύους γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε γυναίκες που θηλάζουν. Προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι μικρές ποσότητες μοξιφλοξασίνης εκκρίνονται στο γάλα. Λόγω απουσίας δεδομένων σε ανθρώπους και λόγω του πειραματικού κινδύνου βλάβης από τις φθοριοκινολόνες στους χόνδρους των αρθρώσεων που φέρουν το βάρος του σώματος σε νεαρά ζώα, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν δυσλειτουργία στην γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3)

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση της μοξιφλοξασίνης στην ικανότητα οδήγησης και του χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι φθοριοκινολόνες συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα τον επηρεασμό της ικανότητας του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανές, λόγω των αντιδράσεων από το ΚΝΣ (π.χ. ζάλη, οξεία παροδική απώλεια όρασης, βλ. παράγραφο 4.8) ή οξεία και μικρής διάρκειας απώλεια συνείδησης (συγκοπή, βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία, να διαπιστώνουν την αντίδρασή τους στο φάρμακο, πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες και προέκυψαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου με μοξιφλοξασίνη 400 mg ‘άπαξ ημερησίως χορηγούμενης από στόματος ή ενδοφλέβια (μόνο ενδοφλέβια, διαδοχική [ενδοφλέβια/από στόματος] και από στόματος χορήγηση) ταξινομούνται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας:

Εκτός από τη ναυτία και τη διάρροια όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε συχνότητες κάτω από το 3%.

Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

- συχνές ( ≥1/100 έως < 1/10)

- όχι συχνές (≥ 1/1,000 έως < 1/100)

- σπάνιες (≥ 1/10,000 έως < 1/1,000)

- πολύ σπάνιες (< 1/10,000)

- μη γνωστή (δε μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)

πλάτη, στο στήθος, στην πυελική χώρα και στα άκρα)

Εφίδρωση (Θρομβο-)

φλεβίτιδα στο σημείο έγχυσης *Πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατεταμένων (για έως μήνες ή χρόνια), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούν αναπηρία και είναι δυνητικά μη αναστρέψιμες, οι οποίες επηρεάζουν αρκετά, ορισμένες φορές πολλαπλά, οργανικά συστήματα και αισθήσεις (συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων όπως τενοντίτιδα, ρήξη τένοντα, αρθραλγία, πόνο στα άκρα, διαταραχή της βάδισης, νευροπάθειες σχετιζόμενες με παραισθησία, κατάθλιψη, κόπωση, διαταραχή της μνήμης, διαταραχές του ύπνου, και διαταραχή της ακοής, της όρασης, της γεύσης και της όσφρησης) έχουν αναφερθεί σε σύνδεση με τη χρήση κινολονών και φθοριοκινολονών σε ορισμένες περιπτώσεις ανεξάρτητα από προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

** Σε ασθενείς που έλαβαν φθοριοκινολόνες έχουν αναφερθεί περιστατικά αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, ορισμένες φορές επιπλεγμένα κατόπιν ρήξης (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών), καθώς και περιστατικά παλινδρόμησης/ανεπάρκειας οιασδήποτε εκ των καρδιακών βαλβίδων (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγορία υψηλότερης συχνότητας στην υποομάδα των ενδοφλεβίως θεραπευόμενων ασθενών με ή χωρίς ακολουθούμενη από του στόματος θεραπεία:

Συνήθεις: Αύξηση της γ-GT Ασυνήθεις: Κοιλιακές ταχυαρρυθμίες, υπόταση, οίδημα, κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (συμπερ. ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας, σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις συνδέεται με επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή βλ.παρ.4.4), επιληπτικές κρίσεις συμπερ. grand mal σπασμών (βλ.παρ.4.4), ψευδαισθήσεις, νεφρική δυσλειτουργία (συμπερ. αύξησης στην BUN και την κρεατινίνη) νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4)

Υπήρξαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τη θεραπεία με άλλες φθοριοκινολόνες οι οποίες μπορεί πιθανώς να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη: αυξημένη ενδοκράνια πίεση (συμπεριλαμβανομένης της καλοήθους ενδοκράνιας υπέρτασης), υπερνατριαιμία, υπερασβεστιαιμία, αιμολυτική αναιμία, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας (βλ.παρ.4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν συνιστώνται κάποια ειδικά μέτρα αντιμετώπισης για ακούσια υπερδοσολογία. Πρέπει να εφαρμοστεί συμπτωματική αγωγή. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ECG) λόγω της πιθανότητας επιμήκυνσης του διαστήματος QT.

Ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα με από του στόματος ή ενδοφλέβια δόση 400 mg μοξιφλοξασίνη, θα μειώσει τη συστηματική διαθεσιμότητα του φαρμάκου περισσότερο από 80% ή 20% αντίστοιχα. Η χρήση του ενεργού άνθρακα, νωρίς κατά την απορρόφηση μπορεί να είναι χρήσιμη για την αποτροπή υπερβολικής αύξησης στην συστηματική έκθεση στη μοξιφλοξασίνη σε περιπτώσεις από του στόματος υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακές κινολόνες, Φθοριοκινολόνες, Κωδικός ATC: J01MA14 Μηχανισμός δράσης Η μοξιφλοξασίνη αναστέλλει τις βακτηριακές τύπου ΙΙ τοποϊσομεράσες (DNA γυράση και τοποϊσομεράση IV) που χρειάζεται το βακτηριακό DNA στην αντιγραφή, τη μεταγραφή και την επιδιόρθωση.

PK/PD Οι φθοριοκινολόνες εμφανίζουν βακτηριοκτόνο δράση εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση.

Φαρμακοδυναμικές μελέτες των φθοριοκινολονών σε μοντέλα λοίμωξης ζώων και σε κλινικές μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι το κύριο καθοριστικό στοιχείο αποτελεσματικότητας είναι η αναλογία AUC /MIC.

Μηχανισμός Αντοχής Η αντίσταση στις φθοριοκινολόνες μπορεί να προκύψει μέσα από τις μεταλλάξεις της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης IV. Άλλοι μηχανισμοί μπορεί να περιλαμβάνουν υπερέκφραση αντλιών εκροής, αδιαπερατότητα και προστασία μέσω πρωτεϊνών της DNA γυράσης.

Διασταυρούμενη αντοχή θα πρέπει να αναμένεται ανάμεσα στη μοξιφλοξασίνη και άλλες φθοριοκινολόνες. Η δράση της μοξιφλοξασίνης δεν επηρεάζεται από μηχανισμούς αντοχής που είναι ειδικοί για αντιβακτηριακούς παράγοντες άλλων κατηγοριών.

Όρια Ευαισθησίας EUCAST κλινικά όρια MIC και όρια διάχυσης δίσκου για τη μοξιφλοξασίνη (01-01-2012):

Μικροβιολογική Ευαισθησία Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά, για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου ο τοπικός επιπολασμός αντοχής είναι τέτοιος, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων είναι υπό αμφισβήτηση.

Τα συνήθως ευαίσθητα είδη Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus *+ Streptococcus agalactiae (Group B)

Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus & S. intermedius)* Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes* (Group A)

Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae*

Legionella pneumophila Μοraxella (Branhamella) catarrhalis* Aναερόβιοι μικροοργανισμοί Prevotella spp "Άλλοι" μικροοργανισμοί Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae* Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να είναι πρόβλημα Αερόβιοι θετικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*# Proteus mirabilis* Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί Bacteroides fragilis* Κληρονομικά ανθεκτικοί οργανισμοί Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί Pseudomonas aeruginosa * Έχει ικανοποιητικά αποδειχθεί δράση σε κλινικές μελέτες.

+ ο ανθεκτικός στη methicillin S.aureus έχει υψηλή πιθανότητα αντίστασης στις φθοριοκινολόνες. Έχει αναφερθεί αντοχή >50% στη μοξιφλοξασίνη σε ανθεκτικό στην methicilllin S. aureus.

# Στελέχη που παράγουν ΕSBL είναι επίσης συνήθως ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα Μετά από μία εφάπαξ δόση 400 mg ενδοφλεβίως, σε έγχυση μιας ώρας, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, περίπου 4,1 mg/l, παρατηρήθηκαν στο τέλος της έγχυσης, που

αναλογεί σε μέση αύξηση περίπου 26% σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν μετά από του στόματος χορήγηση ( 3.1 mg/l). Η τιμή της AUC που είναι περίπου 39 mg.h /l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά από του στόματος χορήγηση ( 35 mg.h/l) σε συμφωνία με την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, που είναι περίπου 91%.

Στους ασθενείς δεν υπάρχει ανάγκη για ρύθμιση δόσης ανάλογα με την ηλικία ή το φύλο για την ενδοφλέβια μοξιφλοξασίνη.

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική στο εύρος των 50 - 1200 mg, εφάπαξ από του στόματος δόσεως, μέχρι 600 mg εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσεως και μέχρι 600 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια 10 ημερών.

Κατανομή Η μοξιφλοξασίνη κατανέμεται στους εξωαγγειακούς χώρους ταχέως. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) είναι περίπου 2 l/kg. In vitro και ex vivo πειράματα έδειξαν δέσμευση με πρωτεΐνες περίπου 40 - 42%, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η μοξιφλοξασίνη δεσμεύεται κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις των 5.4 mg/kg και 20.7mg/l (γεωμετρικός μέσος) έφτασαν στο βρογχικό βλεννογόνο και στο κυψελιδικό υγρό αντίστοιχα 2.2h μετά από μια από του στόματος δόση. Η αντίστοιχη μέγιστη συγκέντρωση στα κυψελιδικά μακροφάγα ανέρχεται σε 56.7mg/kg. Σε υγρό από πομφόλυγα παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις 1.57mg/l 10 h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Στο διάμεσο υγρό η συγκέντρωση του μη συνδεδεμένου φαρμάκου σε σχέση με το χρόνο έχει παρόμοιο προφίλ με το πλάσμα, με μέγιστες συγκεντρώσεις μη συνδεδεμένου φαρμάκου 1.0mg/l ( γεωμετρικός μέσος), οι οποίες επιτυγχάνονται περίπου 1.8 h μετά από ενδοφλέβια δόση.

Βιομετασχηματισμός Η μοξιφλοξασίνη υπόκειται σε βιομετατροπή Φάσης ΙΙ και αποβάλλεται δια της νεφρικής οδού (περίπου 40%) και των χοληφόρων/κοπράνων (περίπου 60%) ως αναλλοίωτο φάρμακο καθώς και στη μορφή μιας θειικής ένωσης (Μ1) και ενός γλυκουρονιδίου (Μ2). Οι Μ1 και Μ2 είναι οι μόνοι μεταβολίτες που αφορούν τον άνθρωπο και είναι και οι δύο μικροβιολογικά αδρανείς.

Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και σε in vitro μελέτες δεν παρατηρήθηκαν μεταβολικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που υπόκεινται σε βιομετατροπή φάσης Ι, με συμμετοχή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει ένδειξη οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αποβολή Η μοξιφλοξασίνη αποβάλλεται από το πλάσμα με μέση τελική ημίσεια ζωή περίπου 12 ώρες.

Η μέση φαινόμενη ολική κάθαρση σώματος μετά από δόση 400 mg κυμαίνεται από 179 έως 246 ml/min. Ακολουθώντας μια ενδοφλέβια έγχυση 400 mg η ανάκτηση αναλλοίωτου φαρμάκου από τα ούρα ήταν περίπου 22% και από τα κόπρανα περίπου 26%. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου η ανάκτηση της δόσης (αναλλοίωτο φάρμακο και μεταβολίτες) ήταν συνολικά περίπου 98%. Η νεφρική κάθαρση ανήλθε σε περίπου 24-53 ml/min, υποδηλώνοντας μερική σωληναριακή επαναρρόφηση του φαρμάκου από τους

νεφρούς. Ταυτόχρονη χορήγηση μοξιφλοξασίνης με ρανιτιδίνη ή προβενεκίδη δε μετέβαλε τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοξιφλοξασίνης δεν μεταβάλλονται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης κάθαρσης κρεατινίνης > 20 ml/min/1.73 m2). Όσο ελαττώνεται η νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη Μ2 (γλυκουρονίδιο) αυξάνονται έως 2.5 φορές (με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min/1.73 m2).

Ηπατική δυσλειτουργία Βάσει των φαρμακοκινητικών μελετών που διεξήχθησαν μέχρι στιγμής σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh Α,Β), δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές. Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, σχετίσθηκε με υψηλότερη έκθεση στο M1 στο πλάσμα, ενώ η έκθεση στο μητρικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με έκθεση σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την κλινική χρήση της μοξιφλοξασίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε συμβατικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης, η μοξιφλοξασίνη έδειξε αιματολογική και ηπατική τοξικότητα σε τρωκτικά και μη τρωκτικά. Τοξικές αντιδράσεις στο ΚΝΣ παρατηρήθηκαν σε πιθήκους. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων μοξιφλοξασίνης ή μετά από παρατεταμένη θεραπεία.

Σε σκύλους, υψηλές από του στόματος δόσεις (>60 mg/kg) που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος > 20 mg/l, προκάλεσαν μεταβολές στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και σε μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφία του αμφιβληστροειδούς.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ευρήματα ενδεικτικά συστηματικής τοξικότητας ήταν πιο έντονα όταν η μοξιφλοξασίνη χορηγούνταν με bolus εγχύσεις ( 45 mg/kg) αλλά δεν παρατηρήθηκαν όταν η μοξιφλοξασίνη (40 mg/kg) χορηγούνταν με αργή έγχυση σε 50 λεπτά.

Κατόπιν ενδαρτηριακής χορήγησης, παρατηρήθηκαν φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στον περιαρτηριακό μαλακό ιστό, υποδεικνύοντας ότι η ενδαρτηριακή χορήγηση της μοξιφλοξασίνης πρέπει να αποφεύγεται.

Η μοξιφλοξασίνη, ήταν γονοτοξική σε in vitro δοκιμασίες, χρησιμοποιώντας βακτήρια ή κύτταρα θηλαστικών. Σε in vivo δοκιμασίες δεν βρέθηκε απόδειξη γονοτοξικότητας παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις μοξιφλοξασίνης. Η μοξιφλοξασίνη, ήταν μη καρκινογενετική σε μία μελέτη έναρξης- προώθησης σε αρουραίους.

In vitro, η μοξιφλοξασίνη παρουσίασε ιδιότητες καρδιακής ηλεκτροφυσιολογίας που μπορεί να προκαλέσουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, ακόμα και σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της μοξιφλοξασίνης σε σκύλους (30 mg/kg εγχεόμενα σε διάρκεια 15, 30 ή 60 λεπτών) ο βαθμός της επιμήκυνσης του διαστήματος QT εξαρτιόταν σαφώς από το ρυθμό έγχυσης, δηλ. όσο μικρότερη η διάρκεια έγχυσης τόσο πιο έντονη η επιμήκυνση του διαστήματος QT. Δεν παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QT όταν η δόση των 30 mg/kg εγχεόταν σε διάρκεια 60 λεπτών.

Μελέτες αναπαραγωγής, που διενεργήθηκαν σε αρουραίους, πιθήκους και κονίκλους έδειξαν ότι η μοξιφλοξασίνη διαπερνά τον πλακούντα. Μελέτες στους αρουραίους (p.o & i.v.) και πιθήκους (p.o), δεν έδειξαν ενδείξεις τερατογέννεσης ή διαταραχές της γονιμότητας μετά τη

χορήγηση μοξιφλοξασίνης. Μια ελαφρώς αυξημένη επίπτωση δυσμορφιών των σπονδύλων και των πλευρών, παρατηρήθηκε σε έμβρυα κονίκλων αλλά μόνο σε δόση 20 mg/kg i.v., η οποία ήταν σχετιζόμενη με σοβαρή μητρική τοξικότητα. Υπήρξε αύξηση στη συχνότητα αποβολών στους πιθήκους και στους κονίκλους, σε ανθρώπινες θεραπευτικές συγκεντρώσεις πλάσματος.

Οι κινολόνες συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης είναι γνωστό, ότι προκαλούν βλάβες στους χόνδρους των κυριοτέρων διαρθρώσεων σε ζώα, που δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Οξικό νάτριο τριυδρικό, θειικό νάτριο, θειικό οξύ (20%), ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Τα ακόλουθα διαλύματα είναι μη συμβατά με το διάλυμα μοξιφλοξασίνης για έγχυση:

Χλωριούχο νάτριο 10% και 20% διαλύματα.

Όξινο ανθρακικό νάτριο 4.2% και 8.4% διαλύματα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Χρόνος ζωής του ετοίμου προϊόντος: 36 μήνες Χρησιμοποιείστε αμέσως μετά το πρώτο άνοιγμα.

Χρόνος ζωής μετά τη διάτρηση του ελαστικού πώματος εισχώρησης : (βλ. 6.6).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη από 25ο C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το προϊόν συσκευάζεται σε πλαστική, άχρωμη φιάλη των 250 ml κλεισμένη με ελαστικό πώμα εισχώρησης από χλωροβουτανόλη. Η φιάλη φέρει ετικέτα με τα χαρακτηριστικά του προϊόντος και της παρτίδας. Κάθε κουτί από χαρτόνι περιέχει 1 φιάλη και συνοδεύεται από 1 οδηγία χρήσης.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Αυτό το προϊόν είναι για εφάπαξ χρήση μόνο. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα θα πρέπει να απορρίπτεται.

Οι ακόλουθες ταυτόχρονες εγχύσεις βρέθηκε να είναι συμβατές με τη μοξιφλοξασίνη 400 mg διάλυμα προς έγχυση. Water for injections, sodium chloride 0.9%, sodium chloride 1 molar, Glucose 5% / 10% , Ringer's solution.

Το διάλυμα για έγχυση μοξιφλοξασίνης δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα.

Να μην χρησιμοποιείται εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή αν το διάλυμα είναι θολό.

Σε συνθήκες φύλαξης χαμηλής θερμοκρασίας μπορεί να δημιουργηθεί ίζημα το οποίο θα επαναδιαλυθεί σε θερμοκρασία δωματίου.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΚΟΠΕΡ Α.Ε.

Αριστοβούλου 64, 118 53 Αθήνα Τηλ.: 210-3462108 Fax.: 210-3461611 e-mail: info@koper.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

36735/21-04-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

28-11-2008/08-05-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

07 Φεβρουαρίου 2022