NEFILIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NEFILIN 6mg/0,4mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει ένα στρώμα με 6 mg ηλεκτρικής σολιφενασίνης, που αντιστοιχεί σε 4,5 mg ελεύθερης βάσης σολιφενασίνης και ένα στρώμα με 0,4 mg υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης, που αντιστοιχεί σε 0,37 mg ελεύθερης βάσης ταμσουλοζίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο ελεγχόμενης αποδέσμευσης.

Κάθε δισκίο είναι κόκκινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό, αμφίκυρτο, χαραγμένο με το “6 04” στη μια πλευρά και έχει διάμετρο 9 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία μέτριων έως σοβαρών συμπτωμάτων αποθήκευσης (επιτακτικότητα, συχνουρία) και ούρησης σχετιζόμενα με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) σε άρρενες ασθενείς, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς σε μονοθεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες άρρενες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων Ένα δισκίο NEFILIN 6mg/0,4mg μία φορά την ημέρα από το στόμα με ή χωρίς τροφή. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι ένα δισκίο NEFILIN 6mg/0,4mg.

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης. Ωστόσο, η επίδραση στη φαρμακοκινητική των μεμονωμένων δραστικών ουσιών είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.2). Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης> 30 mL/min). Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 mL/min) πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και η μέγιστη ημερήσια δόση σε αυτούς τους ασθενείς είναι ένα δισκίο NEFILIN 6mg/0,4mg (βλ. παράγραφο 4.4).

Hπατική δυσλειτουργία Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης. Ωστόσο, η επίδραση στη φαρμακοκινητική των μεμονωμένων δραστικών ουσιών είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.2). Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≤ 7). Οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και η μέγιστη ημερήσια δόση σε αυτούς τους ασθενείς είναι ένα δισκίο NEFILIN 6mg/0,4mg. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh> 9), η χρήση του NEFILIN αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Μέτριοι και ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4

Η μέγιστη ημερήσια δόση NEFILIN πρέπει να περιορίζεται σε ένα δισκίο 6mg/0,4mg. Το NEFILIN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, π.χ. βεραπαμίλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, ιτρακοναζόλη (βλ.

παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης σε παιδιά και εφήβους.

Τρόπος χορήγησης Το NEFILIN προορίζεται για από στόματος χρήση.

Το δισκίο ελέγχόμενης αποδέσμευσης πρέπει να λαμβάνεται ολόκληρο με νερό, χωρίς να μασιέται, να θρυμματίζεται ή να συνθλίβεται.

4.3 Αντενδείξεις

- Ασθενείς με υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ες) ουσία(ες) ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

- Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2),

- Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2),

- Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι, επίσης, λαμβάνουν έναν ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4, π.χ., κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5),

- Οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία οι οποίοι επίσης λαμβάνουν ένα ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος 3A4, π.χ., κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5),

- Ασθενείς με σοβαρές γαστρεντερικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένου του τοξικού μεγάκολου), μυασθένεια gravis ή γλαυκώματος κλειστής γωνίας και ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο να εμφανίσουν αυτές τις παθήσεις,

- Ασθενείς με ιστορικό ορθοστατικής υπότασης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το NEFILIN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με:

- σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία,

- κίνδυνο κατακράτησης ούρων,

- αποφρακτικές γαστρεντερικές διαταραχές,

- κίνδυνο ελαττωμένης γαστρεντερικής κινητικότητας,

- κήλη οισοφαγικού τρήματος /γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή/και ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως διφωσφονικά) που μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν οισοφαγίτιδα,

- αυτόνομη νευροπάθεια.

Ο ασθενής πρέπει να εξετάζεται ώστε να αποκλειστεί η παρουσία άλλων παθήσεων, που μπορεί να προκαλέσουν παρόμοια συμπτώματα με εκείνα της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη.

Άλλες αιτίες συχνής ούρησης (καρδιακή ανεπάρκεια ή νεφροπάθεια) πρέπει να αξιολογούνται πριν να ξεκινήσει η θεραπεία με NEFILIN. Αν μια λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος είναι παρούσα, κατάλληλη αντιβακτηριακή θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει.

Παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, όπως προϋπάρχον σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QT και υποκαλιαιμία, οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ηλεκτρική σολιφενασίνη.

Αγγειοοίδημα με απόφραξη των αεραγωγών έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς που λάμβαναν ηλεκτρική σολιφενασίνη και ταμσουλοζίνη. Εάν εμφανιστεί αγγειοοίδημα, το NEFILIN πρέπει να διακόπτεται και να μην επαναχορηγείται. Κατάλληλη θεραπεία ή/και μέτρα πρέπει να ληφθούν.

Αναφυλακτική αντίδραση έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ηλεκτρική σολιφενασίνη. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αναφυλακτικές αντιδράσεις, το NEFILIN πρέπει να διακόπτεται και η κατάλληλη θεραπεία ή/και μέτρα πρέπει να ληφθούν.

Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των α - αδρενεργικών υποδοχέων, μπορεί να συμβεί μείωση στην αρτηριακή πίεση σε μεμονωμένες περιπτώσεις κατά τη θεραπεία με ταμσουλοζίνη, ως αποτέλεσμα της οποίας μπορεί, σπάνια, να συμβεί συγκοπή. Οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με NEFILIN πρέπει να προειδοποιούνται να κάθονται ή να ξαπλώνουν με τα πρώτα σημεία της ορθοστατικής υπότασης (ζάλη, αδυναμία), έως ότου τα συμπτώματα εξαφανιστούν.

Το «Διεγχειρητικό Σύνδρομο Χαλαρής Ίριδας» (IFIS, μια παραλλαγή του συνδρόμου μικρής κόρης) έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης καταρράκτη και γλαυκώματος σε μερικούς ασθενείς που είτε λάμβαναν είτε είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με υδροχλωρική ταμσουλοζίνη. Το IFIS μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιπλοκών στα μάτια κατά τη διάρκεια και μετά τη χειρουργική επέμβαση. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται έναρξη θεραπείας με NEFILIN σε ασθενείς για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση καταρράκτη ή γλαυκώματος είναι προγραμματισμένη. Ανεπίσημα θεωρείται χρήσιμη η διακοπή της θεραπείας με NEFILIN 1-2 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση καταρράκτη ή γλαυκώματος, αλλά το όφελος από τη διακοπή της θεραπείας δεν έχει τεκμηριωθεί. Κατά τη διάρκεια της προεγχειρητικής αξιολόγησης, ο χειρούργος και η ομάδα οφθαλμιάτρων πρέπει να εξετάσουν εάν οι ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για χειρουργική επέμβαση καταρράκτη ή γλαυκώματος λαμβάνουν ή έχουν λάβει θεραπεία με NEFILIN προκειμένου να διασφαλιστεί ότι θα έχουν ληφθεί τα κατάλληλα μέτρα για τη διαχείρηση του IFIS κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης.

Το NEFILIN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5) και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, π.χ., κετοκοναζόλη, σε ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 ή που χρησιμοποιούν ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6, π.χ., παροξετίνη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με αντιχολινεργικές ιδιότητες μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα πιο έντονες θεραπευτικές επιδράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες. Πρέπει να μεσολαβήσει ένα μεσοδιάστημα μιας περίπου εβδομάδας μετά τη διακοπή της θεραπείας με το NEFILIN, πριν την έναρξη οποιασδήποτε άλλης αντιχολινεργικής θεραπείας. Η θεραπευτική επίδραση της σολιφενασίνης είναι δυνατόν να μειωθεί με ταυτόχρονη χορήγηση αγωνιστών των χολινεργικών υποδοχέων.

Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς των CYP3A4 και CYP2D6 Η ταυτόχρονη χορήγηση της σολιφενασίνης με κετοκοναζόλη (έναv ισχυρό αναστολέα του CYP3A4)

(200 mg/ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4-και 2,0-φορές της C και της περιοχής κάτω από την max καμπύλη (AUC) της σολιφενασίνης, ενώ η κετοκοναζόλη σε δόση των 400 mg/ημέρα είχε οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5-και 2,8-φορές της C και της AUC της σολιφενασίνης.

max Η ταυτόχρονη χορήγηση της ταμσουλοζίνης με κετοκοναζόλη σε δόση των 400 mg/ημέρα οδήγησε σε αύξηση κατά 2,2-και 2,8-φορές της Cmax και της AUC της ταμσουλοζίνης, αντίστοιχα.

Δεδομένου ότι η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη, η ριτοναβίρη, η νελφιναβίρη και η ιτρακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση τόσο σε σολιφενασίνη όσο και σε ταμσουλοζίνη, το NEFILIN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4.

Το NEFILIN δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 σε ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 ή που χρησιμοποιούν ήδη ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης με βεραπαμίλη (έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4) οδήγησε σε αύξηση κατά περίπου 2,2-φορές της C και της max AUC της ταμσουλοζίνης και σε αύξηση κατά περίπου 1,6-φορές της C και της AUC της max

σολιφενασίνης. Το NEFILIN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A4.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ταμσουλοζίνης με τον ασθενή αναστολέα του CYP3A4, τη σιμετιδίνη (400 mg κάθε 6 ώρες) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,44-φορές στην AUC της ταμσουλοζίνης, ενώ η C max δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασθενείς αναστολείς του CYP3A4.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ταμσουλοζίνης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, την παροξετίνη, (20 mg/ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση στην Cmax και AUC της ταμσουλοζίνης κατά 1,3-και 1,6-φορές, αντίστοιχα. Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί με αναστολείς του CYP2D6.

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της ενζυμικής επαγωγής στη φαρμακοκινητική της σολιφενασίνης και της ταμσουλοζίνης. Με δεδομένο ότι η σολιφενασίνη και η ταμσουλοζίνη μεταβολίζονται από το CYP3A4, οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις είναι δυνατές με επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη), γεγονός που μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της σολιφενασίνης και της ταμσουλοζίνης.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις επιμέρους δραστικές ουσίες.

 Σολιφενασίνη

- Η σολιφενασίνη μπορεί να μειώσει την επίδραση των φαρμακευτικών προϊόντων που διεγείρουν την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως η μετοκλοπραμίδη και η σισαπρίδη.

- In vitro μελέτες με σολιφενασίνη έχουν δείξει ότι, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η σολιφενασίνη δεν αναστέλλει τα κυτοχρώματα CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α4. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ σολιφενασίνης και φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα του κυτοχρώματος.

- Η πρόσληψη σολιφενασίνης δεν μετέβαλε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της R-βαρφαρίνης ή της S-βαρφαρίνης ή την επίδρασή τους στο χρόνο προθρομβίνης.

- Η πρόσληψη σολιφενασίνης δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

 Ταμσουλοζίνη

- Η συγχορήγηση με άλλους ανταγωνιστές των α - αδρενεργικών υποδοχέων θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποτασικές επιδράσεις.

- In vitro, το ελεύθερο κλάσμα της ταμσουλοζίνης στο ανθρώπινο πλάσμα δεν άλλαξε με διαζεπάμη, προπρανολόλη, τριχλωρομεθειαζίδιο, χλωρμαδινόνη, αμιτριπτυλίνη, δικλοφενάκη, γλιβενκλαμίδη, σιμβαστατίνη ή βαρφαρίνη. Η ταμσουλοζίνη δεν αλλάζει το ελεύθερο κλάσμα των διαζεπάμης, προπρανολόλης, τριχλωρομεθειαζιδίου ή χλωρμαδινόνης. Η δικλοφενάκη και η βαρφαρίνη, ωστόσο, μπορεί να αυξήσουν το ρυθμό απομάκρυνσης της ταμσουλοζίνης.

- Η συγχορήγηση με φουροσεμίδη προκαλεί πτώση των επιπέδων της ταμσουλοζίνης στο πλάσμα, αλλά καθώς τα επίπεδα παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, η ταυτόχρονη χρήση είναι αποδεκτή.

- In vitro μελέτες με ταμσουλοζίνη έχουν δείξει ότι, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η ταμσουλοζίνη δεν αναστέλλει τα κυτοχρώματα CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α4. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ ταμσουλοζίνης και φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα του κυτοχρώματος.

- Δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις όταν η ταμσουλοζίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ατενολόλη, εναλαπρίλη ή θεοφυλλίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα Δεν έχει τεκμηριωθεί η επίδραση της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης στη γονιμότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα με σολιφενασίνη ή ταμσουλοζίνη δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιδράσεις στη γονιμότητα και την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Έχουν παρατηρηθεί διαταραχές εκσπερμάτωσης σε βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες με ταμσουλοζίνη. Έχουν αναφερθεί συμβάματα διαταραχής εκσπερμάτωσης, παλίνδρομης εκσπερμάτωσης και αποτυχίας εκσπερμάτωσης στη μετεγκριτική φάση.

Κύηση και γαλουχία Το NEFILIN δεν ενδείκνυται για χρήση σε γυναίκες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της ηλεκτρικής σολιφενασίνης /υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πιθανή εμφάνιση ζάλης, θολής όρασης, κούρασης και την όχι συχνή υπνηλία, η οποία μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Γενικά, το NEFILIN μπορεί να προκαλέσει αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήπιας έως μέτριας δριμύτητας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την διάρκεια των κλινικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν για την ανάπτυξη του συνδυασμού των 6mg ηλεκτρικής σολιφενασίνης /0,4mg υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης ήταν η ξηροστομία (9,5%), ακολουθούμενη από τη δυσκοιλιότητα (3,2%) και τη δυσπεψία (συμπεριλαμβανομένου του κοιλιακού άλγους, 2,4%). Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ζάλη (συμπεριλαμβανομένου του ιλίγγου, 1,4%), θολή όραση (1,2%), κόπωση (1,2%), και διαταραχές εκσπερμάτωσης (συμπεριλαμβανομένης της παλίνδρομης εκσπερμάτωσης, 1,5%). Η οξεία κατακράτηση ούρων (0,3%, όχι συχνή) είναι η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ηλεκτρική σολιφενασίνη/υδροχλωρική ταμσουλοζίνη σε κλινικές μελέτες.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Στον παρακάτω πίνακα η στήλη «Συχνότητα ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης»

αντικατοπτρίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια των διπλά τυφλών κλινικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν για την ανάπτυξη της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης (με βάση τις εκθέσεις των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία που έχουν αναφερθεί από τουλάχιστον δύο ασθενείς και εμφανίστηκαν με συχνότητα μεγαλύτερη από ό, τι για το εικονικό φάρμακο σε διπλά τυφλές μελέτες).

Οι στήλες «Συχνότητα σολιφενασίνης» και «Συχνότητα ταμσουλοζίνης» αντικατοπτρίζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά (όπως παρουσιάζονται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της σολιφενασίνης 5 mg και 10 mg και στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του προιόντος (ΠΧΠ) της ταμσουλοζίνης 0,4 mg αντίστοιχα), που μπορεί επίσης να προκύψουν κατά τη χορήγηση NEFILIN (μερικές από αυτές δεν έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης).

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατηγορία οργάνου συστήματος (System Organ Συχνότητα ΑΕ Συχνότητα ΑΕ που παρατηρήθηκαν με Class, SOC) /Προτιμώμενος όρος (Preferred Term, που τα μεμονωμένα συστατικά

#: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση σολιφενασίνης και ταμσουλοζίνης που περιλαμβάνονται σε αυτό τον πίνακα είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στην «Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος» και των δύο προϊόντων.

*: Από αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Επειδή αυτά τα αυθόρμητα καταγεγραμμένα συμβάματα είναι από την παγκόσμια εμπειρία μετά την κυκλοφορία, η συχνότητα των συμβαμάτων και ο ρόλος της σολιφενασίνης ή ταμσουλοζίνης και η αιτιώδη συνάφειά τους δεν μπορεί να εκτιμηθούν με αξιοπιστία.

**: Από αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης καταρράκτη και γλαυκώματος.

***: Βλέπε παράγραφο 4.4.

Μακροπρόθεσμη ασφάλεια της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης Το προφίλ των ανεπιθύμητων επιδράσεων που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία έως 1 χρόνο ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων. Ο συνδυασμός της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης είναι καλά ανεκτός και δεν έχουν συσχετιστεί ανεπιθύμητες ενέργειες με τη μακροχρόνια χρήση.

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Για κατακράτηση ούρων βλέπε παράγραφο 4.4.

Ηλικιωμένοι Η θεραπευτική ένδειξη του NEFILIN, μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα αποθήκευσης (επιτακτικότητα, συχνουρία) και ούρησης σχετιζόμενα με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH), είναι μια νόσος που επηρεάζει τους ηλικιωμένους άνδρες. Η κλινική ανάπτυξη του συνδυασμού ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης έχει πραγματοποιηθεί σε ασθενείς 45-91 ετών, με μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον ηλικιωμένο πληθυσμό ήταν παρόμοιες με το νεότερο σε ηλικία πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υπερδοσολογία με συνδυασμό σολιφενασίνης και ταμσουλοζίνης μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε σοβαρές αντιχολινεργικές επιδράσεις καθώς και οξεία υπόταση. Η μέγιστη δόση που ελήφθη τυχαία κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης αντιστοιχούσε σε 126 mg ηλεκτρικής σολιφενασίνης και 5,6 mg υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης. Αυτή η δόση ήταν καλά ανεκτή, με ήπια ξηροστομία για 16 ημέρες ως η μόνη αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια.

Θεραπεία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με σολιφενασίνη και ταμσουλοζίνη, πρέπει να χορηγείται στον ασθενή ενεργός άνθρακας. Γαστρική πλύση είναι χρήσιμη εάν εκτελείται μέσα σε 1 ώρα, αλλά δεν πρέπει να προκαλείται έμετος.

Όπως με τα άλλα αντιχολινεργικά, τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας λόγω του συστατικού σολιφενασίνη μπορούν να αντιμετωπίζονται ως ακολούθως:

- Σοβαρές κεντρικές αντιχολινεργικές επιδράσεις όπως παραισθήσεις ή έντονη διέγερση:

αντιμετώπιση με φυσοστιγμίνη ή καρβακρόλη.

- Σπασμοί ή έντονη διέγερση: αντιμετώπιση με βενζοδιαζεπίνες.

- Αναπνευστική ανεπάρκεια: αντιμετώπιση με μηχανική αναπνοή.

- Ταχυκαρδία: αντιμετώπιση ανάλογα με τα συμπτώματα, αν χρειαστεί. Οι β-αναστολείς πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, δεδομένου ότι η ταυτόχρονη υπερδοσολογία με ταμσουλοζίνη θα μπορούσε να προκαλέσει δυνητικά σοβαρή υπόταση.

- Κατακράτηση ούρων: αντιμετώπιση με καθετηριασμό.

Όπως και με άλλα αντιμουσκαρινικά φάρμακα, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε ασθενείς με γνωστό κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT (π.χ. υποκαλιαιμία, βραδυκαρδία και ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT) και σχετικές προϋπάρχουσες καρδιακές νόσους (π.χ., ισχαιμία του μυοκαρδίου, αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια).

Οξεία υπόταση, η οποία μπορεί να συμβεί μετά από υπερδοσολογία λόγω του συστατικού ταμσουλοζίνη, πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά. Αιμοδιύλιση είναι απίθανο να προσφέρει βοήθεια, εφόσον η ταμσουλοζίνη είναι σε πολύ μεγάλο βαθμό συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων Κωδικός ATC: G04CA53 Μηχανισμός δράσης Το NEFILIN είναι ένα δισκίο συνδυασμού σταθερών δόσεων που περιέχει δύο δραστικές ουσίες, σολιφενασίνη και ταμσουλοζίνη. Τα φάρμακα αυτά έχουν ανεξάρτητους και συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης στη θεραπεία των συμπτωμάτων από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) και με συμπτώματα αποθήκευσης.

Η σολιφενασίνη είναι ένας ανταγωνιστικός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων και δεν έχει σχετική συγγένεια με διάφορους άλλους υποδοχείς, ένζυμα και με τους διαύλους ιόντων που εξετάστηκαν . Η σολιφενασίνη έχει την υψηλότερη συγγένεια με τους μουσκαρινικούς Μ -υποδοχείς, ακολουθούμενη από εκείνη με τους μουσκαρινικούς Μ - και Μ -υποδοχείς.

1 2 Η ταμσουλοζίνη είναι ένας ανταγωνιστής των α -αδρενεργικών υποδοχέων (AR). Συνδέεται εκλεκτικά και ανταγωνιστικά με τους μετασυναπτικούς α -αδρενεργικούς υποδοχείς, ειδικότερα στους υποτύπους α και α και είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστής των ιστών του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος.

1A 1D Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Τα δισκία NEFILIN αποτελούνται από δύο δραστικές ουσίες με ανεξάρτητες και συμπληρωματικές επιδράσεις στα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) και με συμπτώματα αποθήκευσης:

• Η σολιφενασίνη βελτιώνει προβλήματα στη λειτουργία της αποθήκευσης που σχετίζονται με μη- νευρωνικούς ενεργοποιημένους M3-υποδοχείς της ελεύθερης ακετυλοχολίνης στην κύστη. Η μη νευρωνική ελεύθερη ακετυλοχολίνη ευαισθητοποιεί την ουροθηλική αισθητήρια λειτουργία και εκδηλώνεται ως έπειξη για ούρηση και συχνοουρία.

• Η ταμσουλοζίνη βελτιώνει τα συμπτώματα ούρησης (αυξάνει τον μέγιστο ρυθμό ροής ούρων), ανακουφίζοντας την απόφραξη μέσω χαλάρωσης του λείου μυός στον προστάτη, του αυχένα της κύστης και της ουρήθρας. Επίσης, βελτιώνει τα συμπτώματα αποθήκευσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε σε μια πιλοτική μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) και με

συμπτώματα ούρησης (αποφρακτικά) και που βρίσκονται τουλάχιστον στο επόμενο επίπεδο συμπτωμάτων αποθήκευσης (ερεθιστικά): ≥ 8 ουρήσεις ανά 24 ώρες και ≥ 2 επεισόδια επιτακτικότητας ανά 24 ώρες.

Η ηλεκτρική σολιφενασίνη/υδροχλωρική ταμσουλοζίνη έδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις από την αρχή έως το τέλος της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο κύρια τελικά σημεία, το συνολικό International Prostate Symptom Score (IPSS) και το Total Urgency και Frequency Score, και στα δευτερεύοντα τελικά σημεία της επιτακτικότητας, της συχνότητας ούρησης, του μέσου αποβαλλόμενου όγκου ούρων ανά ούρηση, της νυκτουρίας, την επιμέρους βαθμολογία του IPSS ούρησης, την επιμέρους βαθμολογία του IPSS αποθήκευσης, το IPSS ποιότητας ζωής (QoL), τη βαθμολογία ερωτηματολογίου Υπερδραστήριας κύστης (OAB-q) και τη βαθμολογία OAB-q της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL), συμπεριλαμβανομένων όλων των επιμέρους βαθμολογιών (της αντιμετώπισης, της ανησυχίας, του ύπνου και της κοινωνικότητας).

Η ηλεκτρική σολιφενασίνη/υδροχλωρική ταμσουλοζίνη έδειξε μεγαλύτερη βελτίωση συγκρινόμενο με τα δισκία ταμσουλοζίνης OCAS στη συνολική βαθμολογία επιτακτικότητας και συχνότητας ούρησης (Total Urgency και Frequency Score), καθώς και στη συχνότητα ούρησης, το μέσο αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και την επιμέρους βαθμολογία του IPSS αποθήκευσης. Αυτό συνοδεύτηκε από σημαντικές βελτιώσεις στα IPSS QoL και τη συνολική βαθμολογία περιλαμβανομένων όλων των υποβαθμολογιών των OAB-Q HRQoL. Επιπλέον, η ηλεκτρική σολιφενασίνη/υδροχλωρική ταμσουλοζίνη ήταν μη κατώτερη των δισκίων ταμσουλοζίνης OCAS επί του συνόλου IPSS (p <0,001), όπως αναμενόταν.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι παρακάτω πληροφορίες παρουσιάζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από πολλαπλές δόσεις ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης.

Μία πολλαπλή δόση σε σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας έδειξε ότι η χορήγηση ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης έχει ως αποτέλεσμα ανάλογη έκθεση με εκείνη της συγχορήγησης των ξεχωριστών δισκίων σολιφενασίνης και ταμσουλοζίνης OCAS της ίδιας δόσης.

Απορρόφηση Μετά από πολλαπλές δόσεις ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης, ο t της max σολιφενασίνης κυμάνθηκε μεταξύ 4,27 ώρες και 4,76 ώρες σε διαφορετικές μελέτες, ο t της max ταμσουλοζίνης κυμάνθηκε μεταξύ 3,47 ώρες και 5,65 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές C της σολιφενασίνης max κυμάνθηκαν μεταξύ 26,5 ng/mL και 32,0 ng/mL, ενώ η C της ταμσουλοζίνης κυμάνθηκε μεταξύ max 6,56 ng/mL και 13,3 ng/mL. Οι τιμές AUC της σολιφενασίνης κυμάνθηκαν μεταξύ 528 ng.h/mL και 601 ng.h/mL, και της ταμσουλοζίνης μεταξύ 97,1 ng.h/mL και 222 ng.h/mL. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σολιφενασίνης είναι περίπου 90%, ενώ για την ταμσουλοζίνη υπολογίζεται να απορροφηθεί το 70% έως 79%.

Σε μία μελέτη για την επίδραση της τροφής που χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης υπό συνθήκες νηστείας, μετά από ένα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας πρωινό και μετά από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας πρωινό. Μετά από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας πρωινό, παρατηρήθηκε μία αύξηση 54% στη C για το max συστατικό ταμσουλοζίνη του συνδυασμού ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, ενώ η AUC αυξήθηκε κατά 33%. Μια χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας πρωινό δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του συστατικού σολιφενασίνη δεν επηρεάστηκαν ούτε από ένα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας πρωινό, ούτε από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας πρωινό.

Η ταυτόχρονη χορήγηση σολιφενασίνης και δισκίων ταμσουλοζίνης OCAS οδήγησε σε αύξηση 1,19- φορές της C και σε αύξηση 1,24-φορές της AUC της ταμσουλοζίνης σε σύγκριση με την AUC των max

δισκίων ταμσουλοζίνης OCAS όταν χορηγήθηκαν ξεχωριστά. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για την επίδραση της ταμσουλοζίνης στη φαρμακοκινητική της σολιφενασίνης.

Αποβολή Μετά από μια εφάπαξ χορήγηση ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης, ο t της σολιφενασίνης κυμάνθηκε από 49,5 ώρες σε 53,0 ώρες και ο t της ταμσουλοζίνης από 12,8 ώρες σε 14,0 ώρες.

Πολλαπλές δόσεις βεραπαμίλης 240 mg q.d. συγχορηγήθηκαν με ηλεκτρικής σολιφενασίνης /υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης με αποτέλεσμα μια αύξηση 60% στη C και 63% στην AUC για τη max σολιφενασίνη, ενώ για την ταμσουλοζίνη η C αυξήθηκε κατά 115% και η AUC κατά 122%. Οι max αλλαγές στη C και την AUC δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

max Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων της φάσης 3 έδειξε ότι η διακύμανση μεταξύ των ατόμων στη φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης σχετίστηκε με τις διαφορές στην ηλικία, το ύψος και τις συγκεντρώσεις της α -όξινης γλυκοπρωτεΐνης στο πλάσμα. Μια αύξηση στην ηλικία και την α - 1 1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη συσχετίστηκε με μία αύξηση στην AUC, ενώ μια αύξηση στο ύψος συσχετίστηκε με μία μείωση στην AUC. Οι ίδιοι παράγοντες οδήγησαν σε παρόμοιες αλλαγές στη φαρμακοκινητική της σολιφενασίνης. Επιπλέον, οι αυξήσεις στην γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάση σχετίστηκαν με υψηλότερες τιμές AUC. Αυτές οι αλλαγές στην AUC δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Οι πληροφορίες από τις επιμέρους δραστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται ως ενιαία οντότητα προϊόντων, ολοκληρώνουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης:

Απορρόφηση Για τα δισκία σολιφενασίνης, ο t είναι ανεξάρτητος από τη δόση και εμφανίζεται 3 έως 8 ώρες μετά max από πολλαπλές δόσεις. Η αύξηση των C και AUC σε αναλογία με τη δόση κυμαίνεται μεταξύ 5 έως max 40 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 90%.

Κατανομή Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της σολιφενασίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 600 L. Περίπου το 98% τής σολιφενασίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την α - όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός Η σολιφενασίνη έχει χαμηλό φαινόμενο πρώτης διόδου, εφόσον μεταβολίζεται αργά. Η σολιφενασίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, κυρίως από το CYP3A4. Ωστόσο, υπάρχουν εναλλακτικές μεταβολικές οδοί που μπορούν να συμβάλλουν στον μεταβολισμό της σολιφενασίνης. Η συστηματική κάθαρση της σολιφενασίνης είναι περίπου 9,5 L/h. Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης της δόσης, ένας φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης (4R-υδροξυ σολιφενασίνη) και τρεις ανενεργοί μεταβολίτες (N-γλυκουρονίδιο, Ν-οξείδιο και 4R-υδροξυλο-Ν-οξείδιο της σολιφενασίνης) έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα εκτός από τη σολιφενασίνη.

Αποβολή Μετά από εφάπαξ χορήγηση 10 mg [14C-επισημασμένης]-σολιφενασίνης, περίπου το 70% της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα ούρα και το 23% στα κόπρανα, σε διάστημα 26 ημερών. Στα ούρα, περίπου το 11% της ραδιενέργειας ανακτάται ως αμετάβλητη δραστική ουσία, περίπου το 18% ως Ν- οξείδιο μεταβολίτης, το 9% ως 4R-υδροξυ-Ν-οξείδιο μεταβολίτης και το 8% ως 4R-υδροξυ μεταβολίτης (ενεργός μεταβολίτης).

Απορρόφηση

Για δισκία ταμσουλοζίνης OCAS ο t επιτυγχάνεται 4 έως 6 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις των max 0,4 mg/ημέρα. Οι C και AUC αυξάνουν ανάλογα με τη δόση μεταξύ 0,4 και 1,2 mg. Η απόλυτη max βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι περίπου 57%.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της ταμσουλοζίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 16 L. Περίπου το 99% της ταμσουλοζίνης δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός Η ταμσουλοζίνη έχει χαμηλό φαινόμενο πρώτης διόδου, εφόσον μεταβολίζεται αργά. Η ταμσουλοζίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, κυρίως από τα CYP3A4 και CYP2D6. Η συστηματική κάθαρση της ταμσουλοζίνης είναι περίπου 2,9 L/h. Η περισσότερη ταμσουλοζίνη είναι παρούσα στο πλάσμα, με τη μορφή αμετάβλητης δραστικής ουσίας.

Κανένας από τους μεταβολίτες δεν ήταν περισσότερο ενεργός από το αρχικό συστατικό.

Αποβολή Μετά από μία εφάπαξ δόση 0,2 mg [14C-επισημασμένης]-ταμσουλοζίνης, μετά από 1 εβδομάδα περίπου το 76% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και το 21% στα κόπρανα. Στα ούρα, περίπου το 9% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε ως αμετάβλητη ταμσουλοζίνη, περίπου το 16% ως θειικό άλας της ο- αποαιθυλιωμένης ταμσουλοζίνης, και το 8% ως ο-αιθοξυφαινοξυ οξικό οξύ.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών Ηλικιωμένοι Σε κλινικές φαρμακολογικές και βιοφαρμακευτικές μελέτες, η ηλικία των ατόμων κυμαινόταν μεταξύ 19 και 79 ετών. Μετά τη χορήγηση της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης, οι υψηλότερες μέσες τιμές έκθεσης βρέθηκαν σε ηλικιωμένα άτομα, αν και υπήρξε μια σχεδόν πλήρης επικάλυψη με μεμονωμένες τιμές που βρέθηκαν σε νεότερα άτομα. Αυτό επιβεβαιώθηκε από τα πληθυσμιακά δεδομένα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης στη φάση 2 και 3. Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αλλά πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες των μεμονωμένων συστατικών σχετικά με τη νεφρική δυσλειτουργία.

Οι AUC και C της σολιφενασίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν ήταν max σημαντικά διαφορετικές από αυτές των υγιών εθελοντών. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min), η έκθεση σε σολιφενασίνη ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι στους ελέγχους, με αυξήσεις στη C της τάξης του 30%, στην AUC πάνω από 100% και στον t πάνω max 1/2 από 60%. Μια στατιστικά σημαντική σχέση παρατηρήθηκε ανάμεσα στην κάθαρση της κρεατινίνης και στην κάθαρση της σολιφενασίνης.

Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση δεν έχει μελετηθεί.

Η φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης έχει συγκριθεί σε 6 ασθενείς με ήπια έως μέτρια (30 ≤CrCl < 70 mL/min/1,73 m2) ή σοβαρή (< 30 mL/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία και σε 6 υγιή άτομα (CrCl > 90 mL/min/1,73 m2). Ενώ μια αλλαγή στη συνολική συγκέντρωση της ταμσουλοζίνης στο πλάσμα παρατηρήθηκε ως αποτέλεσμα της μεταβαλλόμενης δέσμευσης με την α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη,

η συγκέντρωση της μη δεσμευμένης υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης (δραστική), καθώς και η εγγενής κάθαρση, παρέμειναν σχετικά σταθερές. Ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (CrCl < 10 mL/min/1,73 m2) δεν έχουν μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία Το NEFILIN μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αλλά αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της ηλεκτρικής σολιφενασίνης/υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες των μεμονωμένων συστατικών σχετικά με την ηπατική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9), η C δεν max επηρεάστηκε, η AUC αυξήθηκε κατά 60% και ο t διπλασιάστηκε. Η φαρμακοκινητική της ½ σολιφενασίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί.

Η φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης έχει συγκριθεί σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9) και σε 8 υγιείς εθελοντές. Ενώ παρατηρήθηκε μια αλλαγή στη συνολική συγκέντρωση της ταμσουλοζίνης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της μεταβαλλόμενης δέσμευσης με την α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη, η συγκέντρωση της μη δεσμευμένης ταμσουλοζίνης (δραστική) δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με μόνο μια μέτρια (32%) αλλαγή στην εγγενή κάθαρση της μη δεσμευμένης ταμσουλοζίνης. Η ταμσουλοζίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μη-κλινικές μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί με ηλεκτρική σολιφενασίνη/υδροχλωρική ταμσουλοζίνη. Οι δραστικές ουσίες, σολιφενασίνη και ταμσουλοζίνη έχουν αξιολογηθεί εκτενώς ξεχωριστά σε δοκιμές τοξικότητας σε ζώα και τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τις γνωστές φαρμακολογικές δράσεις. Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονιμότητας, εμβρυϊκής ανάπτυξης, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και δεν εγείρουν ανησυχίες για την ενίσχυση ή τη συνέργεια των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν η σολιφενασίνη και η ταμσουλοζίνη χορηγούνται σε συνδυασμό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Στρώμα ταμσουλοζίνης – στρώμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Πολυαιθυλενογλυκόλη, υψηλής μοριακής μάζας Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο (E551)

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Βουτυλυδροξυτολουένιο (E321)

Στρώμα σολιφενασίνης – στρώμα άμεσης αποδέσμευσης Όξινο φωσφορικό ασβέστιο (Ε341)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο (E551)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, χαμηλής υποκατάστασης (Ε463)

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υπρομελλόζη (Ε464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί που περιέχει κυψέλες PA/Aluminium/PVC/Aluminium ή διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης.

Συσκευασίες των 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ή 200 δισκίων (σε κυψέλες).

Συσκευασίες των 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 ή 200 x 1 δισκίων (σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης).

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN AE ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009, Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ. 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: -

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ