MOXIFLOXACIN-SANDOZ — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Moxifloxacin/Sandoz 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg μοξιφλοξασίνης (ως υδροχλωρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 4,6 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε στην παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ροζ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο σε σχήμα κάψουλας με χαραγμένο το “400” στη μία πλευρά.

Διάσταση: περίπου 17,6 mm x 7,6 mm

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Moxifloxacin/Sandoz 400 mg ενδείκνυνται για τη θεραπεία των παρακάτω βακτηριακών λοιμώξεων σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω προκαλούμενες από βακτήρια ευαίσθητα στη μοξιφλοξασίνη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Στις παρακάτω ενδείξεις η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν η χρήση άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων που συνιστώνται συνήθως για την αντιμετώπιση αυτών των λοιμώξεων θεωρείται ακατάλληλη:

- Οξεία βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα (επαρκώς διαγνωσμένη)

- Οξεία έξαρση της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας βρογχίτιδας Στις παρακάτω ενδείξεις η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν θεωρείται ακατάλληλη η χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων που συνιστώνται συνήθως για την αρχική θεραπεία αυτών των λοιμώξεων ή όταν αυτή έχει αποτύχει:

- Πνευμονία της κοινότητας, εκτός σοβαρών περιπτώσεων

- Ήπια έως μέτρια φλεγμονώδης νόσος της πυέλου (δηλαδή λοιμώξεις της ανωτέρου γεννητικής οδού της γυναίκας, συμπεριλαμβανομένων της σαλπιγγίτιδας και της ενδομητρίτιδας), χωρίς συσχετιζόμενο σαλπιγγωοθητικό ή πυελικό απόστημα.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Moxifloxacin/Sandoz 400 mg δε συνιστώνται για χρήση σε μονοθεραπεία ήπιας έως μέτριας πυελικής φλεγμονώδους νόσου, αλλά θα πρέπει να δίνονται σε συνδυασμό με έναν άλλο κατάλληλο αντιβακτηριακό παράγοντα (π.χ. κεφαλοσπορίνη) λόγω της αυξανόμενης αντοχής της Neisseria gonorrhoeae στη μοξιφλοξασίνη, εκτός κι αν η αντοχή της Neisseria gonorrhoeae στη μοξιφλοξασίνη μπορεί να αποκλειστεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Moxifloxacin/Sandoz 400 mg μπορεί, επίσης, να χρησιμοποιηθούν, για να ολοκληρωθεί η θεραπεία σε ασθενείς, που έχουν δείξει βελτίωση κατά τη

διάρκεια της αρχικής θεραπείας με ενδοφλέβια μοξιφλοξασίνη στις παρακάτω ενδείξεις:

- Πνευμονία της κοινότητας

- Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Moxifloxacin/Sandoz 400 mg δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως αρχική θεραπεία σε κανέναν τύπο λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων ή σε σοβαρή πνευμονία της κοινότητας.

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία (ενήλικες)

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 400 mg εφάπαξ ημερησίως.

Ασθενείς με νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια διάλυση, δηλαδή σε αιμοκάθαρση, και σε συνεχή περιτοναϊκή κάθαρση σε περιπατητικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2 για περισσότερες λεπτομέρειες).

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μοξιφλοξασίνης στα παιδιά και τους εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. (βλ.παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο, με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα των γευμάτων.

Διάρκεια της θεραπείας Η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τα παρακάτω χρονικά διαστήματα θεραπείας:

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μοξιφλοξασίνης έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές για θεραπεία διάρκειας έως και 14 ημέρες.

Διαδοχική (ενδοφλέβια ακολουθούμενη από του στόματος) θεραπεία Στις κλινικές μελέτες με διαδοχική θεραπεία, οι περισσότεροι ασθενείς μετέβησαν από την ενδοφλέβια στην από του στόματος θεραπεία μέσα σε 4 ημέρες (πνευμονία της κοινότητας) ή 6 ημέρες (επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων). Η συνολική συνιστώμενη διάρκεια της ενδοφλέβιας και της από του στόματος θεραπείας είναι 7-14 ημέρες για την πνευμονία της κοινότητας και 7-21 ημέρες για τις επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων.

Δε θα πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση (400 mg εφάπαξ ημερησίως) και η διάρκεια της θεραπείας για την ένδειξη που χορηγείται.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη μοξιφλοξασίνη, σε άλλες κινολόνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

- Ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

- Ασθενείς με ιστορικό πάθησης/διαταραχής των τενόντων, σχετιζόμενη με θεραπεία με κινολόνες.

Τόσο σε προκλινικές έρευνες όσο και στους ανθρώπους, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία με τη μορφή επιμήκυνσης του διαστήματος QT, έπειτα από έκθεση στη μοξιφλοξασίνη. Επομένως, για λόγους που σχετίζονται με την ασφάλεια του φαρμάκου, η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- Συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη επιμήκυνση του διαστήματος QT

- Διαταραχές ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα σε μη αποκατασταθείσα υποκαλιαιμία

- Κλινικά σημαντική βραδυκαρδία

- Κλινικά σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

- Προηγούμενο ιστορικό συμπτωματικών αρρυθμιών H μοξιφλοξασίνη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα, τα οποία επιμηκύνουν το διάστημα QT (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων, η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται, επίσης, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C) και σε ασθενείς με αύξηση των τρανσαμινασών 5 φορές από την ανώτερη φυσιολογική τιμή.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο παρελθόν κατά τη χρήση προϊόντων που περιέχουν κινολόνες ή φθοριοκινολόνες (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία αυτών των ασθενών με μοξιφλοξασίνη πρέπει να αρχίζει μόνο ελλείψει εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών και μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Επιμήκυνση του διαστήματος QTc και κλινικές καταστάσεις που πιθανώς να σχετίζονται με επιμήκυνση του QTc Έχει αποδειχθεί ότι η μοξιφλοξασίνη επιμηκύνει το διάστημα QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ορισμένων ασθενών. Στην ανάλυση των ηλεκτροκαρδιογραφημάτων, που ελήφθησαν στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών, η επιμήκυνση του διαστήματος QTc με τη μοξιφλοξασίνη ήταν 6 msec  26 msec, 1,4% συγκριτικά με τις αρχικές τιμές. Λόγω του ότι οι γυναίκες έχουν την τάση να εμφανίζουν ένα μεγαλύτερο αρχικό διάστημα QTc συγκριτικά με τους άνδρες, μπορεί να είναι πιο ευαίσθητες σε φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QΤc. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί, επίσης, να είναι πιο επιρρεπείς σε επιδράσεις στο διάστημα QT προκαλούμενες από φάρμακα.

Φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα καλίου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν μοξιφλοξασίνη (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με συνεχιζόμενες προαρρυθμικές καταστάσεις (ιδιαίτερα σε γυναίκες και σε ηλικιωμένους ασθενείς), όπως οξεία ισχαιμία του μυοκαρδίου ή επιμήκυνση του QT, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου-

torsade de pointes) και καρδιακής ανακοπής (βλ. επίσης παράγραφο 4.3) Το μέγεθος της επιμήκυνσης του QT μπορεί να αυξηθεί με αυξανόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Επομένως, η συνιστώμενη δόση δε θα πρέπει να υπερβαίνεται.

Αν εμφανιστούν σημεία καρδιακής αρρυθμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και να γίνει ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Υπερευαισθησία/αλλεργικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί κατά την πρώτη χορήγηση με φθοροκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης, υπερευαισθησία και αλλεργικές αντιδράσεις. Aναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μπορούν να εξελιχθούν σε απειλητικό για τη ζωή σοκ, ακόμη και μετά την πρώτη χορήγηση. Σε περιπτώσεις κλινικών εκδηλώσεων σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας θα πρέπει να διακοπεί η χρήση της μοξιφλοξασίνης και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (π.χ. θεραπεία για το σοκ).

Σοβαρές ηπατικές δυσλειτουργίες Έχουν αναφερθεί με τη μοξιφλοξασίνη περιπτώσεις κεραυνοβόλου ηπατίτιδας που δυνητικά εξελίσσονται σε απειλητική για τη ζωή ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν με το γιατρό τους, προτού συνεχίσουν τη θεραπεία, εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα κεραυνοβόλου ηπατικής νόσου, όπως ταχέως εξελισσόμενη ασθένεια σχετιζόμενη με ίκτερο, σκούρα ούρα, τάση αιμορραγίας ή ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εργαστηριακοί έλεγχοι/διερεύνηση της ηπατικής λειτουργίας σε περιπτώσεις, όπου υπάρχουν ενδείξεις ηπατικής δυσλειτουργίας.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Έχουν αναφερθεί με τη μοξιφλοξασίνη σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN: γνωστή επίσης και ως σύνδρομο Lyell’s), σύνδρομο Stevens Johnson (SJS), Οξεία Γενικευμένη Εξανθηματική Φλυκταίνωση (AGEP)

και αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη συνταγογραφήση, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται για τα σημεία και συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν υπάρχουν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξετασθεί μια εναλλακτική θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει μια σοβαρή αντίδραση όπως SJS, TEN, AGEP ή DRESS με τη χρήση της μοξιφλοξασίνης, η θεραπεία με τη μοξιλφοξασίνη δε θα πρέπει να επαναληφθεί με αυτόν τον ασθενή ξανά.

Ασθενείς με προδιάθεση σε επιληπτικές κρίσεις Οι κινολόνες είναι γνωστό ότι προκαλούν επιληπτικές κρίσεις. Η χρήση τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές του ΚΝΣ ή όταν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου που μπορεί να προδιαθέτουν σε επιληπτικές κρίσεις ή να μειώνουν την ουδό εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων. Σε περίπτωση επιληπτικών κρίσεων, η θεραπεία με μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί και να γίνει εφαρμογή των κατάλληλων μέτρων.

Παρατεταμένες, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούν αναπηρία και είναι δυνητικά μη αναστρέψιμες.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατεταμένων (συνεχιζόμενων για μήνες ή χρόνια), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούν αναπηρία και είναι δυνητικά μη αναστρέψιμες, οι οποίες επηρεάζουν διαφορετικά, ορισμένες φορές πολλαπλά συστήματα του οργανισμού (μυοσκελετικό, νευρικό, ψυχιατρικές και αισθητήριες) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν κινολόνες και φθοριοκινολόνες ανεξάρτητα από την ηλικία και προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η μοξιφλοξασίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα οποιασδήποτε σοβαρής ανεπιθύμητης ενέργειας και θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να επικοινωνούν με τον συνταγογράφο τους για συμβουλές.

Περιφερική νευροπάθεια Έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κινολόνες και φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης

της μοξιφλοξασίνης, περιπτώσεις αισθητικής ή αισθητικοκινητικής πολυνευροπάθειας που καταλήγουν σε παραισθησία, υπαισθησία, δυσαισθησία ή αδυναμία. Ασθενείς σε θεραπεία με μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν το γιατρό τους προτού συνεχίσουν τη θεραπεία, εάν αναπτυχθούν συμπτώματα νευροπάθειας, όπως πόνος, αίσθημα καύσου, αίσθημα νυγμών, αιμωδία ή αδυναμία, προκειμένου να προληφθεί η εξέλιξη μιας δυνητικά μη αναστρέψιμης κατάστασης (βλ. παράγραφο 4.8).

Ψυχιατρικές αντιδράσεις Μπορεί να παρουσιαστούν ψυχιατρικές αντιδράσεις ακόμα και μετά την πρώτη χορήγηση κινολονών, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, η κατάθλιψη ή οι ψυχωτικές αντιδράσεις έχουν εξελιχθεί σε αυτοκτονικές σκέψεις και αυτοτραυματική συμπεριφορά, όπως απόπειρες αυτοκτονίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει τέτοιες αντιδράσεις, η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να διακοπεί και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα μέτρα.

Συνιστάται προσοχή, εάν η μοξιφλοξασίνη πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε ψυχωτικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικής νόσου.

Διάρροια σχετιζόμενη με αντιβιοτικά συμπεριλαμβανομένης της κολίτιδας Έχει αναφερθεί διάρροια σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (AAD) και κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (AAC), συμπεριλαμβανομένης της ψευδομεβρανώδους κολίτιδας και της διάρροιας σχετιζόμενης με Clostridioides diffiicile, σε συσχέτιση με τη χρήση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης, και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα από ήπια διάρροια μέχρι θανατηφόρα κολίτιδα. Επομένως, είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση αυτή σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν σοβαρή διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χρήση της μοξιφλοξασίνης. Σε περιπτώσεις υποψίας ή επιβεβαιωμένης διάρροιας σχετιζόμενης με αντιβιοτικά ή κολίτιδας σχετιζόμενης με αντιβιοτικά, η τρέχουσα θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης, θα πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται αμέσως επαρκή θεραπευτικά μέτρα. Επιπλέον, θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου των λοιμώξεων για τη μείωση του κινδύνου μετάδοσης. Φάρμακα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό αντενδείκνυνται σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή διάρροια.

Ασθενείς με σοβαρή μυασθένεια (myasthenia gravis)

Η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή μυασθένεια, διότι τα συμπτώματα μπορεί να επιδεινωθούν.

Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα (ειδικά αλλά όχι περιοριστικά του αχίλλειου τένοντα), ορισμένες φορές αμφοτερόπλευρη, μπορεί να παρουσιαστούν ακόμα και εντός 48 ωρών από την έναρξη της θεραπείας με κινολόνες και φθοριοκινολόνες και έχει αναφερθεί ότι συμβαίνουν ακόμα και έως αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8). Ο κίνδυνος τενοντίτιδας και ρήξης τένοντα είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με κορτικοστεροειδή. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών θα πρέπει να αποφεύγεται.

Με το πρώτο σημείο τενοντίτιδας (π.χ. επώδυνο οίδημα, φλεγμονή), η θεραπεία με μοξιφλοξασίνη πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται εναλλακτική θεραπεία. Το(α) πάσχον(τα) άκρο(α) πρέπει να υποβάλλεται στην κατάλληλη θεραπεία (π.χ. ακινητοποίηση). Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κορτικοστεροειδή εάν εμφανιστούν σημεία τενοντοπάθειας.

Αορτικό ανεύρυσμα και διαχωρισμός αορτής, και παλινδρόμηση/ανεπάρκεια καρδιακών βαλβίδων Επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού της αορτής, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, και κίνδυνο παλινδρόμησης αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας μετά τη λήψη φθοριοκινολονών. Σε ασθενείς που έλαβαν φθοριοκινολόνες έχουν αναφερθεί περιστατικά αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, ορισμένες φορές επιπλεγμένα κατόπιν ρήξης (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών), καθώς και περιστατικά παλινδρόμησης/ανεπάρκειας οιασδήποτε εκ των καρδιακών βαλβίδων (βλ. παράγραφο 4.8).

Ως εκ τούτου, οι φθοριοκινολόνες πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο μετά από προσεκτική

αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου και αφού πρώτα εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ανευρύσματος ή συγγενούς βαλβιδοπάθειας, ή σε ασθενείς που έχουν διαγνωσμένο προϋπάρχον αορτικό ανεύρυσμα και/ή διαχωρισμό της αορτής ή βαλβιδοπάθεια, ή παρουσιάζουν άλλους παράγοντες κινδύνου ή παθήσεις προδιάθεσης

- τόσο για αορτικό ανεύρυσμα και διαχωρισμό της αορτής όσο και για παλινδρόμηση/ανεπάρκεια καρδιακής βαλβίδας (π.χ. διαταραχές του συνδετικού ιστού όπως σύνδρομο Marfan ή σύνδρομο Ehlers-Danlos, σύνδρομο Turner, νόσο του Behcet, υπέρταση, ρευματοειδής αρθρίτιδα) ή επιπροσθέτως

- για αορτικό ανεύρυσμα και διαχωρισμό αορτής (π.χ. αγγειακές διαταραχές όπως αρτηριΐτιδα Takayasu ή γιγαντοκυτταρική αρτηριΐτιδα ή γνωστή αθηροσκλήρωση, ή σύνδρομο Sjögren) ή επιπροσθέτως

- για παλινδρόμηση/ανεπάρκεια καρδιακής βαλβίδας (π.χ. λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα).

Ο κίνδυνος εμφάνισης αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, καθώς και της ρήξης αυτών, ενδέχεται επίσης να είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με συστημικά κορτικοστεροειδή.

Σε περίπτωση αιφνίδιου πόνου στην κοιλιά, στο στήθος ή στη ράχη, οι ασθενείς συνιστάται να προσέρχονται στα επείγοντα περιστατικά και να συμβουλεύονται άμεσα γιατρό.

Συνιστάται οι ασθενείς να αναζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση οξείας δύσπνοιας, πρωτοεμφανιζόμενου αισθήματος καρδιακών παλμών, ή ανάπτυξης οιδήματος στην κοιλιακή χώρα ή στα κάτω άκρα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρικές διαταραχές θα πρέπει να κάνουν χρήση της μοξιφλοξασίνης με προσοχή, αν δεν μπορούν να διατηρήσουν μια επαρκή λήψη υγρών, λόγω του ότι η αφυδάτωση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας.

Οπτικές διαταραχές Εάν επηρεαστεί η όραση ή παρουσιαστούν άλλες επιδράσεις στα μάτια, θα πρέπει να ζητηθεί άμεσα εκτίμηση από οφθαλμίατρο (βλ. παραγράφους 4.7 και 4.8).

Δυσγλυκαιμία Όπως με όλες τις φθοριοκινολόνες, έχουν αναφερθεί με τη μοξιφλοξασίνη διαταραχές στη γλυκόζη του αίματος, συμπεριλαμβανομένης της υπογλυκαιμίας και της υπεργλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Δυσγλυκαιμία εμφάνισαν ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μοξιφλοξασίνη, κυρίως ηλικιωμένοι διαβητικοί ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με έναν από στόματος υπογλυκαιμικό παράγοντα (π.χ. σουλφονυλουρία) ή ινσουλίνη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπογλυκαιμικού κώματος. Σε διαβητικούς ασθενείς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος.

Πρόληψη αντιδράσεων φωτοευαισθησίας Οι κινολόνες έχει αποδειχτεί ότι προκαλούν αντιδράσεις φωτοευαισθησίας σε ασθενείς. Εντούτοις, μελέτες έχουν δείξει ότι η μοξιφλοξασίνη έχει μικρότερο κίνδυνο να προκαλέσει φωτοευαισθησία.

Ωστόσο, θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στην ακτινοβολία UV (υπεριώδη ακτινοβολία) ή στο υπερβολικό και/ή έντονο ηλιακό φως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης Ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή επιβεβαιωμένη ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι επιρρεπείς σε αιμολυτικές αντιδράσεις, όταν λαμβάνουν θεραπεία με κινολόνες.

Επομένως, η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο της πυέλου Σε ασθενείς με επιπλεγμένη φλεγμονώδη νόσο της πυέλου (π.χ. συσχετιζόμενη με σαλπιγγωοθηκικό ή πυελικό απόστημα), για την οποία κρίνεται απαραίτητη ενδοφλέβια θεραπεία, δε συνιστάται θεραπεία με Moxifloxacin/Sandoz. H φλεγμονώδης νόσος της πυέλου μπορεί να προκληθεί από Neisseria

gonorrhoeae με ανθεκτικότητα στις φθοροκινολόνες. Συνεπώς, σε τέτοιες περιπτώσεις η εμπειρική χορήγηση μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να συνοδεύεται με κάποιο άλλο κατάλληλο αντιβιοτικό (π.χ.

κεφαλοσπορίνη), εκτός κι εάν μπορεί να αποκλειστεί η ανθεκτικότητα της Neisseria gonorrhoeae στη μοξιφλοξασίνη. Εάν δεν επιτευχθεί κλινική βελτίωση έπειτα από 3 ημέρες θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμηθεί.

Ασθενείς με ιδιαίτερες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Η κλινική αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας θεραπείας με μοξιφλοξασίνη στις λοιμώξεις των σοβαρών εγκαυμάτων, στην περιτονίτιδα και στις λοιμώξεις του διαβητικού ποδιού με οστεομυελίτιδα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Παρεμβολή σε βιολογικές εξετάσεις Η θεραπεία με μοξιφλοξασίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με την καλλιέργεια του Mycobacterium spp.

καταστέλλοντας τη μυκοβακτηριακή ανάπτυξη, προκαλώντας ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα σε δείγματα που έχουν ληφθεί από ασθενείς κατά την περίοδο που λάμβαναν μοξιφλοξασίνη.

Ασθενείς με λοιμώξεις από MRSA Η μοξιφλοξασίνη δε συνιστάται για τη θεραπεία των λοιμώξεων από MRSA. Σε περίπτωση υποψίας ή επιβεβαιωμένης λοίμωξης λόγω MRSA, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με τον κατάλληλο αντιβακτηριακό παράγοντα (βλ. παράγραφο 5.1)

Παιδιατρικός πληθυσμός Λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών στις αρθρώσεις των νεαρών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3), η χρήση της μοξιφλοξασίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας <18 ετών αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δοσολογίας, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Δεν μπορεί να αποκλειστεί αθροιστική επίδραση στην επιμήκυνση του διαστήματος QT από τη μοξιφλοξασίνη και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QTc.

Αυτή η επίδραση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes). Επομένως, η συγχορήγηση της μοξιφλοξασίνης με κάποιο από τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. επίσης παράγραφο 4.3):

- αντιαρρυθμικά τάξης ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπυραμίδη)

- αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)

- αντιψυχωσικά (π.χ. φαινοθιαζίνες, πιμοζίδη, σερτινδόλη, αλοπεριδόλη, σουλτοπρίδη)

- τρικυκλικούς αντικαταθλιπτικούς παράγοντες

- ορισμένους αντιμικροβιακούς παράγοντες (σακουϊναβίρη, σπαρφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη IV, πενταμιδίνη, ανθελονοσιακά, ιδιαίτερα αλοφαντρίνη)

- ορισμένα αντιισταμινικά (τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη)

- άλλα (σισαπρίδη, βινκαμίνη ΙV, βεπριδίλη, διφαιμανίλη)

Η χρήση της μοξιφλοξασίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα καλίου (π.χ. διουρητικά της αγκύλης και θειαζιδικά διουρητικά, καθαρτικά και κλύσματα [υψηλών δόσεων], κορτικοστεροειδή, αμφοτερικίνη Β) ή φαρμακευτική αγωγή που σχετίζεται με κλινικά σημαντική βραδυκαρδία.

Ένα διάστημα περίπου 6 ωρών θα πρέπει να μεσολαβεί μεταξύ της χορήγησης παραγόντων, που περιέχουν δισθενή ή τρισθενή κατιόντα (π.χ. αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο ή αργίλιο, δισκία διδανοσίνης, σουκραλφάτη και παράγοντες που περιέχουν σίδηρο ή ψευδάργυρο) και της χορήγησης μοξιφλοξασίνης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα με από του στόματος δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης

οδήγησε σε μια εξεσημασμένη παρεμπόδιση της απορρόφησης του φαρμάκου και σε μια μειωμένη συστηματική διαθεσιμότητα του φαρμάκου περισσότερο από 80%. Επομένως η ταυτόχρονη χρήση των δύο αυτών φαρμάκων δε συνιστάται (εκτός από περιπτώσεις υπερδοσολογίας, βλ. επίσης παράγραφο 4.9).

Έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, η μοξιφλοξασίνη αύξησε τη C της max διγοξίνης περίπου 30%, χωρίς να επηρεάσει την AUC ή τα κατώτερα επίπεδα αυτής. Δε χρειάζεται καμία προφύλαξη για τη χρήση διγοξίνης.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε διαβητικούς εθελοντές, η ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση μοξιφλοξασίνης με γλιβενκλαμίδη είχε ως αποτέλεσμα μείωση περίπου κατά 21% στις μέγιστες συγκεντρώσεις της γλιβενκλαμίδης στο πλάσμα. Ο συνδυασμός γλιβενκλαμίδης και μοξιφλοξασίνης θεωρητικά θα μπορούσε να οδηγήσει σε ήπια και παροδική υπεργλυκαιμία. Εντούτοις, οι παρατηρούμενες φαρμακοκινητικές μεταβολές για τη γλιβενκλαμίδη δεν επέφεραν αλλαγές στις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους (σάκχαρο αίματος, ινσουλίνη). Επομένως, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σχετιζόμενη αλληλεπίδραση μεταξύ της μοξιφλοξασίνης και της γλιβενκλαμίδης.

Αλλαγές στο INR Ένας μεγάλος αριθμός περιστατικών, που δείχνει αύξηση στη δραστικότητα των από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιβιοτικά, ιδιαίτερα φθοροκινολόνες, μακρολίδια, τετρακυκλίνες, κοτριμοξαζόλη και ορισμένες κεφαλοσπορίνες. Οι λοιμώξεις και οι φλεγμονώδεις καταστάσεις, η ηλικία και η γενική κατάσταση του ασθενούς, εμφανίζονται να είναι παράγοντες κινδύνου. Υπό αυτές τις συνθήκες, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί εάν είναι η λοίμωξη ή η αντιβιοτική θεραπεία που προκαλούν τη διαταραχή του INR (International Normalized Ratio). Ένα προληπτικό μέτρο θα ήταν να παρακολουθείται συχνότερα το INR. Εάν είναι απαραίτητο, η από του στόματος δοσολογία των αντιπηκτικών θα πρέπει να προσαρμοστεί ανάλογα.

Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι δεν υπήρξαν αλληλεπιδράσεις έπειτα από ταυτόχρονη χορήγηση μοξιφλοξασίνης με: ρανιτιδίνη, προβενεκίδη, από του στόματος αντισυλληπτικά, συμπληρώματα ασβεστίου, μορφίνη χορηγούμενης παρεντερικά, θεοφυλλίνη, κυκλοσπορίνη ή ιτρακοναζόλη.

Οι in vitro μελέτες με ανθρώπινα ένζυμα του κυττοχρώματος P450 υποστήριξαν αυτά τα στοιχεία.

Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα αποτελέσματα, είναι απίθανη μια μεταβολική αλληλεπίδραση μέσω των ενζύμων του κυττοχρώματος P450.

Αλληλεπίδραση με την τροφή Η μοξιφλοξασίνη δεν έχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την τροφή, συμπεριλαμβανομένων των γαλακτοκομικών προϊόντων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Η ασφάλεια της μοξιφλοξασίνης σε ανθρώπους κατά την κύηση δεν έχει εκτιμηθεί. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Λόγω του κινδύνου βλάβης σε πειράματα με φθοροκινολόνες στους χόνδρους των αρθρώσεων που φέρουν το βάρος του σώματος σε νεαρά ζώα, στα οποία δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους, και αναστρέψιμες βλάβες στις αρθρώσεις που έχουν περιγραφεί σε παιδιά που έχουν λάβει ορισμένες φθοροκινολόνες, η μοξιφλοξασίνη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από γυναίκες που θηλάζουν ή βρίσκονται σε γαλουχία.

Προκλινικά στοιχεία έδειξαν ότι μικρές ποσότητες μοξιφλοξασίνης απεκκρίνονται στο γάλα. Λόγω έλλειψης δεδομένων από ανθρώπους και λόγω του πειραματικά διαπιστωθέντος κινδύνου βλάβης από φθοροκινολόνες στους χόνδρους των αρθρώσεων που φέρουν το βάρος του σώματος σε ζώα, στα οποία δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν ελάττωση της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν γίνει μελέτες για τα αποτελέσματα της μοξιφλοξασίνης στην ικανότητα οδήγησης ή του χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι φθοροκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης, μπορεί να επιφέρουν βλάβη στην ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα, λόγω των αντιδράσεων του ΚΝΣ (π.χ. ζάλη, οξεία παροδική απώλεια όρασης, βλ. παράγραφο 4.8) ή οξεία και μικρής διάρκειας απώλεια συνείδησης (συγκοπή, βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία να διαπιστώνουν την αντίδρασή τους στη μοξιφλοξασίνη, προτού οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται σε όλες τις κλινικές μελέτες και προέκυψαν από αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου με μοξιφλοξασίνη 400 mg (από του στόματος και διαδοχικής θεραπείας) ταξινομούνται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας:

Εκτός από τη ναυτία και τη διάρροια, όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε συχνότητες κάτω από το 3%.

Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

- Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

- Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

- Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

- Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

- Μη γνωστή (δε μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

καταστάσεις (κυρίως στη θέση ασθένεια ή χορήγησης* κόπωση)

Επώδυνες καταστάσεις (συμπερ. πόνου στην πλάτη, το στήθος, την πυελική χώρα και τα άκρα)

Εφίδρωση *Πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατεταμένων (για έως μήνες ή χρόνια), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούν αναπηρία και είναι δυνητικά μη αναστρέψιμες οι οποίες επηρεάζουν αρκετά, ορισμένες φορές πολλαπλά, οργανικά συστήματα και αισθήσεις (συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων όπως τενοντίτιδα, ρήξη τένοντα, αρθραλγία, πόνο στα άκρα, διαταραχή της βάδισης, νευροπάθειες σχετιζόμενες με παραισθησία και νευραλγία, κόπωση, ψυχιατρικά συμπτώματα (συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών ύπνου, του άγχους, των κρίσεων πανικού, της κατάθλιψης και του αυτοκτονικού ιδεασμού), διαταραχή της μνήμης και της συγκέντρωσης, και διαταραχή της ακοής, της όρασης, της γεύσης και της όσφρησης) έχουν αναφερθεί σε σύνδεση με τη χρήση κινολονών και φθοριοκινολονών σε ορισμένες περιπτώσεις ανεξάρτητα από προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

**Σε ασθενείς που έλαβαν φθοριοκινολόνες έχουν αναφερθεί περιστατικά αορτικού ανευρύσματος και διαχωρισμού αορτής, ορισμένες φορές επιπλεγμένα κατόπιν ρήξης (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών), καθώς και περιστατικά παλινδρόμησης/ανεπάρκειας οιασδήποτε εκ των καρδιακών βαλβίδων (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπήρξαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών, που αναφέρθηκαν κατά τη θεραπεία με άλλες φθοροκινολόνες, οι οποίες μπορεί πιθανώς να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη: αυξημένη ενδοκράνια πίεση (συμπεριλαμβανομένης της καλοήθους ενδοκράνιας υπέρτασης), υπερνατριαιμία, υπερασβεστιαιμία, αιμολυτική αναιμία (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δε συνιστώνται κάποια ειδικά μέτρα αντιμετώπισης για ακούσια υπερδοσολογία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να εφαρμοστεί συμπτωματική αγωγή. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) λόγω της πιθανότητας επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα με από του στόματος δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης, θα μειώσει τη συστηματική διαθεσιμότητα του φαρμάκου περισσότερο από 80%. Η χρήση του ενεργού άνθρακα, νωρίς κατά την απορρόφηση, μπορεί να είναι χρήσιμη για την αποτροπή υπερβολικής αύξησης στη συστηματική έκθεση στη μοξιφλοξασίνη σε περιπτώσεις από του στόματος υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακές κινολόνες, φθοριοκινολόνες Κωδικός ATC: J01MA14 Μηχανισμός δράσης Η μοξιφλοξασίνη έχει in vitro δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram παθογόνων.

Η βακτηριοκτόνος δράση της μοξιφλοξασίνης είναι αποτέλεσμα της αναστολής και των δυο τύπου II τοποϊσομερασών (DNA γυράση και τοποϊσομεράση ΙV) που χρειάζεται το βακτηριακό DNA στην αντιγραφή, τη μεταγραφή και την επιδιόρθωση. Φαίνεται ότι το τμήμα C8-methoxy συμβάλλει στην αυξημένη δραστικότητα και τη μειωμένη επιλογή των ανθεκτικών στελεχών των θετικών κατά Gram βακτηρίων σε σύγκριση με το τμήμα C8-H. Η παρουσία του ογκώδους υποκατάστατου bicycloamine στη θέση C7 εμποδίζει την ενεργό εκροή, που σχετίζεται με τα norA ή τα pmrA γονίδια που εμφανίζονται σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια.

Έρευνες φαρμακοδυναμικής έδειξαν ότι η μοξιφλοξασίνη επιδεικνύει ρυθμό θανάτωσης εξαρτώμενο της συγκέντρωσης. Ελάχιστες μικροβιοκτόνες συγκεντρώσεις (MBC) βρέθηκαν να είναι στο εύρος των ελάχιστων συγκεντρώσεων αναστολής (MIC).

Επίδραση στην ανθρώπινη εντερική χλωρίδα Οι παρακάτω αλλαγές στην εντερική χλωρίδα παρατηρήθηκαν σε εθελοντές έπειτα από του στόματος χορήγηση μοξιφλοξασίνης: τα Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. και Klebsiella spp.

μειώθηκαν, όπως και τα αναερόβια Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. και Peptostreptococcus spp. Υπήρξε αύξηση για τα Bacteroides fragilis. Οι αλλαγές αυτές επανήλθαν στο φυσιολογικό εντός δύο εβδομάδων.

Μηχανισμοί αντοχής Μηχανισμοί αντοχής που αδρανοποιούν τις πενικιλίνες, τις κεφαλοσπορίνες, τις αμινογλυκοσίδες, τα μακρολίδια και τις τετρακυκλίνες δεν παρεμβαίνουν με την αντιβακτηριακή δραστικότητα της μοξιφλοξασίνης. Άλλοι μηχανισμοί αντοχής, όπως οι φραγμοί διείσδυσης (σύνηθες στην Pseudomonas aeruginosa) και μηχανισμοί εκροής μπορούν επίσης να επηρεάσουν την ευαισθησία στη μοξιφλοξασίνη.

Η in vitro αντοχή στη μοξιφλοξασίνη αναπτύσσεται μέσω πολλαπλών διαδοχικών σταδίων σημειακών μεταλλάξεων στους στόχους και των δύο τύπων ΙΙ τοποϊσομερασών, της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης ΙV. Η μοξιφλοξασίνη είναι ένα ανεπαρκές υπόστρωμα για τους ενεργούς μηχανισμούς εκροής στους θετικούς κατά Gram οργανισμούς.

Διασταυρούμενη αντοχή παρατηρείται με άλλες φθοριοκινολόνες. Ωστόσο, καθώς η μοξιφλοξασίνη αναστέλλει τόσο την τοποϊσομεράση ΙΙ όσο και την ΙV με παρόμοια δραστικότητα σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια, τέτοια βακτήρια μπορεί να έχουν αντοχή σε άλλες κινολόνες, αλλά να είναι ευαίσθητα στη μοξιφλοξασίνη.

Όρια δοκιμών ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια των ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων (MIC) για τους ελέγχους ευαισθησίας σε αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή των Δοκιμών Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) και παρατίθενται στον παρακάτω διαδικτυακό τόπο:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Μικροβιολογική ευαισθησία Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα

είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή εμπειρογνώμονα, όπου ο τοπικός επιπολασμός της αντοχής είναι τέτοιος, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι υπό αμφισβήτηση.

Συχνά ευαίσθητα είδη Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικρο-οργανισμοί Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη)

Streptococcus agalactiae (Group B)

Streptococcus milleri group* (S.anginosus, S.constellatus και S.intermedius)

Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (Group A)

Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικρο-οργανισμοί Acinetobacter baumanii Ηaemophilus influenzae* Ηaemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Βranchamella) catarrhalis * Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

«Άλλοι» μικρο-οργανισμοί Chlamydοphila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να είναι πρόβλημα Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικρο-οργανισμοί Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)+ Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis* Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.* Κληρονομικά ανθεκτικοί οργανισμοί Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικρο-οργανισμοί Pseudomonas aeruginosa * Έχει αποδειχθεί ικανοποιητική δράση ευαίσθητων στελεχών σε κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις.

# Στελέχη που παράγουν ΕSBL είναι συνήθως ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες.

+ Ποσοστά αντοχής 50% σε μία ή περισσότερες χώρες

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα Έπειτα από του στόματος χορήγηση, η μοξιφλοξασίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται περίπου στο 91%.

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική για εύρος μεμονωμένων δόσεων 50-800 mg και έως 600 mg εφάπαξ ημερησίως για ένα διάστημα 10 ημερών. Έπειτα από του στόματος δόση 400 mg η μέγιστη συγκέντρωση 3,1 mg/l επιτυγχάνεται μέσα σε 0,5-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Οι μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (400 mg εφάπαξ ημερησίως)

ήταν 3,2 και 0,6 mg/l, αντίστοιχα. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση η έκθεση εντός του δοσολογικού διαστήματος είναι κατά προσέγγιση 30% υψηλότερη από αυτή της αρχικής δόσης.

Κατανομή Η μοξιφλοξασίνη κατανέμεται στους εξωαγγειακούς χώρους ταχέως. Κατόπιν δόσης 400 mg παρατηρήθηκε AUC 35 mg.h/l. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) είναι περίπου 2 l/kg. In vitro και ex vivo πειράματα έδειξαν δέσμευση με πρωτεΐνες περίπου 40-42%, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η μοξιφλοξασίνη δεσμεύεται κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.

Οι παρακάτω μέγιστες συγκεντρώσεις (γεωμετρικός μέσος) παρατηρήθηκαν έπειτα από του στόματος χορήγηση μεμονωμένης δόσης 400 mg μοξιφλοξασίνης:

*ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400 mg 1 10 ώρες μετά τη χορήγηση 2 αδέσμευτη συγκέντρωση 3 από 3 έως 36 ώρες μετά τη δόση 4 με τη λήξη της έγχυσης Βιομετασχηματισμός Η μοξιφλοξασίνη υπόκειται σε βιομετασχηματισμό Φάσης ΙΙ και αποβάλλεται δια της νεφρικής οδού και των χοληφόρων/κοπράνων ως αναλλοίωτο φάρμακο καθώς και στη μορφή μιας θειικής ένωσης (Μ1) και ενός γλυκουρονιδίου (Μ2). Οι Μ1 και Μ2 είναι οι μόνοι μεταβολίτες που αφορούν τον άνθρωπο και είναι και οι δύο μικροβιολογικά αδρανείς. Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και σε in vitro μελέτες δεν παρατηρήθηκαν μεταβολικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που υπόκεινται σε βιομετασχηματισμό φάσης Ι με συμμετοχή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει ένδειξη οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αποβολή Η μοξιφλοξασίνη αποβάλλεται από το πλάσμα με μέση τελική ημίσεια ζωή περίπου 12 ώρες. Η μέση φαινόμενη ολική κάθαρση σώματος έπειτα από δόση 400 mg κυμαίνεται από 179 έως 246 ml/min. Η νεφρική κάθαρση ανέρχεται σε περίπου 24-53 ml/min, υποδηλώνοντας μερική σωληναριακή επαναρρόφηση του φαρμάκου από τα νεφρά.

Κατόπιν δόσης 400 mg, η ανάκτηση από τα ούρα (περίπου 19% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 2,5% ως M1 και περίπου 14% ως M2) και από τα κόπρανα (περίπου 25% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 36% ως M1 και καθόλου ανάκτηση ως M2) ήταν συνολικά περίπου 96%.

Η ταυτόχρονη χορήγηση μοξιφλοξασίνης με ρανιτιδίνη ή προβενεκίδη δε μετέβαλε τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου.

Ηλικιωμένα άτομα και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος Υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές με χαμηλό σωματικό βάρος (όπως οι γυναίκες) και σε ηλικιωμένους εθελοντές.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοξιφλοξασίνης δε μεταβάλλονται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης κάθαρσης κρεατινίνης 20 ml/min/1,73 m2). Όσο ελαττώνεται η νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη Μ2 (γλυκουρονίδιο) αυξάνονται κατά έναν παράγοντα έως 2,5 (με κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min/1,73m2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Βάσει των φαρμακοκινητικών μελετών, που διεξήχθησαν μέχρις στιγμής σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh A, Β), δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές. Η επηρεασμένη ηπατική λειτουργία συνοδεύτηκε με υψηλή έκθεση στο M1 στο πλάσμα, ενώ η έκθεση στο μητρικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την κλινική χρήση της μοξιφλοξασίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιδράσεις στο αιμοποιητικό σύστημα (μικρή μείωση στον αριθμό των ερυθροκυττάρων και των αιμοπεταλίων) παρατηρήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους. Όπως και με άλλες κινολόνες, παρατηρήθηκε σε αρουραίους, πιθήκους και σκύλους ηπατοτοξικότητα (αυξημένα ηπατικά ένζυμα και κενοτοπιώδης εκφύλιση). Τοξικότητα του ΚΝΣ εμφανίστηκε σε πιθήκους (σπασμοί). Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο κατόπιν θεραπείας με υψηλές δόσεις μοξιφλοξασίνης ή κατόπιν παρατεταμένης θεραπείας.

Η μοξιφλοξασίνη, όπως και άλλες κινολόνες, ήταν γενοτοξική σε in vitro δοκιμασίες, χρησιμοποιώντας βακτήρια ή κύτταρα θηλαστικών. Καθώς αυτές οι επιδράσεις μπορούν να εξηγηθούν από την αλληλεπίδραση της γυράσης στα βακτήρια και -σε υψηλότερες συγκεντρώσεις- από μία αλληλεπίδραση με την τοποϊσομεράση ΙΙ σε κύτταρα θηλαστικών, μπορεί να υποτεθεί ουδός συγκέντρωσης για τη γενοτοξικότητα. Σε in vivo δοκιμασίες δε βρέθηκε απόδειξη γενοτοξικότητας παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις μοξιφλοξασίνης. Έτσι, μπορεί να δοθεί ένα επαρκές όριο ασφαλείας σε σχέση με τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Η μοξιφλοξασίνη ήταν μη καρκινογενετική σε μία μελέτη έναρξης-προώθησης σε αρουραίους.

Πολλές κινολόνες είναι φωτοαντιδραστικές και μπορούν να προκαλέσουν φωτοτοξικές, φωτομεταλλαξιογόνες και φωτοκαρκινογενετικές επιδράσεις. Σε αντίθεση, η μοξιφλοξασίνη έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει φωτοτοξικές και φωτογενοτοξικές ιδιότητες, όταν ερευνήθηκε σε ολοκληρωμένα προγράμματα μελετών in vitro και in vivo. Κάτω από τις ίδιες συνθήκες άλλες κινολόνες προκάλεσαν επιδράσεις.

Σε υψηλές συγκεντρώσεις, η μοξιφλοξασίνη είναι αναστολέας του ταχέως συστατικού του επιβραδυμένου ανορθωτικού ρεύματος καλίου της καρδιάς και γι’ αυτό μπορεί να προκαλέσει επιμηκύνσεις του διαστήματος QT. Τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε σκύλους χρησιμοποιώντας από του στόματος δόσεις 90 mg/kg, που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος 16 mg/l, προκάλεσαν επιμηκύνσεις του διαστήματος QT, αλλά όχι αρρυθμίες. Μόνο κατόπιν πολύ υψηλής συσσωρευτικής ενδοφλέβιας χορήγησης δόσεων μεγαλύτερων από 50 φορές από την ανθρώπινη δόση (300 mg/kg), που οδηγούν σε συγκεντρώσεις πλάσματος 200 mg/l (περισσότερο από 40 φορές από τα θεραπευτικά επίπεδα), εμφανίστηκαν αναστρέψιμες, μη-θανατηφόρες κοιλιακές αρρυθμίες.

Οι κινολόνες είναι γνωστό ότι προκαλούν βλάβες στους χόνδρους των κυριότερων διαρθρώσεων ζώων, που δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους. Η χαμηλότερη από του στόματος δόση

μοξιφλοξασίνης, που προκαλεί τοξικότητα στις αρθρώσεις σε νεαρούς σκύλους, ήταν τετραπλάσια της μέγιστης συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης των 400 mg (υποθέτοντας σωματικό βάρος 50 kg) σε μια βάση mg/kg, με συγκεντρώσεις πλάσματος δύο ή τρεις φορές υψηλότερες από αυτή στη μέγιστη θεραπευτική δόση.

Δοκιμασίες τοξικότητας σε αρουραίους και πιθήκους (επαναλαμβανόμενη χορήγηση έως 6 μήνες) δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη σχετική με οφθαλμοτοξικό κίνδυνο. Σε σκύλους, υψηλές από του στόματος δόσεις (60 mg/kg) που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος 20 mg/l, προκάλεσαν μεταβολές στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και σε μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφία του αμφιβληστροειδή χιτώνα.

Μελέτες αναπαραγωγής, που διενεργήθηκαν με αρουραίους, κονίκλους και πιθήκους έδειξαν ότι η μοξιφλοξασίνη διαπερνά τον πλακούντα. Μελέτες σε αρουραίους (από του στόματος και ενδοφλεβίως) και πιθήκους (από του στόματος) δεν έδειξαν ενδείξεις τερατογένεσης ή διαταραχές της γονιμότητας μετά τη χορήγηση μοξιφλοξασίνης. Μια ελαφρά αυξημένη επίπτωση δυσμορφιών των σπονδύλων και των πλευρών παρατηρήθηκε σε έμβρυα κονίκλων αλλά μόνο σε δόση (20 mg/kg ενδοφλεβίως), η οποία ήταν σχετιζόμενη με σοβαρή τοξικότητα από τη μητέρα. Υπήρξε αύξηση στις αποβολές σε πιθήκους και κονίκλους σε ανθρώπινες θεραπευτικές συγκεντρώσεις πλάσματος. Σε αρουραίους, μειωμένα βάρη σε έμβρυα, αυξημένες προ του τοκετού αποβολές και ελαφρά αυξημένη διάρκεια κύησης και μια αύξηση στην αυτόματη δραστηριότητα ορισμένων αρσενικών και θηλυκών νεογνών παρατηρήθηκε σε δόσεις που ήταν 63 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε βάση mg/kg σε σχέση με συγκεντρώσεις πλάσματος στο εύρος των ανθρώπινων θεραπευτικών δόσεων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Άμυλο αραβοσίτου Καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο άμυλο (Τύπου A)

Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Υπρομελλόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Στεατικός εστέρας πολυαιθυλενογλυκόλης (Τύπου I)

Διοξείδιο τιτανίου (E 171)

Οξείδιο σιδήρου κόκκινο (E 172)

Καρμινικό οξύ (E 120)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Φιάλες HDPE μετά το πρώτο άνοιγμα:

1 χρόνος

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε συσκευασίες κυψέλης από PP-Al, συσκευασίες κυψέλης από PVC/PVDC-Al ή HDPE φιάλες με HDPE βιδωτό πώμα Μεγέθη συσκευσίας:

• Κυψέλες που περιέχουν 4, 5, 7, 10, 14, 20, 25, 50, 70, 80 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

• HDPE φιάλες με βιδωτό πώμα που περιέχουν 4, 5, 7, 10, 14, 25, 50, 70, 80 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57 Sl-1000 Ljubljana Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

42576/15/24-09-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 31 Μαρτίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 24 Σεπτεμβίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

06/2024