MIRABEGRON-STADA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Mirabegron/Stada 50 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg μιραβεγρόνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Mirabegron/Stada 50 mg δισκία Ανοιχτό κίτρινο, διαστάσεων 6 x 13 mm, oβάλ, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Συμπτωματική θεραπεία της επιτακτικότητας, συχνουρίας και/ή επιτακτικού τύπου ακράτειας, όπως αυτή μπορεί να παρουσιαστεί σε ενήλικες ασθενείς με σύνδρομο υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης (Overactive Bladder Syndrome, OAB).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών)

Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Η μιραβεγρόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ο παρακάτω πίνακας παρέχει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για τη μιραβεγρόνη σε άτομα με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία στην απουσία και παρουσία ισχυρών αναστολέων του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Πίνακας 1: Προτεινόμενες ημερήσιες δοσολογίες για άτομα με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία με ή χωρίς ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

(1) Ήπια: GFR 60 έως 89 ml/min/1,73 m2, μέτρια: GFR 30 έως 59 ml/min/1,73 m2, σοβαρή: GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2.

(2) Ήπια: Child-Pugh Κατηγορία A, Μέτρια: Child-Pugh Κατηγορία Β.

(3) Ισχυροί αναστολείς του CYP3A βλ. παράγραφο 4.5 Οι ασθενείς που έλαβαν δόση 25 mg θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιήσουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μιραβεγρόνη 25 mg, τα οποία είναι διαθέσιμα στην αγορά. Το δισκίο των 50 mg δεν θα πρέπει να κατατμηθεί για να προκύψει η δόση των 25 mg.

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μιραβεγρόνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται με υγρά, να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασάται, να διαχωρίζεται ή να συνθλίβεται, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει τα χαρακτηριστικά του. Το Mirabegron/Stada μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Σοβαρή, μη ελεγχόμενη υπέρταση που ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση ≥180 mmHg και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥110 mmHg.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεφρική δυσλειτουργία Η μιραβεγρόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση) και, συνεπώς, δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2). Με βάση μια φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2), συνιστάται μείωση της δόσης στα 25 mg μιραβεγρόνης σε αυτόν τον πληθυσμό. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία Η μιραβεγρόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και, συνεπώς, δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh B), οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπέρταση Η μιραβεγρόνη μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μιραβεγρόνη, ιδιαίτερα σε υπερτασικούς ασθενείς.

Τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με υπέρταση σταδίου 2 (συστολική αρτηριακή πίεση ≥ 160 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥ 100 mm Hg).

Ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QT Η μιραβεγρόνη, στις θεραπευτικές δόσεις, δεν έχει επιδείξει κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεδομένου ότι ασθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT δεν συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες, οι επιδράσεις της μιραβεγρόνης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι γνωστές. Προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται κατά τη χορήγηση της μιραβεγρόνης σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με υποκυστική απόφραξη και ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για OAB Επίσχεση ούρων σε ασθενείς με υποκυστική απόφραξη (Bladder Outlet Obstruction-BOO) και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για την θεραπεία της ΟΑΒ έχει αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λαμβάνουν μιραβεγρόνη. Μία ελεγχόμενη μελέτη κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με ΒΟΟ δεν κατέδειξε αυξημένη επίσχεση ούρων σε ασθενείς υπό θεραπεία με μιραβεγρόνη. Ωστόσο, η μιραβεγρόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ΒΟΟ. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει επίσης να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΟΑΒ.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

In vitro δεδομένα Η μιραβεγρόνη μεταφέρεται και μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών. Η μιραβεγρόνη είναι ένα υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4, το CYP2D6, τη βουτυρυλχολινεστεράση, τις ουριδίνη διφωσφο-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT), το μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και τους μεταφορείς εισροής οργανικών κατιόντων (OCT) OCT1, OCT2, και OCT3. Μελέτες με μιραβεγρόνη που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα CYP έδειξαν ότι η μιραβεγρόνη είναι ένας μέτριος και χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP2D6 και ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Η μιραβεγρόνη ανέστειλε τη μεταφορά φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση του P-gp σε υψηλές συγκεντρώσεις.

In vivo δεδομένα Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Η επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της μιραβεγρόνης και η επίδραση της μιραβεγρόνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μελετήθηκαν σε μελέτες άπαξ και πολλαπλών δόσεων. Οι περισσότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας μία δόση των 100 mg μιραβεγρόνης χορηγούμενα από στόματος ως δισκία ελεγχόμενης απορρόφησης (OCAS). Σε μελέτες αλληλεπίδρασης της μιραβεγρόνης με μετοπρολόλη και με μετφορμίνη χρησιμοποιήθηκε μιραβεγρόνη άμεσης αποδέσμευσης (IR) 160 mg.

Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μιραβεγρόνης και των φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν, επάγουν ή αποτελούν υπόστρωμα για ένα από τα ισοένζυμα CYP ή τους μεταφορείς, δεν αναμένονται εκτός από την ανασταλτική δράση της μιραβεγρόνης στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP2D6.

Επίδραση των ενζυμικών αναστολέων Η έκθεση στη μιραβεγρόνη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,8-φορές με την παρουσία του ισχυρού αναστολέα του CYP3A/P-gp κετοκοναζόλη σε υγιείς εθελοντές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της

δόσης όταν η μιραβεγρόνη συνδυάζεται με αναστολείς του CYP3A και/ή της P-gp. Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη και κλαριθρομυκίνη, η συνιστώμενη δόση της μιραβεγρόνης είναι 25 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Η μιραβεγρόνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β), οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επίδραση των ενζυμικών επαγωγέων Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp μειώνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μιραβεγρόνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιραβεγρόνης όταν χορηγείται με θεραπευτικές δόσεις ριφαμπικίνης ή άλλων επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp.

Επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2D6 Ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στη μιραβεγρόνη (βλ. παράγραφο 5.2). Αλληλεπίδραση της μιραβεγρόνης με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη μιραβεγρόνη όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς που είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.

Επίδραση της μιραβεγρόνης σε υποστρώματα του CYP2D6 Σε υγιείς εθελοντές, η ανασταλτική ικανότητα της μιραβεγρόνης προς το CYP2D6 είναι μέτρια και η δραστικότητα του CYP2D6 ανακάμπτει μέσα σε 15 ημέρες μετά τη διακοπή της μιραβεγρόνης.

Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις μιραβεγρόνης IR οδήγησαν σε αύξηση κατά 90% της Cmax και κατά 229% της AUC μιας εφάπαξ δόσης μετοπρολόλης. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις μιραβεγρόνης οδήγησαν σε αύξηση κατά 79% της Cmax και κατά 241% της AUC μιας εφάπαξ δόσης δεσιπραμίνης.

Συνιστάται προσοχή εάν η μιραβεγρόνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη, τα οποία μεταβολίζονται σημαντικά από το CYP2D6, όπως η θειοριδαζίνη, Τύπου 1C αντιαρρυθμικά (π.χ. φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη) και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ.

ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη). Προσοχή επίσης συνιστάται αν η μιραβεγρόνη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, που οι δόσεις τους τιτλοποιούνται εξατομικευμένα.

Επίδραση της μιραβεγρόνης στους μεταφορείς Η μιραβεγρόνη είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. Η μιραβεγρόνη αύξησε την C και την max AUC κατά 29% και 27% αντίστοιχα, του υποστρώματος της P-gp διγοξίνη σε υγιείς εθελοντές. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν κατά την έναρξη της θεραπείας ένα συνδυασμό μιραβεγρόνης και διγοξίνης, η χαμηλότερη δόση διγοξίνης πρέπει να συνταγογραφείται αρχικά. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιούνται για την τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης για να επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική δράση. Το ενδεχόμενο για αναστολή της Ρ-gp από μιραβεγρόνη πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν συνδυάζεται με ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, όπως π.χ. δαβιγατράνη.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η μιραβεγρόνη συγχορηγήθηκε με θεραπευτικές δόσεις σολιφενακίνης, ταμσουλοσίνης, βαρφαρίνης, μετφορμίνης ή με από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμένο αντισυλληπτικό φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Αυξήσεις στην έκθεση της μιραβεγρόνης λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να σχετίζονται με αυξήσεις των καρδιακών παλμών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία Το Mirabegron/Stada δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση της μιραβεγρόνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Η μιραβεγρόνη εκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της μιραβεγρόνης στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει.

Το Mirabegron/Stada δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις της μιραβεγρόνης στη γονιμότητα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση της μιραβεγρόνης στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Mirabegron/Stada δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια της μιραβεγρόνης αξιολογήθηκε σε 8.433 ασθενείς με OAB, εκ των οποίων οι 5.648 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της μιραβεγρόνης στη φάση 2/3 του κλινικού προγράμματος, και 622 ασθενείς έλαβαν μιραβεγρόνη για τουλάχιστον 1 χρόνο (365 ημέρες). Σε τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το 88% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, και το 4% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με μιραβεγρόνη 50 mg κατά τη διάρκεια των τριών, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών είναι ταχυκαρδία και ουρολοιμώξεις. Η συχνότητα της ταχυκαρδίας ήταν 1,2% σε ασθενείς που λάμβαναν μιραβεγρόνη 50 mg. Η ταχυκαρδία οδήγησε σε διακοπή στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν μιραβεγρόνη 50 mg. Η συχνότητα των ουρολοιμώξεων ήταν 2,9% σε ασθενείς που λάμβαναν μιραβεγρόνη 50 mg. Οι ουρολοιμώξεις δεν οδήγησαν σε διακοπή κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν μιραβεγρόνη 50 mg. Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται κολπική μαρμαρυγή (0,2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 1-έτους (μακροχρόνιας)

ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο (μουσκαρινικός ανταγωνιστής) μελέτης ήταν παρόμοιες σε τύπο

και σοβαρότητα με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο παρακάτω πίνακας απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη μιραβεγρόνη στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

*παρατηρήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: https://www.eof.gr https://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η μιραβεγρόνη έχει χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές σε άπαξ δόσεις έως και 400 mg. Σε αυτή τη δόση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν αίσθημα παλμών (1 από 6 άτομα) και αυξημένη συχνότητα καρδιακών παλμών πάνω από 100 κτύπους ανά λεπτό (bpm) (3 από 6 άτομα).

Πολλαπλές δόσεις της μιραβεγρόνης έως και 300 mg ημερησίως για 10 ημέρες εμφάνισαν αυξήσεις της συχνότητας των καρδιακών παλμών και της συστολικής αρτηριακής πίεσης, όταν χορηγήθηκαν σε υγιείς εθελοντές.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται παρακολούθηση της συχνότητας παλμών, της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, σπασμολυτικά ουροποιητικού, κωδικός ATC: G04BD12.

Μηχανισμός δράσης Η μιραβεγρόνη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων. Η μιραβεγρόνη επέδειξε χαλάρωση του λείου μυϊκού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και σε ανθρώπινο απομονωμένο ιστό, αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στον ιστό της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και επέδειξε χαλαρωτική δράση επί της ουροδόχου κύστης σε μοντέλα αρουραίων για τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Η μιραβεγρόνη αύξησε τo μέσo αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ούρησης, ή το υπόλειμμα ούρων σε μοντέλα αρουραίων με υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη. Σε ένα μοντέλο πιθήκου, η μιραβεγρόνη επέδειξε μειωμένη συχνότητα ούρησης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η μιραβεγρόνη ενισχύει τη λειτουργία αποθήκευσης των ούρων, διεγείροντας τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στην ουροδόχο κύστη.

Κατά τη φάση αποθήκευσης των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, κυριαρχεί η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις, οδηγώντας κατά κύριο λόγο στην ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα στο μυϊκό σύστημα της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου, στη χαλάρωση του λείου μυ της ουροδόχου κύστης. Κατά τη φάση κένωσης των ούρων, η ουροδόχος κύστη είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις της πυέλου, διεγείρει τους χολινεργικούς Μ2 και Μ3 υποδοχείς, προκαλώντας συσπάσεις της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της Μ2 οδού αναστέλλει επίσης τις επαγόμενες από τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξήσεις της cAMP. Ως εκ τούτου, η διέγερση των β 3- αδρενεργικών υποδοχέων δεν πρέπει να παρεμβαίνει με τη διαδικασία της ούρησης. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αρουραίους με μερική απόφραξη της ουρήθρας, όπου η μιραβεγρόνη μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει τον αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση, την πίεση της ούρησης, ή τον όγκο του υπολείμματος ούρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Ουροδυναμική Η μιραβεγρόνη σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες σε άνδρες με συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) και υποκυστική απόφραξη (BOO) δεν έδειξε καμία επίδραση στις παραμέτρους κυστεομετρίας και ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. Οι επιδράσεις της μιραβεγρόνης στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων και στην πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων αξιολογήθηκαν σε μία ουροδυναμική μελέτη που αποτελούνταν από 200 άνδρες ασθενείς με LUTS και BOO. Η χορήγηση της μιραβεγρόνης σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε αρνητικά το μέγιστο ρυθμό ροής ή την πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής. Σε αυτή τη μελέτη σε άνδρες ασθενείς με LUTS/BOO, η προσαρμοσμένη μέση (SE) αλλαγή από την αρχική τιμή έως το τέλος της θεραπείας στον όγκο του υπολείμματος (ml) ούρων μετά την ούρηση ήταν 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για τις ομάδες θεραπείας του εικονικού φαρμάκου, η μιραβεγρόνη 50 mg και η μιραβεγρόνη 100 mg.

Επίδραση στο διάστημα QT Η μιραβεγρόνη σε δόσεις των 50 mg ή 100 mg δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QT που διορθώθηκε εξατομικευμένα ως προς τον καρδιακό ρυθμό (QTcI διάστημα), όταν αξιολογήθηκε με βάση είτε το φύλο είτε το σύνολο της ομάδας.

Σε μία λεπτομερή μελέτη του διαστήματος QT (TQT) (n = 164 υγιείς άνδρες και n = 153 υγιείς γυναίκες εθελόντριες με μέση ηλικία 33 έτη) αξιολογήθηκε η επίδραση της επαναλαμβανόμενης από στόματος χορήγησης μιραβεγρόνης στην ενδεδειγμένη δόση (50 mg άπαξ ημερησίως) και σε δύο υπερθεραπευτικές δόσεις (100 και 200 mg άπαξ ημερησίως) στο διάστημα QTcI. Οι υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπροσωπεύουν περίπου 2,6-και 6,5-φορές την έκθεση της θεραπευτικής δόσης, αντίστοιχα. Μία άπαξ δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας.

Κάθε επίπεδο δόσης μιραβεγρόνης και μοξιφλοξασίνης αξιολογήθηκε σε διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη, που κάθε ένα συμπεριελάμβανε εικονικό φάρμακο ελέγχου (παράλληλος διασταυρούμενος

σχεδιασμός). Σε αμφότερους τους άνδρες και τις γυναίκες που χορηγήθηκε μιραβεγρόνη στα 50 mg και 100 mg, το άνω όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συμπίπτει η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI. Σε γυναίκες που χορηγήθηκε μιραβεγρόνη σε δόση 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI στις 5 ώρες μετά τη δόση ήταν 3,67 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 5,72 msec). Στους άνδρες, η διαφορά ήταν 2,89 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 4,90 msec). Σε μία δόση μιραβεγρόνης των 200 mg, το διάστημα QTcI δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες το άνω όριο του 95% μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης δεν υπερέβη τα 10 msec μεταξύ 0,5-6 ωρών, με μέγιστη διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες, όπου η μέση επίδραση ήταν 10,42 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για τα QTcF και QTcIf ήταν σύμφωνα με το QTcI.

Σε αυτή τη μελέτη TQT, η μιραβεγρόνη αύξησε τον καρδιακό ρυθμό στο ΗΚΓ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ολόκληρο το δοσολογικό εύρος από 50 mg έως 200 mg υπό εξέταση. Η μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαινόταν από 6,7 κτύπους ανά λεπτό με μιραβεγρόνη 50 mg μέχρι 17,3 κτύπους ανά λεπτό με μιραβεγρόνη 200 mg σε υγιή άτομα.

Επιδράσεις στους καρδιακούς παλμούς και στην αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με OAB Σε ασθενείς με OAB (μέση ηλικία 59 ετών) στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που λάμβαναν μιραβεγρόνη 50 mg άπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε μία αύξηση στη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο περίπου 1 κτύπου ανά λεπτό για τη συχνότητα των παλμών και περίπου 1 mm Hg ή λιγότερο για τη συστολική αρτηριακή πίεση / διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ/ΔΑΠ). Οι αλλαγές στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.

Επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση (Intraocular Pressure IOP)

Η μιραβεγρόνη 100 mg άπαξ ημερησίως δεν αύξησε την ενδοφθάλμια πίεση σε υγιή άτομα μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μία μελέτη φάσης 1 για την αξιολόγηση της επίδρασης της μιραβεγρόνης στην IOP με τονομετρία επιπέδωσης Goldmann σε 310 υγιή άτομα, μία δόση 100 mg μιραβεγρόνης δεν ήταν κατώτερη από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της διαφοράς της θεραπείας στη μέση μεταβολή από την έναρξη έως την ημέρα 56 σε άτομα μέσης IOP το άνω όριο του 95% δίπλευρου ΔΕ της διαφοράς θεραπείας μεταξύ της μιραβεγρόνης 100 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,3 mm Hg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της μιραβεγρόνης αξιολογήθηκε σε τρεις, φάσης 3, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 12-εβδομάδων μελέτες για τη θεραπεία της υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης με συμπτώματα επιτακτικότητας και συχνουρίας με ή χωρίς ακράτεια. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες (72%) και άνδρες (28%) ασθενείς με μέση ηλικία τα 59 έτη (εύρος 18-95 ετών). Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από περίπου 48% ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ πριν αντιμουσκαρινική θεραπεία, καθώς και περίπου 52% ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έλαβαν δραστική ουσία ως παράγοντα ελέγχου (τολτεροδίνη σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης).

Τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας, βασιζόμενα σε ένα 3ήμερο ημερολόγιο ούρησης, ήταν (1) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες και (2) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό ουρήσεων ανά 24 ώρες. Η μιραβεγρόνη έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για αμφότερα τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καθώς επίσης και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακες 2 και 3).

Πίνακας 2: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στο τέλος της θεραπείας

Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.).

† Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη μελέτη.

* Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή # Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή CI: Διάστημα εμπιστοσύνης Πίνακας 3: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τις μελέτες 046, 047 και 074

† Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή.

* Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή

# Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή ‡ Στατιστικά μη σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή Η μιραβεγρόνη 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν αποτελεσματικό κατά τη μέτρηση στο πρώτο χρονικό σημείο της εβδομάδας 4, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων αγωγής. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια 1 έτους θεραπείας.

Υποκειμενική βελτίωση των παραμέτρων υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής Στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία των συμπτωμάτων της OAB με μιραβεγρόνη άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις ακόλουθες παραμέτρους υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής: ικανοποίηση από τη θεραπεία και την ενόχληση των συμπτωμάτων.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB. Επιπλέον, η μιραβεγρόνη έδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν προηγουμένως την αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB, εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4: Πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB

Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.).

† Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη μελέτη, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για συγκεντρωτικές μελέτες και μέση μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για τη μελέτη 046.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη μιραβεγρόνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη «Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης» και «Θεραπεία της νευρογενούς υπερλειτουργικής κύστης» (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μιραβεγρόνης σε υγιείς εθελοντές, η μιραβεγρόνη απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η max απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Οι

μέσες C και AUC αυξήθηκαν περισσότερο από ότι η δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων. Στο max συνολικό πληθυσμό των ανδρών και γυναικών, μία 2-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 100 mg μιραβεγρόνης, προκάλεσε αύξηση των C και AUC κατά περίπου 2,9- και 2,6-φορές αντίστοιχα, max tau ενώ μια 4-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 200 mg μιραβεγρόνης, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUC κατά περίπου 8,4- και 6,5-φορές. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη tau κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών με δόση μιραβεγρόνης άπαξ ημερησίως. Μετά από χορήγηση άπαξ ημερησίως, η έκθεση της μιραβεγρόνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσια από αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μία άπαξ δόση.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση Η συγχορήγηση ενός δισκίου 50 mg με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε τη C και την AUC της max μιραβεγρόνης κατά 45% και 17%, αντίστοιχα. Ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά μείωσε τις C και AUC max της μιραβεγρόνης κατά 75% και 51%, αντίστοιχα. Στις μελέτες φάσης 3, η μιραβεγρόνη χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, η μιραβεγρόνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή στη συνιστώμενη δόση.

Κατανομή Η μιραβεγρόνη κατανέμεται εκτεταμένα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (V )

SS είναι περίπου 1.670 λίτρα. Η μιραβεγρόνη δεσμεύεται (περίπου 71%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και επιδεικνύει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η μιραβεγρόνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Οι in vitro συγκεντρώσεις της 14C-μιραβεγρόνη στα ερυθροκύτταρα ήταν περίπου 2-φορές υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός Η μιραβεγρόνη μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών που περιλαμβάνουν απαλκυλίωση, οξείδωση, (άμεση) γλυκουρονιδίωση και υδρόλυση του αμιδίου. Η μιραβεγρόνη είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά από άπαξ δόση 14C- μιραβεγρόνης. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα. Και οι δύο είναι γλυκουρονίδια φάσης 2, που αντιπροσωπεύουν το 16% και 11% της συνολικής έκθεσης. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.

Με βάση in vitro μελέτες, η μιραβεγρόνη είναι απίθανο να αναστείλει το μεταβολισμό των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1, διότι η μιραβεγρόνη δεν ανέστειλε τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η μιραβεγρόνη δεν προκάλεσε επαγωγή των CYP1A2 ή CYP3A. Η μιραβεγρόνη δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταφοράς φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση των OTC.

Μολονότι οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στον οξειδωτικό μεταβολισμό της μιραβεγρόνης, τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν έναν περιορισμένο ρόλο στη συνολική αποβολή. Οι in vitro και οι ex vivo μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή της βουτυρυλχολινεστεράσης, της UGT και ενδεχομένως της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ADH) στο μεταβολισμό της μιραβεγρόνης, επιπρόσθετα με το CYP3A4 και το CYP2D6.

Πολυμορφισμός CYP2D6 Σε υγιή άτομα, που έχουν γονοτυπικά φτωχό μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP2D6 (που χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για την αναστολή του CYP2D6), οι μέσες C και AUC μίας max inf άπαξ δόσης μιραβεγρόνης 160 mg άμεσης αποδέσμευσης (IR) ήταν 14% και 19% υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό, καταδεικνύοντας ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος σε μιραβεγρόνη. Αλληλεπίδραση της μιραβεγρόνης με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη μιραβεγρόνη όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς που είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.

Αποβολή Η συνολική κάθαρση σώματος (CL ) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας tot ζωής (t ) είναι περίπου 50 ώρες. Η νεφρική κάθαρση (CLR) είναι περίπου 13 l/h, η οποία αντιστοιχεί σε σχεδόν 25% της CL . Η νεφρική αποβολή της μιραβεγρόνης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω tot ενεργής σωληναριακής έκκρισης μαζί με σπειραματική διήθηση. Η απέκκριση της αναλλοίωτης μιραβεγρόνης στα ούρα είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από περίπου 6,0% μετά από μία ημερήσια δόση των 25 mg έως 12,2% μετά από μία ημερήσια δόση των 100 mg. Μετά από τη χορήγηση 160 mg 14C- μιραβεγρόνης σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιοσήμανσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα. Η αναλλοίωτη μιραβεγρόνη αντιπροσώπευε το 45% της ραδιενέργειας στα ούρα, υποδηλώνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Η αναλλοίωτη μιραβεγρόνη αντιπροσώπευε την πλειονότητα της ραδιενέργειας στα κόπρανα.

Ηλικία Οι C και AUC της μιραβεγρόνης και των μεταβολιτών της έπειτα από πολλαπλές δόσεις από max στόματος σε ηλικιωμένους εθελοντές (≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε νεότερους εθελοντές (18-45 ετών).

Φύλο Οι C και AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερες στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Οι max διαφορές των φύλων στις C και AUC αποδίδονται σε διαφορές στο σωματικό βάρος και τη max βιοδιαθεσιμότητα.

Φυλή Η φαρμακοκινητική της μιραβεγρόνης δεν επηρεάζεται από τη φυλή.

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg μιραβεγρόνης σε εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR-MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2), οι μέσες C και AUC της μιραβεγρόνης max αυξήθηκαν κατά 6% και 31% σε σχέση με τους εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR-MDRD 30 έως 59 ml/min/1,73 m2), οι C και max AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66%, αντίστοιχα. Σε εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR-MDRD 15 έως 29 ml/min/1,73 m2), οι μέσες τιμές των C και AUC ήταν 92% και 118% max υψηλότερες. Η μιραβεγρόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση).

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg μιραβεγρόνης σε εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α), οι μέσες C και AUC της μιραβεγρόνης αυξήθηκαν κατά max 9% και 19% σε σχέση με τους εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β), οι μέσες τιμές των C και AUC ήταν 175% και max 65% υψηλότερες. Η μιραβεγρόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικές μελέτες έχουν εντοπίσει όργανα στόχους της τοξικότητας τα οποία συνάδουν με τις κλινικές παρατηρήσεις. Παροδικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικές μεταβολές (νέκρωση και μείωση των σωματιδίων του γλυκογόνου) παρατηρήθηκαν σε αρουραίους. Μία αύξηση στον καρδιακό ρυθμό παρατηρήθηκε σε αρουραίους, κουνέλια, σκύλους και πιθήκους. Μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης δεν κατέδειξαν γονοτοξικό ή καρκινογόνο δυναμικό in vivo.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε υπο-θανατηφόρες δόσεις (η ανθρώπινη ισοδύναμη δόση ήταν 19- φορές υψηλότερη από τη μέγιστη ανθρώπινη συνιστώμενη δόση (MHRD)). Τα βασικά ευρήματα σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε κουνέλια περιλάμβαναν δυσπλασίες της καρδιάς (διαστολή αορτής, καρδιομεγαλία) σε συστηματικές εκθέσεις 36-φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη mHRD. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκαν στα κουνέλια δυσπλασίες του πνεύμονα (απουσίαζε ο λοβός του πνεύμονα) και αυξημένη αποβολή μετά την εμφύτευση σε συστηματικές εκθέσεις 14-φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη mHRD, ενώ στους αρουραίους σημειώθηκαν αναστρέψιμες επιδράσεις οστεοποίησης (κυματοειδείς πλευρές, καθυστερημένη οστεοποίηση, μειωμένος αριθμός οστεοποιημένων στερνιδίων, μετακάρπιος ή μετατάρσιος) σε συστηματικές εκθέσεις 22-φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη mHRD. Η εμβρυική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε δόσεις σχετιζόμενες με μητρική τοξικότητα. Οι καρδιαγγειακές δυσπλασίες που παρατηρήθηκαν στα κουνέλια φάνηκαν να γίνονται με τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης των β 1-αδρενεργικών υποδοχέων.

Φαρμακοκινητικές μελέτες που έγιναν με ραδιοεπισημασμένη μιραβεγρόνη έχουν δείξει ότι η μητρική ουσία και/ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων σε επίπεδα που ήταν περίπου 1,7-φορές υψηλότερα από τα επίπεδα στο πλάσμα στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μακρογόλη 2000000 Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Υπρομελλόζη τύπου 2208, K100 (E464)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο Στεατικό μαγνήσιο (E572)

Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Επικάλυψη με υμένιο Πολυ (βινυλαλκοόλη)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Μακρογόλη Τάλκης (E553b)

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες Alu-OPA/Alu/PVC Συσκευασίες:

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ή 200 δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ