MODIODAL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MODIODAL 100 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg μοδαφινίλης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 68 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Τα δισκία είναι λευκά έως υπόλευκα, 13 x 6 mm, σε σχήμα καψακίου με εγχάραξη “100” στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MODIODAL ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της υπερβολικής υπνηλίας που σχετίζεται με ναρκοληψία με ή χωρίς καταπληξία.

Η υπερβολική υπνηλία ορίζεται ως δυσκολία διατήρησης της εγρήγορσης και αυξημένη πιθανότητα επέλευσης του ύπνου σε ακατάλληλες καταστάσεις.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ή υπό την επίβλεψη ιατρού με κατάλληλη γνώση των ενδεικνυόμενων διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.1).

Η διάγνωση της ναρκοληψίας θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με την κατευθυντήρια οδηγία της Διεθνούς Ταξινόμησης των Διαταραχών Ύπνου (ICSD2).

Η παρακολούθηση των ασθενών και η κλινική αξιολόγηση της ανάγκης για θεραπεία θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε περιοδική βάση.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 200 mg ημερησίως. Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να ληφθεί ως εφάπαξ δόση το πρωί ή ως δύο δόσεις, μία το πρωί και μία το μεσημέρι, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ιατρού και την ανταπόκριση του ασθενούς.

Σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στην αρχική δόση 200 mg μοδαφινίλης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν δόσεις έως 400 mg σε μία ή δυο διηρημένες δόσεις.

Μακροχρόνια χρήση Οι ιατροί που συνταγογραφούν μοδαφινίλη για παρατεταμένο χρονικό διάστημα θα πρέπει να επαναξιολογούν περιοδικά τη μακροχρόνια χρήση για τον κάθε ασθενή, καθώς δεν έχει αξιολογηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της μοδαφινίλης (> 9 εβδομάδες).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τον καθορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η δόση της μοδαφινίλης θα πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μοδαφινίλης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη το ενδεχόμενο χαμηλότερης κάθαρσης και αυξημένης συστηματικής έκθεσης, συνιστάται οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών να αρχίζουν την αγωγή με 100 mg ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μοδαφινίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 λόγω ανησυχιών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Μη ελεγχόμενη μέτρια έως σοβαρή υπέρταση.

Kαρδιακές αρρυθμίες.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διάγνωση των διαταραχών ύπνου Η μοδαφινίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς στους οποίους έχει αξιολογηθεί πλήρως η υπερβολική υπνηλία, και στους οποίους η διάγνωση ναρκοληψίας έχει γίνει σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια ICSD. Μια τέτοια αξιολόγηση συνιστάται συνήθως, εκτός από το ιστορικό του ασθενούς, σε μετρήσεις ύπνου σε εργαστηριακό περιβάλλον και αποκλεισμό άλλων πιθανών αιτιών της παρατηρούμενης υπερυπνίας.

Σοβαρό εξάνθημα, συμπεριλαμβανομένων Συνδρόμου Stevens-Johnson, Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης και Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα Σοβαρό εξάνθημα που απαιτούσε νοσηλεία και διακοπή της θεραπείας έχει αναφερθεί με τη χρήση της μοδαφινίλης, που εμφανίστηκε εντός 1 έως 5 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.

Μεμονωμένες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί μετά από παρατεταμένη θεραπεία (π.χ. 3 μήνες).

Σε κλινικές δοκιμές με μοδαφινίλη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 17 ετών) η συχνότητα εμφάνισης εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένου και του σοβαρού εξανθήματος, με αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας ήταν περίπου 0,8% (13 ανά 1.585). Σε κλινικές δοκιμές ενηλίκων με μοδαφινίλη δεν αναφέρθηκαν σοβαρά δερματικά εξανθήματα (0 ανά 4.264). Η μοδαφινίλη θα πρέπει να διακόπτεται με το πρώτο σημείο εξανθήματος και να μην επαναχορηγείται (βλ. παράγραφο 4.8).

Σπάνιες περιπτώσεις σοβαρού ή απειλητικού για τη ζωή εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένων Συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης (ΤΕΝ) και Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS), έχουν αναφερθεί σε ενήλικες και παιδιά κατά την παγκόσμια εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Επειδή η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί και λόγω του κινδύνου σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπερευαισθησίας, καθώς και ψυχιατρικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων, δε συνιστάται η χρήση της μοδαφινίλης στον παιδιατρικό πληθυσμό (κάτω των 18 ετών).

Πολυοργανική αντίδραση υπερευαισθησίας Πολυοργανικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον ενός θανάτου, κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχουν εμφανιστεί σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη θεραπείας με μοδαφινίλη.

Παρόλο που υπάρχει περιορισμένος αριθμός αναφορών, οι πολυοργανικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσουν σε νοσηλεία ή να είναι απειλητικές για τη ζωή. Δεν υπάρχουν γνωστοί παράγοντες που να προβλέπουν τον κίνδυνο εμφάνισης ή τη σοβαρότητα των πολυοργανικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας που σχετίζονται με τη μοδαφινίλη. Τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της διαταραχής ποίκιλαν· ωστόσο, οι ασθενείς συνήθως, αν και όχι αποκλειστικά, παρουσίασαν πυρετό και εξάνθημα που σχετίζονταν με τη συμμετοχή άλλου οργανικού συστήματος. Άλλες σχετικές εκδηλώσεις περιλάμβαναν μυοκαρδίτιδα, ηπατίτιδα, ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, αιματολογικές διαταραχές (π.χ., ηωσινοφιλία, λευκοπενία, θρομβοπενία), κνησμό και εξασθένιση.

Επειδή η πολυοργανική υπερευαισθησία είναι μεταβλητή στην έκφρασή της, άλλα συμπτώματα και σημεία του οργανικού συστήματος, που δεν αναφέρονται εδώ, μπορεί να εμφανιστούν.

Εάν υπάρχει υποψία πολυοργανικής αντίδρασης υπερευαισθησίας, η μοδαφινίλη θα πρέπει να διακόπτεται.

Ψυχιατρικές διαταραχές Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τη de novo ανάπτυξη ή την επιδείνωση προϋπαρχόντων ψυχιατρικών διαταραχών (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.8) σε κάθε προσαρμογή της δόσης και στη συνέχεια τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν τα ψυχιατρικά συμπτώματα αναπτυχθούν σε συσχέτιση με τη θεραπεία με μοδαφινίλη, η μοδαφινίλη θα πρέπει να διακόπτεται και να μην επαναχορηγείται. Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στη χορήγηση μοδαφινίλης σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων ψύχωσης, κατάθλιψης, μανίας, μείζονος άγχους, διέγερσης, αϋπνίας ή κατάχρησης ουσιών (βλ. παρακάτω).

Άγχος Η μοδαφινίλη συνδέεται με την εμφάνιση ή επιδείνωση του άγχους. Οι ασθενείς με μείζον άγχος θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με μοδαφινίλη μόνο σε μια εξειδικευμένη μονάδα.

Συμπεριφορά σχετιζόμενη με αυτοκτονία Συμπεριφορά σχετιζόμενη με αυτοκτονία (συμπεριλαμβανομένων των αποπειρών αυτοκτονίας και του αυτοκτονικού ιδεασμού) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μοδαφινίλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μοδαφινίλη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση ή επιδείνωση συμπεριφοράς σχετιζόμενης με αυτοκτονία. Εάν τα συμπτώματα που σχετίζονται με αυτοκτονία αναπτυχθούν σε συσχέτιση με τη μοδαφινίλη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Ψυχωσικά ή μανιακά συμπτώματα Η μοδαφινίλη συνδέεται με την εμφάνιση ή την επιδείνωση ψυχωσικών ή μανιακών συμπτωμάτων (συμπεριλαμβανομένων των ψευδαισθήσεων, παραισθήσεων, διέγερσης ή μανίας). Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μοδαφινίλη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση ή

την επιδείνωση ψυχωσικών ή μανιακών συμπτωμάτων. Εάν εμφανιστούν ψυχωσικά ή μανιακά συμπτώματα, μπορεί να απαιτηθεί η διακοπή της μοδαφινίλης.

Διπολικές διαταραχές Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα κατά τη χρήση της μοδαφινίλης σε ασθενείς με συν-νοσηρότητα διπολικής διαταραχής λόγω της ανησυχίας για πιθανή επίσπευση μικτού/μανιακού επεισοδίου σε αυτούς τους ασθενείς.

Επιθετική ή εχθρική συμπεριφορά Η εμφάνιση ή η επιδείνωση επιθετικής ή εχθρικής συμπεριφοράς μπορεί να προκληθεί από τη θεραπεία με μοδαφινίλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μοδαφινίλη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση ή επιδείνωση επιθετικής ή εχθρικής συμπεριφοράς.

Εάν εμφανιστούν συμπτώματα, μπορεί να απαιτηθεί η διακοπή της μοδαφινίλης.

Καρδιαγγειακοί κίνδυνοι Ένα ΗΚΓ συστήνεται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με μοδαφινίλη. Οι ασθενείς με μη φυσιολογικά ευρήματα θα πρέπει να λάβουν περαιτέρω εξειδικευμένη αξιολόγηση και θεραπεία πριν εξεταστεί η θεραπεία με μοδαφινίλη.

Η αρτηριακή πίεση και ο καρδιακός ρυθμός θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν μοδαφινίλη. Η μοδαφινίλη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν αρρυθμία ή μέτρια έως σοβαρή υπέρταση και δε θα πρέπει να επαναχορηγείται μέχρις ότου η κατάσταση έχει επαρκώς αξιολογηθεί και αντιμετωπιστεί.

Η μοδαφινίλη δε συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας ή πνευμονικής καρδίας και σε ασθενείς με πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας, οι οποίοι εμφάνισαν το σύνδρομο πρόπτωσης της μιτροειδούς βαλβίδας ενώ προηγουμένως λάμβαναν διεγερτικά του ΚΝΣ.

Αυτό το σύνδρομο μπορεί να παρουσιαστεί με ισχαιμικές αλλαγές του ΗΚΓ, θωρακικό άλγος ή αρρυθμία.

Αϋπνία Επειδή η μοδαφινίλη προάγει την εγρήγορση, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στα σημεία αϋπνίας.

Διατήρηση της υγιεινής του ύπνου Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι η μοδαφινίλη δεν αντικαθιστά τον ύπνο και θα πρέπει να διατηρείται η καλή υγιεινή του ύπνου. Τα βήματα για τη διασφάλιση της καλής υγιεινής του ύπνου μπορεί να περιλαμβάνουν μια επισκόπηση της πρόσληψης καφεΐνης.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να συνεχίσουν να λαμβάνουν κατάλληλη αντισύλληψη πριν από τη λήψη μοδαφινίλης. Δεδομένου ότι η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί όταν χρησιμοποιούνται με μοδαφινίλη (βλ. παράγραφο 4.5), εναλλακτικές ή ταυτόχρονες μέθοδοι αντισύλληψης πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και για δύο μήνες μετά τη διακοπή της μοδαφινίλης.

Κατάχρηση, κακή χρήση, χρήση από άλλο άτομο εκτός του ασθενούς και εξάρτηση Υπήρξαν μελέτες με μοδαφινίλη που κατέδειξαν ενδεχόμενη εξάρτηση. Η πιθανότητα εξάρτησης κατά τη μακροχρόνια χρήση δεν μπορεί να αποκλεισθεί εντελώς.

Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στη χορήγηση της μοδαφινίλης σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών (βλ. παραπάνω), ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ, φαρμάκων ή απαγορευμένων ουσιών.

Έκδοχα

Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η μοδαφινίλη μπορεί να αυξήσει το δικό της μεταβολισμό μέσω επαγωγής της δραστηριότητας του CYP3A4/5, αλλά η επίδραση είναι μέτρια και απίθανο να έχει σημαντικές κλινικές συνέπειες.

Αντισπασμωδικά Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων της δραστηριότητας του CYP, όπως η καρβαμαζεπίνη και η φαινοβαρβιτάλη, θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα της μοδαφινίλης στο πλάσμα. Λόγω της ενδεχόμενης αναστολής του CYP2C19 από τη μοδαφινίλη και της καταστολής του CYP2C9, η κάθαρση της φαινυτοΐνης μπορεί να μειωθεί όταν η μοδαφινίλη χορηγείται ταυτόχρονα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας από τη φαινυτοΐνη, και επαναλαμβανόμενες μετρήσεις των επιπέδων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα μπορεί να είναι κατάλληλες κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με μοδαφινίλη.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών ενδέχεται να μειωθεί λόγω της επαγωγής του CYP3A4/5 από τη μοδαφινίλη. Εναλλακτικές ή ταυτόχρονες μέθοδοι αντισύλληψης πρέπει να χρησιμοποιούνται από γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες λαμβάνουν θεραπεία με μοδαφινίλη και έως και για δύο μήνες μετά τη διακοπή της μοδαφινίλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντικαταθλιπτικά Ένας αριθμός τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης μεταβολίζονται σε μεγάλο βαθμό από το CYP2D6. Σε ασθενείς με ανεπάρκεια σε CYP2D6 (περίπου το 10 % του Καυκάσιου πληθυσμού), μία φυσιολογικά βοηθητική μεταβολική οδός που περιλαμβάνει το CYP2C19 γίνεται πιο σημαντική. Καθώς η μοδαφινίλη μπορεί να αναστέλλει το CYP2C19, ενδέχεται να απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις αντικαταθλιπτικών σε αυτούς τους ασθενείς.

Αντιπηκτικά Λόγω της πιθανής καταστολής του CYP2C9 από τη μοδαφινίλη, η κάθαρση της βαρφαρίνης μπορεί να μειωθεί όταν η μοδαφινίλη χορηγείται ταυτόχρονα. Οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών χρήσης της μοδαφινίλης και μετά από αλλαγές στη δοσολογία της μοδαφινίλης.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Ουσίες που αποβάλλονται σε μεγάλο βαθμό μέσω του μεταβολισμού από το CYP2C19, όπως η διαζεπάμη, η προπρανολόλη και η ομεπραζόλη, μπορεί να έχουν μειωμένη κάθαρση κατά τη συγχορήγηση μοδαφινίλης και, ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται μείωση της δοσολογίας. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί in vitro επαγωγή της δραστηριότητας των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5 σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η οποία εάν συνέβαινε in vivo, θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα στο αίμα των δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα και, ως εκ τούτου, πιθανώς να μειώσει τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα. Τα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης υποδηλώνουν ότι οι μεγαλύτερες επιδράσεις μπορεί να είναι στα υποστρώματα του CYP3A4/5, τα οποία υποβάλλονται σε σημαντική προσυστηματική αποβολή, ιδιαίτερα μέσω των CYP3A ενζύμων στο γαστρεντερικό σωλήνα. Παραδείγματα περιλαμβάνουν κυκλοσπορίνη, αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, βουσπιρόνη, τριαζολάμη, μιδαζολάμη και τους περισσότερους από τους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και τις στατίνες. Σε μια αναφορά περιστατικού, παρατηρήθηκε

μείωση κατά 50 % στη συγκέντρωση κυκλοσπορίνης σε ασθενή που λάμβανε κυκλοσπορίνη και ξεκίνησε ταυτόχρονη θεραπεία με μοδαφινίλη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Με βάση την ανθρώπινη εμπειρία απόεπιδημιολογικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές, η μοδαφινίλη εικάζεται ότι προκαλεί συγγενείς δυσπλασίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Σε μία μελέτη μετά την έγκριση, αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αυθόρμητων αποβολών σε γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με μοδαφινίλη σε σύγκριση με γυναίκες που δεν λάμβαναν θεραπεία με μοδαφινίλη.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Η μοδαφινίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και δύο μήνες μετά τη διακοπή της μοδαφινίλης. Καθώς η μοδαφινίλη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της ορμονικής αντισύλληψης, απαιτούνται εναλλακτικές ή ταυτόχρονες μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Θηλασμός Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της μοδαφινίλης /μεταβολιτών στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.3).

Η μοδαφινίλη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στους ανθρώπους. Σε εκθέσεις παρόμοιες με τα επίπεδα στους ανθρώπους στη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους, η μοδαφινίλη αύξησε ελαφρώς τον χρόνο ζευγαρώματος σε θηλυκούς αρουραίους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ασθενείς με μη φυσιολογικά επίπεδα υπνηλίας που λαμβάνουν μοδαφινίλη θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το επίπεδο εγρήγορσης μπορεί να μην επιστρέψει στο φυσιολογικό. Οι ασθενείς με υπερβολική υπνηλία, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που λαμβάνουν μοδαφινίλη, θα πρέπει να επαναξιολογούνται συχνά για το βαθμό της υπνηλίας και, εάν είναι απαραίτητο, να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την οδήγηση ή άλλη ενδεχομένως επικίνδυνη δραστηριότητα. Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως θαμπή όραση ή ζάλη μπορεί επίσης να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης (βλ.

παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου είναι κεφαλαλγία, που επηρεάζει περίπου το 21 % των ασθενών. Αυτή είναι συνήθως ήπια ή μέτρια, δοσοεξαρτώμενη και εξαφανίζεται εντός λίγων ημερών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (που συμπεριλάμβαναν 1.561 ασθενείες που λάμβαναν μοδαφινίλη) και/ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Έχει επέλθει θάνατος με υπερδοσολογία μοδαφινίλης μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Τα συμπτώματα που συνοδεύουν συχνότερα την υπερδοσολογία μοδαφινίλης, μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβάνουν: αϋπνία· συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως ανησυχία, αποπροσανατολισμός, σύγχυση, ταραχή, άγχος, διέγερση και ψευδαισθήσεις· μεταβολές στην πέψη, όπως ναυτία και διάρροια· καρδιαγγειακές μεταβολές, όπως ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπέρταση και θωρακικό άλγος.

Αντιμετώπιση Θα πρέπει να εξεταστούν η πρόκληση εμέτου ή η πλύση στομάχου. Συνιστάται νοσηλεία και επιτήρηση της ψυχοκινητικής κατάστασης, καρδιαγγειακή παρακολούθηση ή επιτήρηση μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα του ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, κεντρικώς δρώντα συμπαθητικομιμητικά, κωδικός ATC: N06BA07 Μηχανισμός δράσης Η μοδαφινίλη προάγει την εγρήγορση σε μια σειρά από είδη, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου. Ο ακριβής μηχανισμός(οι) μέσω του(ων) οποίου(ων) η μοδαφινίλη προάγει την εγρήγορση είναι άγνωστος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μη κλινικά μοντέλα, η μοδαφινίλη έχει ασθενείς έως αμελητέες αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς που εμπλέκονται στη ρύθμιση των καταστάσεων ύπνου/αφύπνισης (π.χ., αδενοσίνη, βενζοδιαζεπίνη, ντοπαμίνη, GABA, ισταμίνη, μελατονίνη, νορεπινεφρίνη, ορεξίνη και σεροτονίνη). Η μοδαφινίλη επίσης δεν αναστέλλει τις δραστηριότητες της αδενυλικής κυκλάσης, κατεχολ-Ο- μεθυλτρανσφεράσης, αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος ΜΑΟ-Α ή Β, συνθετάσης οξειδίου του αζώτου, φωσφοδιεστεράσης ΙΙ-VI, ή υδροξυλάσης της τυροσίνης. Ενώ η μοδαφινίλη δεν είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα ντοπαμίνης άμεσης δράσης, τα in vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μοδαφινίλη συνδέεται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Οι επιδράσεις της μοδαφινίλης που προάγουν την αφύπνιση ανταγωνίζονται από τους ανταγωνιστές των D1/D2 υποδοχέων υποδηλώνοντας ότι έχει έμμεση δράση αγωνιστή.

Η μοδαφινίλη δε φαίνεται να είναι ένας άμεσος αγωνιστής των α1-αδρενεργικών υποδοχέων.

Εντούτοις, η μοδαφινίλη συνδέεται με τον μεταφορέα της νορεπινεφρίνης και αναστέλλει την πρόσληψη της νορεπινεφρίνης, όμως οι αλληλεπιδράσεις αυτές είναι ασθενέστερες από εκείνες που παρατηρούνται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης. Παρόλο που η επαγόμενη από τη μοδαφινίλη εγρήγορση μπορεί να εξασθενήσει από τον ανταγωνιστή των α1-αδρενεργικών υποδοχέων, πραζοσίνη, σε άλλα συστήματα δοκιμασιών (π.χ. σπερματικού πόρου) ανταποκρινόμενα σε αγωνιστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων, η μοδαφινίλη είναι ανενεργή.

Σε μη κλινικά μοντέλα, ίσες δόσεις μεθυλφαινιδάτης και αμφεταμίνης που προάγουν την εγρήγορση, αυξάνουν τη νευρωνική δραστηριότητα σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, ενώ η μοδαφινίλη σε αντίθεση με τους κλασικούς ψυχοκινητικούς διεγέρτες, κυρίως επηρεάζει τις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διέγερσης, του ύπνου, της αφύπνισης, και της επαγρύπνησης.

Σε ανθρώπους η μοδαφινίλη αποκαθιστά και/ή βελτιώνει το επίπεδο και τη διάρκεια της εγρήγορσης και της ετοιμότητας κατά τη διάρκεια της ημέρας με τρόπο που σχετίζεται με τη δόση. Η χορήγηση της μοδαφινίλης οδηγεί σε ηλεκτροφυσιολογικές αλλαγές, ενδεικτικές της αυξημένης εγρήγορσης και βελτιώσεις στις αντικειμενικές μετρήσεις της ικανότητας για διατήρηση της εγρήγορσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της μοδαφινίλης σε ασθενείς με αποφρακτική άπνοια ύπνου (OSA), οι οποίοι εμφανίζουν υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας παρά τη θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP) έχει μελετηθεί σε βραχυχρόνιες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Παρόλο που παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην υπνηλία, το μέγεθος της επίδρασης και ο ρυθμός ανταπόκρισης στη μοδαφινίλη ήταν μικρός, όταν αξιολογήθηκε από αντικειμενικές μετρήσεις και περιορίστηκε σε μια μικρή υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία.

Υπό αυτό το πρίσμα, και λόγω του γνωστού προφίλ ασφάλειάς της, το αποδεδειγμένο όφελος αντισταθμίζεται από τους κινδύνους.

Τρεις επιδημιολογικές μελέτες, οι οποίες χρησιμοποίησαν όλες σχεδιασμό μακροχρόνιας παρατήρησης ομάδων με έναρξη παρακολούθησης πλησίον της νόσησης, διεξήχθησαν σε διοικητικές βάσεις δεδομένων για την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού και αγγειοεγκεφαλικού κινδύνου της μοδαφινίλης. Μία από τις τρεις μελέτες υπέδειξε μια αύξηση στο ποσοστό επίπτωσης αγγειακού

εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μοδαφινίλη σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με μοδαφινίλη, ωστόσο, τα αποτελέσματα μεταξύ των τριών μελετών δεν ήταν συνεπή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η μοδαφινίλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα και τα εναντιομερή έχουν διαφορετική φαρμακοκινητική, όπου ο t αποβολήςτου R-ισομερούς είναι τρείς φορές εκείνου του S-ισομερούς σε ενήλικους ανθρώπους.

Απορρόφηση Η μοδαφινίλη απορροφάται καλά με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να φτάνει περίπου δύο έως τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση.

Η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στη συνολική βιοδιαθεσιμότητα της μοδαφινίλης. Εντούτοις, η απορρόφηση (t ) μπορεί να καθυστερήσει περίπου μία ώρα εάν ληφθεί μαζί με τροφή.

max Κατανομή Η μοδαφινίλη συνδέεται μέτρια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 60%), κυρίως με την αλβουμίνη, γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει χαμηλός κίνδυνος αλληλεπίδρασης με ισχυρά συνδεόμενες δραστικές ουσίες.

Βιομετασχηματισμός Η μοδαφινίλη μεταβολίζεται από το ήπαρ. Ο κύριος μεταβολίτης (40-50% της δόσης), το μοδαφινιλικό οξύ, δεν έχει φαρμακολογική δράση.

Αποβολή Η απέκκριση της μοδαφινίλης και των μεταβολιτών της είναι κυρίως νεφρική, με ένα μικρό ποσοστό να αποβάλλεται αναλλοίωτο (< 10 % της δόσης).

Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της μοδαφινίλης μετά από πολλαπλές δόσεις είναι περίπου 15 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοδαφινίλης είναι γραμμικές και ανεξάρτητες από το χρόνο. Η συστηματική έκθεση αυξάνεται κατά τρόπο ανάλογο προς τη δόση σε εύρος 200-600 mg.

Νεφρική δυσλειτουργία Η σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μέχρι 20 mL/min) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μοδαφινίλης που χορηγήθηκε σε δόση 200 mg, αλλά η έκθεση σε μοδαφινιλικό οξύ αυξήθηκε κατά 9 φορές. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τον καθορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με κίρρωση, η κάθαρση μετά από στόματος χορήγηση της μοδαφινίλης μειώθηκε περίπου 60%, και η συγκέντρωση στην σταθεροποιημένη κατάσταση διπλασιάστηκε, σε σύγκριση με τις τιμές σε υγιή άτομα. Η δοσολογία της μοδαφινίλης θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Ηλικιωμένος πληθυσμός Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μοδαφινίλης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη το ενδεχόμενο χαμηλής κάθαρσης και της αυξημένης συστηματικής έκθεσης, συνιστάται οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών να αρχίζουν την αγωγή με 100 mg ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός Για ασθενείς ηλικίας 6 έως 7 ετών, ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 7 ώρες και αυξάνεται με την ηλικία έως ότου οι τιμές του χρόνου ημίσειας ζωής να προσεγγίσουν εκείνες των ενηλίκων (περίπου 15 ώρες). Η διαφορά αυτή στη κάθαρση αντισταθμίζεται εν μέρει από το

μικρότερο μέγεθος των νεότερων ασθενών και το χαμηλότερο βάρος, το οποίο οδηγεί σε συγκρίσιμη έκθεση μετά από χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων. Υψηλότερες συγκεντρώσεις ενός από του κυκλοφορούντες μεταβολίτες, της σουλφόνης της μοδαφινίλης, είναι παρούσες σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Επιπλέον, μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μοδαφινίλης σε παιδιά και εφήβους, παρατηρείται μια χρονικά εξαρτώμενη μείωση της συστημικής έκθεσης, με σταθεροποίηση περίπου στις 6 εβδομάδες. Από τη στιγμή της επίτευξης της σταθερής κατάστασης, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοδαφινίλης δε φαίνεται να μεταβάλλονται με συνεχιζόμενη χορήγηση για μέχρι 1 έτος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ωστόσο, η έκθεση της μοδαφινίλης πλάσματος στα ζώα ήταν γενικά μικρότερη ή παρόμοια με την αναμενόμενη στους ανθρώπους.

Σε εκθέσεις παρόμοιες με τα επίπεδα στους ανθρώπους στη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους, η μοδαφινίλη αύξησε ελαφρώς τον χρόνο ζευγαρώματος σε θηλυκούς αρουραίους, και προκάλεσε εμβρυο-τοξικές, αλλά όχι τερατογόνες επιδράσεις σε δύο είδη (αρουραίους και κουνέλια). Σε μία περι- μετα-γεννητική μελέτη σε αρουραίους, ο αριθμός των μητέρων με θνησιγενή νεογνά αυξήθηκε ελαφρώς σε εκθέσεις κάτω από τα επίπεδα στους ανθρώπους, αλλά η μεταγεννητική ανάπτυξη δεν επηρεάστηκε δυσμενώς σε εκθέσεις παρόμοιες με τα επίπεδα στους ανθρώπους. Η συγκέντρωση της μοδαφινίλης στο γάλα ήταν περίπου 11,5 φορές υψηλότερη από ότι στο πλάσμα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου)

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Ποβιδόνη Κ29/32 Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αδιαφανείς κυψέλες από PVC/PVDC/Aluminium Συσκευασίες των 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 και 120 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 62346/16/10-12-2018 Κύπρος: 18944

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 11 Μαΐου 1998 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 10 Δεκεμβρίου 2018 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05 Ιουλίου 2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 07 Απριλίου 2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: