NINTEDANIB-TEVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Nintedanib/Teva 100 mg καψάκια, μαλακά Nintedanib/Teva 150 mg καψάκια, μαλακά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Nintedanib/Teva 100 mg καψάκια μαλακά Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει νιντεδανίμπη εσυλική που αντιστοιχεί σε 100 mg νιντεδανίμπη.

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει νιντεδανίμπη εσυλική που αντιστοιχεί σε 150 mg νιντεδανίμπη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Kαψάκιο, μαλακό (καψάκιο).

Nintedanib/Teva 100 mg καψάκιa μαλακά Ροδακινί, αδιαφανές, επίμηκες καψάκιο που περιέχει κίτρινο παχύρρευστο εναιώρημα, τυπωμένο με την ένδειξη «ΝΤ 100» με κόκκινο μελάνι και μήκους περίπου 16 mm.

Nintedanib/Teva 150 mg καψάκιa μαλακά Καφέ, αδιαφανές, επίμηκες καψάκιο που περιέχει κίτρινο παχύρρευστο εναιώρημα, τυπωμένο με την ένδειξη «ΝΤ 150» με μαύρο μελάνι και μήκους περίπου 17 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Nintedanib/Teva ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (IPF).

Το Nintedanib/Teva ενδείκνυται επίσης σε ενήλικες για τη θεραπεία άλλων χρόνιων ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs) με προοδευτικό φαινότυπο (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Nintedanib/Teva ενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 17 ετών για την αντιμετώπιση κλινικά σημαντικών, προοδευτικών ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs) (βλ. παράγραφο 4.2.

και 5.1).

Το Nintedanib/Teva ενδείκνυται σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω για τη θεραπεία διάμεσης πνευμονοπάθειας σχετιζόμενης με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες: Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από ιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση των νόσων για τις οποίες είναι εγκεκριμένο το Nintedanib/Teva.

Παιδιατρικοί ασθενείς: Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο μετά τη συμμετοχή μιας διεπιστημονικής ομάδας (ιατροί, ακτινολόγοι, παθολογοανατόμοι) με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία των ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs).

Δοσολογία

Ενήλικες

• Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF)

• Άλλες χρόνιες ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) με προοδευτικό φαινότυπο

• Διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD)

Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg νιντεδανίμπης δύο φορές την ημέρα που χορηγούνται με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών.

Η δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα συνιστάται για χρήση μόνο σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη δόση των 150 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η χορήγηση θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη προγραμματισμένη ώρα στη συνιστώμενη δόση. Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δε θα πρέπει να πάρει συμπληρωματική δόση. Δε θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας δόσης των 300 mg.

Προσαρμογές της δόσης Επιπρόσθετα με τη συμπτωματική θεραπεία εάν εφαρμόζεται, η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών του Nintedanib/Teva (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8), θα μπορούσε να περιλαμβάνει μείωση της δόσης και προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου η συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει σε επίπεδα που επιτρέπουν τη συνέχιση της θεραπείας. Η θεραπεία με Nintedanib/Teva μπορεί να συνεχιστεί στην πλήρη δόση (150 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς) ή σε μειωμένη δόση (100 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς). Εάν ένας ενήλικας ασθενής δεν ανέχεται 100 mg δύο φορές την ημέρα, η θεραπεία με Nintedanib/Teva θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα.

Εάν η διάρροια, η ναυτία και/ή ο έμετος επιμένουν παρά την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (συμπεριλαμβανομένης αντιεμετικής θεραπείας), ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση (100 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς) ή στην πλήρη δόση (150 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς). Σε περίπτωση εμμένουσας σοβαρής διάρροιας, ναυτίας και/ή εμέτου παρά τη συμπτωματική αγωγή, η θεραπεία με Nintedanib/Teva θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση προσωρινής διακοπής λόγω αύξησης της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) > 3x ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), όταν οι τρανσαμινάσες επιστρέψουν στις αρχικές τιμές, η θεραπεία με Nintedanib/Teva μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση (100 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς), η οποία ακολούθως μπορεί να αυξηθεί στην πλήρη δόση (150 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς) (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).

Για τις κατάλληλες μεθόδους μείωσης της δόσης ως προς τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. Πίνακα 1.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας από 6 έως 17 ετών

• Θεραπεία κλινικά σημαντικών, προοδευτικών ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs)

• Θεραπεία διάμεσης πνευμονοπάθειας σχετιζόμενης με συστηματική σκλήρυνση (SSc‑ILD)

Η ανάπτυξη πρέπει να παρακολουθείται τακτικά και συνιστάται η αξιολόγηση της μεταβολής της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας μέσω ετήσιας απεικόνισης των οστών σε ασθενείς με ανοικτές επιφύσεις. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημεία αναπτυξιακής δυσλειτουργίας ή αλλοιώσεις των επιφυσιακών αυξητικών πλακών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Πρέπει να διενεργείται τακτικά στοματική οδοντιατρική εξέταση τουλάχιστον κάθε 6 μήνες μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη της οδοντοφυΐας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η συνιστώμενη δόση του Nintedanib/Teva για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών προσδιορίζεται βάσει σωματικού βάρους αυτών και χορηγείται δύο φορές την ημέρα, με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών (βλ. Πίνακα 1). Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την διακύμανση του σωματικού βάρους καθώς προχωρά η θεραπεία.

Για δοσολογίες που δεν μπορούν να επιτευχθούν με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, διατίθενται φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν νιντεδανίμπη σε πιο κατάλληλες περιεκτικότητες.

Πίνακας 1: Δόση του Nintedanib/Teva και σύσταση μειωμένης δόσης σε χιλιοστόγραμμα (mg) ανά σωματικό βάρος σε χιλιόγραμμα (kg) για παιδιατρικού ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης εκ των προτέρων σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών μπορεί να είναι πιθανότερο να χρειαστούν μείωση της δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική της νιντεδανίμπης δεν έχουν μελετηθεί σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A), η συνιστώμενη δόση του Nintedanib/Teva είναι 100 mg δύο φορές την ημέρα, χορηγούμενα σε μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A), συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης (βλ. Πίνακα 1). Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της θεραπείας για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης δεν έχουν μελετηθεί σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child Pugh B και C. Η θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με μέτρια (Child Pugh B) και σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία με Nintedanib/Teva, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών. Συνεπώς, η αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας κάτω των 6 ετών με τη νιντεδανίμπη δεν συνιστάται. Η νιντεδανίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βάρος κάτω των 13,5 kg και, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Το Nintedanib/Teva προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται με τροφή, να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δε θα πρέπει να μασώνται.

Το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται ή να συνθλίβεται(βλ. παράγραφο 6.6).

Τα καψάκια Nintedanib/Teva μπορούν να λαμβάνονται με μία μικρή ποσότητα (ένα κουταλάκι του γλυκού) μαλακής τροφής κρύας ή σε θερμοκρασία δωματίου, όπως πουρέ μήλου ή κρέμα σοκολάτας, και πρέπει να καταπίνονται αμάσητα αμέσως, για να διασφαλιστεί ότι το καψάκιο θα παραμείνει άθικτο.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γαστρεντερικές διαταραχές Διάρροια Στις κλινικές μελέτες, η διάρροια ήταν η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια από το γαστρεντερικό (βλ. παράγραφο 4.8). Στους περισσότερους ασθενείς, η ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και εμφανίστηκε εντός των πρώτων 3 μηνών θεραπείας.

Σοβαρές περιπτώσεις διάρροιας που οδήγησαν σε αφυδάτωση και διαταραχές των ηλεκτρολυτών έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Με τα πρώτα κλινικά σημεία, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με επαρκή ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φάρμακα, π.χ. λοπεραμίδη, και ενδέχεται να χρειαστούν μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία με Nintedanib/Teva μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση ή στην πλήρη δόση (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης). Σε περίπτωση εμμένουσας σοβαρής διάρροιας παρά τη συμπτωματική αγωγή, η θεραπεία με Nintedanib/Teva θα πρέπει να διακόπτεται.

Ναυτία και έμετος Η ναυτία και ο έμετος ήταν συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό (βλ.

παράγραφο 4.8). Στους περισσότερους ασθενείς με ναυτία και έμετο, το επεισόδιο ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Στις κλινικές μελέτες, η ναυτία οδήγησε σε μόνιμη διακοπή του Nintedanib/Teva σε έως και 2,1% των ασθενών και ο έμετος οδήγησε σε μόνιμη διακοπή του Nintedanib/Teva σε έως και 1,4% των ασθενών.

Εάν τα συμπτώματα επιμένουν παρά την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (συμπεριλαμβανομένης της αντιεμετικής θεραπείας), ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση ή στην πλήρη δόση (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης). Σε περίπτωση σοβαρών συμπτωμάτων που επιμένουν, η θεραπεία με το Nintedanib/Teva θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα.

Ηπατική λειτουργία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (Child Pugh B) ή σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με το Nintedanib/Teva δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Βάσει της αυξημένης έκθεσης, ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να αυξηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A). Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A)

θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με μειωμένη δόση Nintedanib/Teva (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Περιπτώσεις φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης έχουν παρατηρηθεί με τη θεραπεία με νιντεδανίμπη, συμπεριλαμβανομένης βαριάς ηπατικής βλάβης με θανατηφόρο έκβαση. Η πλειοψηφία των ηπατικών συμβάντων εμφανίζονται εντός των τριών πρώτων μηνών θεραπείας. Συνεπώς, τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών και χολερυθρίνης θα πρέπει να διερευνούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με το Nintedanib/Teva. Οι ασθενείς θα πρέπει στη συνέχεια να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια των επόμενων δύο μηνών θεραπείας και περιοδικά εφεξής, π.χ. σε κάθε επίσκεψη του ασθενούς ή όπως ενδείκνυται κλινικά.

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST, αλκαλική φωσφατάση του αίματος (ALKP), γάμμα γλουταμινική τρανσφεράση (GGT), βλ. παράγραφο 4.8) και της χολερυθρίνης ήταν αναστρέψιμες με τη μείωση της δόσης ή την προσωρινή διακοπή. Εάν παρατηρηθεί αύξηση των τρανσαμινασών (AST ή ALT) > 3x ULN, συνιστάται μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Nintedanib/Teva και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Όταν οι τρανσαμινάσες επιστρέψουν στις αρχικές τιμές, η θεραπεία με Nintedanib/Teva μπορεί να συνεχιστεί στην πλήρη δόση ή να ξεκινήσει εκ νέου σε μειωμένη δόση, που μπορεί ακολούθως να αυξηθεί στην πλήρη δόση (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης). Εάν οποιαδήποτε αύξηση στις ηπατικές δοκιμασίες σχετίζεται με κλινικά σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης, π.χ. ίκτερο, η θεραπεία με Nintedanib/Teva θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα. Θα πρέπει να διερευνώνται εναλλακτικές αιτίες αύξησης των ηπατικών ενζύμων.

Οι ενήλικες ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (< 65 kg), οι ασθενείς της Ασιατικής φυλής και οι γυναίκες έχουν υψηλότερο κίνδυνο αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων. Η έκθεση στη νιντεδανίμπη αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία του ασθενούς, το οποίο ενδέχεται επίσης να οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Νεφρική λειτουργία Περιστατικά νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με τη χρήση νιντεδανίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιντεδανίμπη, με ιδιαίτερη προσοχή σε εκείνους τους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία/ανεπάρκεια. Σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, θα πρέπει να εξετάζονται προσαρμογές της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης).

Αιμορραγία Η αναστολή του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR) μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Οι ασθενείς με γνωστό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με κληρονομική προδιάθεση για αιμορραγία ή των ασθενών που ελάμβαναν πλήρη δόση αντιπηκτικής αγωγής, δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες. Μη σοβαρά και σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα, ορισμένα εκ των οποίων ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία στην αγορά (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που είτε λάμβαναν αντιπηκτική θεραπεία ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αιμορραγία είτε όχι). Ως εκ τούτου, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με Nintedanib/Teva μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα Οι ασθενείς με ιστορικό πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου είχαν αποκλεισθεί από τις κλινικές μελέτες. Στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς, αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν όχι συχνά (νιντεδανίμπη 2,5% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,7% για την INPULSIS, νιντεδανίμπη 0,9% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,9% για την INBUILD, νιντεδανίμπη 0,7% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,7% για τη SENSCIS). Στις μελέτες INPULSIS, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών εμφάνισε έμφραγμα μυοκαρδίου στην ομάδα της νιντεδανίμπης (1,6%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,5%), ενώ τα ανεπιθύμητα

συμβάντα που σχετίζονταν με ισχαιμική καρδιακή νόσο ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων της νιντεδανίμπης και του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη INBUILD, έμφραγμα μυοκαρδίου παρατηρήθηκε σε χαμηλή συχνότητα: νιντεδανίμπη 0,9% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,9%. Στη μελέτη SENSCIS, έμφραγμα μυοκαρδίου παρατηρήθηκε σε χαμηλή συχνότητα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,7%) και δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα της νιντεδανίμπης.

Κατά τη θεραπεία ασθενών με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, συμπεριλαμβανομένης γνωστής στεφανιαίας νόσου, απαιτείται προσοχή. Σε ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα οξείας ισχαιμίας του μυοκαρδίου, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Nintedanib/Teva σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Φλεβική θρομβοεμβολή Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς υπό θεραπεία με νιντεδανίμπη. Λόγω του μηχανισμού δράσης της νιντεδανίμπης, οι ασθενείς θα μπορούσαν να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων.

Διατρήσεις του γαστρεντερικού και ισχαιμική κολίτιδα Στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς, η συχνότητα των ασθενών με διάτρηση ήταν έως και 0,3% και στις δύο ομάδες θεραπείας. Λόγω του μηχανισμού δράσης της νιντεδανίμπης, οι ασθενείς θα μπορούσαν να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού. Περιστατικά διάτρησης του γαστρεντερικού και περιστατικά ισχαιμικής κολίτιδας, ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με προηγούμενη χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα, προηγούμενο ιστορικό πεπτικού έλκους, εκκολπωματική νόσο ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή ή ΜΣΑΦ. Η θεραπεία με Nintedanib/Teva θα πρέπει να ξεκινά τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά από επέμβαση στην κοιλιακή χώρα. Σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού ή ισχαιμική κολίτιδα, η θεραπεία με Nintedanib/Teva θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα. Κατ' εξαίρεση, το Nintedanib/Teva μπορεί να συνεχιστεί μετά την πλήρη υποχώρηση της ισχαιμικής κολίτιδας και προσεκτική αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς και άλλων παραγόντων κινδύνου.

Πρωτεϊνουρία νεφρωσικού τύπου και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Πολύ λίγες περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού τύπου με ή χωρίς έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα ιστολογικά ευρήματα σε μεμονωμένες περιπτώσεις ήταν συμβατά με σπειραματική μικροαγγειοπάθεια με ή χωρίς νεφρικούς θρόμβους. Υποστροφή των συμπτωμάτων έχει παρατηρηθεί μετά τη διακοπή της νιντεδανίμπης, με υπολειμματική πρωτεϊνουρία σε ορισμένες περιπτώσεις. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα νεφρωσικού συνδρόμου.

Οι αναστολείς της οδού VEGF έχουν συσχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA), συμπεριλαμβανομένων πολύ λίγων αναφορών περιπτώσεων για τη νιντεδανίμπη. Εάν εμφανιστούν εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα σχετιζόμενα με TMA σε ασθενή που λαμβάνει νιντεδανίμπη, η θεραπεία με νιντεδανίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να ολοκληρωθεί διεξοδική αξιολόγηση για TMA.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Ορισμένες περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Το PRES είναι μία νευρολογική διαταραχή (η οποία επιβεβαιώνεται με απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού) που μπορεί να εκδηλωθεί με κεφαλαλγία, υπέρταση, διαταραχές της όρασης, επιληπτική κρίση, λήθαργο, σύγχυση και άλλα oφθαλμολογικά και νευρολογικά συμπτώματα, και μπορεί να είναι θανατηφόρος. Το PRES έχει αναφερθεί με άλλους αναστολείς του VEGF.

Εάν πιθανολογείται PRES, η θεραπεία με νιντεδανίμπη πρέπει να διακοπεί. Η επανέναρξη της θεραπείας με τη νιντεδανίμπη σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως παρουσιάσει PRES δεν είναι γνωστή και πρέπει να επαφίεται στη σύσταση του ιατρού.

Υπέρταση Η χορήγηση του Nintedanib/Teva μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετριέται περιοδικά και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πνευμονική υπέρταση Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της νιντεδανίμπης σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση είναι περιορισμένα.

Ασθενείς με σημαντικού βαθμού πνευμονική υπέρταση (καρδιακό δείκτη ≤ 2 L/min/m² ή παρεντερική εποπροστενόλη/τρεπροστινίλη ή σοβαρή δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια) είχαν αποκλεισθεί από τις μελέτες INBUILD και SENSCIS.

Το Nintedanib/Teva δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική υπέρταση.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια πνευμονική υπέρταση συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση.

Επιπλοκή επούλωσης τραύματος Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα διαταραχής της επούλωσης τραύματος στις κλινικές μελέτες.

Με βάση το μηχανισμό δράσης, η νιντεδανίμπη ενδέχεται να επηρεάσει την επούλωση τραύματος.

Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές μελέτες για την επίδραση της νιντεδανίμπης στην επούλωση τραύματος. Η θεραπεία με το Nintedanib/Teva θα πρέπει επομένως να ξεκινά μόνο ή - στην περίπτωση περιεγχειρητικής διακοπής - να συνεχίζεται στη βάση της κλινικής εκτίμησης της ικανοποιητικής επούλωσης του τραύματος.

Συγχορήγηση με πιρφενιδόνη Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση νιντεδανίμπης με πιρφενιδόνη διερευνήθηκε σε ασθενείς με IPF. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, δεν υπάρχουν ενδείξεις σημαντικής φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης ως προς τη φαρμακοκινητική μεταξύ της νιντεδανίμπης και της πιρφενιδόνης όταν χορηγούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 5.2). Δεδομένης της ομοιότητας στο προφίλ ασφάλειας και για τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα, μπορεί να αναμένονται αθροιστικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών και ηπατικών ανεπιθύμητων συμβάντων. Η σχέση οφέλους-κινδύνου της ταυτόχρονης θεραπείας με πιρφενιδόνη δεν έχει τεκμηριωθεί.

Επίδραση στο διάστημα QT Δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT για τη νιντεδανίμπη στο πρόγραμμα κλινικής δοκιμής (βλ. παράγραφο 5.1). Επειδή μερικοί άλλοι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης είναι γνωστό ότι ασκούν επίδραση στο QT, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της νιντεδανίμπης σε ασθενείς που ενδέχεται να εμφανίσουν παράταση του QTc.

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της νιντεδανίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς περιορίζονται σε ένα μικρό υποσύνολο ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτό το υποσύνολο δεν καλύπτει όλες τις αιτιολογίες που σχετίζονται με την προοδευτική ινωτική διάμεση πνευμονοπάθεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Υπάρχει μεγαλύτερη αβεβαιότητα όσον αφορά τον βαθμό του θεραπευτικού οφέλους στους παιδιατρικούς ασθενείς απ' ό,τι στους ενήλικες.

Oι παραπάνω προφυλάξεις για τους ενήλικες ασθενείς πρέπει επίσης να ακολουθούνται και για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Για τις κατάλληλες μεθόδους μείωσης της δόσης στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. Πίνακα 1.

Οι ιδιαιτερότητες για τον παιδιατρικό πληθυσμό περιγράφονται λεπτομερώς παρακάτω:

Ανάπτυξη και αύξηση των οστών

Αναστρέψιμες αλλοιώσεις της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας παρατηρήθηκαν στις προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3). Στην παιδιατρική κλινική δοκιμή, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στον ρυθμό ανάπτυξης κατά τη διάρκεια λήψης της νιντεδανίμπης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Η ανάπτυξη πρέπει να παρακολουθείται τακτικά και συνιστάται η αξιολόγηση της μεταβολής της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας μέσω ετήσιας απεικόνισης των οστών σε ασθενείς με ανοικτές επιφύσεις. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημεία αναπτυξιακής δυσλειτουργίας ή αλλοιώσεις των επιφυσιακών αυξητικών πλακών.

Διαταραχές της ανάπτυξης των δοντιών Διαταραχές της ανάπτυξης των δοντιών παρατηρήθηκαν στις προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3). Στην παιδιατρική κλινική δοκιμή, ο κίνδυνος διαταραχών της ανάπτυξης των δοντιών δεν επιβεβαιώθηκε.

Ως προληπτικό μέτρο, πρέπει να διενεργείται τακτικά στοματική οδοντιατρική εξέταση τουλάχιστον κάθε 6 μήνες μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη της οδοντοφυΐας.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Η νιντεδανίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση με τον ισχυρό αναστολέα της P-gp κετοκοναζόλη αύξησε την έκθεση στη νιντεδανίμπη κατά 1,61 φορές με βάση την AUC και 1,83 φορές με βάση τη C σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων. Σε max μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων με τον ισχυρό επαγωγέα της P-gp ριφαμπικίνη, η έκθεση στη νιντεδανίμπη μειώθηκε κατά 50,3% με βάση την AUC και κατά 60,3% με βάση τη C max κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο της νιντεδανίμπης. Σε συγχορήγηση με το Nintedanib/Teva, οι ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη ή κυκλοσπορίνη) ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στη νιντεδανίμπη. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανοχή στη νιντεδανίμπη. Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με τη νιντεδανίμπη (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και υπερικό) ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση στη νιντεδανίμπη. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού ταυτόχρονου φαρμακευτικού προϊόντος με καμία ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής της P-gp.

Ένζυμα κυτοχρώματος (CYP)

Μόνο ένας μικρός βαθμός της βιομετατροπής της νιντεδανίμπης αποτελείται από οδούς CYP. Η νιντεδανίμπη και οι μεταβολίτες της, το τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202 και το γλυκουρονίδιο αυτού BIBF 1202 γλυκουρονίδιο, δεν ανέστειλαν ούτε προκάλεσαν επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2). Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με τη νιντεδανίμπη στη βάση του μεταβολισμού CYP θεωρείται επομένως μικρή.

Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η συγχορήγηση της νιντεδανίμπης με από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική των από στόματος ορμονικών αντισυλληπτικών σε σχετικό βαθμό (βλ.παράγραφο 5.2).

Η συγχορήγηση της νιντεδανίμπης με μποσεντάνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της νιντεδανίμπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα / Αντισύλληψη

Η νιντεδανίμπη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες με ικανότητα αναπαραγωγής που λαμβάνουν θεραπεία με το Nintedanib/Teva να αποφεύγουν την κύηση κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας και να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη, τη διάρκεια και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Nintedanib/Teva. Η νιντεδανίμπη δεν επηρεάζει σχετικά την έκθεση πλάσματος της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης (βλ.

παράγραφο 5.2). Η αποτελεσματικότητα των από στόματος ορμονικών αντισυλληπτικών ενδέχεται να μειωθεί από τον έμετο ή/και τη διάρροια ή άλλες καταστάσεις όπου μπορεί να επηρεαστεί η απορρόφηση. Θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες που παίρνουν από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά οι οποίες παρουσιάζουν αυτές τις καταστάσεις, να χρησιμοποιούν ένα εναλλακτικό αντισυλληπτικό μέτρο υψηλής αποτελεσματικότητας.

Κύηση Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της νιντεδανίμπης σε έγκυες γυναίκες, αλλά προκλινικές μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα αυτής της δραστικής ουσίας (βλ.

παράγραφο 5.3). Επειδή η νιντεδανίμπη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και στον άνθρωπο, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3), ενώ πριν από τη θεραπεία με Nintedanib/Teva, καθώς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να γίνονται τεστ κυήσεως κατά περίπτωση.

Θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες ασθενείς να ενημερώνουν τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό τους εάν μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nintedanib/Teva.

Εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει Nintedanib/Teva, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της νιντεδανίμπης και των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα.

Οι προκλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι μικρές ποσότητες της νιντεδανίμπης και των μεταβολιτών του (≤ 0,5% της χορηγούμενης δόσης) απεκκρίθηκαν στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Γονιμότητα Σύμφωνα με προκλινικές έρευνες δεν υπάρχουν στοιχεία διαταραχής της ανδρικής γονιμότητας (βλ.

παράγραφο 5.3). Από μελέτες υποχρόνιας και χρόνιας τοξικότητας, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η γυναικεία γονιμότητα σε αρουραίους διαταράσσεται σε επίπεδο συστηματικής έκθεσης συγκρίσιμο με εκείνο της μέγιστης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο (MRHD) των 150 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Nintedanib/Teva έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων κατά τη θεραπεία με τη νιντεδανίμπη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Στις κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη χρήση της νιντεδανίμπης περιελάμβαναν διάρροια, ναυτία και έμετο, κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, μείωση του βάρους και αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων.

Για τη διαχείριση επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παράγραφο 4.4.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο Πίνακας 2 παρέχει μια σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ADRs) ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατηγορία συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου ανά κατηγορία συχνότητας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Διάρροια Στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1), η διάρροια ήταν το συχνότερα αναφερόμενο συμβάν από το γαστρεντερικό που αναφέρθηκε. Στους περισσότερους ασθενείς, το συμβάν ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Πάνω από τα δύο τρίτα των ασθενών που εμφάνισαν διάρροια ανέφεραν την πρώτη εκδήλωση αυτής ήδη κατά τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας. Στους περισσότερους ασθενείς, τα συμβάντα αντιμετωπίστηκαν με αντιδιαρροϊκή αγωγή, μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Μια επισκόπηση των συμβάντων διάρροιας που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες παρατίθεται στον Πίνακα 3:

Πίνακας 3: Διάρροια στις κλινικές μελέτες σε διάστημα 52 εβδομάδων

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Στις μελέτες INPULSIS, αύξηση των ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.4) αναφέρθηκε σε 13,6% έναντι 2,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με νιντεδανίμπη και εικονικό φάρμακο,

αντίστοιχα. Στη μελέτη INBUILD, αύξηση των ηπατικών ενζύμων αναφέρθηκε σε 22,6% έναντι 5,7% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με νιντεδανίμπη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στη μελέτη SENSCIS, αύξηση των ηπατικών ενζύμων αναφέρθηκε σε 13,2% έναντι 3,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με νιντεδανίμπη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων ήταν αναστρέψιμες και δεν σχετίζονταν με κλινική εκδήλωση ηπατικής νόσου.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με ειδικούς πληθυσμούς, συνιστώμενα μέτρα και προσαρμογή της δοσολογίας σε περίπτωση διάρροιας και αύξησης των ηπατικών ενζύμων, ανατρέξατε επιπρόσθετα στις παραγράφους 4.4 και 4.2, αντίστοιχα.

Αιμορραγία Στις κλινικές μελέτες, η συχνότητα των ασθενών που εμφάνισαν αιμορραγία ήταν ελαφρώς υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη ή συγκρίσιμη μεταξύ των σκελών θεραπείας (νιντεδανίμπη 10,3% έναντι εικονικού φαρμάκου 7,8% για την INPULSIS, νιντεδανίμπη 11,1% έναντι εικονικού φαρμάκου 12,7% για την INBUILD, νιντεδανίμπη 11,1% έναντι εικονικού φαρμάκου 8,3% για τη SENSCIS). Η μη σοβαρή επίσταξη αντιπροσώπευε το πιο συχνά αναφερόμενο αιμορραγικό συμβάν. Σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα εμφανίστηκαν σε χαμηλή συχνότητα στις 2 ομάδες θεραπείας (νιντεδανίμπη 1,3% έναντι εικονικού φαρμάκου 1,4% για την INPULSIS, νιντεδανίμπη 0,9% έναντι εικονικού φαρμάκου 1,5% για την INBUILD, νιντεδανίμπη 1,4% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,7% για τη SENSCIS).

Τα αιμορραγικά συμβάντα μετά την κυκλοφορία στην αγορά συμπεριλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τo γαστρεντερικό, αναπνευστικό και κεντρικό νευρικό σύστημα, με συχνότερο το γαστρεντερικό (βλ.

παράγραφο 4.4).

Πρωτεϊνουρία Στις κλινικές μελέτες, η συχνότητα των ασθενών οι οποίοι εμφάνισαν πρωτεϊνουρία ήταν χαμηλή και συγκρίσιμη μεταξύ των σκελών θεραπείας (νιντεδανίμπη 0,8% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,5% για την INPULSIS, νιντεδανίμπη 1,5% έναντι εικονικού φαρμάκου 1,8% για την INBUILD, νιντεδανίμπη 1,0% έναντι εικονικού φαρμάκου 0,0% για τη SENSCIS). Δεν αναφέρθηκε νεφρωσικό σύνδρομο στις κλινικές δοκιμές. Πολύ λίγες περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού τύπου με ή χωρίς έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα ιστολογικά ευρήματα σε μεμονωμένες περιπτώσεις ήταν συμβατά με σπειραματική μικροαγγειοπάθεια με ή χωρίς νεφρικούς θρόμβους. Υποστροφή των συμπτωμάτων έχει παρατηρηθεί μετά τη διακοπή της νιντεδανίμπης, με υπολειμματική πρωτεϊνουρία σε ορισμένες περιπτώσεις. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα νεφρωσικού συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας για τη νιντεδανίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Συνολικά 39 ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών έλαβαν θεραπεία σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων, ακολουθούμενη από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με νιντεδανίμπη ποικίλης διάρκειας (βλ. παράγραφο 5.1). Σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρείται σε ενήλικες ασθενείς με IPF, άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο και SSc-ILD, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη νιντεδανίμπη κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου ήταν διάρροια (38,5%), έμετος (26,9%), ναυτία (19,2%), κοιλιακό άλγος (19,2%) και κεφαλαλγία (11,5%).

Οι διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων που αναφέρθηκαν με τη νιντεδανίμπη κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου ήταν ηπατική βλάβη (3,8%) και αυξημένες τιμές δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (3,8%). Λόγω περιορισμένων δεδομένων, δεν είναι βέβαιο εάν ο κίνδυνος για φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη είναι παρόμοιος στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4).

Με βάση τα προκλινικά ευρήματα, η ανάπτυξη των οστών, η αύξηση και η ανάπτυξη των δοντιών παρακολουθήθηκαν ως πιθανοί κίνδυνοι στην παιδιατρική κλινική δοκιμή (βλ. παράγραφο 4.2, 4.4 και 5.3).

Το ποσοστό ασθενών με παθολογικά ευρήματα της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας που εμφανίστηκαν

κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το οποίο ήταν παρόμοιο στις ομάδες θεραπείας κατά την εβδομάδα 24 (7,7% και στις δύο ομάδες θεραπείας). Έως την εβδομάδα 52, το ποσοστό των ασθενών με παθολογικά ευρήματα ήταν νιντεδανίμπη/νιντεδανίμπη: 11,5% και εικονικό φάρμακο/νιντεδανίμπη:

15,4%.

Το ποσοστό ασθενών με παθολογικά ευρήματα οδοντιατρικής εξέτασης ή απεικόνισης που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το οποίο ήταν 46,2% στην ομάδα της νιντεδανίμπης και 38,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έως την εβδομάδα 24. Έως την εβδομάδα 52, το ποσοστό των ασθενών με παθολογικά ευρήματα ήταν νιντεδανίμπη/νιντεδανίμπη: 50,0% και εικονικό φάρμακο/νιντεδανίμπη: 46,2%.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς. Υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με τον πιθανό αντίκτυπο στην ανάπτυξη, την ανάπτυξη των δοντιών, την εφηβεία και τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο ή θεραπεία για την υπερδοσολογία από νιντεδανίμπη. Δύο ασθενείς στο ογκολογικό πρόγραμμα έλαβαν υπερδοσολογία με ένα μέγιστο 600 mg δύο φορές την ημέρα έως και οχτώ ημέρες. Οι παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της νιντεδανίμπης, δηλ. αυξημένα ηπατικά ένζυμα και συμπτώματα από το γαστρεντερικό.

Αμφότεροι οι ασθενείς ανάρρωσαν από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις δοκιμές INPULSIS, ένας ασθενής εκτέθηκε κατά λάθος σε μια δόση 600 mg ημερησίως για ένα σύνολο 21 ημερών. Ένα μη σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν (ρινοφαρυγγίτιδα) εμφανίστηκε και επιλύθηκε κατά το διάστημα της χορήγησης λανθασμένης δόσης, χωρίς εκδήλωση άλλων αναφερόμενων συμβάντων. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και γενικά υποστηρικτικά μέτρα να ξεκινούν όπως χρειάζεται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής

κινάσης, κωδικός ATC: L01EX09 Μηχανισμός δράσης Η νιντεδανίμπη είναι ένα μικρό μόριο, αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR) α και ß, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR) 1-3 και των VEGFR 1-3. Επιπρόσθετα, η νιντεδανίμπη αναστέλλει τις κινάσες Lck (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης ειδική για τα λεμφοκύτταρα), Lyn (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης lyn), Src (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης πρωτο-ογκογονιδίου src) και CSF1R (υποδοχέας παράγοντα της διέγερσης αποικιών 1). Η νιντεδανίμπη δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP)

αυτών των κινασών και εμποδίζει τις ακολουθίες ενδοκυτταρικής μεταφοράς σημάτων, οι οποίες έχει καταδειχθεί ότι συμμετέχουν στην παθογένεση της αναδιαμόρφωσης του ινωτικού ιστού στις διάμεσες πνευμονοπάθειες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στις in vitro μελέτες με χρήση ανθρώπινων κυττάρων, η νιντεδανίμπη έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει διαδικασίες που θεωρούνται ότι συμμετέχουν στην εκκίνηση της παθογένεσης της ίνωσης, στην απελευθέρωση προ-ινωτικών διαμεσολαβητών από μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος και πόλωση των μακροφάγων σε εναλλακτικά ενεργοποιημένα μακροφάγα. Η νιντεδανίμπη έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει θεμελιώδεις διεργασίες στην ίνωση οργάνων, στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ινοβλαστών και στη μετατροπή στον ενεργό φαινότυπο των μυοϊνοβλαστών, καθώς και στην έκκριση της εξωκυττάριας ουσίας. Σε μελέτες σε ζώα σε πολλαπλά μοντέλα IPF, SSc/SSc-ILD, ILD σχετιζόμενης με ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) και ίνωσης άλλων οργάνων, η νιντεδανίμπη έχει δείξει αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικές δράσεις στον πνεύμονα, στο δέρμα, στην καρδιά, στον νεφρό και στο ήπαρ. Η νιντεδανίμπη άσκησε επίσης αγγειακή δράση. Μείωσε την απόπτωση των δερματικών μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και εξασθένισε την πνευμονική αγγειακή αναδιαμόρφωση μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, το πάχος των πνευμονικών αγγειακών τοιχωμάτων και το ποσοστό των αποφραγμένων πνευμονικών αγγείων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF)

Η κλινική αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με IPF σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης III με πανομοιότυπο σχεδιασμό (INPULSIS-1 (1199.32) και INPULSIS-2 (1199.34)). Οι ασθενείς με αρχική τιμή FVC < 50% της προβλεπόμενης ή με διαχυτική ικανότητα μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO με διόρθωση ως προς την αιμοσφαιρίνη) < 30 % της προβλεπόμενης στην αρχική κατάσταση αποκλείστηκαν από τις δοκιμές. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:2 σε θεραπεία με νιντεδανίμπη 150 mg ή εικονικό φάρμακο δύο φορές την ημέρα για 52 εβδομάδες.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FVC).

Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του Saint George (SGRQ) σε 52 εβδομάδες και ο χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της IPF.

Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (σε ml) ήταν σημαντικά μειωμένος σε ασθενείς που λάμβαναν νιντεδανίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν σταθερό σε αμφότερες τις δοκιμές. Βλ. Πίνακα 4 για μεμονωμένα και συγκεντρωτικά αποτελέσματα της μελέτης.

Πίνακας 4: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (mL) στις μελέτες INPULSIS-1, INPULSIS-2

και στα συγκεντρωτικά δεδομένα τους- ομάδα που έλαβε θεραπεία

1 Υπολογιζόμενη με βάση ένα μοντέλο τυχαίου συντελεστή παλινδρόμησης (random coefficient regression model).

CI: διάστημα εμπιστοσύνης Σε μία ανάλυση ευαισθησίας με την παραδοχή ότι σε ασθενείς με απουσία δεδομένων την εβδομάδα 52 η έκπτωση της FVC μετά την τελευταία παρατηρηθείσα τιμή θα ήταν η ίδια με όλων των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η προσαρμοσθείσα διαφορά στον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης μεταξύ της νιντεδανίμπης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 113,9 mL/έτος (95% CI 69,2, 158,5)

στην INPULSIS-1 και 83,3 mL/έτος (95% CI 37,6, 129,0) στην INPULSIS-2.

Βλέπε Εικόνα 1 για την πορεία της μεταβολής από την αρχική τιμή κατά τη διάρκεια του χρόνου σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας, με βάση τη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών INPULSIS-1 και INPULSIS-2.

Εικόνα 1: Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (mL) κατά τη διάρκεια του χρόνου, μελέτες INPULSIS-1 και INPULSIS-2 συγκεντρωτικά

Ανάλυση ασθενών που ανταποκρίθηκαν όσον αφορά στην FVC Σε αμφότερες τις δοκιμές INPULSIS, το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν όσον αφορά στην FVC, που ορίζονται ως οι ασθενείς με απόλυτη έκπτωση στην προβλεπόμενη FVC % όχι μεγαλύτερη από 5% (ένας ουδός ενδεικτικός του αυξανόμενου κινδύνου θνησιμότητας στην IPF), ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε αναλύσεις με χρήση ενός συντηρητικού ουδού 10%.

Βλέπε Πίνακα 5 για μεμονωμένα και συγκεντρωτικά αποτελέσματα της μελέτης.

Πίνακας 5: Ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν όσον αφορά στην FVC σε 52 εβδομάδες στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

1 Ανταποκρινόμενοι ασθενείς είναι εκείνοι χωρίς απόλυτη έκπτωση μεγαλύτερη από 5% ή 10% στην προβλεπόμενη FVC %, ανάλογα με τον ουδό και με μια αξιολόγηση της FVC σε 52 εβδομάδες.

2 Με βάση μια λογιστική παλινδρόμηση.

Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (≥ 10% απόλυτη έκπτωση της προβλεπόμενης FVC % ή θάνατος)

Σε αμφότερες τις δοκιμές INPULSIS, ο κίνδυνος εξέλιξης ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένος για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,60, δείχνοντας μία μείωση κατά 40% στον κίνδυνο εξέλιξης για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 6: Συχνότητα των ασθενών με ≥ 10% απόλυτη έκπτωση στην προβλεπόμενη FVC % ή το θάνατο σε 52 εβδομάδες και του χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

1 Με βάση τα δεδομένα που συλλέχτηκαν σε έως και 372 ημέρες (52 εβδομάδες + περιθώριο 7 ημερών).

2 Με βάση ένα τεστ λογαριθμικής κατάταξης (Log-rank test).

3 Με βάση ένα μοντέλο παλινδρόμησης του Cox.

Μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία SGRQ την εβδομάδα 52 Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών INPULSIS, οι αρχικές βαθμολογίες SGRQ ήταν 39,51 στην ομάδα της νιντεδανίμπης και 39,58 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η υπολογιζόμενη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52 στη συνολική βαθμολογία SGRQ ήταν μικρότερη στην ομάδα της νιντεδανίμπης (3,53) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (4,96), με μία διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23, p=0,0923).

Συνολικά, η επίδραση της νιντεδανίμπης στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετριέται με τη συνολική βαθμολογία SGRQ, είναι μέτρια, υποδηλώνοντας μικρότερη επιδείνωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της IPF Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών INPULSIS, ένας αριθμητικά χαμηλότερος κίνδυνος για την πρώτη οξεία παρόξυνση παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν νιντεδανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Βλέπε Πίνακα 7 για μεμονωμένα και συγκεντρωτικά αποτελέσματα της μελέτης.

Πίνακας 7: Ανάλυση της συχνότητας των ασθενών με οξείες παροξύνσεις της IPF σε 52 εβδομάδες και του χρόνου έως την πρώτη παρόξυνση με βάση τα αναφερόμενα από τον ερευνητή συμβάντα στις μελέτες INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

1 Με βάση τα δεδομένα που συλλέχτηκαν σε έως και 372 ημέρες (52 εβδομάδες + περιθώριο 7 ημερών).

2 Με βάση ένα τεστ λογαριθμικής κατάταξης (Log-rank test).

3 Με βάση ένα μοντέλο παλινδρόμησης του Cox.

Σε μία προκαθορισμένη ανάλυση ευαισθησίας, η συχνότητα των ασθενών με τουλάχιστον 1 επιβεβαιωμένη παρόξυνση που εμφανίστηκε εντός 52 εβδομάδων ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της νιντεδανίμπης (1,9% των ασθενών) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (5,7% των ασθενών). Η ανάλυση του χρόνου έως την εμφάνιση συμβάντος (time to event analysis) των επιβεβαιωμένων παροξύνσεων με τη χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων έδειξε αναλογία κινδύνου (HR) 0,32 (95% CI 0,16, 0,65, p=0,0010).

Στην προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης στις μελέτες INPULSIS, η συνολική θνησιμότητα σε 52 εβδομάδες ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της νιντεδανίμπης (5,5%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (7,8%). Η ανάλυση του χρόνου έως το θάνατο κατέληξε σε μία αναλογία κινδύνου (HR) 0,70 (95% CI 0,43, 1,12, p=0,1399). Τα αποτελέσματα όλων των τελικών σημείων επιβίωσης (όπως η θνησιμότητα υπό θεραπεία και η θνησιμότητα από το αναπνευστικό) έδειξαν μία σταθερή αριθμητική διαφορά, ευνοϊκή για τη νιντεδανίμπη.

Πίνακας 8: Θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε 52 εβδομάδες στις μελέτες INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

1 Με βάση τα δεδομένα που συλλέχτηκαν σε έως και 372 ημέρες (52 εβδομάδες + περιθώριο 7 ημερών).

2 Με βάση ένα τεστ λογαριθμικής κατάταξης (Log-rank test).

3 Με βάση ένα μοντέλο παλινδρόμησης του Cox.

Μακροχρόνια θεραπεία με νιντεδανίμπη σε ασθενείς με IPF (INPULSIS-ON)

Μια ανοικτής επισήμανσης δοκιμή επέκτασης της νιντεδανίμπης συμπεριέλαβε 734 ασθενείς με IPF.

Ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας 52 εβδομάδων σε μια δοκιμή INPULSIS έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη ανοικτής επισήμανσης στη δοκιμή επέκτασης INPULSIS-ON. Ο διάμεσος χρόνος έκθεσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη και στις δύο δοκιμές

INPULSIS και INPULSIS-ON ήταν 44,7 μήνες (εύρος 11,9 – 68,3). Τα διερευνητικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης της FVC σε διάστημα 192 εβδομάδων, ο οποίος ήταν −135,1 (5,8) ml/έτος σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και ήταν σύμφωνος με τον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης της FVC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη στις δοκιμές INPULSIS φάσης III (−113,6 ml ανά έτος). Το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων του νιντεδανίμπη στην INPULSIS-ON ήταν σύμφωνο με εκείνο στις δοκιμές INPULSIS φάσης III.

Ασθενείς με IPF με προχωρημένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (INSTAGE)

Η INSTAGE ήταν μια πολυκεντρική, πολυεθνική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων κλινική δοκιμή σε ασθενείς με IPF με προχωρημένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (DLCO ≤ 35% της προβλεπόμενης) για 24 εβδομάδες. 136 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη ως μονοθεραπεία. Το αποτέλεσμα του κύριου τελικού σημείου έδειξε μείωση της συνολικής βαθμολογίας στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του Saint George (SGRQ) κατά -0,77 μονάδες την εβδομάδα 12, με βάση την προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή. Μια post hoc σύγκριση κατέδειξε ότι η έκπτωση της FVC σε αυτούς τους ασθενείς ήταν σε συμφωνία με την έκπτωση της FVC σε ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη νόσο και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη στις δοκιμές INPULSIS φάσης III.

Το προφίλ ασφάλειας και ανοχής της νιντεδανίμπης σε ασθενείς με IPF με προχωρημένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας ήταν σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε στις δοκιμές INPULSIS φάσης III.

Επιπρόσθετα δεδομένα από τη δοκιμή INJOURNEY φάσης IV με νιντεδανίμπη 150 mg δύο φορές την ημέρα και προσθήκη πιρφενιδόνης Η ταυτόχρονη θεραπεία με νιντεδανίμπη και πιρφενιδόνη έχει διερευνηθεί σε μία τυχαιοποιημένη δοκιμή διερεύνησης ανοικτής επισήμανσης της νιντεδανίμπης 150 mg δύο φορές την ημέρα με προσθήκη πιρφενιδόνης (τιτλοποιημένης σε 801 mg τρεις φορές την ημέρα) σε σύγκριση με νιντεδανίμπη μόνο 150 mg δύο φορές την ημέρα σε 105 τυχαιοποιημένους ασθενείς για 12 εβδομάδες.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό ασθενών με ανεπιθύμητα συμβάντα του γαστρεντερικού από την έναρξη έως την εβδομάδα 12. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα του γαστρεντερικού ήταν συχνά και σε συνάρτηση με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας του κάθε φαρμάκου. Διάρροια, ναυτία και έμετος ήταν τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιρφενιδόνη επιπρόσθετα στη νιντεδανίμπη έναντι λήψης θεραπείας μόνο με νιντεδανίμπη, αντίστοιχα.

Η μέση (SE) απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στην FVC κατά την εβδομάδα 12 ήταν −13,3 (17,4) ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη με επιπρόσθετη πιρφενιδόνη (n=48)

συγκριτικά με −40,9 (31,4) ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με νιντεδανίμπη (n=44).

Άλλες χρόνιες ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) με προοδευτικό φαινότυπο Η κλινική αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III (INBUILD). Aσθενείς με IPF δεν είχαν συμπεριληφθεί. Ασθενείς με κλινική διάγνωση χρόνιας ινωτικής ILD εντάχθηκαν εάν είχαν σημαντική ίνωση (ινωτικά στοιχεία πάνω από 10%) στην αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT) και παρουσίαζαν κλινικά σημεία εξέλιξης (που ορίζονταν ως έκπτωση της FVC ≥10%, έκπτωση της FVC ≥ 5% και < 10% με επιδεινούμενα συμπτώματα ή απεικονιστικά στοιχεία, ή επιδεινούμενα συμπτώματα και επιδεινούμενα απεικονιστικά στοιχεία, όλα εντός 24 μηνών πριν από τον προκαταρκτικό έλεγχο). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν FVC μεγαλύτερη ή ίση με 45% της προβλεπόμενης και DLCO από 30% έως κάτω από 80% της προβλεπόμενης. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου παρά την αντιμετώπιση που θεωρούνταν με βάση την κλινική πρακτική κατάλληλη για την ILD του ασθενούς.

Ένα σύνολο 663 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε νιντεδανίμπη 150 mg bid είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για τουλάχιστον 52 εβδομάδες. Η διάμεση έκθεση στη νιντεδανίμπη κατά τη διάρκεια όλης της μελέτης ήταν 17,4 μήνες και η μέση έκθεση στη νιντεδανίμπη κατά τη διάρκεια όλης της μελέτης ήταν 15,6 μήνες. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει του

ινωτικού προτύπου στην HRCT, όπως αυτό εκτιμήθηκε από κεντρική επιτροπή. Τυχαιοποιήθηκαν 412 ασθενείς με HRCT με ινωτικό πρότυπο ομοιάζον με συνήθη διάμεση πνευμονία (UIP) και 251 ασθενείς με άλλα ινωτικά πρότυπα στην HRCT. Στη μελέτη αυτή, υπήρξαν 2 συμπρωτεύοντες πληθυσμοί που καθορίστηκαν για τις αναλύσεις: όλοι οι ασθενείς (ο συνολικός πληθυσμός) και οι ασθενείς με HRCT με ομοιάζον με UIP ινωτικό πρότυπο. Οι ασθενείς με άλλα ινωτικά πρότυπα στην HRCT αντιπροσώπευαν τον «συμπληρωματικό» πληθυσμό.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FVC)

(σε ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων. Τα κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία του King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) κατά την εβδομάδα 52, ο χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της ILD ή τον θάνατο σε 52 εβδομάδες, και ο χρόνος έως τον θάνατο σε 52 εβδομάδες.

Οι ασθενείς είχαν μέση (τυπική απόκλιση [SD, ελάχ.-μέγ.]) ηλικία 65,8 (9,8, 27-87) έτη και μέση FVC 69,0% της προβλεπόμενης (15,6, 42-137). Οι υποκείμενες κλινικές διαγνώσεις ILD κατά ομάδες που αντιπροσωπεύονταν στη μελέτη, ήταν πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας (26,1%), αυτοάνοσες ILDs (25,6%), ιδιοπαθής μη ειδική διάμεση πνευμονία (18,9%), αταξινόμητη ιδιοπαθής διάμεση πνευμονία (17,2%) και άλλες ILDs (12,2%).

Η μελέτη INBUILD δεν ήταν σχεδιασμένη ούτε είχε τη στατιστική ισχύ για να παρέχει δεδομένα οφέλους της νιντεδανίμπης σε ειδικές υποομάδες με βάση τη διάγνωση. Τα αποτελέσματα ήταν σταθερά στις υποομάδες με βάση τη διάγνωση της ILD. Η εμπειρία με τη νιντεδανίμπη σε πολύ σπάνιες ILDs με εξελικτική πνευμονική ίνωση, είναι περιορισμένη.

Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (σε ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων μειώθηκε σημαντικά κατά 107,0 ml σε ασθενείς που λάμβαναν νιντεδανίμπη συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 9), το οποίο αντιστοιχεί σε σχετικό αποτέλεσμα της θεραπείας 57,0%.

Πίνακας 9: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων

1Με βάση έναν τυχαίο συντελεστή παλινδρόμησης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις της θεραπείας, πρότυπο στην HRCT, σταθερές συνεχείς επιδράσεις του χρόνου, αρχική FVC [ml] και συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων θεραπείας-χρόνου και αρχικής τιμής-χρόνου Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στον συμπρωτεύοντα πληθυσμό ασθενών με HRCT με ινωτικό πρότυπο ομοιάζον με UIP. Η δράση της θεραπείας ήταν αντίστοιχη και στον συμπληρωματικό πληθυσμό ασθενών με άλλα ινωτικά πρότυπα στην HRCT (τιμή p αλληλεπίδρασης 0,2268) (Εικόνα 2).

Εικόνα 2: Γράφημα Forest Plot του ετήσιου ρυθμού έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων στους πληθυσμούς ασθενών Τα αποτελέσματα της επίδρασης της νιντεδανίμπης στη μείωση του ετήσιου ρυθμού έκπτωσης της FVC επιβεβαιώθηκαν από όλες τις προκαθορισμένες αναλύσεις ευαισθησίας και αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις προκαθορισμένες υποομάδες αποτελεσματικότητας: φύλο, ηλικιακή ομάδα, φυλή, αρχική FVC % της προβλεπόμενης και αρχική υποκείμενη κλινική διάγνωση ILD κατά ομάδες.

Η Εικόνα 3 παρουσιάζει την εξέλιξη της μεταβολής στην FVC από την αρχική τιμή στην πάροδο του χρόνου στις ομάδες θεραπείας.

Εικόνα 3: Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων Επιπλέον, ευνοϊκές επιδράσεις της νιντεδανίμπης παρατηρήθηκαν στην προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στην FVC % της προβλεπόμενης την εβδομάδα 52. Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52 στην FVC % της προβλεπόμενης ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της νιντεδανίμπης (-2,62%) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (-5,86%). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 3,24 (95% CI: 2,09, 4,40, ονομαστική τιμή p<0,0001).

Ανάλυση ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC, οι οποίοι ορίσθηκαν ως οι ασθενείς με σχετική έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης όχι μεγαλύτερη από 5%, ήταν υψηλότερο στην ομάδα της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις αναλύσεις με τη χρήση του ορίου του 10% (Πίνακας 10).

Πίνακας 10: Ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC σε 52 εβδομάδες στην INBUILD

1 Ανταποκριθέντες ασθενείς είναι εκείνοι χωρίς σχετική έκπτωση μεγαλύτερη από 5% ή μεγαλύτερη από 10% στην FVC % της προβλεπόμενης, ανάλογα με το όριο και με εκτίμηση της FVC στις 52 εβδομάδες (οι ασθενείς με έλλειψη δεδομένων την εβδομάδα 52 θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες).

2 Με βάση ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με συνεχή συμμεταβλητή αρχικής FVC % της προβλεπόμενης και δυαδική συμμεταβλητή προτύπου HRCT.

Χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της ILD ή τον θάνατο Καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ένα συμβάν πρώτης οξείας παρόξυνσης της ILD ή θανάτου ήταν 13,9% στην ομάδα της νιντεδανίμπης και 19,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,67 (95% CI: 0,46, 0,98, ονομαστική τιμή p=0,0387), υποδηλώνοντας μία μείωση κατά 33% στον κίνδυνο πρώτης οξείας παρόξυνσης της ILD ή θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν νιντεδανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 4).

Εικόνα 4: Γράφημα Kaplan–Meier του χρόνου έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της ILD ή τον θάνατο καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης Ο κίνδυνος θανάτου ήταν χαμηλότερος στην ομάδα της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,78 (95% CI: 0,50, 1,21, ονομαστική τιμή p=0,2594), υποδηλώνοντας μία μείωση κατά 22% στον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν

νιντεδανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (≥ 10% απόλυτη έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης) ή τον θάνατο Στη μελέτη INBUILD, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου (≥ 10% απόλυτη έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης) ή θανάτου μειώθηκε στους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με νιντεδανίμπη. Το ποσοστό των ασθενών με συμβάν ήταν 40,4% στην ομάδα της νιντεδανίμπης και 54,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,66 (95% CI: 0,53, 0,83, p=0,0003), υποδηλώνοντας μία μείωση κατά 34% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου (≥ 10% απόλυτη έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης) ή θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν νιντεδανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ποιότητα ζωής Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία K-BILD την εβδομάδα 52 ήταν -0,79 μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 0,55 στην ομάδα της νιντεδανίμπης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 1,34 (95% CI -0,31, 2,98, ονομαστική τιμή p=0,1115).

Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του τομέα συμπτωμάτων δύσπνοιας του ερωτηματολογίου Living with pulmonary fibrosis (L-PF) την εβδομάδα 52 ήταν 4,28 στην ομάδα της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με 7,81 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων υπέρ της νιντεδανίμπης ήταν -3,53 (95% CI: -6,14, -0,92, ονομαστική τιμή p=0,0081). Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του τομέα συμπτωμάτων βήχα του ερωτηματολογίου L-PF την εβδομάδα 52 ήταν -1,84 στην ομάδα της νιντεδανίμπης σε σύγκριση με 4,25 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων υπέρ της νιντεδανίμπης ήταν -6,09 (95% CI: -9,65, -2,53, ονομαστική τιμή p=0,0008).

Διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD)

Η κλινική αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με SSc-ILD σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III (SENSCIS). Οι ασθενείς διαγνώσθηκαν με SSc-ILD βάσει των κριτηρίων ταξινόμησης για SSc του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας / της Ευρωπαϊκής Ένωσης κατά του Ρευματισμού (American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) του 2013 και μία υπολογιστική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT) θώρακος που είχε διενεργηθεί εντός των προηγούμενων 12 μηνών. Ένα σύνολο 580 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε νιντεδανίμπη 150 mg bid είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για τουλάχιστον 52 εβδομάδες, από τους οποίους 576 ασθενείς έλαβαν θεραπεία. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει εντοπισμού αντισωμάτων έναντι της τοποϊσομεράσης (ATA). Οι συγκεκριμένοι ασθενείς παρέμειναν στην τυφλοποιημένη θεραπεία της μελέτης για έως 100 εβδομάδες (διάμεση έκθεση στη νιντεδανίμπη 15,4 μήνες, μέση έκθεση στη νιντεδανίμπη 14,5 μήνες).

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC σε 52 εβδομάδες. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στην τροποποιημένη Βαθμολογία Δέρματος κατά Rodnan (mRSS) την εβδομάδα 52 και η απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του Saint George (SGRQ)

την εβδομάδα 52.

Στον συνολικό πληθυσμό, 75,2% των ασθενών ήταν γυναίκες. Η μέση (τυπική απόκλιση [SD, ελάχ.- μέγ.]) ηλικία ήταν 54,0 (12,2, 20-79) έτη. Συνολικά, 51,9% των ασθενών είχαν διάχυτη δερματική συστηματική σκλήρυνση (SSc) και 48,1% είχαν περιορισμένη δερματική SSc. Ο μέσος (SD) χρόνος από την πρώτη εκδήλωση ενός συμπτώματος μη Raynaud ήταν 3,49 (1,7) έτη. Κατά την έναρξη, 49,0% των ασθενών ελάμβαναν σταθερή θεραπεία με μυκοφαινολάτη (46,5% μυκοφαινολάτη μοφετίλ, 1,9% μυκοφαινολικό νάτριο, 0,5% μυκοφαινολικό οξύ). Το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με ή χωρίς μυκοφαινολάτη κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμο.

Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων μειώθηκε σημαντικά κατά 41,0 ml σε ασθενείς που λάμβαναν νιντεδανίμπη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 11), το οποίο αντιστοιχεί σε σχετική αποτελεσματικότητα 43,8%.

Πίνακας 11: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων

1 Με βάση έναν τυχαίο συντελεστή παλινδρόμησης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις της θεραπείας, εντοπισμό ATA, φύλο, σταθερές συνεχείς επιδράσεις του χρόνου, αρχική FVC [ml], ηλικία, ύψος και συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων θεραπείας-χρόνου και αρχικής τιμής-χρόνου. Η τυχαία επίδραση συμπεριλήφθηκε για το ειδικό ανά ασθενή σημείο τομής και τον χρόνο. Τα σφάλματα μεταξύ των ασθενών μοντελοποιήθηκαν μέσω ενός μη δομημένου πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας. Η ενδοατομική διακύμανση μοντελοποιήθηκε μέσω ενός πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας συνιστωσών μεταβλητότητας.

Η επίδραση της νιντεδανίμπης στη μείωση του ετήσιου ρυθμού έκπτωσης της FVC ήταν παρόμοια σε όλες τις προκαθορισμένες αναλύσεις ευαισθησίας (π.χ. κατά ηλικία, φύλο και χρήση μυκοφαινολάτης).

Επιπρόσθετα, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε άλλα τελικά σημεία πνευμονικής λειτουργίας, π.χ. απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή της FVC σε ml την εβδομάδα 52 (Εικόνα 5 και Πίνακας 12) και ρυθμός έκπτωσης της FVC σε % επί της προβλεπόμενης σε διάστημα 52 εβδομάδων (Πίνακας 13), παρέχοντας περαιτέρω επιβεβαίωση της δράσης της νιντεδανίμπης στην επιβράδυνση της εξέλιξης της SSc-ILD. Επιπλέον, λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της νιντεδανίμπης είχαν απόλυτη έκπτωση της FVC > 5% της προβλεπόμενης (20,6% στην ομάδα της νιντεδανίμπης έναντι 28,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, OR=0,65, p=0,0287). Η σχετική έκπτωση της FVC σε ml > 10% ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων (16,7% στην ομάδα της νιντεδανίμπης έναντι 18,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, OR=0,91, p=0,6842). Σε αυτές τις αναλύσεις, οι τιμές FVC που έλειπαν την εβδομάδα 52 υπολογίστηκαν βάσει της χειρότερης τιμή του ασθενούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Μία διερευνητική ανάλυση δεδομένων έως 100 εβδομάδες (μέγιστη διάρκεια θεραπείας στη SENSCIS) έδειξε ότι η δράση της νιντεδανίμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ως προς την επιβράδυνση της εξέλιξης της SSc-ILD παρέμεινε και πέρα από τις 52 εβδομάδες.

Εικόνα 5: Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων Πίνακας 12: Απόλυτη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) την εβδομάδα 52

1 Με βάση το Μικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις (MMRM), με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις εντοπισμού ATA, επίσκεψης, αλληλεπίδρασης θεραπείας-επίσκεψης, αλληλεπίδρασης αρχικής κατάστασης-επίσκεψης, ηλικίας, φύλου και ύψους. Η επίσκεψη ήταν η επαναλαμβανόμενη μέτρηση. Τα σφάλματα μεταξύ των ασθενών μοντελοποιήθηκαν μέσω ενός μη δομημένου πίνακα διασπορών-συνδιασπορών.

Η προσαρμοσμένη μέση τιμή βασίστηκε σε όλους τους αναλυόμενους ασθενείς στο μοντέλο (όχι μόνο ασθενείς με αρχική τιμή και μέτρηση την εβδομάδα 52).

Πίνακας 13: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (% της προβλεπόμενης) σε διάστημα 52 εβδομάδων

1 Με βάση έναν τυχαίο συντελεστή παλινδρόμησης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις της θεραπείας, εντοπισμός ATA, σταθερές συνεχείς επιδράσεις του χρόνου, αρχικής FVC [% προβλ.] και συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων θεραπείας-χρόνου και αρχικής τιμής-χρόνου. Η τυχαία επίδραση συμπεριλήφθηκε για το ειδικό ανά ασθενή σημείο τομής και τον χρόνο. Τα σφάλματα εντός του ασθενή μοντελοποιήθηκαν μέσω ενός μη δομημένου πίνακα διασπορών-συνδιασπορών. Η ενδοατομική διακύμανση μοντελοποιήθηκε μέσω ενός πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας συνιστωσών μεταβλητότητας.

Μεταβολή από την αρχική τιμή στην τροποποιημένη Βαθμολογία Δέρματος κατά Rodnan (mRSS) την εβδομάδα 52 Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία mRSS την εβδομάδα 52 ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας της νιντεδανίμπης (-2,17 (95% CI -2,69, -1,65)) και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (-1,96 (95% CI -2,48, -1,45)). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν -0,21 (95% CI -0,94, 0,53· p = 0,5785).

Μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του St.

George (SGRQ) την εβδομάδα 52 Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία SGRQ την εβδομάδα 52 ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας της νιντεδανίμπης (0,81 (95% CI -0,92, 2,55))

και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (-0,88 (95% CI -2,58, 0,82)). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 1,69 (95% CI -0,73, 4,12 p = 0,1711).

Η θνησιμότητα κατά τη διάρκεια όλης της μελέτης ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας της νιντεδανίμπης (N = 10, 3,5%) και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (N = 9, 3,1%). Από την ανάλυση του χρόνου έως τον θάνατο κατά τη διάρκεια όλης της μελέτης προέκυψε HR 1,16 (95% CI 0,47, 2,84· p = 0,7535).

Διάστημα QT Σε μία ειδική μελέτη σε ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνο, οι μετρήσεις QT/QTc καταγράφηκαν και έδειξαν ότι μία εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg νιντεδανίμπης, καθώς και πολλαπλές από στόματος δόσεις 200 mg νιντεδανίμπης που χορηγήθηκαν δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες δεν παρέτειναν το διάστημα QTcF.

Κλινικά σημαντικές, προοδευτικές ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) και διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD) σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 6 έως 17 ετών Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιντεδανίμπης σε παιδιά και εφήβους από 6 έως 17 ετών με κλινικά σημαντικές ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) έχει μελετηθεί σε μία διερευνητική τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης ΙΙΙ (InPedILD 1199.337).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε νιντεδανίμπη δύο φορές την ημέρα (δόσεις προσαρμοσμένες στο βάρος, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης καψακίου των 25 mg) είτε

αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες, ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με νιντεδανίμπη μεταβλητής διάρκειας. Η χρήση καθιερωμένης φροντίδας, όπως έκρινε ότι ήταν κλινικά ενδεδειγμένη ο θεράπων ιατρός, επιτρεπόταν.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της δοκιμής InPedILD ήταν να αξιολογηθεί η έκθεση στη δόση και η ασφάλεια της νιντεδανίμπης σε παιδιά και εφήβους με κλινικά σημαντική ινωτική ILD. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε μόνο ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Στη δοκιμή InPedILD εντάχθηκαν παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως 17 ετών με κλινικά σημαντική ινωτική ILD και FVC τουλάχιστον 25% της προβλεπόμενης. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως πάσχοντες από ινωτική ILD με βάση ενδείξεις ίνωσης σε δύο HRCT (με μία HRCT που διενεργήθηκε εντός των προηγούμενων 12 μηνών) ή ενδείξεις ίνωσης σε βιοψία πνεύμονα και μία HRCT που διενεργήθηκε εντός των προηγούμενων 12 μηνών.

Ως κλινικά σημαντική νόσος ορίστηκε βαθμολογία Fan ≥3 ή τεκμηριωμένες ενδείξεις κλινικής εξέλιξης σε οποιοδήποτε χρονικό πλαίσιο. Οι ενδείξεις κλινικής εξέλιξης βασίζονταν σε σχετική έκπτωση της FVC ≥10% της προβλεπόμενης, σχετική έκπτωση της FVC 5-10% της προβλεπόμενης με επιδεινούμενα συμπτώματα, επιδεινούμενη ίνωση στην HRCT ή άλλες ενδείξεις κλινικής επιδείνωσης που αποδίδονται σε προοδευτικά εξελισσόμενη πνευμονική ίνωση (π.χ. αυξημένες απαιτήσεις σε οξυγόνο, μειωμένη ικανότητα διάχυσης) αν και αυτό δεν αποτελούσε προϋπόθεση για την ένταξη των ασθενών με βαθμολογία Fan ≥3.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 39 ασθενείς (61,5% κορίτσια). Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη:

• 6-11 ετών: 12 ασθενείς, 12-17 ετών: 27 ασθενείς. Η μέση [τυπική απόκλιση (SD)] ηλικία ήταν 12,6 (3,3) έτη.

• Το μέσο (SD) βάρος ήταν 42,2 kg (17,8 kg)· 6-11 ετών: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 ετών: 49,1 kg (16,0 kg).

• Η συνολική μέση βαθμολογία Ζ του ΔΜΣ για την ηλικία (SD) κατά την έναρξη ήταν −0,6 (1,8).

• Η συνολική μέση βαθμολογία Ζ της FVC (SD) κατά την έναρξη ήταν -3,5 (1,9).

Οι πιο συχνές μεμονωμένες υποκείμενες διαγνώσεις ILD ήταν:

• «Ανεπάρκεια επιφανειοδραστικών πρωτεϊνών» (νιντεδανίμπη: 26,9%, εικονικό φάρμακο:

38,5%),

• «Συστηματική σκλήρυνση» (νιντεδανίμπη: 15,4%, εικονικό φάρμακο: 23,1%),

• «Πνευμονίτιδα προκαλούμενη από τοξικές ουσίες/ακτινοβολία/φάρμακα» (νιντεδανίμπη:

11,5%, εικονικό φάρμακο 7,7%),

• «Χρόνια πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας» αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (νιντεδανίμπη: 7,7%),

• Οι υπόλοιπες υποκείμενες διαγνώσεις ILD που αναφέρθηκαν για έναν ασθενή η καθεμία, ήταν:

o Ίνωση μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT), o Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA), o Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, o Δερματομυοσίτιδα (DM), o Αποφολιδωτική διάμεση πνευμονίτιδα, o Γρίπη H1N1, o Ασαφής (χρόνια διάχυτη πνευμονική νόσος), o Σύνδρομο Copa, o Μετάλλαξη γονιδίου Copa, o Μη διαφοροποιημένη νόσος του συνδετικού ιστού, o Μεταλοιμώδης αποφρακτική βρογχιολίτιδα, o Απροσδιόριστη ILD, o Ιδιοπαθής, o Σχετιζόμενη με τη STING αγγειοπάθεια.

Τα αποτελέσματα του κύριου τελικού σημείου ήταν:

• Έκθεση στη νιντεδανίμπη:

o Η έκθεση στη νιντεδανίμπη που περιγράφεται ως AUC με βάση τη δειγματοληψία σε τ,ss

σταθερή κατάσταση ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια στα παιδιά και τους εφήβους και συγκρίσιμη με την AUC που παρατηρείται στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

τ,ss

• Ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (εβδομάδα 24):

o Ομάδα της νιντεδανίμπης: 84,6% των ασθενών (6-11 ετών: 75,0%, 12-17 ετών: 88,9%)

o Ομάδα του εικονικού φαρμάκου: 84,6% των ασθενών (6-11 ετών: 100%, 12-17 ετών:

77,8%).

Η μεταβολή από την αρχική τιμή στη βίαιη ζωτική χωρητικότητα FVC % της προβλεπόμενης διερευνήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Αποτελέσματα (Εικόνα 6):

• Εβδομάδα 24:

o Ομάδα της νιντεδανίμπης: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = 0,31 (95% CI: -2,36, 2,98)

o Ομάδα του εικονικού φαρμάκου: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = -0,89 (95% CI: -4,61, 2,82)

o Διαφορά στην FVC % της προβλεπόμενης 1,21 (95% CI: -3,40, 5,81) υπέρ της νιντεδανίμπης.

• Εβδομάδα 52:

o Τυχαιοποιημένη ομάδα της νιντεδανίμπης: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = 0,79 (95% CI: -2,95, 4,53)

o Τυχαιοποιημένη ομάδα του εικονικού φαρμάκου: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = -0,98 (95% CI: -6,26, 4,30)

Για το τελικό σημείο της FVC % της προβλεπόμενης και έναν αριθμό άλλων διερευνητικών τελικών σημείων αποτελεσματικότητας, παρατηρήθηκε υψηλή μεταβλητότητα στην ανταπόκριση στη θεραπεία με νιντεδανίμπη μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών.

Εικόνα 6: Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) της απόλυτης μεταβολής της FVC % επί της προβλεπόμενης από την αρχική τιμή, σε διάστημα 52 εβδομάδων - ομάδα που έλαβε θεραπεία* * Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, όλοι οι ασθενείς έλαβαν nintedanib στο μέρος ανοικτής επισήμανσης της δοκιμής.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει νιντεδανίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην IPF. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει νιντεδανίμπη στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας κάτω των 6 ετών στις ινωτικές ILDs (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η νιντεδανίμπη έφτασε τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2-4 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση ως καψάκιο μαλακής ζελατίνης κάτω από συνθήκες σίτισης (εύρος 0,5-8 ώρες).

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg ήταν 4,69% (90% CI: 3,615-6,078) σε υγιείς εθελοντές. Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται από επιδράσεις των μεταφορέων και σημαντικό μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η έκθεση στη νιντεδανίμπη αυξήθηκε αναλογικά προς τη δόση στο εύρος δόσης 50-450 mg μία φορά την ημέρα και 150-300 mg δύο φορές την ημέρα. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός μίας εβδομάδας χορήγησης το αργότερο.

Μετά από την πρόσληψη τροφής, η έκθεση στη νιντεδανίμπη αυξήθηκε κατά 20% περίπου σε σύγκριση με τη χορήγηση σε συνθήκες νηστείας (CI: 95,3-152,5%) και υπήρξε καθυστέρηση της απορρόφησης (διάμεση t σε νηστεία: 2,00 ώρες, σε σίτιση: 3,98 ώρες).

max Σε μία μελέτη in vitro, η ανάμειξη των καψακίων νιντεδανίμπης με μικρή ποσότητα πουρέ μήλου ή κρέμας σοκολάτας για έως 15 λεπτά δεν είχε κανέναν αντίκτυπο στη φαρμακευτική ποιότητα.

Διόγκωση και παραμόρφωση των καψακίων λόγω της απορρόφησης νερού από το κέλυφος των καψακίων ζελατίνης παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο χρόνο έκθεσης στη μαλακή τροφή. Ως εκ τούτου, η λήψη των καψακίων με μαλακή τροφή δεν αναμένεται να μεταβάλει την κλινική επίδραση όταν λαμβάνονται αμέσως.

Σε μελέτη σχετικής βιοδιαθεσιμότητας εφάπαξ δόσης της νιντεδανίμπης σε υγιείς ενήλικες άνδρες, που χορηγήθηκε είτε ως ένα καψάκιο μαλακής ζελατίνης των 100 mg είτε ως τέσσερα καψάκια μαλακής ζελατίνης των 25 mg, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπείες.

Κατανομή Η νιντεδανίμπη ακολουθεί τουλάχιστον διφασική κινητική κατανομής. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, παρατηρήθηκε υψηλός όγκος κατανομής (V : 1.050 L, 45,0% gCV).

ss Η in vitro πρωτεϊνική δέσμευση της νιντεδανίμπης στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν υψηλή, με κλάσμα δέσμευσης 97,8%. Η αλβουμίνη του ορού θεωρείται ως η μείζονα πρωτεΐνη δέσμευσης. Η νιντεδανίμπη κατανέμεται κατά κύριο λόγο στο πλάσμα με αναλογία αίματος προς πλάσμα 0,869.

Βιομετασχηματισμός Η κύρια μεταβολική αντίδραση για τη νιντεδανίμπη είναι η υδρολυτική διάσπαση από εστεράσες που οδηγεί στο τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202. Το BIBF 1202 υφίσταται κατόπιν γλυκουρονιδίωση από ένζυμα της ουριδινο-5'-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT), δηλ. UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 και UGT 1A10 σε BIBF 1202 γλυκουρονίδιο.

Μόνο ένας μικρός βαθμός της βιομετατροπής της νιντεδανίμπης αποτελείται από οδούς CYP, με το CYP 3A4 να είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει. Ο μείζων εξαρτώμενος από το CYP μεταβολίτης δεν ήταν δυνατόν να ανιχνευτεί στο πλάσμα στη μελέτη ADME στον άνθρωπο. In vitro, ο εξαρτώμενος από το CYP μεταβολισμός ευθύνεται για περίπου το 5% σε σύγκριση με περίπου 25% της διάσπασης του εστέρα. Κανένα εκ των νιντεδανίμπη, BIBF 1202 και BIBF 1202 γλυκουρονίδιο δεν ανέστειλαν ούτε προκάλεσαν επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες. Επομένως, αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μεταξύ της νιντεδανίμπης και των υποστρωμάτων του CYP, των αναστολέων του CYP ή των επαγωγέων του CYP δεν αναμένονται.

Αποβολή Η ολική κάθαρση πλάσματος μετά την ενδοφλέβια έγχυση ήταν υψηλή (CL: 1.390 ml/min, 28,8% gCV). Η απέκκριση από τα ούρα αμετάβλητης δραστικής ουσίας εντός 48 ωρών ήταν περίπου το 0,05% της δόσης (31,5% gCV) μετά την από στόματος χορήγηση και περίπου το 1,4% της δόσης (24,2% gCV) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση ήταν 20 ml/min (32,6% gCV). Η κύρια οδός αποβολής της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας μετά την από στόματος χορήγηση [14C] νιντεδανίμπη ήταν μέσω χολικής απέκκρισης/απέκκρισης με τα κόπρανα (93,4% της δόσης, 2,61% gCV). Η συμβολή της νεφρικής απέκκρισης στην ολική κάθαρση ήταν μικρή (0,649% της δόσης, 26,3% gCV). Η συνολική ανάκτηση θεωρήθηκε πλήρης (περίπου 90 %) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της νιντεδανίμπης ήταν μεταξύ 10 και 15 ωρών (gCV % περίπου 50%).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) της νιντεδανίμπης μπορεί να θεωρηθεί γραμμική σε σχέση με το χρόνο (δηλ. από τα δεδομένα εφάπαξ δόσης μπορούν να εξαχθούν τα δεδομένα πολλαπλών δόσεων). Η συσσώρευση μετά από πολλαπλή χορήγηση ήταν 1,04 φορές για τη C και 1,38 φορές για την max AUC. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της νιντεδανίμπης παρέμειναν σταθερές για πάνω από ένα χρόνο.

τ Μεταφορά Η νιντεδανίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Για το δυναμικό αλληλεπίδρασης της νιντεδανίμπης με αυτόν τον μεταφορέα, βλ. παράγραφο 4.5. Η νιντεδανίμπη καταδείχθηκε ότι δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ή MRP-2 in vitro. Η νιντεδανίμπη δεν ήταν επίσης υπόστρωμα του BCRP. Μόνο ένα ασθενές δυναμικό αναστολής στους OCT-1, BCRP και P-gp παρατηρήθηκε in vitro που θεωρείται μικρής κλινικής σημασίας. Το ίδιο ισχύει για τη νιντεδανίμπη ως υπόστρωμα του OCT-1.

Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νιντεδανίμπης ήταν παρόμοιες σε υγιείς εθελοντές, ασθενείς με IPF, ασθενείς με άλλες χρόνιες ινωτικές ILD με προοδευτικό φαινότυπο, ασθενείς με SSc-ILD και ασθενείς με καρκίνο. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK) σε ασθενείς με IPF και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) (N=1.191) και περιγραφικές διερευνήσεις, η έκθεση στη νιντεδανίμπη δεν επηρεάστηκε από το φύλο (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος), την ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (υπολογισμένη με βάση την κάθαρση κρεατινίνης), την κατανάλωση αλκοόλ ή το γονότυπο της P-gp.

Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK) έδειξαν μέτριες επιδράσεις στην έκθεση σε νιντεδανίμπη ανάλογα με την ηλικία, το σωματικό βάρος και τη φυλή (βλ. παρακάτω). Με βάση την υψηλή διακύμανση της έκθεσης μεταξύ των ατόμων που παρατηρήθηκε, αυτές οι μέτριες επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικία Η έκθεση στη νιντεδανίμπη αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία. Η AUC μειώθηκε κατά 16% για τ,ss έναν ασθενή ηλικίας 45 ετών και αυξήθηκε κατά 13% για έναν ασθενή ηλικίας 76 ετών σχετικά με έναν ασθενή με τη διάμεση ηλικία των 62 ετών. Το ηλικιακό εύρος που καλύφθηκε από την ανάλυση ήταν από 29 έως 85 ετών. Περίπου το 5% του πληθυσμού ήταν ηλικίας άνω των 75 ετών. Με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK), παρατηρήθηκε μια αύξηση στην έκθεση στη νιντεδανίμπη περίπου 20 - 25% σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Με βάση την ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων της μελέτης InPedILD (1199.337), η από στόματος χορήγηση της νιντεδανίμπης σύμφωνα με τον δοσολογικό αλγόριθμο με βάση το βάρος οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Οι παρατηρούμενες γεωμετρικές μέσες εκθέσεις AUC (γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης) ήταν τ,ss 175 ng/ml·hr (85,1%) και 167 ng/ml·hr (83,6%) σε 10 ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών και 23 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών, αντίστοιχα.

Η ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης των δεδομένων της μελέτης InPedILD ανέδειξαν μια σχέση τύπου

Emax μεταξύ της έκθεσης και της FVC % της προβλεπόμενης τιμής, καθώς και της βαθμολογίας Z της FVC, η οποία υποστηρίζεται από τα δεδομένα για τους ενήλικες. Για την FVC % της προβλεπόμενης τιμής, η EC50 ήταν 4,4 ng/ml (σχετικό τυπικό σφάλμα: 28,6%), ενώ για τη βαθμολογία Ζ της FVC, η EC50 ήταν 5,0 ng/ml (σχετικό τυπικό σφάλμα: 75,3%).

Η νιντεδανίμπη δεν μελετήθηκε σε παιδιά και εφήβους με ηπατική δυσλειτουργία.

Σε παιδιά και εφήβους με ινωτική ILD και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A), η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση αποδεικνύει ότι οι συνιστώμενες μειώσεις της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2) θα οδηγούσαν σε έκθεση σύμφωνη με την έκθεση της νιντεδανίμπης σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A) στην αντίστοιχη συνιστώμενη μειωμένη δόση.

Σωματικό βάρος Παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και της έκθεσης στη νιντεδανίμπη.

Η AUC αυξήθηκε κατά 25% για έναν ασθενή 50 kg (5ο εκατοστημόριο) και μειώθηκε κατά 19% για τ,ss έναν ασθενή 100 kg (95ο εκατοστημόριο) σχετικά με έναν ασθενή με το διάμεσο βάρος των 71,5 kg.

Φυλή Η μέση έκθεση του πληθυσμού σε νιντεδανίμπη ήταν κατά 33 - 50% υψηλότερη σε Κινέζους, Ταϊβανέζους και Ινδούς ασθενείς και κατά 16% υψηλότερη σε Ιάπωνες ασθενείς ενώ ήταν κατά 16 - 22% χαμηλότερη σε Κορεάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος). Τα δεδομένα από μαύρους ασθενείς ήταν πολύ περιορισμένα αλλά στο ίδιο εύρος όπως και για τους Καυκάσιους.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μια ειδική μελέτη εφάπαξ δόσης φάσης Ι και σε σύγκριση με υγιή άτομα, η έκθεση στη νιντεδανίμπη βάσει της C και της AUC ήταν 2,2 φορές υψηλότερη σε εθελοντές με ήπια ηπατική max δυσλειτουργία (Child Pugh A, 90% CI 1,3 – 3,7 για τη C και 1,2 – 3,8 για την AUC, αντίστοιχα).

max Σε εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B), η έκθεση ήταν 7,6 φορές υψηλότερη βάσει της C (90% CI 4,4 – 13,2) και 8,7 φορές υψηλότερη (90% CI 5,7 – 13,1) βάσει της AUC, max αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές.

Άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C) δεν έχουν μελετηθεί.

Ταυτόχρονη θεραπεία με πιρφενιδόνη Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση της νιντεδανίμπης με πιρφενιδόνη διερευνήθηκε σε ασθενείς με IPF. Η ομάδα 1 έλαβε μία εφάπαξ δόση 150 mg νιντεδανίμπης πριν και μετά την τιτλοποίηση της δόσης προς τα πάνω στα 801 mg πιρφενιδόνης τρεις φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση (N=20 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία). Η ομάδα 2 έλαβε θεραπεία σταθερής κατάστασης 801 mg πιρφενιδόνης τρεις φορές την ημέρα και είχε καθορισμό του ΦΚ προφίλ πριν και μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες συγχορηγούμενης θεραπείας με 150 mg νιντεδανίμπη δύο φορές την ημέρα (N=17 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία). Στην ομάδα 1, οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)) ήταν 93% (57% - 151%) και 96% (70% - 131%) για C max και AUC της νιντεδανίμπης, αντίστοιχα (n=12 για ενδοατομική σύγκριση). Στην ομάδα 2, οι 0-tz προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90% CI) ήταν 97% (86% - 110%) και 95% (86% - 106%)

για C και AUC της πιρφενιδόνης, αντίστοιχα (n=12 για ενδοατομική σύγκριση).

max,ss τ,ss Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν υπάρχουν ενδείξεις σχετικής φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων μεταξύ της νιντεδανίμπης και της πιρφενιδόνης όταν χορηγούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη θεραπεία με μποσεντάνη Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση της νιντεδανίμπης με μποσεντάνη διερευνήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Τα άτομα έλαβαν μία εφάπαξ δόση 150 mg νιντεδανίμπης πριν και μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης 125 mg μποσεντάνης δύο φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση. Οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)) ήταν 103% (86% - 124%) και 99% (91% - 107%) για C και AUC της νιντεδανίμπης, αντίστοιχα max 0-tz (n=13), υποδηλώνοντας ότι η συγχορήγηση νιντεδανίμπης με μποσεντάνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της νιντεδανίμπης.

Ταυτόχρονη θεραπεία με από στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, γυναίκες ασθενείς με SSc-ILD έλαβαν μια εφάπαξ δόση συνδυασμού 30 μικρογραμμαρίων αιθινυλοιστραδιόλης και 150 μικρογραμμαρίων λεβονοργεστρέλης πριν και μετά τη χορήγηση δόσης 150 mg νιντεδανίμπης δύο φορές την ημέρα για τουλάχιστον 10 ημέρες. Οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)) ήταν 117% (108% - 127%, C ) και 101% (93% - 111%, AUC ) για την αιθινυλοιστραδιόλη και 101% (90% - max 0–tz 113%, C ) και 96% (91% - 102%, AUC ) για τη λεβονοργεστρέλη, αντίστοιχα (n=15), max 0–tz υποδεικνύοντας ότι η συγχορήγηση νιντεδανίμπης δεν είχε σχετική επίδραση στην έκθεση πλάσματος της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης.

Σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης Οι αναλύσεις έκθεσης-ανταπόκρισης ασθενών με IPF και άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο έδειξαν ασθενή σχέση μεταξύ της έκθεσης νιντεδανίμπης στο πλάσμα και αυξήσεων της ALT και/ή AST. Η πραγματική χορηγούμενη δόση θα μπορούσε να αποτελεί καλύτερο προγνωστικό παράγοντα για τον κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας οποιασδήποτε βαρύτητας, ακόμα και εάν η έκθεση στο πλάσμα ως καθοριστικός παράγοντας κινδύνου δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Για αναλύσεις της σχέσης έκθεσης-ανταπόκρισης στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. υποενότητα Παιδιατρικός πληθυσμός.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γενική τοξικολογία Μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης σε αρουραίους και ποντίκια υποδεικνύουν χαμηλό δυναμικό οξείας τοξικότητας της νιντεδανίμπης. Σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκαν μη αναστρέψιμες μεταβολές της αδαμαντίνης και της οδοντίνης στους διαρκώς αναπτυσσόμενους με ταχείς ρυθμούς κοπτήρες, αλλά όχι στους προγομφίους ή τους γομφίους. Επιπλέον, παρατηρήθηκε πάχυνση των επιφυσιακών αυξητικών πλακών κατά τις φάσεις ανάπτυξης των οστών και ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή. Αυτές οι αλλαγές είναι γνωστές από άλλους αναστολείς του VEGFR-2 και μπορούν να θεωρηθούν αποτέλεσμα της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).

Διάρροια και έμετος που συνοδεύονται από μειωμένη κατανάλωση τροφής και απώλεια σωματικού βάρους παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε μη τρωκτικά.

Δεν υπήρξαν ενδείξεις αύξησης των ηπατικών ενζύμων σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους cynomolgus. Ήπιες αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, οι οποίες δεν οφείλονταν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως διάρροια, παρατηρήθηκαν μόνο σε πιθήκους rhesus.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Σε αρουραίους, η εμβρυϊκή θνησιμότητα και οι τερατογόνες επιδράσεις παρατηρήθηκαν με επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD) των 150 mg δύο φορές την ημέρα. Παρατηρήθηκαν επίσης επιδράσεις στην ανάπτυξη του αξονικού σκελετού και την ανάπτυξη των μεγάλων αρτηριών σε υποθεραπευτικά επίπεδα έκθεσης.

Σε κουνέλια, η εμβρυϊκή θνησιμότητα και οι τερατογόνες επιδράσεις παρατηρήθηκαν με μία έκθεση περίπου 3 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD) αλλά αμφίσημες επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη του αξονικού σκελετού και της καρδιάς παρατηρήθηκαν ήδη με μια έκθεση χαμηλότερη από αυτήν στη MRHD των 150 mg δύο φορές την ημέρα.

Σε μια μελέτη προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, οι επιδράσεις στην προ- και μεταγεννητική ανάπτυξη παρατηρήθηκαν με μια έκθεση χαμηλότερη από την MRHD.

Μια μελέτη ανδρικής γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης έως και την εμφύτευση σε αρουραίους δεν αποκάλυψε επιδράσεις στο ανδρικό αναπαραγωγικό σύστημα και την ανδρική

γονιμότητα.

Σε αρουραίους, μικρές ποσότητες ραδιοσημασμένης νιντεδανίμπης και/ή των μεταβολιτών του απεκκρίθηκαν στο γάλα (≤ 0,5% της χορηγούμενης δόσης).

Από τις διετείς μελέτες καρκινογένεσης σε ποντικούς και αρουραίους, δεν υπήρξε καμία ένδειξη ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης της νιντεδανίμπης.

Μελέτες γονοτοξικότητας δεν υπέδειξαν μεταλλαξιογόνο δυναμικό για τη νιντεδανίμπη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Τριγλυκερίδια, μέσης αλυσίδας Λίπος στερεό Διελαϊκός εστέρας πολυγλυκερόλης-3 Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη Γλυκερόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Ύδωρ κεκαθαρμένο Μελάνι εκτύπωσης Nintedanib/Teva 100 mg καψάκια μαλακά Κόμμεα λάκκας Καρμίνιο (E 120)

Προπυλενογλυκόλη (E 1520)

Σιμετικόνη Κόμμεα λάκκας Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

Προπυλενογλυκόλη (E 1520)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Nintedanib/Teva 100 mg καψάκια μαλακά 30 x 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητες κυψέλες μίας δόσης OPA/Alu/PVC-Αλουμινίου 60 x 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητες κυψέλες μίας δόσης OPA/Alu/PVC-Αλουμινίου

30 x 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητες κυψέλες μίας δόσης OPA/Alu/PVC-Αλουμινίου 60 x 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητες κυψέλες μίας δόσης OPA/Alu/PVC-Αλουμινίου Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Σε περίπτωση επαφής με το περιεχόμενο του καψακίου, τα χέρια πρέπει να πλένονται αμέσως με άφθονο νερό (βλ. παράγραφο 4.2).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Teva GmbH Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm Γερμανία Τοπικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα Teva Hellas Α.Ε., Λ. Κηφισίας 44, 151 25, Μαρούσι, Αττική

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Κύπρος: {συμπληρώνεται από την εταιρεία}

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία}

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Κύπρος: {συμπληρώνεται από την εταιρεία}