NORDITROPIN-FLEXPRO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Norditropin FlexPro: 5 mg/1,5 ml Ένα ml διαλύματος περιέχει 3,3 mg σωματροπίνης Norditropin FlexPro: 10 mg/1,5 ml Ένα ml διαλύματος περιέχει 6,7 mg σωματροπίνης Norditropin FlexPro: 15 mg/1,5 ml Ένα ml διαλύματος περιέχει 10 mg σωματροπίνης σωματροπίνη (παραγόμενη με την τεχνική του ανασυνδυασμένου DNA στην Ε. coli)

1 mg σωματροπίνης αντιστοιχεί σε 3 IU (Διεθνείς Μονάδες) σωματροπίνης Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα, σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Διαυγές, άχρωμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Παιδιά:

Ανεπαρκής ανάπτυξη οφειλόμενη σε ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης.

Ανεπαρκής ανάπτυξη σε κορίτσια με γοναδική δυσγενεσία (Σύνδρομο Turner)

Καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας οφειλόμενη σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Διαταραχή της ανάπτυξης (τρέχον ύψος SDS < -2,5 και αναπροσαρμοσμένο γονικό ύψος SDS < -1) σε παιδιά με κοντό ανάστημα που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους, με βάρος κατά τη γέννηση ή/και ύψος κάτω των -2 SD, που δεν πέτυχαν να αποκτήσουν την αναμενόμενη σωματική ανάπτυξη (HV SDS < 0 κατά τη διάρκεια του τελευταίου έτους) στην ηλικία των 4 ετών ή αργότερα.

Ανεπαρκής ανάπτυξη οφειλόμενη σε σύνδρομο Noonan.

Ενήλικες:

Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που παρουσιάστηκε κατά την παιδική ηλικία:

Οι ασθενείς με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που παρουσιάστηκε κατά την παιδική ηλικία θα πρέπει να επανεκτιμώνται για την ικανότητα έκκρισης αυξητικής ορμόνης μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης. Ο έλεγχος δεν απαιτείται για αυτούς με περισσότερες από τρεις ελλείψεις ορμονών της υπόφυσης, με σοβαρή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης εξαιτίας καθορισμένου γενετικού παράγοντα, σε δομικές υποθαλαμικές ανωμαλίες της υπόφυσης, σε όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος ή σε υψηλή δόση

ακτινοβολίας στο κρανίο ή δευτερεύουσα ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης λόγω υποφυσιοϋποθαλαμικής ασθένειας ή προσβολής, εάν οι μετρήσεις του αυξητικού παράγοντα 1 προσομοιάζοντος με την ινσουλίνη (IGF-1) στον ορό είναι SDS<-2 μετά από το λιγότερο τέσσερις εβδομάδες χωρίς θεραπεία με αυξητική ορμόνη.

Για όλους τους υπόλοιπους ασθενείς απαιτείται ο έλεγχος των επιπέδων IGF-1 και η δοκιμασία διέγερσης της αυξητικής ορμόνης.

Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που παρουσιάζεται κατά την ενήλικη ζωή:

Εμφανής ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης σε ασθενείς με γνωστή υποθαλαμική-υποφυσιακή νόσο, κρανιακή ακτινοβολία και κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης θα πρέπει να συσχετιστεί με ανεπάρκεια τουλάχιστον μιας ακόμα υποφυσιακής ορμόνης, εκτός της προλακτίνης. Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης θα πρέπει να δειχθεί με μία δοκιμασία διέγερσης της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης, αφού έχει προηγηθεί κατάλληλη θεραπεία υποκατάστασης των άλλων ορμονών που ελλείπουν.

Στους ενήλικες η δοκιμασία ανοχής στην ινσουλίνη είναι η επιλεγόμενη δοκιμασία διέγερσης. Σε περιπτώσεις όπου η δοκιμασία ανοχής στην ινσουλίνη αντενδείκνυται, πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές δοκιμασίες διέγερσης. Συνιστάται ο συνδυασμός δοκιμασίας αργινίνης και ορμόνης που προκαλεί την έκλυση αυξητικής ορμόνης. Δοκιμασίες αργινίνης ή γλυκαγόνης μπορούν επί πλέον να ληφθούν υπ’ όψη. Εν τούτοις, οι δοκιμασίες αυτές θεωρούνται μικρότερης διαγνωστικής αξίας σε σύγκριση με τη δοκιμασία ανοχής στην ινσουλίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

To Norditropin πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με ειδικές γνώσεις επί των θεραπευτικών ενδείξεων.

Δοσολογία Η δοσολογία εξατομικεύεται και πρέπει πάντοτε να προσαρμόζεται σύμφωνα με την ατομική κλινική και βιοχημική ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η δοσολογία που συνιστάται γενικά είναι:

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ανεπάρκεια έκκρισης αυξητικής ορμόνης 0,025-0,035 mg/kg/ημέρα ή 0,7-1,0 mg/m2/ημέρα Εφόσον η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης παραμένει μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης, η θεραπεία με αυξητική ορμόνη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί πλήρης σωματική ανάπτυξη ενηλίκου συμπεριλαμβανομένης της μυικής σωματικής μάζας και της απόκτησης μέγιστης οστικής πυκνότητας (για οδηγίες σχετικά με τη δόση, βλ. Θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες).

Σύνδρομο Turner 0,045-0,067 mg/kg/ημέρα ή 1,3-2,0 mg/m2/ημέρα Χρόνια νεφροπάθεια 0,050 mg/kg/ημέρα ή 1,4 mg/m2/ημέρα (βλ.παράγραφο 4.4)

Παιδιά που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους 0,035 mg/kg/ημέρα ή 1,0 mg/m2/ημέρα Συνήθως συνιστάται μία δόση 0,035 mg/kg/ημέρα μέχρις ότου επιτευχθεί το τελικό ύψος (βλ.παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μετά το πρώτο έτος της θεραπείας, εάν η μεταβολή στην ταχύτητα αύξησης του ύψους είναι κάτω του +1.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται, εάν η ταχύτητα αύξησης του ύψους είναι < 2 cm/έτος και, εάν απαιτείται επιβεβαίωση, η οστική ηλικία που αντιστοιχεί στο κλείσιμο των δίσκων των επιφύσεων αύξησης είναι > 14 ετών (για τα κορίτσια) ή > 16 ετών (για τα αγόρια).

Σύνδρομο Noonan Η συνιστώμενη δόση είναι 0,066 mg/kg/ημέρα, ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, 0,033 mg/kg/ημέρα μπορεί να επαρκούν (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη σύγκλιση των επιφύσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενήλικος πληθυσμός:

Θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται στις ανάγκες κάθε ασθενή.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης πρωτοεμφανιζόμενης στην παιδική ηλικία, η συνιστώμενη δόση επανέναρξης είναι 0,2-0,5 mg/ημέρα με επακόλουθη ρύθμιση της δόσης με βάση τον καθορισμό της συγκέντρωσης του IGF-1.

Σε ασθενείς με πρωτοεμφανιζόμενη ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης κατά την ενηλικίωση, συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με χαμηλή δόση: 0,1-0,3 mg/ημέρα. Συνιστάται η βαθμιαία αύξηση της δοσολογίας με μηνιαία μεσοδιαστήματα, βασιζόμενη στην κλινική ανταπόκριση και την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών στον ασθενή. Τα επίπεδα IGF-1 του ορού μπορούν να χρησιμοποιούνται ως οδηγός για την τιτλοποίηση της δόσης. Οι γυναίκες μπορεί να απαιτούν υψηλότερες δόσεις από τους άνδρες, ενώ οι άνδρες εμφανίζουν αυξανόμενη ευαισθησία στον IGF-1 με την πάροδο του χρόνου. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει κίνδυνος οι γυναίκες, ειδικά εκείνες που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων από το στόμα, υπό-αντιμετωπίζονται ενώ οι άνδρες υποβάλλονται σε υπερβολική θεραπεία.

Οι ανάγκες στη δοσολογία μειώνονται με την πάροδο της ηλικίας. Η δοσολογία συντήρησης ποικίλλει σημαντικά από άτομο σε άτομο, αλλά σπάνια υπερβαίνει το 1,0 mg/ημέρα.

Τρόπος χορήγησης Γενικά, συνιστάται καθημερινή υποδόρια χορήγηση τις βραδινές ώρες. Το σημείο ένεσης πρέπει κάθε φορά να είναι διαφορετικό για την πρόληψη λιποατροφίας.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η σωματροπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν υπάρχει οποιαδήποτε ένδειξη ενεργότητας ενός όγκου. Οι ενδοκρανιακοί όγκοι πρέπει να είναι ανενεργοί και η αντινεοπλασματική θεραπεία πρέπει να έχει ολοκληρωθεί πριν από την έναρξη θεραπείας με αυξητική ορμόνη (GH). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρξει ένδειξη ανάπτυξης όγκου.

Η σωματροπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την προώθηση της κατά μήκος σκελετικής ανάπτυξης σε παιδιά με κλειστές επιφύσεις.

Ασθενείς με οξεία κρίσιμη νόσο που πάσχουν από επιπλοκές κατόπιν επέμβασης ανοιχτής καρδιάς, χειρουργική επέμβαση κοιλιακής χώρας, πολλαπλό τυχαίο τραυματισμό, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια ή παρόμοιες καταστάσεις δε θα πρέπει να ακολουθούν αγωγή με σωματροπίνη (βλ.παράγραφο 4.4).

Σε παιδιά με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η θεραπεία με Norditropin FlexPro πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση μεταμόσχευσης νεφρού.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Παιδιά σε θεραπεία με σωματροπίνη πρέπει να αξιολογούνται τακτικά από ειδικό στην παιδική ανάπτυξη.

Η αγωγή με σωματροπίνη πρέπει να δίνεται μόνο από ιατρό με ειδικές γνώσεις στην ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης και στη θεραπεία της. Το ίδιο ισχύει και για τη θεραπεία του συνδρόμου Turner, της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, της ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης και του συνδρόμου

Noonan. Τα δεδομένα σχετικά με το τελικό ύψος ενήλικα μετά από τη χορήγηση του Norditropin σε παιδιά με σύνδρομο Noonan είναι περιορισμένα ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνεται (βλ. παράγραφο 4.2).

Η διέγερση της κατά μήκος σκελετικής ανάπτυξης σε παιδιά μπορεί να αναμένεται μόνο μέχρι τη σύγκλειση των επιφύσεων.

Παιδιά Θεραπεία έλλειψης αυξητικής ορμόνης σε ασθενείς με σύνδρομο Prader-Willi Υπάρχουν αναφορές αιφνιδίου θανάτου ύστερα από την έναρξη της θεραπείας με σωματροπίνη σε ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο Prader-Willi, οι οποίοι είχαν έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: σοβαρή παχυσαρκία, ιστορικό απόφραξης των άνω αεραγωγών ή άπνοιας κατά τον ύπνο ή αδιευκρίνιστη λοίμωξη του αναπνευστικού.

Παιδιά που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους Σε παιδιά με κοντό ανάστημα που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους, θα πρέπει να αποκλείονται πριν από την έναρξη της θεραπείας άλλοι ιατρικοί λόγοι ή θεραπείες που θα μπορούσαν να ερμηνεύσουν τη διαταραχή της ανάπτυξης.

Η εμπειρία από την έναρξη της αγωγής σε παιδιά που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους κατά την αρχή της εφηβείας είναι περιορισμένη. Επομένως δε συνιστάται η έναρξη της θεραπείας στην αρχή της εφηβείας.

Η εμπειρία σε ασθενείς με σύνδρομο Silver-Russell είναι περιορισμένη.

Σύνδρομο Turner Συνιστάται η παρακολούθηση της ανάπτυξης των άκρων χειρών και άκρων ποδών σε ασθενείς με σύνδρομο Turner που λαμβάνουν σωματροπίνη και θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο μείωση της δόσης στο χαμηλότερο επίπεδο του εύρους δόσης εάν παρατηρηθεί αυξημένη ανάπτυξη.

Τα κορίτσια με σύνδρομο Turner γενικά εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μέσης ωτίτιδας, για το λόγο αυτό συνιστάται ωτολογικός έλεγχος τουλάχιστον σε ετήσια βάση.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Η δοσολογία σε παιδιά με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια εξατομικεύεται και πρέπει να προσαρμόζεται στην ατομική ανταπόκριση στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2). Η διαταραχή της ανάπτυξης πρέπει να τεκμηριώνεται σαφώς πριν από την αγωγή με σωματροπίνη με παρακολούθηση της ανάπτυξης για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο του ενός έτους σε αγωγή με τη βέλτιστη συντηρητική θεραπεία της νεφρικής νόσου. Η συντηρητική αγωγή της ουραιμίας με το σύνηθες φαρμακευτικό προϊόν ως και η αιμοκάθαρση, εφόσον είναι απαραίτητο, πρέπει να διατηρούνται κατά τη διάρκεια θεραπείας με σωματροπίνη.

Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια παρουσιάζουν συνήθως μία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ως αποτέλεσμα συνήθως της φυσιολογικής πορείας της νόσου τους. Εν τούτοις, προληπτικά κατά τη διάρκεια θεραπείας με σωματροπίνη, πρέπει η νεφρική λειτουργία να παρακολουθείται για υπερβολική ελάττωση ή αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (η οποία θα μπορούσε να αποδοθεί σε υπερδιήθηση).

Σκολίωση Είναι γνωστό ότι η σκολίωση είναι συχνότερη σε ορισμένες ομάδες ασθενών που λαμβάνουν σωματροπίνη, για παράδειγμα στο σύνδρομο Turner και το σύνδρομο Noonan. Επιπλέον, η ταχεία ανάπτυξη σε οποιοδήποτε παιδί μπορεί να προκαλέσει εξέλιξη της σκολίωσης. Η σωματροπίνη δεν έχει δειχθεί ότι αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης ή τη σοβαρότητα της σκολίωσης. Τα σημεία της σκολίωσης θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γλυκόζη του αίματος και ινσουλίνη

Στο σύνδρομο Turner και σε παιδιά που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους συνιστάται η μέτρηση της ινσουλίνης νηστείας και της γλυκόζης αίματος νηστείας πριν από την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως μία φορά το χρόνο. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη (π.χ. οικογενειακό ιστορικό διαβήτη, παχυσαρκία, σοβαρή ινσουλινοαντίσταση, μελανίζουσα ακάνθωση), πρέπει να διεξάγεται από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη (OGTT). Σε περίπτωση που εμφανιστεί διαβήτης, δε θα πρέπει να χορηγείται σωματροπίνη.

Έχει βρεθεί ότι η σωματροπίνη επηρεάζει τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, για τον λόγο αυτό οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν ενδείξεις διαταραχής της ανοχής της γλυκόζης.

IGF-1 Στο σύνδρομο Turner και σε παιδιά που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων του IGF-1 πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια δύο φορές τον χρόνο. Εάν σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις τα επίπεδα IGF-1 υπερβαίνουν τα +2 SD σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς για την ηλικία και το στάδιο της εφηβείας, η δόση θα πρέπει να μειωθεί ώστε να επιτευχθούν επίπεδα IGF-1 εντός των φυσιολογικών ορίων.

Μέρος του κερδισμένου ύψους που αποκτήθηκε με θεραπεία αυξητικής ορμόνης σε παιδιά με κοντό ανάστημα που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους, μπορεί να χαθεί, εάν η θεραπεία διακοπεί πριν επιτευχθεί το τελικό ύψος.

Διολίσθηση μείζονος μηριαίας επίφυσης και οστεονέκρωση Σε ασθενείς με διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης, η διολίσθηση των επιφύσεων του μηρού ενδεχομένως να εμφανίζεται συχνότερα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Κατά τη θεραπεία με αυξητική ορμόνη στην παιδική ηλικία, ενδέχεται να συμβεί διολίσθηση της επίφυσης του μηρού. Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής (συμπεριλαμβανομένης της νόσου Legg-Calvé-Perthes) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σωματροπίνη. Παιδιά που εμφανίζουν πόνο στο ισχίο/γόνατο που επιμένει ή/και κουτσαίνουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σωματροπίνη, πρέπει να εξετάζονται κλινικά.

Ενήλικες Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης στους ενήλικες Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης στους ενήλικες διαρκεί εφόρου ζωής και χρειάζεται την αντίστοιχη θεραπευτική αντιμετώπιση. Εν τούτοις, η εμπειρία από ασθενείς άνω των 60 ετών και από ενήλικες με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που λαμβάνουν θεραπεία πάνω από 5 έτη είναι ακόμη περιορισμένη.

Ενήλικες και Παιδιά Παγκρεατίτιδα Αν και σπάνια, η παγκρεατίτιδα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν σωματροπίνη και παρουσιάζουν κοιλιακό άλγος, ειδικά σε παιδιά.

Γενικές Νεοπλάσματα Δεν υπάρχουν ενδείξεις για αυξημένο κίνδυνο νέων πρωτοπαθών καρκίνων σε παιδιά ή ενήλικες που λαμβάνουν θεραπεία με σωματροπίνη.

Σε ασθενείς που βρίσκονται σε πλήρη ύφεση από όγκους ή κακοήθη νόσο, η θεραπεία με σωματροπίνη δεν έχει συσχετισθεί με αυξημένο ρυθμό υποτροπών.

Μια συνολική ελαφρά αύξηση δευτεροπαθών νεοπλασμάτων έχει παρατηρηθεί σε επιζώντες καρκίνου παιδικής ηλικίας που λαμβάνουν θεραπεία αυξητικής ορμόνης, με πιο συχνούς τους ενδοκρανιακούς όγκους. Ο κυρίαρχος παράγοντας κινδύνου για δευτεροπαθή νεοπλάσματα φαίνεται ότι είναι η προγενέστερη έκθεση σε ακτινοβολία.

Ασθενείς οι οποίοι πέτυχαν πλήρη ύφεση μιας κακοήθους νόσου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υποτροπή μετά την έναρξη θεραπείας με σωματροπίνη.

Λευχαιμία

Έχουν αναφερθεί περιστατικά λευχαιμίας σε μικρό αριθμό ασθενών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ορισμένοι εκ των οποίων έχουν λάβει θεραπεία με σωματροπίνη. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία ότι τα περιστατικά λευχαιμίας είναι αυξημένα σε ασθενείς που λαμβάνουν σωματροπίνη χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες.

Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση Σε περίπτωση σοβαρού ή υποτροπιάζοντος πονοκεφάλου, προβλημάτων όρασης, ναυτίας ή/και εμέτου, συνιστάται η διενέργεια βυθοσκόπησης για οίδημα οπτικής θηλής. Εάν η βυθοσκόπηση επιβεβαιώσει οίδημα της οπτικής θηλής, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διάγνωσης της καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης και, εφόσον ισχύει, η θεραπεία με σωματροπίνη να διακόπτεται.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις οι οποίες να καθοδηγούν τη λήψη κλινικής απόφασης σε ασθενείς με αποδραμούσα ενδοκρανιακή υπέρταση. Εάν η θεραπεία με σωματροπίνη αρχίσει ξανά, καθίσταται αναγκαία η προσεκτική παρακολούθηση για εμφάνιση τυχόν συμπτωμάτων ενδοκρανιακής υπέρτασης.

Ασθενείς με δευτεροπαθή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που οφείλεται σε ενδοκρανιακή βλάβη, πρέπει να εξετάζονται συχνά για εξέλιξη ή υποτροπή της υποκείμενης νόσου.

Λειτουργία του θυρεοειδούς Η σωματροπίνη αυξάνει την εξωθυρεοειδική μετατροπή της Τ4 σε Τ3 και μπορεί, ως εκ τούτου, να αποκαλύψει αρχόμενο υποθυρεοειδισμό. Επομένως, παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς. Στους ασθενείς με υποφυσιοϋποθαλαμική νόσο, η καθιερωμένη θεραπεία υποκατάστασης πρέπει να παρακολουθείται στενά όταν χορηγείται θεραπεία με σωματροπίνη.

Σε ασθενείς με υποφυσιακή νόσο σε εξέλιξη μπορεί να αναπτυχθεί υποθυρεοειδισμός.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Turner παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρωτογενούς υποθυρεοειδισμού που συνδέεται με την παρουσία αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων. Επειδή ο υποθυρεοειδισμός παρεμβαίνει στην ανταπόκριση της θεραπείας με σωματροπίνη, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται τακτικά σε τεστ λειτουργίας του θυρεοειδούς και εφόσον ενδείκνυται, να λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης με ορμόνες του θυροειδούς.

Ευαισθησία στην ινσουλίνη Επειδή η σωματροπίνη ενδέχεται να μειώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις δυσανεξίας στη γλυκόζη (βλ. παράγραφο 4.5). Για τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η δόση της ινσουλίνης μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή μετά την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με προϊόν που περιέχει σωματροπίνη. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή δυσανεξία στη γλυκόζη πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σωματροπίνη.

Αντισώματα Όπως με όλα τα προϊόντα που περιέχουν σωματροπίνη, ένα μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί να αναπτύξει αντισώματα στην σωματροπίνη. Η ικανότητα σύνδεσης αυτών των αντισωμάτων είναι μικρή και δεν έχει επίδραση στον ρυθμό ανάπτυξης. Έλεγχος για τον σχηματισμό των αντισωμάτων της σωματροπίνης πρέπει να διεξάγεται σε κάθε ασθενή που αδυνατεί να ανταποκριθεί στη θεραπεία.

Οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια Έναρξη της θεραπείας με σωματροπίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της 11βHSD-1 και μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης ορού. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σωματροπίνη, μπορεί να αποκαλυφθεί προϋπάρχουσα αδιάγνωστη κεντρική (δευτερογενής) ανεπάρκεια επινεφριδίων και μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών. Επιπλέον, ασθενείς που αντιμετωπίζονται με θεραπεία υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών για προηγουμένως διαγνωσμένη ανεπάρκεια επινεφριδίων μπορεί να χρειαστούν μία αύξηση των δόσεων συντήρησης ή δόσεων σε συνθήκες στρες, μετά την έναρξη θεραπείας με σωματροπίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Χρήση με θεραπεία με οιστρογόνα από του στόματος

Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει σωματροπίνη αρχίσει θεραπεία με οιστρογόνα από του στόματος, η δόση της σωματροπίνης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί για να διατηρήσει τα επίπεδα του IGF-1 στον ορό εντός του φυσιολογικού εύρους ανάλογα με την ηλικία. Αντιστρόφως, εάν μία γυναίκα σε θεραπεία με σωματροπίνη διακόψει θεραπεία με οιστρογόνα από του στόματος, η δόση της σωματροπίνης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί για να αποφευχθεί έκθεση σε περίσσεια αυξητικής ορμόνης ή/και ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.5).

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με ασθενείς σε μονάδες εντατικής θεραπείας έχουν δείξει αυξημένη θνησιμότητα μεταξύ ασθενών που πάσχουν από οξεία κρίσιμη νόσο λόγω επιπλοκών μετά από επέμβαση ανοιχτής καρδιάς ή χειρουργική επέμβαση κοιλιακής χώρας, πολλαπλό τυχαίο τραυματισμό ή οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, οι οποίοι ακολουθούσαν αγωγή με σωματροπίνη σε υψηλές δόσεις (5,3 - 8 mg/ημερησίως). Η ασφάλεια της συνέχισης της θεραπείας με σωματροπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν δόσεις υποκατάστασης για εγκεκριμένες ενδείξεις οι οποίοι συγχρόνως έχουν αναπτύξει αυτές τις ασθένειες δεν έχουν εξακριβωθεί. Επομένως, το πιθανό όφελος της συνέχισης της θεραπείας με σωματροπίνη σε ασθενείς οι οποίοι έχουν οξεία κρίσιμη νόσο θα πρέπει να βαραίνει ενάντια στον πιθανό κίνδυνο.

Μία ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (εύρος δόσης 0,045-0,090 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς με σύνδρομο Turner έδειξε μία τάση για δοσο-εξαρτώμενο κίνδυνο εμφάνισης εξωτερικής και μέσης ωτίτιδας. Η αύξηση στις ωτικές λοιμώξεις δεν είχε αποτέλεσμα στις περισσότερες επεμβάσεις στα ώτα/τοποθετήσεις σωλήνων σε σύγκριση με την ομάδα της δοκιμής που λάμβανε χαμηλότερη δόση.

Έκδοχα Το Norditropin περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1,5 ml, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αναστέλλει τη δράση που επάγει την ανάπτυξη του Norditropin. Η θεραπεία υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να ρυθμίζεται προσεκτικά σε ασθενείς με ανεπάρκεια ACTH, ώστε να αποφευχθεί οποιαδήποτε ανασταλτική επίδραση στην ανάπτυξη.

Η αυξητική ορμόνη μειώνει τη μετατροπή της κορτιζόνης σε κορτιζόλη και μπορεί να αποκαλύψει προηγουμένως αδιάγνωστη κεντρική ανεπάρκεια επινεφριδίων ή να καταστήσει αναποτελεσματικές χαμηλές δόσεις υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε γυναίκες σε θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων από του στόματος, μια υψηλότερη δόση αυξητικής ορμόνης μπορεί να απαιτηθεί ώστε να επιτευχθεί ο στόχος της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεδομένα από μια μελέτη αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, δείχνουν ότι η χορήγηση σωματροπίνης μπορεί να αυξήσει την κάθαρση ενώσεων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450. Η κάθαρση των ενώσεων που μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (π.χ. στεροειδή του φύλου, κορτικοστεροειδή, αντισπασμωδικά και κυκλοσπορίνη) μπορεί να είναι ιδιαίτερα αυξημένη με αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα αυτών των ενώσεων στο πλάσμα. Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων είναι άγνωστη.

Η επίδραση της σωματροπίνης επί του τελικού ύψους μπορεί επίσης να επηρεαστεί από την επιπρόσθετη θεραπεία με άλλες ορμόνες, π.χ. γοναδοτροπίνη, αναβολικά στεροειδή, οιστρογόνα και ορμόνες του θυρεοειδούς.

Ασθενείς, οι οποίοι ακολουθούν θεραπεία με ινσουλίνη, ίσως χρειαστούν αναπροσαρμογή της δόσης μετά την έναρξη θεραπείας με σωματροπίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά τις επιπτώσεις στην κύηση, στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την κύηση.

Ως εκ τούτου, τα προϊόντα που περιέχουν σωματροπίνη δε συνιστώνται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν με προϊόντα που περιέχουν σωματροπίνη σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό αν η σωματροπίνη αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση προϊόντων που περιέχουν σωματροπίνη σε γυναίκες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας με το Norditropin.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Norditropin FlexPro δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασθενείς με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης χαρακτηρίζονται από έλλειψη εξωκυτταρικού όγκου. Όταν αρχίσει η θεραπεία με σωματροπίνη, η έλλειψη αυτή διορθώνεται. Κατακράτηση υγρών με περιφερικό οίδημα μπορεί να συμβεί ειδικότερα σε ενήλικες. To σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα είναι ασύνηθες, αλλά μπορεί να εμφανιστεί σε ενήλικες. Τα συμπτώματα είναι συνήθως παροδικής φύσεως, εξαρτώνται από τη δόση, και μπορεί να απαιτούν παροδική μείωση της δόσης.

Ήπιας μορφής αρθραλγία, μυϊκοί πόνοι και παραισθησία μπορούν να εμφανιστούν επίσης αλλά είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά είναι ασυνήθεις ή σπάνιες.

Εμπειρία από κλινικές μελέτες:

Σε παιδιά με σύνδρομο Turner, έχει αναφερθεί αυξημένη ανάπτυξη των άκρων χειρών και άκρων ποδών κατά τη διάρκεια θεραπείας με σωματροπίνη.

Σε μία ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με σύνδρομο Turner που έλαβαν υψηλές δόσεις Norditropin παρατηρήθηκε τάση για δοσο-εξαρτώμενο κίνδυνο εμφάνισης μέσης ωτίτιδας. Παρόλα αυτά, η αύξηση στις ωτικές λοιμώξεις δεν είχε αποτέλεσμα περισσότερες επεμβάσεις στα ώτα/τοποθετήσεις σωλήνων παροχέτευσης σε σύγκριση με την ομάδα της μελέτης που λάμβανε χαμηλότερη δόση.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος:

Εκτός από τις παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, αυτές που παρουσιάζονται παρακάτω έχουν αναφερθεί αυθόρμητα και από μια συνολική εκτίμηση, θεωρούνται ότι πιθανά σχετίζονται με τη θεραπεία με Norditropin. Οι συχνότητες αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα:

- Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα (συμπεριλαμβανομένων κύστεων και πολυπόδων): Έχει αναφερθεί λευχαιμία σε μικρό αριθμό ασθενών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (βλ. παράγραφο 4.4)

- Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Υπερευαισθησία (βλ. παράγραφο 4.3). Σχηματισμός αντισωμάτων έναντι της σωματροπίνης. Οι τίτλοι και οι δεσμευτικές ικανότητες αυτών των αντισωμάτων ήταν πολύ χαμηλά και δεν επηρέασαν την αυξητική ανταπόκριση στη χορήγηση Norditropin

- Ενδοκρινικές διαταραχές: Υποθυρεοειδισμός. Μείωση των επιπέδων θυροξίνης του ορού (βλ.

παράγραφο 4.4)

- Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές: Υπεργλυκαιμία (βλ. παράγραφο 4.4)

- Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.4)

- Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: Οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής και νόσος Legg-Calvé-Perthes (παιδιατρικός πληθυσμός) (βλ. παράγραφο 4.4). Η νόσος Legg-Calvé-Perthes μπορεί να εμφανιστεί συχνότερα σε ασθενείς με χαμηλό ανάστημα

- Παρακλινικές εξετάσεις: Αύξηση των επιπέδων αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

– στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr), για την Ελλάδα, ή

– στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs, για την Κύπρο.

4.9 Υπερδοσολογία

Οξεία υπέρβαση της δοσολογίας μπορεί να οδηγήσει αρχικά σε υπογλυκαιμία και στη συνέχεια σε υπεργλυκαιμία. Τα μειωμένα επίπεδα γλυκόζης έχουν ανιχνευθεί βιοχημικά χωρίς ωστόσο κλινικά στοιχεία υπογλυκαιμίας. Μακροχρόνια υπέρβαση της δοσολογίας θα μπορούσε να καταλήξει σε σημεία και συμπτώματα σύμφωνα με τις γνωστές επιδράσεις από την υπερέκκριση ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Σωματροπίνη και αγωνιστές σωματροπίνης. Κωδικός ATC: Η01AC01.

Μηχανισμός δράσης To Norditropin FlexPro περιέχει σωματροπίνη, η οποία είναι ανθρώπινη αυξητική ορμόνη που παράγεται με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA. Πρόκειται για ένα αναβολικό πεπτίδιο που αποτελείται από 191 αμινοξέα που σταθεροποιούνται με δύο δισουλφιδικές γέφυρες, με MB περίπου 22.000 Daltons.

Οι μείζονες δράσεις της σωματροπίνης είναι η διέγερση της σκελετικής και σωματικής ανάπτυξης και η ισχυρή επίδραση επί των μεταβολικών διεργασιών του σώματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οταν η ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης αντιμετωπίζεται, επέρχεται ομαλοποίηση της σωματικής σύνθεσης με αποτέλεσμα την αύξηση της άλιπης μάζας του σώματος και τη μείωση του λίπους.

Οι περισσότερες ενέργειες της σωματροπίνης ασκούνται μέσω του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1), ο οποίος παράγεται σε ιστούς σε όλο το σώμα, κυρίως όμως στο ήπαρ.

Περισσότερο από το 90% του IGF-1 δεσμεύεται από συζευκτικές πρωτεΐνες (IGFBPs) εκ των οποίων η IGFBP-3 είναι η πλέον σημαντική.

Ιδιαίτερης σημασίας είναι η κατά τη διάρκεια στρες λιπολυτική και εξοικονόμησης πρωτεϊνών δράση της ορμόνης.

Η σωματροπίνη αυξάνει την οστική ανακατασκευή, γεγονός που καταδεικνύεται με την αύξηση των βιοχημικών δεικτών των οστών στο πλάσμα. Στους ενήλικες, η οστική μάζα μειώνεται ελαφρώς κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας, λόγω έντονης οστικής επαναπορρόφησης. Εν τούτοις, η παρατεταμένη θεραπεία αυξάνει την οστική μάζα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε κλινικές δοκιμές σε παιδιά με κοντό ανάστημα που γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις 0,033 και 0,067 mg/kg/ημέρα για τη θεραπεία τους μέχρι την επίτευξη του τελικού ύψους. Σε 56 ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν συνεχώς θεραπεία και έφθασαν (κοντά) στο τελικό ύψος, η μέση μεταβολή του ύψους από την έναρξη της θεραπείας ήταν +1,90 SDS (0,033 mg/kg/ημέρα)

και +2,19 SDS (0,067 mg/kg/ημέρα). Βιβλιογραφικά δεδομένα από παιδιά που δεν έλαβαν αυξητική ορμόνη και γεννήθηκαν μικρά σε σχέση με την ηλικία κύησής τους χωρίς έγκαιρη αυθόρμητη επανάκτηση της ανάπτυξης, υποδεικνύουν μια όψιμη αύξηση 0,5 SDS. Μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας είναι ακόμα περιορισμένα.

Παρατηρήθηκε μια δράση που επάγει την ανάπτυξη μετά από θεραπεία διάρκειας 104 εβδομάδων (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και 208 εβδομάδων με δοσολογία Norditropin 0,033 mg/kg/ημέρα και 0,066 mg/kg/ημέρα μία φορά ημερησίως σε 51 παιδιά ηλικίας 3 έως <11 ετών με κοντό ανάστημα οφειλόμενο σε σύνδρομο Noonan.

Παρατηρήθηκε μια στατιστικώς σημαντική αύξηση στο μέσο ύψος SDS από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 104 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) με 0,033 mg/kg/ημέρα (0,84 SDS) και 0,066 mg/kg/ημέρα

(1,47 SDS). Παρατηρήθηκε μια μέση διαφορά με τιμή 0,63 SDS [95 % CI: 0,38, 0,88] μεταξύ των ομάδων κατά την εβδομάδα 104. Η διαφορά ήταν μεγαλύτερη μετά από 208 εβδομάδες με μέση διαφορά 0,99 SDS [95% CI: 0,62, 1,36] (σχήμα 1).

SDS ςοψύ εσ ήμιτ ήκιχρα νητ όπα ήλοβατεΜ SDS ςοψύ εσ ήμιτ ήκιχρα νητ όπα ήλοβατεΜ 2,0 2,0 1,5 1,5 1,0 1,0 0.5 0.5 0.0 0,0 0 12 26 39 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Norditropin Norditropin 0,033 mg/kg/ημέρα 0,066 mg/kg/ημέρα Ομάδα πλήρους ανάλυσης, δεδομένα που προκύπτουν από LOCF.

To εύρος απόκλισης είναι 1*SEM.

Σχήμα 1 Μεταβολή ύψους SDS (εθνικό) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 208 Η μέση ταχύτητα αύξησης του ύψους και η ταχύτητα αύξησης του ύψους SDS αυξήθηκαν σημαντικά από την αρχική τιμή κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας με μεγαλύτερη αύξηση με τα 0,066 mg/kg/ημέρα από ότι με τα 0,033 mg/kg/ημέρα. Η μέση ταχύτητα αύξησης του ύψους SDS διατηρήθηκε σε τιμές άνω του 0 και στις δύο ομάδες μετά από δύο χρόνια θεραπείας και επίσης μετά από τέσσερα χρόνια θεραπείας στην ομάδα των 0,066 mg/kg/ημέρα. Η ταχύτητα αύξησης του ύψους SDS ήταν μεγαλύτερη με τα 0,066 mg/kg/ημέρα από ότι με τα 0,033 mg/kg/ημέρα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής (σχήμα 2).

Ομάδα = Norditropin 0,033 mg/kg/ημέρα Ομάδα= Norditropin0,066 mg/kg/ημέρα Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδες)

Ομάδα πλήρους ανάλυσης, δεδομένα που προκύπτουν από LOCF.

Αρχική τιμή: Ταχύτητα αύξησης ύψους από 1 έτος πριν τη διαλογή έως την εβδομάδα 0.

To εύρος απόκλισης είναι 1*SEM.

SDS ςυοψύ ςησηξύα ατητύχαΤ 5,01 2,80 2,65 1,44 0,92 0,58

-0,39

-0,73

-1,70

-1,99 Αρχική τιμή Αρχική τιμή Σχήμα 2 Ταχύτητα αύξησης ύψους SDS (εθνικό) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 208 Δεδομένα σχετικά με το τελικό ύψος συλλέχθηκαν σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς (18 συμμετείχαν σε μια προοπτική, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη διάρκειας δύο ετών ενώ έξι είχαν ακολουθήσει το πρωτόκολλο χωρίς τυχαιοποίηση). Μετά την αρχική προοπτική μελέτη διάρκειας δύο ετών, το Norditropin συνεχίστηκε μέχρι να επιτευχθεί το τελικό ύψος. Στο τέλος της θεραπείας, η πλειοψηφία των ατόμων (16/24) έφτασαν σε τελικό ύψος εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς για το έθνος (> 2 SDS).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά από ενδοφλέβια έγχυση Norditropin (33 ng/kg/min για 3 ώρες) σε εννέα ασθενείς με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα: ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα ήταν: 21,1±1,7 min, ο ρυθμός μεταβολικής κάθαρσης ήταν: 2,33 ± 0,58 ml/kg/min και ο όγκος κατανομής ήταν:

67,6±14,6 ml/kg.

Μετά από υποδόρια χορήγηση Norditropin SimpleXx (το Norditropin SimpleXx είναι το φυσίγγιο που περιέχει το ενέσιμο διάλυμα στο Norditropin FlexPro) 2,5 mg/m2 σε 31 υγιή άτομα (με ενδογενή σωματροπίνη η οποία κατεστάλη με συνεχή έγχυση σωματοστατίνης), παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα:

Μέγιστη συγκέντρωση ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (42-46 ng/ml) μετά από 4 ώρες περίπου. Στη συνέχεια, τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης παρουσίασαν πτώση με χρόνο ημίσειας ζωής 2,6 ώρες περίπου.

Επιπρόσθετα, απεδείχθη μετά από υποδόρια ένεση σε υγιή άτομα, ότι οι διαφορετικές περιεκτικότητες του Norditropin SimpleXx είναι βιοϊσοδύναμες μεταξύ τους όπως επίσης και με το Norditropin για ανασύσταση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι γενικές φαρμακολογικές επιδράσεις μετά από χορήγηση Norditropin SimpleXx στο ΚΝΣ, το καρδιαγγειακό και το αναπνευστικό σύστημα με ή και χωρίς υποχρεωτική αποδόμηση, μελετήθηκε σε ποντικούς και επίμυες, όπως επίσης η νεφρική λειτουργία. Το προϊόν αποδόμησης δεν έδειξε διαφορά ως προς τη δράση του συγκρινόμενο με το Norditropin SimpleXx και το Norditropin. Και τα τρία σκευάσματα επέδειξαν την αναμενόμενη δοσοεξαρτώμενη μείωση του όγκου των ούρων ως και την κατακράτηση των ιόντων νατρίου και χλωρίου.

Σε επίμυες εδείχθη παρόμοια φαρμακοκινητική μεταξύ Norditropin SimpleXx και Norditropin. To προϊόν αποδόμησης του Norditropin SimpleXx απεδείχθη επίσης βιοϊσοδύναμο με το Norditropin SimpleXx.

Μελέτες τοξικότητας με εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις και μελέτες τοπικής ανοχής είτε με Norditropin SimpleXx είτε με το προϊόν αποδόμησής του δεν απεκάλυψαν τοξική δράση ή βλάβη του μυϊκού ιστού.

Η τοξικότητα του πολοξαμερούς 188 (poloxamer 188) έχει δοκιμαστεί σε ποντίκια, επίμυες, κουνέλια και σκύλους και δεν υπήρξαν σχετικά τοξικολογικά ευρήματα.

Το πολοξαμερές 188 απορροφήθηκε ταχέως από το σημείο ένεσης χωρίς σημαντική κατακράτηση της δόσης στο σημείο της ένεσης και απεκκρίθηκε πρωταρχικά στα ούρα.

Το Norditropin SimpleXx είναι το φυσίγγιο που περιέχει το ενέσιμο διάλυμα στο Norditropin FlexPro.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη Ιστιδίνη Πολοξαμερές 188 Φαινόλη Ύδωρ για ενέσιμα Υδροχλωρικό οξύ για ρύθμιση pH Υδροξείδιο του νατρίου για ρύθμιση pH

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά το πρώτο άνοιγμα: Να φυλάσσεται για έως 4 εβδομάδες σε ψυγείο (2°C – 8°C).

Εναλλακτικά, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να φυλαχθεί για έως 3 εβδομάδες σε θερμοκρασίες μικρότερες των 25°C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C) μέσα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Μην καταψύχετε.

Μη φυλάσσετε κοντά σε στοιχεία ψύξης.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά από το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Μην καταψύχετε.

Όταν χρησιμοποιείται, πάντα να επανατοποθετείται το κάλυμμα της πένας, στην προγεμισμένη συσκευή Norditropin FlexPro, μετά από κάθε ένεση. Πάντα να χρησιμοποιείτε μία νέα βελόνα για κάθε ένεση.

Η βελόνα δεν πρέπει να βιδώνεται πάνω στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας όταν αυτή δεν χρησιμοποιείται.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml είναι μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πολλαπλών δόσεων, η οποία αποτελείται από ένα φυσίγγιο (άχρωμο γυαλί τύπου Ι) που εφαρμόζεται

μόνιμα σε μία συσκευή χορήγησης τύπου πένας κατασκευασμένη από πλαστικά μέρη και μεταλλικά ελατήρια. Το φυσίγγιο είναι κλεισμένο στο κάτω μέρος του με ελαστικό πώμα (τύπου Ι ελαστικό) σε σχήμα εμβόλου και στο επάνω άκρο κλείνεται με ελαστοποιημένο ελαστικό πώμα (τύπου Ι) σε σχήμα δίσκου που σφραγίζεται με καπάκι από αλουμίνιο. Το κουμπί δόσης του εμβόλου της συσκευής τύπου πένας έχει πορτοκαλί χρώμα. Συσκευασία της 1 προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας και πολυσυσκευασία των 5 x 1 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Το Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml είναι μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πολλαπλών δόσεων, η οποία αποτελείται από ένα φυσίγγιο (άχρωμο γυαλί τύπου Ι) που εφαρμόζεται μόνιμα σε μία συσκευή χορήγησης τύπου πένας κατασκευασμένη από πλαστικά μέρη και μεταλλικά ελατήρια. Το φυσίγγιο είναι κλεισμένο στο κάτω μέρος του με ελαστικό πώμα (τύπου Ι ελαστικό) σε σχήμα εμβόλου και στο επάνω άκρο κλείνεται με ελαστοποιημένο ελαστικό πώμα (τύπου Ι) σε σχήμα δίσκου, που σφραγίζεται με καπάκι από αλουμίνιο. Το κουμπί δόσης του εμβόλου της συσκευής τύπου πένας έχει μπλε χρώμα. Συσκευασία της 1 προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας και πολυσυσκευασία των 5 x 1 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Το Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml είναι μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πολλαπλών δόσεων, η οποία αποτελείται από ένα φυσίγγιο (άχρωμο γυαλί τύπου Ι) που εφαρμόζει μόνιμα σε μία συσκευή χορήγησης τύπου πένας κατασκευασμένη από πλαστικά μέρη και μεταλλικά ελατήρια. Το φυσίγγιο είναι κλεισμένο στο κάτω μέρος του με ελαστικό πώμα (τύπου Ι ελαστικό) σε σχήμα εμβόλου και στο επάνω άκρο κλείνεται με ελαστοποιημένο ελαστικό πώμα (τύπου Ι) σε σχήμα δίσκου, που σφραγίζεται με καπάκι από αλουμίνιο. Το κουμπί δόσης του εμβόλου της συσκευής τύπου πένας έχει πράσινο χρώμα. Συσκευασία της 1 προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας και πολυσυσκευασία των 5 x 1 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας συσκευάζεται σε χάρτινο κουτί.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Norditropin FlexPro είναι μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας σχεδιασμένη για χρήση με τις αναλώσιμες βελόνες NovoFine ή NovoTwist μήκους έως 8 mm.

To Norditropin FlexPro 5mg/1,5 ml χορηγεί ένα μέγιστο 2,0 mg σωματροπίνης ανά δόση, σε διαβαθμίσεις των 0,025 mg σωματροπίνης.

To Norditropin FlexPro 10mg/1,5 ml χορηγεί ένα μέγιστο 4,0 mg σωματροπίνης ανά δόση, σε διαβαθμίσεις των 0,050 mg σωματροπίνης.

To Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml χορηγεί ένα μέγιστο 8,0 mg σωματροπίνης ανά δόση, σε διαβαθμίσεις των 0,1 mg σωματροπίνης.

Προκειμένου να αποφευχθεί η ένεση αέρα και για να είστε σίγουροι για τη σωστή χορήγηση, ελέγξτε τη ροή της αυξητικής ορμόνης πριν την πρώτη ένεση. Μη χρησιμοποιείτε το Norditropin FlexPro σε περίπτωση που δεν εμφανίζεται μία σταγόνα αυξητικής ορμόνης στην άκρη της βελόνας. Η δόση επιλέγεται στρέφοντας τον επιλογέα δόσης, έως ότου η επιθυμητή δόση εμφανιστεί στο παράθυρο της συσκευής. Εάν επιλεγεί λανθασμένη δόση, η διόρθωση μπορεί να γίνει γυρίζοντας τον επιλογέα προς την αντίθετη κατεύθυνση. Πατήστε το έμβολο για να ενέσετε τη δόση.

Το Norditropin FlexPro δεν πρέπει ποτέ να αναδεύεται δυνατά.

Μη χρησιμοποιείτε το Norditropin FlexPro, εάν το ενέσιμο διάλυμα αυξητικής ορμόνης είναι θολό ή αποχρωματισμένο. Αυτό μπορείτε να το διαπιστώσετε εάν γυρίσετε την πένα ανάποδα μία ή δύο φορές.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Δανία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml: 97729/26-09-2018 Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml: 97730/26-09-2018 Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml: 97731/26-09-2018 Κύπρος:

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml: 020990 Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml: 020991 Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml: 020992

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10 Ιουνίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Σεπτεμβρίου 2018 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Ιουνίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Νοεμβρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: