MYFORTIC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Myfortic 180 mg γαστροανθεκτικά δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 180 mg μυκοφαινολικού οξέος (ως μυκοφαινολικό νάτριο).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Λακτόζη: 45 mg ανά δισκίο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικό δισκίο Πρασινοκίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό δισκίο, με λαξευμένες ακμές και εγχάρακτη την ένδειξη ‘C’ στη μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Myfortic ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την πρόληψη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες ασθενείς που έχουν δεχτεί αλλογενή νεφρικά μοσχεύματα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Myfortic θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 720 mg χορηγούμενα 2 φορές την ημέρα (1.440 mg ημερήσια δόση). Η δόση αυτή του μυκοφαινολικού νατρίου αντιστοιχεί σε 1g μυκοφαινολάτης μοφετίλ, χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (ημερήσια δόση 2 g) εκφρασμένη ως ισοδύναμο μυκοφαινολικού οξέος (MPA).

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την αντιστοιχία των θεραπευτικών δόσεων του μυκοφαινολικού νατρίου και της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δείτε τις παραγράφους 4.4 και 5.2.

Σε de-novo ασθενείς το Myfortic πρέπει να ξεκινά εντός 72 ωρών μετά τη μεταμόσχευση.

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός Τα υπάρχοντα δεδομένα δεν επαρκούν για την τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας σε παιδιά και εφήβους. Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η συνιστώμενη δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι 720 mg χορηγούμενα 2 φορές την ημέρα.

Ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά επιβράδυνση της λειτουργίας του νεφρικού μοσχεύματος δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (ρυθμός σπειραματικής διήθησης <25 mlꞏmin-1ꞏ1,73 m-2) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η ημερήσια δόση του Myfortic δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.440 mg.

Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης Η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του μυκοφαινολικού οξέος (MPA). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης ή διακοπή του Myfortic.

Τρόπος χορήγησης Το Myfortic μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό. Εντούτοις, οι ασθενείς πρέπει να επιλέξουν τη μια ή την άλλη επιλογή και να την ακολουθούν (βλέπε παράγραφο 5.2).

Για να διατηρείται η ακεραιότητα της εντερικής επικάλυψης τα δισκία Myfortic δεν πρέπει να συνθλίβονται. Όταν η σύνθλιψη των δισκίων Myfortic είναι απαραίτητη, αποφύγετε την εισπνοή της πούδρας ή την άμεση επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους. Σε περίπτωση που υπάρξει επαφή, πλυθείτε σχολαστικά με σαπούνι και νερό, ξεπλύνετε τα μάτια με νερό της βρύσης. Αυτό απαιτείται λόγω της τερατογόνου δράσης του μυκοφαινολικού.

4.3. Αντενδείξεις

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στο μυκοφαινολικό νάτριο, το μυκοφαινολικό οξύ ή τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικές μεθόδους υψηλής αποτελεσματικότητας.

Το Myfortic δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα εάν δεν έχει προσκομιστεί αποτέλεσμα τεστ εγκυμοσύνης το οποίο να αποκλείει την ακούσια χρήση κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6).

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης του μοσχεύματος (βλέπε παράγραφο 4.6).

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε παράγραφο 4.6).

4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του Myfortic, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος (βλέπε

παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Ως γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στο ηλιακό και υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται, φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Myfortic θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε εκδήλωση καταστολής του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων (από βακτήρια, μύκητες, ιούς και πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις και σήψη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μεταξύ των ευκαιριακών λοιμώξεων περιλαμβάνονται λοιμώξεις από ιό BKV που σχετίζεται με νεφροπάθεια και από ιό JC που σχετίζεται με προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Οι λοιμώξεις αυτές συνδέονται συχνά με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις τις οποίες οι ιατροί πρέπει να λαμβάνουν υπ’ όψη τους για τη διαφορική διάγνωση ασθενών με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή νευρολογικά συμπτώματα. Το μυκοφαινολικό οξύ έχει κυτταροστατική επίδραση στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, συνεπώς μπορεί να εμφανιστεί αυξημένη σοβαρότητα της COVID-19 και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση.

Έχουν υπάρξει αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας σχετιζόμενης με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που ελάμβαναν Myfortic σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η αλλαγή από τα παράγωγα του MPA σε κάποιο εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό, είχε ως αποτέλεσμα την επαναφορά της IgG ορού σε φυσιολογικά επίπεδα.

Στους ασθενείς υπό θεραπεία με Myfortic που παρουσιάζουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, πρέπει να γίνεται μέτρηση των ανοσοσφαιρινών ορού. Σε περιπτώσεις εμμένουσας, κλινικά σημαντικής υπογαμμασφαιριναιμίας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλου κλινικού χειρισμού λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές κυτταροστατικές δράσεις του μυκοφαινολικού οξέος στα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα.

Έχουν υπάρξει αναφορές βρογχεκτασίας σε ασθενείς που ελάμβαναν Myfortic σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η αλλαγή από τα παράγωγα του MPA σε κάποιο άλλο ανοσοκατασταλτικό, είχε ως αποτέλεσμα την βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με υπογαμμασφαιριναιμία ή με άμεση επίδραση στον πνεύμονα. Έχουν επίσης υπάρξει μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται οι ασθενείς που αναπτύσσουν εμμένοντα πνευμονικά συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια, να διερευνώνται για τυχόν ένδειξη υποκείμενης διάμεσης πνευμονοπάθειας.

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β (HBV) ή της ηπατίτιδας C (HCV) έχει αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των παραγώγων του μυκοφαινολικού οξέος (MPA) Myfortic και μυκοφαινολάτης μοφετίλ (MMF). Συνιστάται η παρακολούθηση των προσβεβλημένων ασθενών για κλινικά και εργαστηριακά σημεία ενεργού λοίμωξης από HBV ή HCV.

Περιστατικά αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς (PCRA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με παράγωγα του MPA (τα οποία περιλαμβάνουν τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό νάτριο) σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός πρόκλησης της PCRA από τα παράγωγα του MPA είναι άγνωστος. Η PCRA μπορεί να υποχωρήσει μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Αλλαγές στη θεραπεία με Myfortic σε λήπτες μοσχευμάτων θα πρέπει να επιχειρούνται μόνο κάτω από την κατάλληλη παρακολούθηση ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Myfortic θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση διαταραχών του αιμοποιητικού συστήματος (π.χ. ουδετεροπενία ή αναιμία – βλέπε παράγραφο 4.8), οι οποίες μπορεί

να σχετίζονται με το ίδιο το MPA, με ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα, με λοιμώξεις από ιούς ή με κάποιο συνδυασμό των αιτίων αυτών.

Ασθενείς που λαμβάνουν Myfortic θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μια φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές τον μήνα κατά το δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μια φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο.

Εάν εμφανισθούν διαταραχές του αιμοποιητικού συστήματος (π.χ. ουδετεροπενία με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων < 1,5 x103/µl ή αναιμία) πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης του Myfortic.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MPA οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίπης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φάρμακο θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίπης.

Επειδή τα παράγωγα του MPA έχουν συσχετισθεί με αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από το πεπτικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιμορραγίας και διάτρησης, το Myfortic θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό νόσο του πεπτικού συστήματος.

Συνιστάται να μη χορηγείται το Myfortic ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμάκων δεν έχει αξιολογηθεί.

Το μυκοφαινολικό οξύ (ως μετά νατρίου άλας) και η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν θα πρέπει να εναλλάσσονται ή να αλληλοϋποκαθιστώνται αδιακρίτως διότι έχουν διαφορετική φαρμακοκινητική.

Το Myfortic έχει χορηγηθεί σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την συγχορήγηση με θεραπείες έναρξης όπως η αντι-Τ λεμφοκυτταρική σφαιρίνη και η βασιλιξιμάμπη. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χρήσης του Myfortic με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (για παράδειγμα τακρόλιμους) δεν έχουν μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση Myfortic και φαρμάκων που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία, για παράδειγμα η χολεστυραμίνη ή ο ενεργοποιημένος άνθρακας, μπορεί να καταλήξει σε συστηματική έκθεση στο MPA χαμηλότερη από τα θεραπευτικά επίπεδα και σε μειωμένη αποτελεσματικότητα.

Το Myfortic είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH- inosine monophosphate dehydrogenase). Για το λόγο αυτό θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του σε ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική έλλειψη του ενζύμου φωσφοριβοσυλ- τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης {(HGPRT) hypoxanthine-guanine phosphoribosyl- transferase} όπως στο σύνδρομο Lesch-Nyhan και Kelley-Seegmiller.

Δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με Myfortic πριν επιβεβαιωθεί το αρνητικό αποτέλεσμα του τεστ κυήσεως. Αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης πρέπει να χρησιμοποιείται πριν την έναρξη της θεραπείας με Myfortic, κατά τη διάρκειά της και για έξι εβδομάδες μετά την διακοπή της (βλ.

παράγραφο 4.6).

Τερατογόνος δράση Το μυκοφαινολικό είναι ένας ισχυρός τερατογόνος παράγοντας για τον άνθρωπο. Μετά από έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοτεφίλ κατά τη διάρκεια της κύησης έχουν αναφερθεί αυτόματη αποβολή (ποσοστό 45 έως 49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό 23 έως 27%). Επομένως, το Myfortic αντενδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης του μοσχεύματος. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν επίγνωση των κινδύνων και να ακολουθούν τις συστάσεις που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, τεστ εγκυμοσύνης) πριν από, κατά τη διάρκεια και μετά από τη θεραπεία με Myfortic. Οι ιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν μυκοφαινολικό κατανοούν τον κίνδυνο επιβλαβούς επίδρασης στο έμβρυο, την ανάγκη

για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη άμεσης αναζήτησης συμβουλής από το γιατρό τους εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.

Αντισύλληψη (βλέπε παράγραφο 4.6)

Λόγω ισχυρών κλινικών ενδείξεων που δείχνουν υψηλό κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών όταν χρησιμοποιείται μυκοφαινολάτη μοφετίλ στην εγκυμοσύνη, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια να αποφευχθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας με Myfortic, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και για έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν έχει επιλεγεί ως μέθοδος αντισύλληψης η αποχή. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης και μη προγραμματισμένης κύησης.

Για οδηγίες αντισύλληψης για τους άνδρες βλέπε παράγραφο 4.6.

Εκπαιδευτικά υλικά Προκειμένου να βοηθηθούν οι ασθενείς ώστε να αποφύγουν την έκθεση του εμβρύου στο μυκοφαινολικό και να παρασχεθούν πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας θα παρέχει εκπαιδευτικά υλικά στους επαγγελματίες υγείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα ενισχύσουν τις προειδοποιήσεις για την τερατογόνο δράση του μυκοφαινολικού, θα παρέχουν συμβουλές για την αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας και οδηγίες για την ανάγκη να γίνονται τεστ εγκυμοσύνης. Ο ιατρός θα πρέπει να παρέχει πλήρεις πληροφορίες για τον ασθενή σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης στις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα και, ανάλογα με την περίπτωση, στους άνδρες ασθενείς.

Πρόσθετες προφυλάξεις Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή του μυκοφαινολικού. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή του μυκοφαινολικού.

Το Myfortic περιέχει νάτριο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 13 mg νατρίου σε κάθε δισκίο Myfortic 180 mg, που ισοδυναμεί με 0,65% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το Myfortic περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι παρακάτω αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί με το ΜΡΑ και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Ακυκλοβίρη και γκανσικλοβίρη Το δυναμικό πρόκλησης μυελοκαταστολής σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα Myfortic και ακυκλοβίρη ή γκανσικλοβίρη δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται αυξημένα επίπεδα γλυκουρονιδίου του μυκοφαινολικού οξέος (MPAG) και ακυκλοβίρης/γκανσικλοβίρης όταν η ακυκλοβίρη/γκανσικλοβίρη και το Myfortic χορηγούνται ταυτόχρονα πιθανά ως αποτέλεσμα του ανταγωνισμού για την σωληναριακή οδό απέκκρισης.

Δεν είναι πιθανό οι αλλαγές στη φαρμακοκινητική του MPAG να έχουν κλινική σημασία σε ασθενείς με επαρκή νεφρική λειτουργία. Σε περιπτώσεις έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας υπάρχει η δυνατότητα αύξησης των συγκεντρώσεων MPAG και ακυκλοβίρης/γκανσικλοβίρης στο πλάσμα.

Οι συστάσεις για τη δοσολογία ακυκλοβίρης και γκανσικλοβίρης πρέπει να ακολουθούνται και οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Γαστροπροστατευτικά φαρμακευτικά προϊόντα:

Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο και αργίλιο:

Η AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και η Cmax του MPA έδειξαν να ελαττώνονται περίπου κατά 37% και 25% αντίστοιχα όταν χορηγήθηκε εφάπαξ δόση αντιόξινου που περιέχει μαγνήσιο ή αργίλιο μαζί με Myfortic. Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο ή αργίλιο μπορεί να χρησιμοποιούνται σε διακοπτόμενο σχήμα για τη θεραπεία της περιστασιακής δυσπεψίας. Εντούτοις η χρόνια, καθημερινή χρήση των αντιόξινων που περιέχουν μαγνήσιο-αργίλιο με Myfortic δεν συνιστάται λόγω της πιθανής μειωμένης έκθεσης στο μυκοφαινολικό οξύ και της μείωσης της αποτελεσματικότητας.

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων:

Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στην φαρμακοκινητική του MPA μετά από συγχορήγηση Myfortic και παντοπραζόλης χορηγούμενης σε δόση 40 mg δύο φορές ημερησίως κατά τις τέσσερις προηγούμενες ημέρες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων χορηγούμενους σε υψηλές δόσεις.

Από του στόματος αντισυλληπτικά Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ του MMF και των αντισυλληπτικών από το στόμα δεν δείχνουν αλληλεπίδραση. Με δεδομένο το μεταβολικό προφίλ του MPA δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Myfortic και των από του στόματος αντισυλληπτικών.

Χολεστυραμίνη και φάρμακα που δεσμεύουν τα χολικά οξέα:

Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγούνται φάρμακα ή θεραπείες που μπορεί να δεσμεύουν χολικά οξέα, για παράδειγμα παράγοντες δέσμευσης των χολικών οξέων ή από του στόματος ενεργοποιημένος άνθρακας λόγω της πιθανότητας να μειωθεί η έκθεση στο MPA και επομένως και η αποτελεσματικότητα του Myfortic.

Κυκλοσπορίνη:

Όταν μελετήθηκε σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, η φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης ήταν ανεπηρέαστη από τη δοσολογία σταθερής κατάστασης του Myfortic. Όταν συγχορηγείται με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, η κυκλοσπορίνη είναι γνωστό ότι μειώνει την έκθεση του MPA. Όταν συγχορηγείται με Myfortic, η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει επίσης τη συγκέντρωση του MPA (κατά 20% περίπου, όπως συνάγεται από τα δεδομένα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ) αλλά η ακριβής έκταση της μείωσης αυτής είναι άγνωστη γιατί δεν έχει μελετηθεί αυτή η αλληλεπίδραση.

Εντούτοις, καθώς οι μελέτες αποτελεσματικότητας έχουν διεξαχθεί με κυκλοσπορίνη, η αλληλεπίδραση αυτή δεν τροποποιεί τη συνιστώμενη δοσολογία του Myfortic. Σε περίπτωση διακοπής ή παύσης της κυκλοσπορίνης, η δοσολογία Myfortic πρέπει να επανεκτιμάται εξαρτώμενη από την ανοσοκατασταλτική θεραπευτική αγωγή.

Τακρόλιμους:

Σε μια διασταυρούμενη μελέτη καλσινευρίνης, σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, η φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης του Μyfortic μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της αγωγής τόσο με Neoral όσο και με τακρόλιμους. Η μέση AUC του ΜΡΑ ήταν 19% υψηλότερη (90% CI: -3, +47), ενώ αντίστροφα η μέση AUC της MPAG ήταν περίπου 30 % χαμηλότερη (90% CI: 16, 42) στην αγωγή με τακρόλιμους σε σύγκριση με την αγωγή με Neoral.

Επιπρόσθετα, η ενδοϋποκειμενική διακύμανση της AUC του ΜΡΑ διπλασιάσθηκε κατά την αλλαγή θεραπείας από Neoral σε τακρόλιμους. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη αυτή την αύξηση τόσο στην AUC όσο και στην διακύμανση και η προσαρμογή της δοσολογίας του Μyfortic πρέπει να υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση. Θα πρέπει να εφαρμόζεται στενή κλινική παρακολούθηση κατά τον σχεδιασμό αλλαγής από έναν αναστολέα της καλσινευρίνης σε άλλο.

Εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς:

Σε ασθενείς με κατεσταλμένη ανοσολογική απάντηση δεν θα πρέπει να χορηγούνται εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς. Η απάντηση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Η κύηση κατά τη λήψη του μυκοφαινολικού πρέπει να αποφεύγεται. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας με Myfortic, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται.

Κύηση Το Myfortic αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κυήσεως εκτός εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη άλλη κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης του μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινάει χωρίς την προσκόμιση αρνητικού τεστ εγκυμοσύνης ώστε να αποκλείεται η ακούσια χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης.

Οι γυναίκες ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να λαμβάνουν γνώση του αυξημένου κινδύνου αποβολής και συγγενών δυσπλασιών κατά την έναρξη της θεραπείας και πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές σχετικά με την αποφυγή και τον σχεδιασμό της κύησης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Myfortic, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα θα πρέπει να έχουν δυο αρνητικές δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον 25mIU/mL, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση του εμβρύου στο μυκοφαινολικό. Συνιστάται να διενεργείται η δεύτερη δοκιμασία 8-10 ημέρες μετά την πρώτη δοκιμασία. Για μεταμοσχεύσεις από αποθανόντες δότες, αν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή δύο δοκιμασιών με απόσταση 8-10 ημερών μεταξύ τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, (λόγω του χρόνου της διαθεσιμότητας του οργάνου μεταμόσχευσης), πρέπει να διενεργηθεί αμέσως δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας και να διεξαχθεί επιπλέον δοκιμή 8-10 ημέρες αργότερα. Τα τεστ εγκυμοσύνης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται σύμφωνα με τις κλινικές απαιτήσεις (π.χ. μετά από την αναφορά οποιουδήποτε κενού στην αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των τεστ εγκυμοσύνης θα πρέπει να συζητώνται με την ασθενή. Θα πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να συμβουλευτούν τον ιατρό τους αμέσως μόλις διαπιστωθεί κύηση.

Το μυκοφαινολικό είναι ένα ισχυρό τερατογόνο για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης:

• Αυτόματες αποβολές έχουν αναφερθεί στο 45 έως 49% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με αναφερθέν ποσοστό μεταξύ 12 και 33% σε λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου υπό θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

• Βάσει των βιβλιογραφικών αναφορών, δυσπλασίες παρατηρήθηκαν στο 23 έως 27% των ζωσών γεννήσεων από γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2 έως 3% των ζωσών γεννήσεων στο συνολικό πληθυσμό και περίπου 4 έως 5% των ζωσών γεννήσεων στους λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου υπό θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός της μυκοφαινολάτης μοφετίλ).

Μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών δυσπλασιών, σε παιδιά ασθενών που εκτέθηκαν στο Myfortic σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν συχνότερα:

• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικά σχηματισμένο ή απόν έξω ους), ατρησία έξω ακουστικού πόρου (μέσου ωτός),

• Δυσπλασίες προσώπου, όπως λαγώχειλο, λυκόστομα, μικρογναθία και υπερτελορισμός των κόγχων,

• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),

• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως είναι τα ελλείμματα μεσοκολπικού και μεσοκοιλιακού διαφράγματος,

• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),

• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),

• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,

• Νεφρικές ανωμαλίες.

Επιπλέον, έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:

• Μικροφθαλμία,

• Συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,

• Αγενεσία διαφανούς διαφράγματος,

• Αγενεσία οσφρητικού νεύρου.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Άνδρες Περιορισμένες κλινικές ενδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Το MPA είναι ένα ισχυρό τερατογόνο. Δεν είναι γνωστό εάν το MPA υπάρχει στο σπέρμα.

Υπολογισμοί που βασίζονται σε δεδομένα με βάση τα ζώα δείχνουν ότι η μέγιστη ποσότητα MPA που θα μπορούσε ενδεχομένως να μεταφερθεί σε γυναίκα είναι τόσο χαμηλή που θα ήταν απίθανο να έχει επίδραση. Το μυκοφαινολικό έχει δειχθεί ότι είναι γενοτοξικό στις μελέτες σε ζώα σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές εκθέσεις του ανθρώπου μόνο με μικρά περιθώρια, έτσι ώστε να μην αποκλείεται πλήρως ο κίνδυνος γενοτοξικών επιδράσεων στα σπερματοζωάρια.

Επομένως, συνιστώνται τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα: σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενούς και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή του μυκοφαινολικού.

Οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται και να συζητούν τους πιθανούς κινδύνους που αφορούν την απόκτηση ενός παιδιού, με καταρτισμένο επαγγελματία υγείας.

Θηλασμός Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το μυκοφαινολικό οξύ απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων από το μυκοφαινολικό οξύ στα θηλάζοντα βρέφη, το Myfortic αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Με το Myfortic δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ανθρώπους ώστε να αξιολογηθούν οι επιδράσεις στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη ανδρικής και γυναικείας γονιμότητας σε επίμυες δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις με δόσεις έως 40 mg/kg και 20 mg/kg αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Myfortic έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες καλύπτουν ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες.

Κακοήθειες Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του MPA, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.4).

Λεμφοϋπερπλαστική νόσος ή λέμφωμα αναπτύχθηκε σε 2 de novo ασθενείς (0,9%) και σε 2 ασθενείς σε φάση συντήρησης (1,3%) που έλαβαν Myfortic για χρονικό διάστημα έως 1 έτος. Καρκινώματα του δέρματος (εκτός μελανώματος) εμφανίσθηκαν στο 0,9% των de novo ασθενών και το 1,8% των ασθενών σε φάση συντήρησης που ελάμβαναν Myfortic για διάστημα έως ένα έτος, ενώ άλλοι τύποι κακοήθειας παρουσιάσθηκαν στο 0,5% των de novo ασθενών και το 0,6% των ασθενών σε φάση συντήρησης.

Ευκαιριακές λοιμώξεις Όλοι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλέπε παράγραφο 4.4). Οι πιο συχνές ευκαιριακές λοιμώξεις σε de novo ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, που έλαβαν Myfortic με άλλα ανοσοκατασταλτικά, σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μεταμόσχευσης νεφρού, όπου οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 1 χρόνο, ήταν από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), καντιντίαση και απλό έρπητα. Λοιμώξεις CMV (ορολογικός έλεγχος, ιαιμία ή νόσος) αναφέρθηκαν στο 21,6% των de novo ασθενών και το 1,9% των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού σε φάση συντήρησης.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί γενικά να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου Ο πίνακας 1 παρακάτω περιέχει ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς ή μάλλον σχετίζονται με το Myfortic και παρατηρήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, κατά τις οποίες το Myfortic χορηγήθηκε σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα και κορτικοστεροειδή σε δόση 1.440 mg/ημέρα για 12 μήνες. Ο πίνακας έχει συνταχθεί με βάση τις πρότυπες κατηγορίες οργάνων MedDRA.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται στις παρακάτω κατηγορίες:

Πολύ συχνές (1/10)

Συχνές (1/100, <1/10)

Όχι συχνές (1/1.000, <1/100)

Σπάνιες (1/10.000, <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Πίνακας 1

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές: Ιογενείς, βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις Συχνές: Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, πνευμονία Όχι συχνές: Λοίμωξη τραύματος, σήψη*, οστεομυελίτις* Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Όχι συχνές: Θήλωμα του δέρματος*, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα*, σάρκωμα Kaposi*, λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή, πλακώδες καρκίνωμα* Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: Λευκοπενία Συχνές: Αναιμία, θρομβοπενία Όχι συχνές: Λεμφοπενία*, ουδετεροπενία*, λεμφαδενοπάθεια* Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές: Υπασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, υπερουριχαιμία Συχνές: Υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία Όχι συχνές: Ανορεξία, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης*, υπερχοληστερολαιμία*, υποφωσφαταιμία Όχι συχνές: Ανορεξία, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης*, υπερχοληστερολαιμία*, υποφωσφαταιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ Συχνές: Άγχος Όχι συχνές: Ανώμαλα όνειρα*, παραληρητικού τύπου αντίληψη*, αϋπνία* Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγία Όχι συχνές: Τρόμος Οφθαλμικές διαταραχές Όχι συχνές: Επιπεφυκίτις*, θολή όραση* Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, έκτακτες κοιλιακές συστολές Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές: Υπέρταση Συχνές: Υπόταση Όχι συχνές Λεμφοκήλη* Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές: Βήχας, δύσπνοια Όχι συχνές: Διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονική συμφόρηση*, συριγμός*, πνευμονικό οίδημα* Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές: Διάρροια Συχνές: Κοιλιακή διάταση, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, μετεωρισμός, γαστρίτιδα, ναυτία, έμετος.

Όχι συχνές: Κοιλιακή ευαισθησία, γαστρεντερική αιμορραγία, ερυγή, δυσοσμία του στόματος*, ειλεός*, εξέλκωση των χειλέων*, οισοφαγίτις*, ατελής ειλεός*, αποχρωματισμός της γλώσσας*, ξηροστομία*, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση*, υπερπλασία των ούλων*, παγκρεατίτις, απόφραξη του παρωτιδικού πόρου*, πεπτικό έλκος*, περιτονίτις* Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Ακμή, κνησμός Όχι συχνές: Αλωπεκία Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ συχνές: Αρθραλγία Συχνές: Μυαλγία Όχι συχνές: Αρθρίτις*, οσφυαλγία*, μυϊκές κράμπες Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Κρεατινίνη αίματος αυξημένη Όχι συχνές: Αιματουρία*, νεφρική σωληναριακή νέκρωση*, στένωμα ουρήθρας Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Όχι συχνές Ανικανότητα* Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Εξασθένιση, κόπωση, περιφερικό οίδημα, πυρεξία Όχι συχνές: Γριππώδης συνδρομή, οίδημα κάτω άκρων*, πόνος, ρίγη*, δίψα*, αδυναμία* Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Όχι συχνές Μώλωπες* *Περιστατικό που αναφέρθηκε σε έναν μόνο ασθενή (από τους 372).

Σημείωση: Ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού έλαβαν 1.440 mg Myfortic ημερησίως μέχρι ένα χρόνο. Παρόμοιο προφίλ παρατηρήθηκε σε πληθυσμό μεταμοσχευμένων de-novo και σε θεραπεία συντήρησης, αν και η συχνότητα εμφάνισης τείνει να είναι μικρότερη σε ασθενείς σε θεραπεία συντήρησης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από την μετεγκριτική εμπειρία:

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος: Ακοκκιοκυτταραιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Εξάνθημα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο σχετιζόμενο με αναστολείς της de novo σύνθεσης της πουρίνης με συχνότητα όχι συχνή έχει περιγραφεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ως μια παράδοξη προφλεγμονώδης αντίδραση, που σχετίζεται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό οξύ, η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυϊκό πόνο και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες. Αναφορές περιστατικών από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ταχεία βελτίωση μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες αποδίδονται στα παράγωγα του MPA ως δράσεις της θεραπευτικής κατηγορίας:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

Σοβαρές λοιμώξεις απειλητικές για τη ζωή, συμπεριλαμβανομένων της μηνιγγίτιδας, ενδοκαρδίτιδας μικροβιακής αιτιολογίας, φυματίωσης και άτυπης μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά λοιμώξεων από ιό BKV που σχετίζεται με νεφροπάθεια και από ιό JC που σχετίζεται με προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά περιλαμβανομένου του Myfortic (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία.

Περιστατικά αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς (PCRA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με παράγωγα του MPA (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Έχει αναφερθεί υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με Myfortic σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου:

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με Myfortic σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Έχουν υπάρξει επίσης αναφορές βρογχεκτασίας κατά τον συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Μεμονωμένα περιστατικά μη φυσιολογικής μορφολογίας ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων που περιλαμβάνουν την επίκτητη ανωμαλία Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με παράγωγα του MPA. Οι μεταβολές αυτές δεν σχετίζονται με μειωμένη λειτουργικότητα των ουδετερόφιλων. Οι μεταβολές αυτές μπορεί να υποδεικνύουν μια «αριστερή μετατόπιση» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων σε αιματολογικές έρευνες οι οποίες μπορεί κατά λάθος να ερμηνευθούν ως σημείο λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως αυτοί που λαμβάνουν Myfortic.

Γαστρεντερικές διαταραχές:

Κολίτιδα, γαστρίτιδα λόγω κυτταρομεγαλοϊού, εντερική διάτρηση, γαστρικά έλκη, έλκη του δωδεκαδακτύλου.

Παθήσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου:

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματων αποβολών σε ασθενείς που εκτέθηκαν στο μυκοφαινολικό κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο (βλέπε παράγραφο 4.6).

Συγγενείς διαταραχές:

Μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες σε παιδιά ασθενών που εκτέθηκαν στο μυκοφαινολικό σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά (βλέπε παράγραφο 4.6).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Myfortic, εκούσιες ή εξ ατυχήματος, κατά τις οποίες δεν εμφάνισαν όλοι οι ασθενείς σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σε εκείνες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας στις οποίες αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, τα συμβάματα ενέπιπταν στο γνωστό προφίλ ασφάλειας της κατηγορίας (κυρίως δυσκρασίες του αίματος, σήψη.) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Αν και η αιμοκάθαρση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να απομακρυνθεί ο μη ενεργός μεταβολίτης MPAG, δεν πρέπει να αναμένεται απομάκρυνση κλινικώς σημαντικών ποσοτήτων του δραστικού στοιχείου MPA. Αυτό οφείλεται κυρίως λόγω της υψηλής δέσμευσης, κατά 97%, του MPA με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Παρεμβαίνοντας στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρμάκου του MPA, τα δεσμεύοντα το χολικό οξύ, όπως η χολεστυραμίνη, μπορεί να μειώσουν την συστηματική έκθεση του ΜΡΑ.

5. Φαρμακολογικές ιδιότητες

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικό, κωδικός ATC: L04 AA06.

Το MPA είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός αναστολέας, της αφυδρογονάσης της μονοφωσφωρικής ινοσίνης και για το λόγο αυτό αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης νουκλεοτιδίων γουανοσίνης, χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Λόγω του ότι τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται αποκλειστικά από την de-novo σύνθεση των πουρινών για τον πολλαπλασιασμό τους σε αντίθεση με άλλου τύπου κύτταρα που μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση στα λεμφοκύτταρα απ’ ό,τι σε κύτταρα άλλου τύπου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, το μυκοφαινολικό νάτριο υφίσταται εκτεταμένη απορρόφηση.

Σε συνάρτηση με το σχεδιασμό της εντερικής επικάλυψης, ο χρόνος μέχρι την μέγιστη συγκέντρωση του MPA ήταν περίπου 1,5-2 ώρες. Περίπου το 10% των συνολικών πρωινών φαρμακοκινητικών περιγραμμάτων έδειξαν καθυστέρηση του Tmax, μερικές φορές για αρκετές ώρες, χωρίς επίπτωση στην 24ωρη/ημερήσια έκθεση στο MPA.

Σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού με ανοσοκαταστολή βασισμένη στην κυκλοσπορίνη, η γαστρεντερική απορρόφηση του MPA ήταν 93% και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 72%. Η φαρμακοκινητική του Myfortic είναι ανάλογη της δόσης και γραμμική για το εύρος των δόσεων που μελετήθηκαν των 180 έως 2.160 mg.

Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης Myfortic 720 mg με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (55 g λίπος, 1.000 θερμίδες) δεν είχε καμία δράση στη συστηματική έκθεση του MPA (AUC) που είναι η πιο σχετική φαρμακοκινητική παράμετρος που συνδέεται με την αποτελεσματικότητα. Εντούτοις, υπήρξε μια μείωση κατά 33% στη μέγιστη συγκέντρωση του MPA (Cmax). Επιπλέον οι Τ και T καθυστέρησαν κατά μέσο όρο 3-5 ώρες με αρκετούς ασθενείς να lag max έχουν Tmax >15 ώρες. Η επίδραση της τροφής στο Myfortic μπορεί να οδηγήσει σε επικάλυψη απορρόφησης από το μεσοδιάστημα της μιας δόσης στην άλλη. Πάντως η επίδραση αυτή δεν φάνηκε να είναι κλινικά σημαντική.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση για το MPA είναι 50 λίτρα. Το μυκοφαινολικό οξύ όσο και το γλυκουρονίδιο του μυκοφαινολικού οξέος υφίστανται ισχυρή πρωτεϊνική δέσμευση, 97% και 82%, αντίστοιχα. Η συγκέντρωση του ελεύθερου MPA μπορεί να αυξηθεί σε καταστάσεις όπου υπάρχει μείωση των σημείων πρωτεϊνικής δέσμευσης (ουραιμία, ηπατική έκπτωση, υπολευκωματαιμία, ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων με υψηλή πρωτεϊνική σύνδεση). Το γεγονός αυτό

μπορεί να θέσει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με το MPA.

Βιομετασχηματισμός Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση προς σχηματισμό φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). Το MPAG είναι ο κύριος μεταβολίτης του MPA και δεν εμφανίζει βιολογική δραστηριότητα. Σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού με ανοσοκαταστολή με κυκλοσπορίνη, περίπου το 28% της από του στόματος δόσης Myfortic μετατρέπεται σε MPAG από τον προ-συστηματικό μεταβολισμό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του MPAG είναι μεγαλύτερος από αυτόν του ΜΡΑ, κατά περίπου 16 ώρες και η κάθαρσή του είναι 0,45 l/hr.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας ζωής του MPA είναι περίπου 12 ώρες και η κάθαρση είναι 8,6 l/hr. Αν και αμελητέες ποσότητες του MPA ανευρίσκονται στα ούρα (<1,0%), η μεγαλύτερη ποσότητα του MPA απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Το MPAG που εκκρίνεται στη χολή είναι διαθέσιμο για αποσύζευξη μέσω της χλωρίδας του εντέρου. Το MPA που προκύπτει από αυτήν την αποσύζευξη μπορεί κατόπιν να επαναρροφηθεί. Περίπου 6-8 ώρες μετά τη δοσολόγηση του Myfortic μπορεί να μετρηθεί μια δεύτερη αιχμή της συγκέντρωσης του MPA, σε συνέπεια με την επαναπορρόφηση του αποσυζευγμένου MPA. Υπάρχει ευρεία μεταβλητότητα των ελαχίστων συγκεντρώσεων MPA χαρακτηριστική των σκευασμάτων του MPA, και έχουν παρατηρηθεί υψηλές πρωινές ελάχιστες συγκεντρώσεις (C >10μg/ml) σε ποσοστό περίπου 2% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με Myfortic. Ωστόσο, στις μελέτες η AUC σταθερής κατάστασης (0-12 ώρες), η οποία είναι ενδεικτική της συνολικής έκθεσης στο φάρμακο, εμφάνισε μικρότερη μεταβλητότητα από την αντίστοιχη C .

trough Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού σε ανοσοκαταστολή βασιζόμενη σε κυκλοσπορίνη Οι μέσες τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων για το MPA μετά από χορήγηση του Myfortic φαίνονται στον παρακάτω πίνακα. Στην πρώιμη, μετά την μεταμόσχευση περίοδο, η μέση τιμή της AUC του MPA και η μέση τιμή της Cmax του MPA ήταν περίπου μισή από αυτήν που μετρήθηκε 6 μήνες μετά την μεταμόσχευση.

Πίνακας 2 Μέση τιμή (SD. Σταθερή απόκλιση ) φαρμακοκινητικών παραμέτρων για το MPA μετά την από του στόματος χορήγηση του Myfortic σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού σε ανοσοκαταστολή βασιζόμενη σε κυκλοσπορίνη

* διάμεσες τιμές Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Η φαρμακοκινητική του MPA φάνηκε να μην μεταβάλλεται για το εύρος από φυσιολογική νεφρική λειτουργία έως απουσία νεφρικής λειτουργίας. Αντιθέτως, η έκθεση στο MPAG αυξήθηκε με τη μειωμένη νεφρική λειτουργία, η έκθεση στο MPAG ήταν περίπου 8 φορές υψηλότερη σε κατάσταση ανουρίας. Η κάθαρση είτε του MPA ή του MPAG ήταν ανεπηρέαστη από την αιμοκάθαρση. Το ελεύθερο MPA μπορεί επίσης να αυξηθεί σημαντικά σε κατάσταση νεφρικής ανεπάρκειας. Το γεγονός αυτό μπορεί να οφείλεται στη μειωμένη δέσμευση του MPA με τις πρωτεΐνες του πλάσματος παρουσία υψηλής συγκέντρωσης ουρίας στο αίμα.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές δοκιμασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Τα αποτελέσματα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Εντούτοις, ηπατική νόσος με κυρίαρχη τη χολική βλάβη όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση μπορεί να επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός και έφηβοι Περιορισμένος αριθμός δεδομένων είναι διαθέσιμα για τη χρήση του Myfortic σε παιδιά και εφήβους.

Στον πίνακα 2 η μέση τιμή της φαρμακοκινητικής (SD) του MPA εμφανίζεται για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5-16 ετών), με μεταμόσχευση νεφρού, σε σταθερή κατάσταση σε ανοσοκαταστολή βασιζόμενη στην κυκλοσπορίνη. Η μέση AUC του MPA σε δόση των 450 mg/m2 ήταν παρόμοια με αυτήν που μετρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν 720 mg Myfortic. Η μέση εμφανής κάθαρση του MPA ήταν περίπου 6,7 l/hr/m2.

Γένος Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του Myfortic ως προς το γένος.

Η φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους δεν έχει επίσημα μελετηθεί. Η έκθεση στο MPA δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την ηλικία, σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

5.3. Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας

Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης που διεξήχθησαν με μυκοφαινολικό νάτριο σε επίμυες και μύες.

Διαπιστώθηκε ότι η απλαστική, αναγεννητική αναιμία ήταν τοξικότητα περιοριστική της δόσης σε τρωκτικά που εκτέθηκαν στο MPA. Η αξιολόγηση μυελογραμμάτων κατέδειξε σημαντική μείωση των κυττάρων της ερυθράς σειράς (πολυχρωματικών ερυθροβλαστών και νορμοβλαστών) και δοσοεξαρτώμενη διόγκωση του σπλήνα και αύξηση της εξωμυελικής αιμοποίησης. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 1,44g/ημέρα του Myfortic σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Επίδραση στο γαστρεντερικό παρατηρήθηκε στο σκύλο σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση.

Το περίγραμμα της μη κλινικής τοξικότητας του μυκοφαινολικού νατρίου φαίνεται να είναι σύμφωνο με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά με τον πληθυσμό των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Τρεις δοκιμές γονιδιοτοξικότητας (in vitro δοκιμασία λεμφώματος μυών, δοκιμασία μικροπυρήνα σε κύτταρα V79 κινέζικων κρηκιτών και in vivo δοκιμασία μικροπυρήνα του μυελού των οστών των μυών), έδειξαν ότι το μυκοφαινολικό οξύ έχει δυνατότητα πρόκλησης χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Η επίδραση αυτή μπορεί να σχετίζεται με την φαρμακοδυναμική δράση, για παράδειγμα την παρεμπόδιση της σύνθεσης νουκλεοτιδίων σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες δοκιμασίες in vitro για την ανίχνευση γονιδιακών μεταλλάξεων δεν έδειξαν γονιδιοτοξική δράση.

Το μυκοφαινολικό οξύ (ως μετά νατρίου άλας) δεν παρουσίασε ογκογενετική δράση σε επίμυες και μύες. Η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε σε μελέτες καρκινογένεσης σε ζώα κατέληξε σε συστηματική έκθεση πολλαπλάσια κατά περίπου 0,6-5 φορές της συστηματικής έκθεσης (AUC ή C ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού στην συνιστώμενη κλινική δόση των max 1,44g/ημέρα.

Το μυκοφαινολικό οξύ (ως μετά νατρίου άλας) δεν είχε καμία επίδραση στην γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών επίμυων ως τα επίπεδα δόσεων που παρατηρήθηκε γενική τοξικότητα και εμβρυοτοξικότητα.

Σε μια μελέτη τερατογένεσης που διεξήχθη με μυκοφαινολικό νάτριο σε επίμυες, σε δόση τόσο χαμηλή όσο 1 mg/kg, παρατηρήθηκαν δυσμορφίες στα νεογέννητα, συμπεριλαμβανομένων ανοφθαλμίας, εξεγκεφαλίας και ομφαλοκήλης. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 0,05 φορές της κλινικής έκθεσης σε 1,44 g/ημέρα του Myfortic (βλ. παράγραφο 4.6).

Σε μια μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες, το μυκοφαινολικό οξύ (ως μετά νατρίου άλας) προκάλεσε καθυστέρηση στην ανάπτυξη (μη φυσιολογικό αντανακλαστικό της κόρης σε θήλεις και διαχωρισμό της ακροποσθίας σε άρρενες) στη μέγιστη δόση των 3 mg/kg η οποία επίσης προκάλεσε δυσμορφίες.

Το μυκοφαινολικό οξύ (ως μετά νατρίου άλας) έδειξε φωτοτοξικό δυναμικό σε μια in vitro δοκιμασία φωτοτοξικότητας 3T3 NRU.

6. Φαρμακευτικές πληροφορίες

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Αμυλο αραβοσίτου Ποβιδόνη (K-30)

Κροσποβιδόνη Λακτόζη Ανυδρο κολλοειδές πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο.

Επικάλυψη Φθαλική υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Ινδικοκαρμίνιο (E132)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία συσκευάζονται σε blister πολυαμίδης/αλουμινίου/PVC/αλουμινίου των 10 δισκίων το κάθε ένα, σε ποσότητες 20, 50, 100, 120 ή 250 δισκίων ανά χάρτινο περιέκτη.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα δισκία Myfortic δεν πρέπει να συνθλίβονται ώστε να διατηρείται η ακεραιότητα της εντερικής επικάλυψης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το μυκοφαινολικό οξύ έχει επιδείξει τερατογόνο δράση (βλέπε παράγραφο 4.6). Όταν η σύνθλιψη των δισκίων Myfortic είναι απαραίτητη, αποφύγετε την εισπνοή της πούδρας ή την άμεση επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους.

Κάθε φαρμακευτικό προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. Κάτοχος Αδείας Κυκλοφορίας

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

12 χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας 14451 Μεταμόρφωση Αττικής

8. Αριθμός(οι) Αδείας Κυκλοφορίας

22426/10/06-04-2011

9. Ημερομηνία πρώτης έγκρισης/ανανέωσης της άδειας

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5-10-2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 06-04-2011

10. Ημερομηνία αναθεώρησης του κειμένου