MYXINA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Myxina 100 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο Myxina περιέχει 100 mg νιμεσουλίδης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο Myxina περιέχει 153,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά-υποκίτρινα, στρογγυλά δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Θεραπεία του οξέος πόνου (βλ. παράγραφο 4.2)

- Πρωτοπαθής δυσμηνόρροια Η νιμεσουλίδη θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Η απόφαση της συνταγογράφησης νιμεσουλίδης θα πρέπει να βασίζεται σε μια αξιολόγηση των συνολικών κινδύνων του κάθε ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το Myxina θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη μικρότερη δυνατή περίοδο, όπως απαιτείται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Επιπρόσθετα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δυνατό να ελαχιστοποιηθούν με χρήση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης για το μικρότερο χρονικό διάστημα που είναι απαραίτητο, ώστε να αντιμετωπιστούν τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η μέγιστη διάρκεια για έναν κύκλο θεραπείας με νιμεσουλίδη είναι 15 ημέρες.

Ενήλικες 100 mg δύο φορές ημερησίως, μετά από γεύμα.

Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους ασθενείς δεν υπάρχει ανάγκη μείωσης της ημερήσιας δοσολογίας (βλ.

παράγραφο 5.2).

Παιδιά (<12 ετών)

Το Myxina αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Έφηβοι (από 12 έως 18 ετών)

Με βάση το φαρμακοκινητικό προφίλ στους ενήλικες και τα χαρακτηριστικά φαρμακοδυναμικής της νιμεσουλίδης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς.

Ανεπαρκής νεφρική λειτουργία Με βάση τη φαρμακοκινητική, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης: 30-80 mL/λεπτό), ενώ το Myxina αντενδείκνυται σε περίπτωση βαριάς νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης: < 30 mL/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Ηπατική ανεπάρκεια Η χρήση του Myxina αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

− Yπερευαισθησία στη νιμεσουλίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 − Ιστορικό αντιδράσεων υπερευαισθησίας (π.χ. βρογχόσπασμος, ρινίτιδα, κνίδωση, ρινικοί πολύποδες) στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

− Ιστορικό ηπατοτοξικών αντιδράσεων στη νιμεσουλίδη − Ταυτόχρονη έκθεση σε άλλες δυνητικά ηπατοτοξικές ουσίες − Αλκοολισμός, κατάχρηση ουσιών − Ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας ή διάτρησης, σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με ΜΣΑΦ − Ενεργό πεπτικό έλκος ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους/αιμορραγίας (δύο ή περισσότερα διακριτά επεισόδια αποδεδειγμένου έλκους ή αιμορραγίας)

− Αγγειοεγκεφαλική αιμορραγία ή άλλη ενεργός αιμορραγία ή αιμορραγικές διαταραχές − Βαριές διαταραχές της πήξης του αίματος − Βαριά καρδιακή ανεπάρκεια − Bαριά νεφρική ανεπάρκεια − Ηπατική ανεπάρκεια − Ασθενείς με πυρετό και/ή γριπώδη συμπτωματολογία − Παιδιά κάτω των 12 ετών − Το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και η γαλουχία (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του Myxina ταυτόχρονα με άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2, θα πρέπει να αποφευχθεί. Επιπρόσθετα, θα πρέπει στους ασθενείς να δίνεται η συμβουλή να απέχουν από ταυτόχρονη χρήση άλλων αναλγητικών.

Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να μειωθεί με τη χρήση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα που είναι απαραίτητο, ώστε να αντιμετωπιστούν τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.2).

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται, εάν δεν παρατηρείται κάποιο όφελος.

Ηπατικές επιδράσεις Σπάνια, τα φαρμακευτικά προϊόντα νιμεσουλίδης έχει αναφερθεί ότι σχετίζονται με σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ.

παράγραφο 4.8). Ασθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα συμβατά με ηπατική βλάβη κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με το Myxina (π.χ. ανορεξία, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, αίσθημα κοπώσεως, σκούρα ούρα) ή ασθενείς που αναπτύσσουν παθολογικές λειτουργικές δοκιμασίες του ήπατος πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία. Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να επανεκτίθενται στη νιμεσουλίδη. Ηπατική βλάβη, στις περισσότερες περιπτώσεις αναστρέψιμη, έχει αναφερθεί και μετά από σύντομη έκθεση στο φάρμακο.

Ασθενείς που λαμβάνουν νιμεσουλίδη και εμφανίζουν πυρετό και/ή γριπώδη συμπτωματολογία θα πρέπει να διακόπτουν την αγωγή.

Γαστρεντερικές επιδράσεις Γαστρεντερική αιμορραγία, έλκος ή διάτρηση, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος, έχουν αναφερθεί με όλα τα ΜΣΑΦ, σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της αγωγής, με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα ή προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικών συμβαμάτων.

Ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας, έλκους ή διάτρησης είναι υψηλότερος σε αυξημένες δόσεις ΜΣΑΦ, σε ασθενείς με ιστορικό έλκους, ιδιαίτερα εάν συνοδευόταν από αιμορραγία ή διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.3) και στους ηλικιωμένους. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινούν την αγωγή με τη μικρότερη δυνατή διαθέσιμη δόση. Θεραπεία συνδυασμού με προστατευτικούς παράγοντες (π.χ. μισοπροστόλη ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων) θα πρέπει να εξετάζεται για αυτούς τους ασθενείς, καθώς και για ασθενείς που πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονα χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή άλλα φάρμακα με πιθανότητα αύξησης του γαστρεντερικού κινδύνου (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.5).

Οι ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής τοξικότητας, ειδικά οι ηλικιωμένοι, θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστα γαστρεντερικά συμπτώματα (ειδικά γαστρεντερική αιμορραγία), ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της αγωγής.

Γαστρεντερική αιμορραγία ή έλκος/διάτρηση μπορεί να εμφανισθούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα ή προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικών συμβαμάτων. Εάν εμφανισθεί γαστρεντερική αιμορραγία ή έλκος, η νιμεσουλίδη πρέπει να διακοπεί. Η νιμεσουλίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού πεπτικού έλκους, ιστορικού γαστρεντερικής αιμορραγίας, ελκώδους κολίτιδας ή νόσου του Crohn.

Η χορήγησή της πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο έλκους ή αιμορραγίας, όπως από του στόματος κορτικοστεροειδή, αντιπηκτικά όπως η βαρφαρίνη, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν συμβεί γαστρεντερική αιμορραγία ή έλκος σε ασθενείς που λαμβάνουν Myxina, η αγωγή πρέπει να διακοπεί.

Τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να δίνονται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό νοσημάτων του γαστρεντερικού (ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn), διότι η κατάστασή τους μπορεί να επιδεινωθεί (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ηλικιωμένοι εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών στα ΜΣΑΦ, ειδικά γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, που μπορεί να είναι θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.2).

Ως εκ τούτου, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση.

Καρδιαγγειακές και αγγειοεγκεφαλικές επιδράσεις Απαιτούνται κατάλληλη παρακολούθηση και συμβουλευτική σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και/ή ήπιας έως μέτριας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς έχουν αναφερθεί κατακράτηση υγρών και οίδημα σχετιζόμενα με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ.

Κλινικές μελέτες και επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση κάποιων ΜΣΑΦ (ειδικά σε υψηλές δόσεις και για μεγάλο διάστημα θεραπείας) μπορεί να συσχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου αρτηριακών θρομβωτικών επεισοδίων (για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να αποκλείσουν τέτοιον κίνδυνο για το Myxina. Το Myxina θα πρέπει να χορηγείται μετά από προσεκτική εξέταση σε ασθενείς με μη ρυθμισμένη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, διαγνωσμένη ισχαιμική καρδιακή νόσο, περιφερική αρτηριακή νόσο και/ή αγγειοεγκεφαλική νόσο. Παρόμοια αξιολόγηση θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη μακροχρόνιας θεραπείας ασθενών με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα).

Καθώς η νιμεσουλίδη μπορεί να αλληλεπιδράσει με τη λειτουργία των αιμοπεταλίων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αιμορραγική προδιάθεση (βλ. παράγραφο 4.3).

Ωστόσο, το Myxina δεν είναι υποκατάστατο του ακετυλοσαλικυλικού οξέος για καρδιαγγειακή προφύλαξη.

Νεφρικές επιδράσεις Σε ασθενείς με νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια, απαιτείται προσοχή, καθώς η χρήση του Myxina μπορεί να προκαλέσει απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας. Σε περίπτωση απορρύθμισης, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Δερματικές επιδράσεις Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, μερικές από αυτές θανατηφόρες, συμπεριλαμβανομένης της αποφολιδωτικής δερματίτιδας, του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χρήση των ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς εμφανίζονται να είναι σε υψηλότερο κίνδυνο αυτών των αντιδράσεων στα αρχικά στάδια της θεραπείας και στην πλειονότητα των περιπτώσεων η έναρξη της αντίδρασης συμβαίνει μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας. Το Myxina θα πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, αλλοιώσεων των βλεννογόνων ή άλλου σημείου υπερευαισθησίας.

Με τη νιμεσουλίδη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εντοπισμένου φαρμακευτικού εξανθήματος (ΕΦΕ). Η χορήγηση νιμεσουλίδης δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε ασθενείς με ιστορικό ΕΦΕ σχετιζόμενου με τη νιμεσουλίδη (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιδράσεις στη γονιμότητα Η χρήση του Myxina μπορεί να επηρεάσει τη γυναικεία γονιμότητα και δε συνιστάται σε γυναίκες που επιχειρούν να συλλάβουν. Σε γυναίκες που έχουν δυσκολίες να συλλάβουν ή υπόκεινται σε έλεγχο για στειρότητα, θα πρέπει να εξετάζεται διακοπή του Myxina (βλ.

παράγραφο 4.6).

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Λακτόζη Το Myxina περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Άλλα ΜΣΑΦ Η συνδυασμένη χρήση του Myxina (βλ. παράγραφο 4.4) και άλλων ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις (> 1 g ως απλή δόση ή > 3 g ως συνολική ημερήσια δόση) δεν συνιστάται.

Κορτικοστεροειδή Αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικού έλκους ή αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τις επιδράσεις των αντιπηκτικών, όπως η βαρφαρίνη (βλ.

παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή παρόμοιους αντιπηκτικούς παράγοντες έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών όταν λαμβάνουν αγωγή με Myxina. Ως εκ τούτου, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4) και αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρές διαταραχές της πήξης του αίματος (βλ. παράγραφο 4.3).

Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, η αντιπηκτική δραστηριότητα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs)

Αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Διουρητικά, αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕΑ) και ανταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΙΙΑ)

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε ορισμένους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (π.χ.

αφυδατωμένους ασθενείς ή ηλικιωμένα άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία), η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα ΜΕΑ και αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία συνήθως είναι αντιστρεπτή.

Η εμφάνιση αυτών των αλληλεπιδράσεων θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν σε ασθενείς που πρέπει να πάρουν Myxina ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΙΙΑ. Συνεπώς, η χορήγηση των φαρμάκων αυτών πρέπει να γίνει με προσοχή, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η ανάγκη παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της χορήγησης της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά μετά το πέρας της.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις: επίδραση της νιμεσουλίδης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων Διουρητικά Σε υγιή άτομα, η νιμεσουλίδη μειώνει παροδικά την επίδραση της φουροσεμίδης στην αποβολή νατρίου και, σε μικρότερο βαθμό, στην αποβολή καλίου και μειώνει τη διουρητική ανταπόκριση.

Η συγχορήγηση νιμεσουλίδης και φουροσεμίδης έχει ως αποτέλεσμα μείωση (κατά περίπου 20%) της AUC και της αθροιστικής αποβολής της φουροσεμίδης, χωρίς να επηρεάζει τη νεφρική κάθαρση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση φουροσεμίδης και Myxina απαιτεί προσοχή σε ευαίσθητους νεφροπαθείς ή καρδιοπαθείς ασθενείς, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.4.

Λίθιο Τα ΜΣΑΦ έχει αναφερθεί ότι μειώνουν την κάθαρση του λιθίου, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα λιθίου στο πλάσμα και τοξικότητα. Εάν το Myxina συνταγογραφηθεί σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με λίθιο, τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Πιθανές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με γλιβενκλαμίδη, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, διγοξίνη, σιμετιδίνη και ένα αντιόξινο σκεύασμα (δηλαδή συνδυασμό υδροξειδίου του αργιλίου και υδροξειδίου του μαγνησίου) μελετήθηκαν, επίσης, in vivo. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.

Η νιμεσουλίδη αναστέλλει το CYP2C9. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος των φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτού του ενζύμου μπορεί να αυξηθούν όταν το Myxina χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αυτά.

Προσοχή απαιτείται, εάν η νιμεσουλίδη χρησιμοποιηθεί λιγότερο από 24 ώρες πριν ή μετά από θεραπεία με μεθοτρεξάτη, διότι τα επίπεδα ορού της μεθοτρεξάτης μπορεί να αυξηθούν και, ως εκ τούτου, η τοξικότητα αυτού του φαρμάκου μπορεί να αυξηθεί.

Λόγω της επίδρασής τους στις νεφρικές προσταγλανδίνες, οι αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών, όπως η νιμεσουλίδη, μπορεί να αυξήσουν τη νεφροτοξικότητα των κυκλοσπορινών.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις: επιδράσεις άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της νιμεσουλίδης Μελέτες in vitro έχουν δείξει εκτόπιση της νιμεσουλίδης από θέσεις σύνδεσης από την τολβουταμίδη, το σαλικυλικό οξύ και το βαλπροϊκό οξύ. Εντούτοις, παρά την πιθανή επίδραση στα επίπεδα πλάσματος, αυτές οι αλληλεπιδράσεις δεν αποδείχθηκε ότι είναι αξιοσημείωτες κλινικά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση του Myxina αντενδείκνυται το τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην κύηση και/ή στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Αποτελέσματα επιδημιολογικών μελετών καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αποβολής, καρδιακής δυσμορφίας και γαστρόσχισης μετά τη χρήση ενός αναστολέα της σύνθεσης των προσταγλανδινών στο πρώτο στάδιο της κύησης. Ο απόλυτος κίνδυνος καρδιακής δυσμορφίας ήταν αυξημένος κατά λιγότερο από 1% έως περίπου 1,5%. Ο κίνδυνος θεωρείται ότι αυξάνει με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας.

Σε πειραματόζωα, χορήγηση αναστολέων της σύνθεσης προσταγλανδινών έχει δειχθεί ότι προκαλεί αύξηση στην απώλεια προ και μετά την εμφύτευση και στην εμβρυϊκή θνησιμότητα.

Επιπρόσθετα, αυξημένη επίπτωση διαφόρων δυσμορφιών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών, έχει αναφερθεί σε πειραματόζωα στα οποία χορηγήθηκαν αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών κατά τη διάρκεια της περιόδου της οργανογένεσης.

Μελέτες σε κουνέλια έχουν δείξει άτυπη αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3) και δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα στοιχεία από τη χρήση του Myxina σε έγκυες γυναίκες.

Από την 20η εβδομάδα της εγκυμοσύνης και μετά, η χρήση του Myxina μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο, ως αποτέλεσμα νεφρικής δυσλειτουργίας του εμβρύου. Αυτό μπορεί να συμβεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο με τη διακοπή της θεραπείας. Επιπλέον, υπήρξαν αναφορές συστολής του αρτηριακού πόρου μετά από θεραπεία στο δεύτερο τρίμηνο, οι περισσότερες από τις οποίες υποχώρησαν μετά από διακοπή της θεραπείας. Ως εκ τούτου, κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων τριμήνων της κύησης, το Myxina δεν θα πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν κρίνεται σαφώς απαραίτητο.

Εάν το Myxina χρησιμοποιείται από γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν ή κατά τη διάρκεια του πρώτου και δεύτερου τριμήνου της κύησης, η δόση και η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατό μικρότερες.

Θα πρέπει να εξετάζεται η προγεννητική παρακολούθηση για ολιγοϋδράμνιο και στένωση του αρτηριακού πόρου μετά από έκθεση στο Myxina για αρκετές ημέρες από την 20η εβδομάδα κύησης και μετά. Το Myxina θα πρέπει να διακόπτεται εάν διαπιστωθεί ολιγοϋδράμνιο ή συστολή του αρτηριακού πόρου.

Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, όλοι οι αναστολείς σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να εκθέσουν:

o Το έμβρυο σε:

 καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρώιμη συστολή/σύγκλιση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση)

 νεφρική δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική ανεπάρκεια με ολιγοάμνιο (βλ. παραπάνω)

o Τη μητέρα και το νεογνό, στο τέλος της κύησης, σε:

 πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας και μια αντιαιμοπεταλιακή επίδραση, η οποία μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και σε πολύ χαμηλές δόσεις  αναστολή των συσπάσεων της μήτρας, με αποτέλεσμα καθυστέρηση ή παράταση του τοκετού.

Συνεπώς, το Myxina αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ.

παραγράφους 4.3 και 5.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η νιμεσουλίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το Myxina αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γονιμότητα Όπως και άλλα ΜΣΑΦ, το Myxina δεν συνιστάται σε γυναίκες που επιχειρούν να συλλάβουν, καθώς μπορεί να επηρεάσει τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Myxina στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εντούτοις, ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, ίλιγγο ή υπνηλία μετά τη λήψη του Myxina θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενική περιγραφή Κλινικές μελέτες και επιδημιολογικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η χρήση ορισμένων ΜΣΑΦ (ειδικά σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνια θεραπεία) μπορεί να σχετίζονται με μικρή αύξηση του κινδύνου αρτηριακών θρομβωτικών επεισοδίων (για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Οίδημα, υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί σε σχέση με την αγωγή με ΜΣΑΦ.

Πολύ σπάνια περιστατικά δερματικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, έχουν, επίσης, αναφερθεί.

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γαστρεντερικής φύσεως. Πεπτικά έλκη, διάτρηση ή γαστρεντερική αιμορραγία, μερικές φορές θανατηφόρος, ειδικά σε ηλικιωμένους, μπορεί να εμφανιστούν (βλ. παράγραφο 4.4). Ναυτία, έμετος, διάρροια, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, μέλαινα κένωση, αιματέμεση, ελκώδης

στοματίτιδα, επιδείνωση κολίτιδας και νόσος του Crohn (βλ. παράγραφο 4.4) έχουν αναφερθεί μετά από τη χορήγηση. Λιγότερο συχνά έχει αναφερθεί γαστρίτιδα.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο ακόλουθος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες* (με περίπου 7.800 ασθενείς) και τη φαρμακοεπαγρύπνηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με την αναφερόμενη συχνότητα να ταξινομείται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών, μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Συχνότητα βασισμένη σε κλινικές μελέτες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα από οξεία υπερδοσολογία σε ΜΣΑΦ περιορίζονται συνήθως σε λήθαργο, υπνηλία, ναυτία, έμετο και επιγαστρικό πόνο, τα οποία είναι γενικά αναστρέψιμα με υποστηρικτική θεραπεία.

Γαστρεντερική αιμορραγία μπορεί να εμφανισθεί. Υπέρταση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αναπνευστική καταστολή και κώμα μπορεί να εμφανισθούν, αλλά είναι σπάνια.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, που έχουν αναφερθεί με λήψη θεραπευτικών δόσεων ΜΣΑΦ, μπορεί να εμφανισθούν και μετά από υπερδοσολογία.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία μετά από υπερδοσολογία σε ΜΣΑΦ. Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά στην απομάκρυνση της νιμεσουλίδης μέσω αιμοκάθαρσης, αλλά με βάση τον υψηλό βαθμό σύνδεσής της (έως και 97,5%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι χρήσιμη σε αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Η πρόκληση εμέτου και/ή ενεργός άνθρακας (60 έως 100 g σε ενήλικες) και/ή ωσμωτικό καθαρτικό μπορεί να ενδείκνυται σε ασθενείς που εξετάζονται εντός 4 ωρών μετά τη λήψη και έχουν συμπτώματα ή μετά από μεγάλη υπερδοσολογία. Προκλητή διούρηση, αλκαλοποίηση των ούρων, αιμοκάθαρση ή αιμοδιάχυση μπορεί να μην είναι χρήσιμα, λόγω της υψηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης. Η νεφρική και η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά αντιφλεγμονώδη και αντιρρευματικά, μη στεροειδή, κωδικός ATC: M01AX17 Η νιμεσουλίδη είναι ένα ΜΣΑΦ με αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες, που δρα ως αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης, δηλαδή του ενζύμου της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η νιμεσουλίδη απορροφάται καλώς, όταν δίνεται από το στόμα. Μετά από εφάπαξ δόση 100 mg νιμεσουλίδης, το μέγιστο επίπεδο πλάσματος, που είναι 3-4 mg/L επιτυγχάνεται μετά από 2-3 ώρες στους ενήλικες. Η AUC είναι 20-35 mg×h/L. Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ αυτών των τιμών και αυτών που παρατηρήθηκαν μετά από χορήγηση 100 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες.

Έως και 97,5% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η νιμεσουλίδη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ ακολουθώντας διάφορες οδούς, συμπεριλαμβανομένων των ισοενζύμων (CYP)2C9 του κυτοχρώματος Ρ450. Ως εκ τούτου, είναι πιθανή η δυνατότητα για φαρμακευτική αλληλεπίδραση σε περίπτωση συνδυασμένης χορήγησης με φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (βλ. παράγραφο 4.5). Ο κύριος μεταβολίτης είναι το παρα-υδρόξυ παράγωγο, που είναι, επίσης, φαρμακολογικά ενεργό. Ο λανθάνων χρόνος πριν την εμφάνιση αυτού του μεταβολίτη στην κυκλοφορία είναι μικρός (περίπου 0,8 ώρες), αλλά η σταθερά σχηματισμού του δεν είναι υψηλή και είναι σημαντικά χαμηλότερη από τη σταθερά απορρόφησης της νιμεσουλίδης. Η υδροξυ-νιμεσουλίδη είναι ο μόνος μεταβολίτης που βρίσκεται στο πλάσμα και είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου συνδεδεμένος. Ο χρόνος ημιζωής (t ) είναι ½ 3,2-6 ώρες.

Η νιμεσουλίδη απεκκρίνεται κυρίως με τα ούρα (περίπου 50% της χορηγηθείσας δόσης). Μόνο 1-3% απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ουσία. Η υδροξυ-νιμεσουλίδη, ο κύριος μεταβολίτης, βρίσκεται μόνο ως γλυκουρονίδιο. Περίπου 29% της δόσης αποβάλλεται με τα κόπρανα μετά από μεταβολισμό.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της νιμεσουλίδης παρέμεινε αμετάβλητο στους ηλικιωμένους μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις.

Σε μία πειραματική μελέτη άμεσης χορήγησης που έγινε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης: 30-80 mL/λεπτό) έναντι υγιών εθελοντών, τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος της νιμεσουλίδης και του κύριου μεταβολίτη της δεν ήταν υψηλότερα από αυτά των υγιών εθελοντών. Η AUC και ο t (β) ήταν κατά 50% υψηλότερα, εντούτοις, πάντα εντός του ½ εύρους των τιμών φαρμακοκινητικής που παρατηρήθηκαν με τη νιμεσουλίδη σε υγιείς εθελοντές.

Επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν προκάλεσε άθροιση.

Η νιμεσουλίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ειδικούς κινδύνους για τους ανθρώπους με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανομένης δόσης, γονοτοξικότητας, καρκινογενετικής δυνατότητας.

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανομένης δόσης, η νιμεσουλίδη έδειξε γαστρεντερική, νεφρική και ηπατική τοξικότητα.

Σε μελέτες τοξικότητας αναπαραγωγής, εμβρυοτοξικές και τερατογονικές επιδράσεις (σκελετικές δυσμορφίες, διάταση των κοιλιών του εγκεφάλου) παρατηρήθηκαν στα κουνέλια, αλλά όχι στους αρουραίους, σε μη τοξικά επίπεδα δόσης για τη μητέρα. Στους αρουραίους, αυξημένη θνησιμότητα του νεογέννητου παρατηρήθηκε την πρώιμη περίοδο μετά τον τοκετό και η νιμεσουλίδη έδειξε ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Διοκτυλ-θειοηλεκτρικό νάτριο Υδροξυ-προπυλοκυτταρίνη (υπρολόζη)

Μονοϋδρική λακτόζη Νατριούχο γλυκολικό άμυλο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υδρογονωμένο φυτικό έλαιο Στεατικό μαγνήσιο Κεκαθαρμένο ύδωρ

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί που περιέχει δύο ή τρεις κυψέλες (blisters) των 10 δισκίων και φύλλο οδηγιών χρήσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΝΟΡΜΑ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Μενάνδρου 54 104 31, Αθήνα Τηλ.: 210 52.22.282 Φάξ: 210 52.41.368 Email: info@normahellas.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

43052/07/13-5-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Σεπτεμβρίου 1997 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Μαΐου 2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ