MIRALUST — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Miralust 10 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ

Κάθε επικαλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει montelukast sodium το οποίο είναι ισοδύναμο με 10mg montelukast.

Εκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε δισκίο περιέχει 133,60 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Eπικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Μπεζ, τετράγωνο με στρογγυλεμένα άκρα, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, που έχει χαραγμένη την ονομασία “10” στη μία μεριά.

4. KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Miralust ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος σαν συμπληρωματική θεραπεία για τους ασθενείς με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στους οποίους η χρήση β-αγωνιστών βραχείας δράσης “όταν χρειάζεται” παρέχει ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος. Σ΄αυτούς τους ασθματικούς ασθενείς, στους οποίους το Miralust ενδείκνυται στο άσθμα, το Miralust μπορεί να παρέχει επίσης ανακούφιση των συμπτωμάτων της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας.

Το Miralust επίσης ενδείκνυται για την προφύλαξη από άσθμα στο οποίο ο επικρατέστερος παράγοντας είναι βρογχόσπασμος προκαλούμενος από άσκηση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η δοσολογία σε ενήλικες ηλικίας 15 ετών και άνω με άσθμα ή με άσθμα και συνυπάρχουσα εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα είναι ένα δισκίο 10mg ημερησίως που λαμβάνεται το βράδυ.

Γενικές συστάσεις: Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του Miralust στον έλεγχο των παραμέτρων του άσθματος, εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Το Miralust μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να συνεχίζουν τη λήψη του Miralust ακόμη και αν το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο καθώς και στις περιόδους έξαρσής του. Το Miralust δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα προϊόντα που περιέχουν την ίδια δραστκή, το montelukast.

Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια για άνδρες και γυναίκες ασθενείς.

Θεραπεία με Miralust σε σχέση με άλλη αγωγή για το άσθμα.

Το Miralust μπορεί να προστεθεί στην ήδη υπάρχουσα θεραπευτική αγωγή του ασθενούς.

Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή: Η θεραπεία με Miralust μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς, όταν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και οι βραχείας διάρκειας δράσης β-

αγωνιστές “όταν χρειάζεται” παρέχουν ανεπαρκή κλινικό έλεγχο. Το Miralust δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μασώμενα δισκία 5mg είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών.

Μασώμενα δισκία 4mg είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι ώστε να μη χρησιμοποιούν ποτέ montelukast χορηγούμενο από το στόμα για την αντιμετώπιση οξείας κρίσης άσθματος αλλά να έχουν διαθέσιμα τα συνήθη κατάλληλα φάρμακα διάσωσης άμεσα γι΄αυτή την περίπτωση. Εάν εμφανισθεί οξεία κρίση άσθματος, ένας βραχείας δράσης β-αγωνιστής πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν την συμβουλή του γιατρού τους το νωρίτερο δυνατόν, εάν χρειασθούν περισσότερες από ότι συνήθως εισπνοές β-αγωνιστή βραχείας δράσης.

Το montelukast δεν πρέπει να υποκαταστήσει εισπνεόμενα ή από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδεικνύουν οτι και τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα montelukast.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς σε θεραπεία με αντιασθματικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του montelukast μπορεί να εμφανίσουν συστηματική ηωσινοφιλία, η οποία μερικές φορές εμφανίζεται με τα κλινικά συμπτώματα αγγειίτιδoς συμβατής με το σύνδρομο Churg-Strauss, μία κατάσταση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν συσχετισθεί κάποιες φορές με τη μείωση ή τη διακοπή της θεραπείας των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Παρόλο που η αιτιώδης σχέση του ανταγωνισμού των υποδοχέων λευκοτριενίων δεν έχει τεκμηριωθεί, οι θεράποντες γιατροί πρέπει να είναι σε εγρήγορση για την περίπτωση εμφάνισης ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω αγγειίτιδος, επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών και/ή της εμφάνισης νευροπάθειας στους ασθενείς τους. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να επαναξιολογηθούν και να εκτιμηθούν τα θεραπευτικά σχήματά τους.

H θεραπεία με montelukast δεν μεταβάλλει την ανάγκη των ασθενών με άσθμα ευαίσθητο ως προς το ακετυλο-σαλικυλικό οξύ να αποφεύγουν τη λήψη ακετυλο-σαλικυλικού οξέος και άλλων μη στεροειδών αντι-φλεγμονωδών φαρμάκων.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το montelukast μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες συνήθεις θεραπείες που χρησιμοποιούνται συνήθως για την προφύλαξη και τη θεραπεία του χρόνιου άσθματος. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων η συνιστώμενη κλινική δόση του montelukast δεν έχει κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων: θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζoλόνη, αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα (αιθινυλική οιστραδιόλη/νορεθινδρόνη 35/1) τερφεναδίνη, διγοξίνη και βαρφαρίνη.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (ΑUC) της συγκέντρωσης του montelukast στο πλάσμα μειώθηκε περίπου κατά 40% σε άτομα που έπαιρναν ταυτόχρονα φαινοβαρβιτάλη. Επειδή το montelukast μεταβολίζεται από το CYP 3A4, 2C8 και 2C9, απαιτείται προσοχή ειδικά στα παιδιά, όταν το montelukast συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, 2C8 και 2C9, όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και ριφαμπικίνη.

Μελέτες in vitro έδειξαν οτι το montelukast είναι ισχυρός αναστολέας του συστήματος CYP 2C8.

Ωστόσο, τα στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε φάρμακο που συμπεριλαμβάνει montelukast και rosiglitazone ( ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό για τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του συστήματος CYP2C8) έδειξαν οτι το montelukast δεν αναστέλλει το σύστημα CYP2C8 in vivo. Γι’αυτό, το montelukast δεν αναμένεται να αλλάξει σημαντικά το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ. paclitaxel, rosiglitazone, και repaglinide).

Ιn vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το montelukast είναι ένα υπόστρωμα του συστήματος CYP 2C8, και σε λιγότερο σημαντικό βαθμό, του 2C9 και 3Α4. Σε μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που συμπεριλαμβάνει montelukast και gemfibrozil (ένας αναστολέας του CYP 2C8 αλλά και του 2C9), η γεμφιμπροζίλη αύξησε τη συστηματική έκθεση του montelukast κατά 4,4 φορές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας ρουτίνας του montelukast κατά τη συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8, αλλά ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει την πιθανότητα για την αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Με βάση in vitro δεδομένα, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8 (π.χ. τριμεθοπρίμη). Η συγχορήγηση του montelukast με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP 3A4, δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συστηματικής έκθεσης του montelukast.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με τις επιδράσεις στην κύηση ή στην εμβυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Περιορισμένα στοιχεία από διαθέσιμες βάσεις δεδομένων σχετικές με την κύηση δεν υποστηρίζουν αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ του Miralust και των δυσμορφιών (π.χ. ελλείψεις άκρων) που έχουν αναφερθεί σπάνια κατά την εμπειρία διεθνώς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Το Miralust μπορεί να χορηγηθεί κατά την διάρκεια της κύησης μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν οτι το montelukast εκκρίνεται στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν το montelukast εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Το Miralust μπορεί να χορηγηθεί σε μητέρες που θηλάζουν μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν αναμένεται το montelukast να επηρεάσει την ικανότητά του ασθενούς για οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων. Ωστόσο, σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, κάποια άτομα ανέφεραν την καρηβαρία (νυσταγμό) ή ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το montelukast έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες με επιμένων άσθμα ως εξής:

• Tα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg σε 4000 περίπου ενήλικες ασθενείς, ηλικίας 15 ετών και άνω

• Tα μασώμενα δισκία 5mg σε 1750 περίπου παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών.

• Τα μασώμενα δισκία 4mg σε 851 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.

• Τα κοκκία 4 mg σε 175 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 2 ετών.

Το montelukast έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με διαλείπων άσθμα ως εξής:

• Tα μασώμενα δισκία montelukast 4mg σε 1038 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο σε κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν συνήθως (≥1/100, έως < 1/10) σε ασθματικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με montelukast και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι σε ασθενείς που έλαβαν placebo:

Το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε σε κλινικές μελέτες, παρατεταμένης θεραπείας με περιορισμένο αριθμό ασθενών διάρκειας έως 2 έτη σε ενήλικες και έως 12 μήνες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών.

Συνολικά, 502 παιδιατρικοί ασθενείς 2 έως 5 ετών έλαβαν montelukast τουλάχιστον για 3 μήνες, 338 για 6 μήνες ή περισσότερο, και 534 ασθενείς για 12 μήνες ή περισσότερο. Με παρατεταμένη θεραπεία, το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε γι’αυτές τις ομάδες ασθενών.

Το προφίλ ασφαλείας σε παιδιατρικούς ασθενείς 6 μηνών έως 2 ετών δεν άλλαξε με θεραπεία έως 3 μήνες.

Εμπειρία μετα την κυκλοφορία του φαρμάκου Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου απαριθμούνται στον παρακάτω πίνακα με βάση την Κατηγορία Συστήματος του Οργάνου και τη συγκεκριμένη Ορολογία Ανεπιθύμητων Ενεργειών. Η κατηγορία συχνότητας έχει εκτιμηθεί με βάση τις σχετικές κλινικές μελέτες.

Κατηγορία συχνότητας: Ορίστηκε για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια από το περιστατικό που αναφέρθηκε στη βάση δεδομένων των κλινικών μελετών: Πολύ συχνή (≥1/10), Συχνή (≥1/100 εως <1/10), Όχι συχνή (≥1/1.000 εως <1/100), Σπάνια (≥1/10.000 εως <1/1000), Πολύ σπάνια (<1/10000).

* Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε ως πολύ συχνή σε ασθενείς που έλαβαν montelukast αλλά και σε ασθενείς που έλαβαν placebo σε κλινικές μελέτες.

** Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε ως συχνή σε ασθενείς που έλαβαν montelukast αλλά και σε ασθενείς που έλαβαν placebo σε κλινικές μελέτες Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν είναι διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με montelukast.

Σε μελέτες του χρόνιου άσθματος, το montelukast έχει χορηγηθεί σε ενήλικες ασθενείς, σε δόσεις μέχρι 200mg / ημερησίως για 22 εβδομάδες και σε μικρής διάρκειας μελέτες μέχρι 900mg / ημερησίως σε ασθενείς, για περίπου μια εβδομάδα χωρίς να παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και σε κλινικές μελέτες με montelukast. Αυτά περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες και παιδιά με μία δόση ίση με 1000mg (περίπου 61mg/kg σε ένα παιδί ηλικίας 42 μηνών).

Τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν συμφωνούν με το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα των περιστατικών υπερδοσολογίας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας του montelukast και περιελάμβαναν κοιλιακό άλγος, υπνηλία, δίψα, κεφαλαλγία, έμετο και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα Δεν είναι γνωστό εάν το montelukast απομακρύνεται με περιτοναϊκή διύλιση ή αιμοδιύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθευραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, Ανταγωνιστής υποδοχέων λευκοτριενίων.

Κωδικός ΑΤC: R03D C03 Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC , LTD ,LTE ), είναι ισχυρά εικοσανοειδή που προκαλούν 4 4 4 φλεγμονή και απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι σημαντικοί προ-ασθματικοί μεταβιβαστές συνδέονται με τους κυστεϊνυλικούς (CysLT) υποδοχείς των λευκοτριενίων. Ο υποδοχέας CysLT τύπου-Ι (CysLT ) έχει βρεθεί στους αεραγωγούς του ανθρώπου (συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων των λείων μυών των αεραγωγών και μακροφάγων των αεραγωγών) και σε άλλα προφλεγμονώδη κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των ηωσινόφιλων και ορισμένων μυελοειδών αρχέγονων κυττάρων). Οι υποδοχείς CysLT έχουν συσχετισθεί με την παθοφυσιολογία του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας. Στο άσθμα, οι επιδράσεις μεσολάβησης των λευκοτριενίων συμπεριλαμβάνουν βρογχοσπασμό, έκκριση βλέννας, αγγειακή διαπερατότητα και συσσώρευση ηωσινοφίλων. Στην αλλεργική ρινίτιδα, οι υποδοχείς CysLT απελευθερώνονται από τον ρινικό βλεννογόνο μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο κατά την διάρκεια αντιδράσεων της πρώιμης και της όψιμης φάσης και σχετίζονται με τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας. Ενδορινικός ερεθισμός των υποδοχέων CysLT έδειξε ότι αυξάνει την αντίσταση των ρινικών αεραγωγών και των συμπτωμάτων της ρινικής απόφραξης.

Το montelukast είναι μία από το στόμα χορηγούμενη ενεργός ένωση που συνδέεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT .

Σε κλινικές μελέτες το montelukast αναστέλει σε χαμηλές δόσεις εως 5mg τη βρογχοσύσπαση από εισπνοή LTD4. Bρογχοδιαστολή παρατηρήθηκε εντός 2 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση.

Η προκαλούμενη βρογχοδιασταλτική επίδραση από ένα β-αγωνιστή ήταν αθροιστική σε αυτή που προκλήθηκε από το montelukast. H θεραπεία με montelukast αναστέλει τόσο την πρώϊμη όσο και την όψιμη φάση της βρογχοσύσπασης που προκαλείται από αντιγόνο. Το montelukast συγκρινόμενο με placebo, μείωσε την περιφερική συγκέντρωση ηωσινοφίλων στο αίμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με montelukast μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν στα πτύελα) και στο περιφερικό αίμα, ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Σε μελέτες με ενήλικες, το montelukast 10mg εφ’άπαξ ημερησίως, συγκρινόμενο με placebo, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πρωϊνή FEV (10,4% έναντι 2,7% μεταβολή από το αρχικό στάδιο), στην ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (24,5 L/min έναντι 3,3L/min μεταβολή από το αρχικό στάδιο)

και σημαντική μείωση στη συνολική χορήγηση β-αγωνιστών (-26,1% έναντι -4,6% μεταβολή από το αρχικό στάδιο). Η βελτίωση στη βαθμολογία συμπτωμάτων κατά την ημέρα και τη νύχτα όπως αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν σημαντικά καλύτερη από το placebo.

Mελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα του montelukast να δρα αθροιστικά στην κλινική επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολή από το αρχικό στάδιο για εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη συν montelukast έναντι βεκλομεθαζόνης, έδειξαν αντίστοιχα για την FEV : 5,43% έναντι 1,04%, χρήση β-αγωνιστών: -8,70% έναντι 2,64%). Συγκρινόμενο με την εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη (200μg δύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με δοσιμετρική συσκευή), το montelukast επέδειξε μια πιο γρήγορη αρχική ανταπόκριση, παρόλο που κατά τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων η βεκλομεθαζόνη παρείχε μια μεγαλύτερη μέση θεραπευτική επίδραση (% μεταβολή από το αρχικό στάδιο για το montelukast έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για την FEV : 7,49% έναντι 13,3%, χρήση β-αγωνιστή: -28,28 έναντι -43,89%). Παρ’όλα αυτά συγκρινόμενο με τη βεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών που θεραπεύονταν με montelukast είχαν παρόμοιες κλινικές ανταποκρίσεις (π.χ 50% των ασθενών που τους χορηγήθηκε βεκλομεθαζόνη επέτυχαν μία βελτίωση από το αρχικό στάδιο στην FEV κατά 11% περίπου ή και περισσότερο, ενώ περίπου 42% των ασθενών που τους χορηγήθηκε montelukast επέτυχαν την ίδια ανταπόκριση).

Έχει διεξαχθεί μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση του montelukast στη θεραπεία των συμπτωμάτων της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας σε ενήλικες ασθματικούς ασθενείς. ηλικίας 15 ετών και άνω που είχαν συνυπάρχουσα εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα. Σ’ αυτή τη μελέτη, τα δισκία montelukast 10mg χορηγούμενα μία φορά την ημέρα έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση του ημερήσιου βαθμού των Συμπτωμάτων της Ρινίτιδας, σε σύγκριση με το placebo. Ο ημερήσιος βαθμός των Συμπτωμάτων της Ρινίτιδας είναι ο μέσος όρος του βαθμού των Ρινικών Συμπτωμάτων κατά την διάρκεια της ημέρας (μέσος όρος ρινικής συμφόρησης, ρινόρροιας, φταρνισμάτων, ρινικού κνησμού)

και του βαθμού των Ρινικών Συμπτωμάτων κατά την διάρκεια της νύχτας (μέσος όρος ρινικής συμφόρησης κατά την αφύπνιση, δυσκολία στην κατάκλιση και αφυπνίσεων κατά τη νύχτα).

Η γενική αξιολόγηση της αλλεργικής ρινίτιδας από τους ασθενείς και τους γιατρούς είχε σημαντικά βελτιωθεί, σε σύγκριση με το placebo. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στο άσθμα δεν ήταν πρωταρχικός στόχος στη μελέτη αυτή.

Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών, το montelukast 5mg εφ’άπαξ ημερησίως, συγκρινόμενο με placebo, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία (FEV :8,71% έναντι 4,16% μεταβολή από το αρχικό στάδιο, ΠΜ PEFR 27,9 L/min έναντι 17,8 L/min μεταβολή από το αρχικό στάδιο) και μείωσε τη χορήγηση β-αγωνιστή “όταν χρειάζεται” (-11,7% έναντι +8,2% μεταβολή από το αρχικό στάδιο).

Σημαντική μείωση στη βρογχοσύσπαση που προκαλείται από άσκηση (ΕΙΒ) δείχθηκε σε μια μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες (μέγιστη πτώση στη FEV 22,33% για το montelukast έναντι 32,40% για το placebo, χρόνος επαναφοράς εντός 5% από τις αρχικές τιμές της FEV 44,22min έναντι 60,64min).

Aυτή η επίδραση ήταν σταθερή σε όλη τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων της μελέτης. Η μείωση στη ΕΙΒ αποδείχτηκε επίσης σε μια μελέτη βραχείας διάρκειας σε παιδιατρικούς ασθενείς (μέγιστη πτώση στην FEV 18,27% έναντι 26,11%, χρόνος επαναφοράς εντός 5% από τις αρχικές τιμές στην FEV 17,76 min έναντι 27,98min). Και στις δύο μελέτες η επίδραση παρουσιάσθηκε στο τέλος του διαστήματος της εφ’άπαξ ημερησίας δόσης.

Σε ευαίσθητους στο ακετυλο-σαλικυλικό οξύ ασθματικούς ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή από του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με montelukast συγκρινόμενη με το placebo, είχε αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV 8,55% έναντι - 1,74% μεταβολή από το αρχικό στάδιο και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή: -27,78% έναντι 2,09% μεταβολή από το αρχικό στάδιο).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Το Montelukast απορροφάται γρήγορα ύστερα από χορήγηση από το στόμα. Για τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία των 10mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C max), επιτυγχάνεται 3 ώρες (Τmax) ύστερα από τη χορήγησή τους σε νηστικούς ενήλικες. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση είναι 64%. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση και η Cmax δεν επηρεάζονται από ένα συνηθισμένο γεύμα. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποδείχθηκαν σε κλινικές μελέτες όπου η χορήγηση επικαλυμμένων με υμένιο δισκίων των 10mg έγινε χωρίς να δίνεται σημασία στο χρόνο της τροφής.

Για τα μασώμενα δισκία των 5mg, η C max επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά από τη χορήγηση τους σε ενήλικες που δεν τους έχει χορηγηθεί τροφή. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 73%, αλλά μειώνεται στο 63% ύστερα από τη χορήγηση γεύματος.

Κατανομή Το montelukast συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής του σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, κυμαίνεται από 8 - 11 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένο montelukast έδειξαν ελάχιστη κατανομή κατά μήκος του αιματο- εγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν ελάχιστες σε όλους τους υπόλοιπους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός Το montelukast μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του montelukast στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης σε ενήλικες και παιδιά.

Ιn vitro μελέτες στις οποίες χρησιμοποιούνται μικροσώματα από ανθρώπινο ήπαρ, δείχνουν οτι τo κυτόχρωμα Ρ450 3Α4, 2Α6 και 2C9 εμπλέκεται στο μεταβολισμό του montelukast. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις του montelukast στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6 σύμφωνα με περαιτέρω in vitro μελέτες σε μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος.

Η συνεισφορά των μεταβολιτών στη θεραπευτική επίδραση του montelukast είναι ελάχιστη.

Αποβολή Η κάθαρση του montelukast από το πλάσμα, κυμαίνεται στα 45ml/min για υγιείς ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένου montelukast, 86% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε σε συλλογές κοπράνων διάρκειας 5 ημερών και ποσοστό < 0,2% ανακτήθηκε στα ούρα. Σε συνδυασμό με εκτιμήσεις της βιοδιαθεσιμότητας του montelukast που χορηγείται από το στόμα, φαίνεται οτι το montelukast και οι μεταβολίτες του εκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά μέσω της χολής.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας για ηλικιωμένους, ή σε ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν διεξαχθεί. Επειδή το montelukast και οι μεταβολίτες του απομακρύνονται μέσω της χοληφόρου οδού δεν αναμένεται να είναι απαραίτητη κάποια προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική του montelukast σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh>9).

Με υψηλές δόσεις montelukast (20- και 60- φορές τη συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων), παρατηρήθηκε μια μείωση στη συγκέντρωση της θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Η επίδραση αυτή δεν έχει εμφανισθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία των 10mg εφ’άπαξ ημερησίως.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στον ορό, στην ALT, στη γλυκόζη, στο φώσφορο και στα τριγλυκερίδια που ήταν παροδικής φύσεως. Τα σημεία τοξικότητας στα ζώα, εκδηλώθηκαν με αυξημένη έκκριση σιέλου, γαστρεντερικές διαταραχές,απώλεια κοπράνων και διαταραχή ιόντων. Αυτά, συνέβησαν σε δόσεις που παρέχουν > 17 φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινικά συνιστώμενη δοσολογία. Σε πιθήκους, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε δόσεις από 150mg/kg/ημέρα (>232 φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινική δόση).

Σε μελέτες με ζωα, το montelukast δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα για συστηματική έκθεση που ξεπερνά την κλινική συστηματική έκθεση περισσότερο από 24 φορές.

Μια μικρή μείωση στο σωματικό βάρος στο νυμφικό στάδιο, παρατηρήθηκε σε μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς μύες με δόση 200mg/kg/ημέρα (>69 φορές την κλινική συστηματική έκθεση). Σε μελέτες με κουνέλια ένα μεγαλύτερο ποσοστό ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση με ζώα αναφοράς, παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση >24 φορές από την κλινική συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν οποιεσδήποτε ανωμαλίες σε αρουραίους. Το montelukast έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.

Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από χορήγηση του montelukast sodium σε δόσεις μέχρι 5000 mg/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους, (15,000 mg/m2 και 30,000 mg/m2 στα ποντίκια και στους αρουραίους, αντίστοιχα) αφού δοκιμάστηκαν οι μέγιστες δόσεις. Αυτή η δόση είναι ανάλογη με 25,000 φορές την συνιστώμενη ημερήσια δόση για τους ενήλικες ανθρώπους (βάσει του βάρους 50 kg για ενήλικα ασθενή).

Το montelukast αξιολογήθηκε οτι δεν είναι φωτοτοξικό σε ποντικούς για τις UVA, UVΒ ή για ορατό φάσμα φωτός σε δόσεις έως 500mg/kg/ημέρα (περίπου >200- φορές με βάση τη συστηματική έκθεση).

Το montelukast δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνο σε in vitro και in vivo δοκιμές, ούτε καρκινογόνο σε in vivo δοκιμασίες σε είδη τρωκτικών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Hydroxypropyl cellulose (E463)

Magnesium stearate Επικάλυψη:

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Hypromellose Titanium dioxide (E171)

Iron Oxide Yellow (E172)

Iron Oxide Red (E172)

Iron Oxide Black (E172)

6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

21 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30C.

Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασμένο σε blister PA/Aluminium/PVC/Aluminium:

Blisters σε συσκευασία των: 7, 14, 28 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΕΝΝΕΤΤ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ AE Αγ. Κυριακής 20, 14561 Κηφισιά, Αθήνα Ελλάδα Τηλ: 210 6254630 Fax: 210 8016021 E-mail: bennett@bennett.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9750/8-2-2012

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 24/01/2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ