NORMAFENAC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Normafenac 750 mg/mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα Normafenac 1500 mg/mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Normafenac 750 mg: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 840 mg νατριούχου κεφουροξίμης που αντιστοιχεί σε 750 mg κεφουροξίμης.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 42 mg νατρίου.

Normafenac 1500 mg: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1578 mg νατριούχου κεφουροξίμης που αντιστοιχεί σε 1500 mg κεφουροξίμης.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 83 mg νατρίου Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Normafenac ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των λοιμώξεων που αναφέρονται παρακάτω σε ενήλικες και παιδιά, περιλαμβανομένων νεογνών (από τη γέννηση) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

• Πνευμονία της κοινότητας

• Οξείς παροξυσμοί χρόνιας βρογχίτιδας.

• Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις περιλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας.

• Λοιμώξεις μαλακών μορίων: κυτταρίτιδα, ερυσίπελας και λοιμώξεις τραυμάτων.

• Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.4)

Προφύλαξη έναντι λοίμωξης σε γαστρεντερικές (περιλαμβανομένων οισοφαγικών), ορθοπεδικές, καρδιαγγειακές και γυναικολογικές επεμβάσεις (περιλαμβανομένης της καισαρικής τομής).

Στη θεραπεία και την πρόληψη λοιμώξεων στις οποίες είναι πολύ πιθανό ότι θα υπάρχουν αναερόβια παθογόνα, η κεφουροξίμη θα πρέπει να χορηγείται με επιπρόσθετα κατάλληλους αντιμικροβιακούς παράγοντες Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες αναφορικά με την κατάλληλη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Πίνακας 1. Ενήλικες και παιδιά  40 kg

Πίνακας 2. Παιδιά < 40 kg

Νεφρική δυσλειτουργία Η κεφουροξίμη απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών. Ως εκ τούτου, όπως συμβαίνει και με τα λοιπά αντίστοιχα αντιβιοτικά, σε ασθενείς με εκσεσημασμένη νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται να μειώνεται η δοσολογία του Normafenac για να αντισταθμίζεται η βραδύτερη απέκκρισή της.

Πίνακας 3. Συνιστώμενες δόσεις Normafenac σε νεφρική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία Η κεφουροξίμη αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία αυτή δεν αναμένεται να επιδράσει στη φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης.

Τρόπος χορήγησης Το Normafenac θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση σε μία περίοδο 3 έως 5 λεπτών άμεσα σε μία φλέβα ή μέσω σωλήνα στάγδην έγχυσης ή με έγχυση σε 30 έως 60 λεπτά ή με βαθιά ενδομυϊκή ένεση. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην κεφουροξίμη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στο τμήμα 6.1.

Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία σε αντιβιοτικά με κεφαλοσπορίνες.

Ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλακτική αντίδραση) σε οποιοδήποτε άλλο τύπο β-λακταμικού αντιβακτηριακού παράγοντα (πενικιλλίνες, μονομπακτάμες και καρβαπενέμες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όπως με όλους τους β-λακταμικούς αντιβακτηριακούς παράγοντες, έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας οι οποίες μπορεί να εξελιχθούν σε σύνδρομο Κούνη, (οξύς σπασμός των στεφανιαίων αρτηριών αλλεργικής αιτιολογίας που μπορεί να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η θεραπεία με κεφουροξίμη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίζει η λήψη κατάλληλων μέτρων έκτακτης ανάγκης.

Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να καθοριστεί εάν ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας στη κεφουροξίμη, σε άλλες κεφαλοσπορίνες ή σε οποιοδήποτε άλλο τύπο β-λακταμικού παράγοντα. Χρειάζεται προσοχή εάν η κεφουροξίμη χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό μη σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλους β-λακταμικούς παράγοντες.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS)

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως: σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με κεφουροξίμη (βλ.

παράγραφο 4.8).

Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις.

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η κεφουροξίμη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια όπως SJS, TEN ή DRESS με τη χρήση κεφουροξίμης, η θεραπεία με κεφουροξίμη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.

Ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρά διουρητικά ή αμινογλυκοσίδες Τα αντιβιοτικά κεφαλοσπορινών σε υψηλή δοσολογία θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρά διουρητικά όπως η φουροσεμίδη ή οι αμινογλυκοσίδες. Έχει αναφερθεί νεφρική δυσλειτουργία κατά τη χρήση αυτών των συνδυασμών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στους ηλικιωμένους και στα άτομα με γνωστή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Υπερανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών Η χρήση της κεφουροξίμης ενδέχεται να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη της Candida. Η παρατεταμένη χρήση ενδέχεται επίσης να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη άλλων μη ευαίσθητων μικροοργανισμών (π.χ. εντερόκοκκοι και Clostridium difficile), η οποία μπορεί να επιβάλλει τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Έχει αναφερθεί ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα σχετιζόμενη µε αντιβακτηριακούς παράγοντες µε τη χρήση της κεφουροξίμης και η βαρύτητα µπορεί να κυµαίνεται από ήπια µέχρι απειλητική για τη ζωή του ασθενούς. Αυτή η διάγνωση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με διάρροια στη διάρκεια ή ως επακόλουθο της χορήγησης κεφουροξίμης (βλέπε παράγραφο 4.8). Η διακοπή της θεραπείας με κεφουροξίμη και η χορήγηση ειδικής θεραπείας για Clostridium difficile θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Δεν πρέπει να χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό.

Οφθαλμική χρήση εντός προσθίου θαλάμου και οφθαλμικές διαταραχές Το Normafenac δεν παρασκευάζεται για οφθαλμική χρήση εντός προσθίου θαλάμου.

Μεμονωμένα περιστατικά και ομάδες σοβαρών οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν αναφερθεί μετά από τη μη ενδεδειγμένη οφθαλμική χρησιμοποιώντας φιαλίδια που είναι εγκεκριμένα για ενδοφλέβια/ενδομυϊκή χορήγηση. Αυτές οι αντιδράσεις περιλάμβαναν οίδημα της ωχράς κηλίδας, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, τοξικότητα του αμφιβληστροειδούς, οπτική βλάβη, μειωμένη οπτική οξύτητα, θολή όραση, θολερότητα του κερατοειδούς και οίδημα του κερατοειδούς.

Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Λόγω του φάσματος δραστικότητας της κεφουροξίμης, δεν είναι κατάλληλη για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από Gram-αρνητικά μη ζυμογόνα βακτήρια (βλέπε παράγραφο 5.1).

Επίδραση στις διαγνωστικές εξετάσεις Η ανάπτυξη θετικής εξέτασης Coombs που συσχετίζεται με τη χρήση κεφουροξίμης μπορεί να επηρεάσει τη διασταύρωση αίματος (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μπορεί να παρατηρηθεί ελαφρά παρεμβολή στις μεθόδους αναγωγής του χαλκού (Benedict, Fehling, Clinitest). Ωστόσο, αυτό δε θα πρέπει να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα, καθώς μπορεί να παρουσιαστεί και με μερικές άλλες κεφαλοσπορίνες.

Καθώς στην εξέταση σιδηροκυανιούχου μπορεί να συμβεί ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα, για τον προσδιορισμό των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα/πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν νατριούχο κεφουροξίμη συνιστάται η χρήση είτε της μεθόδου της οξειδάσης της γλυκόζης είτε της μεθόδου της εξοκινάσης.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Η κόνις για ενέσιμο διάλυμα και διάλυμα για έγχυση Normafenac περιέχει νάτριο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.

Normafenac 750 mg/vial: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 42 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 2,1 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Normafenac 1500 mg/vial: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 83 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 4,2 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η κεφουροξίμη μπορεί να επηρεάσει την εντερική χλωρίδα, οδηγώντας σε μικρότερη επαναπορρόφηση των οιστρογόνων και μείωση της αποτελεσματικότητας των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών.

Η κεφουροξίμη απεκκρίνεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης.

Η συγχορήγηση με προβενεσίδη δεν συνιστάται. Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης παρατείνει την απέκκριση του αντιβιοτικού και οδηγεί σε αύξηση των μέγιστων επιπέδων στον ορό.

Δυνητικά νεφροτοξικά φάρμακα και διουρητικά της αγκύλης Η χορήγηση υψηλών δόσεων κεφαλοσπορινών θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρώς δρώντα διουρητικά (όπως φουροσεμίδη) ή δυνητικά νεφροτοξικά παρασκευάσματα (όπως αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά), καθώς μέσω τέτοιων συνδυασμών δεν μπορεί να αποκλεισθεί η νεφρική δυσλειτουργία.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Προσδιορισμός των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσμα αίματος: Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4.

Η ταυτόχρονη χρήση από του στόματος αντιπηκτικών μπορεί να προκαλέσει αύξηση του INR (international normalised ratio).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Τα στοιχεία από τη χρήση της κεφουροξίμης σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα.

Μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει τοξικότητα επί της αναπαραγωγής (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Normafenac θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν το όφελος υπερσκελίζει τον κίνδυνο.

Η κεφουροξίμη έχει δειχθεί ότι διαπερνά τον πλακούντα και επιτυγχάνει θεραπευτικά επίπεδα στο αμνιακό υγρό και στο αίμα του ομφάλιου λώρου μετά από ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια χορήγηση της δόσης στη μητέρα.

Θηλασμός Η κεφουροξίμη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Δεν αναμένονται ανεπιθύμητες ενέργειες στις θεραπευτικές δόσεις, αν και ο κίνδυνος διάρροιας και μυκητιασικής λοίμωξης των βλεννογόνων υμένων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασισθεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με κεφουροξίμη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της νατριούχου κεφουροξίμης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Αναπαραγωγικές μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει επιδράσεις στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της κεφουροξίμης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, με βάση τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες η κεφουροξίμη είναι απίθανο να έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία, παροδική αύξηση των ηπατικών ενζύμων ή της χολερυθρίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο, αλλά δεν υπάρχουν στοιχεία βλάβης στο ήπαρ και αντιδράσεις στη θέση ένεσης.

Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω αποτελούν εκτιμήσεις, καθώς για τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν

ήταν διαθέσιμα κατάλληλα στοιχεία για τον υπολογισμό της επίπτωσης. Επιπλέον, η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με τη νατριούχο κεφουροξίμη ενδέχεται να ποικίλει ανάλογα με την ένδειξη.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες χρησιμοποιήθηκαν για τον καθορισμό της συχνότητας των πολύ συχνών έως σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συχνότητες που παρουσιάζονται για όλες τις υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες (δηλαδή, εκείνες που συμβαίνουν με συχνότητα <1/10.000) προσδιορίστηκαν κυρίως χρησιμοποιώντας στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και αφορούν μάλλον το ποσοστό αναφορών παρά την πραγματική συχνότητα.

Οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες, όλων των βαθμών, παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος του MedDRA, συχνότητα και βαθμό βαρύτητας. Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές ≥1/10, συχνές ≥1/100 έως <1/10, όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100, σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1.000, πολύ σπάνιες <1/10.000 και άγνωστης συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν βάσει των διαθέσιμων δεδομένων).

Γενικές αντιδράσεις στη διαταραχές και θέση ένεσης που καταστάσεις της μπορεί να οδού χορήγησης περιλαμβάνουν άλγος και θρομβοφλεβίτιδα Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι κεφαλοσπορίνες ως κατηγορία τείνουν να απορροφώνται στην επιφάνεια των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων και αντιδρούν με αντισώματα που κατευθύνονται εναντίον του φαρμάκου για την πρόκληση θετικής αντίδρασης Coombs (που μπορεί να επηρεάσει τη διασταύρωση αίματος) και πολύ σπάνια αιμολυτικής αναιμίας.

Παροδικές αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα του ορού ή στη χολερυθρίνη έχουν παρατηρηθεί και είναι συνήθως αναστρέψιμες.

Το άλγος στη θέση της ενδομυϊκής ένεσης είναι πιθανότερο να παρουσιαστεί σε υψηλότερες δόσεις. Ωστόσο, είναι απίθανο να αποτελέσει αιτία διακοπής της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ ασφάλειας της νατριούχου κεφουροξίμης στα παιδιά συνάδει με το προφίλ της στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογικά επακόλουθα, όπως, μεταξύ άλλων, εγκεφαλοπάθεια, σπασμοί και κώμα. Συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορεί να εκδηλωθούν εάν η δόση δεν μειώνεται καταλλήλως σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις κεφουροξίμης στον ορό μπορεί να μειωθούν από την αιμοκάθαρση ή την περιτοναϊκή διάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, κεφαλοσπορίνες δεύτερης γενιάς, κωδικός ATC: J01DC02 Μηχανισμός δράσης Η κεφουροξίμη αναστέλλει τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος μετά από σύνδεση σε πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (PBP). Αυτό συνεπάγεται τη διακοπή της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος (πεπτιδογλυκάνη), που οδηγεί σε λύση και απόπτωση του βακτηριακού κυττάρου.

Μηχανισμός ανθεκτικότητας Η βακτηριακή αντοχή στην κεφουροξίμη οφείλεται ενδεχομένως σε έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους μηχανισμούς:

• υδρόλυση από β-λακταμάσες που περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε)

ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL) και AmpC ένζυμα που μπορεί να επάγονται ή να καταστέλλονται σταθερά σε ορισμένα αερόβια Gram-αρνητικά είδη βακτηρίων,

• μειωμένη συγγένεια πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών για την κεφουροξίμη,

• αδιαπερατότητα εξωτερικής μεμβράνης, που περιορίζει την πρόσβαση της κεφουροξίμης σε πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες σε Gram-αρνητικά βακτήρια,

• βακτηριακές αντλίες εκροής Οι οργανισμοί που απέκτησαν αντοχή σε άλλες ενέσιμες κεφαλοσπορίνες αναμένεται να είναι ανθεκτικές στη κεφουροξίμη. Ανάλογα με το μηχανισμό αντίστασης, οι οργανισμοί που απέκτησαν αντοχή στις πενικιλλίνες μπορεί να εμφανίσουν μειωμένη ευαισθησία ή αντοχή στη κεφουροξίμη.

Οριακά σημεία νατριούχου κεφουροξίμης Τα οριακά σημεία ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) που έχουν καθοριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) είναι τα εξής:

Μικροοργανισμός Οριακά σημεία (mg/L)

S=ευαίσθητος, R=ανθεκτικός.

Μικροβιολογική ευαισθησία Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας ενδεχομένως ποικίλει ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή και το χρόνο για επιλεγμένα είδη, συνεπώς είναι επιθυμητή η ύπαρξη πληροφοριών σχετικά με την ανθεκτικότητα σε τοπικό επίπεδο, κυρίως κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν είναι απαραίτητη, θα πρέπει να ζητηθεί συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασµός της ανθεκτικότητας είναι γνωστός και η χρησιμότητα του παράγοντα αμφισβητήσιμη, τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων.

Η κεφουροξίμη είναι συνήθως δραστική έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών in vitro.

Συνήθως ευαίσθητα είδη Gram-θετικά αερόβια:

Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη) $ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Gram-αρνητικά αερόβια:

Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Μικροοργανισμοί για τους οποίους η αποκτηθείσα ανθεκτικότητα μπορεί να αποτελέσει πρόβλημα Gram-θετικά αερόβια:

Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (ομάδα viridans)

Gram-αρνητικά αερόβια:

Citrobacter spp. δεν περιλαμβάνει το C. freundii Enterobacter spp. δεν περιλαμβάνει το E. aerogenes και το E. cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzaeKlebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp δεν περιλαμβάνει το P. penneri και το P. vulgaris Providencia spp.

Salmonella spp.

Gram-θετικά αναερόβια:

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium spp.

Gram-αρνητικά αναερόβια:

Fusobacterium spp.

Bacteroides spp.

Ενδογενώς ανθεκτικοί μικροοργανισμοί Gram-θετικά αερόβια:

Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Gram-αρνητικά αερόβια:

Acinetobacter spp Burkholderia cepacia Campylobacter spp.

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Gram-θετικά αναερόβια:

Clostridium difficile Gram-αρνητικά αναερόβια:

Bacteroides fragilis Άλλα:

Chlamydia spp Mycoplasma spp Legionella spp $ Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη S. aureus είναι ανθεκτικοί στη κεφουροξίμη.

In vitro οι δράσεις των αντιβιοτικών της νατριούχου κεφουροξίμης και της αμινογλυκοσίδης σε συνδυασμό έχει δειχθεί ότι είναι τουλάχιστον αθροιστικές με περιστασιακές ενδείξεις συνέργειας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από ενδομυϊκή (IM) ένεση κεφουροξίμης σε φυσιολογικούς εθελοντές, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό κυμάνθηκαν από 27 έως 35 µg/mL για δόση των 750 mg και από 33 έως 40 µg/mL για δόση των 1000 mg και επιτεύχθηκαν εντός 30 έως 60 λεπτών μετά τη χορήγηση. Μετά από ενδοφλέβιες (IV) δόσεις των 750 και 1500 mg, οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν περίπου 50 και 100 µg/mL, αντίστοιχα, στα 15 λεπτά.

Η AUC και η C φαίνεται να αυξάνονται γραμμικά με την αύξηση της δόσης πάνω από max το εύρος της εφάπαξ δόσης των 250 έως 1000 mg μετά από IM και IV χορήγηση. Δεν υπήρξαν στοιχεία συσσώρευσης της κεφουροξίμης στον ορό από φυσιολογικούς εθελοντές μετά από επανειλημμένη ενδοφλέβια χορήγηση των δόσεων των 1500 mg κάθε 8 ώρες.

Κατανομή Η σύνδεση με πρωτεΐνες έχει δηλωθεί ως 33 έως 50%, ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη μεθοδολογία. Ο μέσος όγκος κατανομής κυμαίνεται από 9,3 έως 15,8 L/1,73 m2 μετά από IM ή IV χορήγηση στο δοσολογικό φάσμα των 250 έως 1000 mg. Συγκεντρώσεις κεφουροξίμης που υπερβαίνουν τα επίπεδα ελάχιστης αναστολής για τα κοινά παθογόνα μπορούν να επιτευχθούν στην αμυγδαλή, στους παραρρίνιους ιστούς, στο βρογχικό βλεννογόνο, στο οστό, στο πλευριτικό υγρό, στο υγρό άρθρωσης, στο αρθρικό υγρό, στο διάμεσο υγρό, στη χολή, στα πτύελα και στο υδατοειδές υγρό. Η κεφουροξίμη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν.

Βιομετασχηματισμός Η κεφουροξίμη δεν μεταβολίζεται.

Αποβολή Η κεφουροξίμη απεκκρίνεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης.

Η ημίσεια ζωή στον ορό μετά από ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια ένεση είναι περίπου 70 λεπτά.

Υπάρχει σχεδόν πλήρης ανάκτηση (85% έως 90%) της αμετάβλητης κεφουροξίμης στα ούρα εντός 24 ωρών από τη χορήγηση. Η μεγαλύτερη ποσότητα της κεφουροξίμης απεκκρίνεται εντός των πρώτων 6 ωρών. Ο μέσος όρος νεφρικής κάθαρσης κυμαίνεται από 114 έως 170 mL/min/1,73 m2 μετά από IM ή IV χορήγηση στο δοσολογικό φάσμα των 250 έως 1000 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης μεταξύ ανδρών και γυναικών μετά από εφάπαξ IV bolus ένεση 1000 mg κεφουροξίμης ως νατριούχου άλατος.

Ηλικιωμένοι Μετά από IM ή IV χορήγηση, η απορρόφηση, κατανομή και απέκκριση της κεφουροξίμης στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι παρόμοια με των νεότερων ασθενών με ισοδύναμη νεφρική λειτουργία. Επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα για την επιλογή της δόσης της κεφουροξίμης και μπορεί να είναι χρήσιμο να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικοί ασθενείς Η ημίσεια ζωή της κεφουροξίμης στον ορό έχει δειχθεί ότι παρατείνεται σημαντικά στα νεογνά ανάλογα με την ηλικία κύησης. Ωστόσο, στα μεγαλύτερα βρέφη (ηλικίας >3 εβδομάδων) και στα παιδιά, η ημίσεια ζωή στον ορό των 60 έως 90 λεπτών είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στους ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κεφουροξίμη απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών. Όπως συμβαίνει με όλα τα αντίστοιχα αντιβιοτικά, σε ασθενείς με εκσεσημασμένη νεφρική δυσλειτουργία (δηλαδή, C1 <20 mL/λεπτό) συνιστάται η δοσολογία της κεφουροξίμης να μειώνεται προς cr αντιστάθμιση της βραδύτερης απέκκρισής της (βλέπε παράγραφο 4.2). Η κεφουροξίμη απομακρύνεται αποτελεσματικά με την αιμοκάθαρση και την περιτοναϊκή κάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς η κεφουροξίμη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης.

Σχέση PK/PD Για τις κεφαλοσπορίνες, ο σημαντικότερος δείκτης φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής που συσχετίζεται με in vivo αποτελεσματικότητα έχει αποδειχτεί ότι είναι το ποσοστό του μεσοδιαστήματος των δόσεων (%Τ) κατά το οποίο η αδέσμευτη ποσότητα εξακολουθεί να είναι μεγαλύτερη της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) της κεφουροξίμης για κάθε είδος-στόχο (δηλαδή, %T>MIC).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη-κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονιδιοτοξικότητας και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και στην ανάπτυξη. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες καρκινογένεσης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν πιθανότητα καρκινογόνου δράσης.

Η δραστηριότητα γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάσης στα ούρα αρουραίων αναστέλλεται από διάφορες κεφαλοσπορίνες, ωστόσο το επίπεδο της αναστολής είναι μικρότερο με την κεφουροξίμη. Αυτό μπορεί να έχει σημασία στην παρεμβολή σε κλινικές εργαστηριακές εξετάσεις σε ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ουδέν

6.2 Ασυμβατότητες

Το Normafenac δεν πρέπει να αναμειγνύεται στην ίδια σύριγγα με τα αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά. Το pH διαλύματος διττανθρακικού νατρίου 2.74% επηρεάζει τη χρώση του διαλύματος και γι' αυτό δεν συνιστάται σαν διαλυτικό του φαρμάκου.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη από 25οC και να διατηρείται προστατευμένο από το φως.

Το εναιώρημα της Cefuroxime για ενδομυϊκή χορήγηση και το διάλυμα για την ενδοφλέβια διατηρούν την ισχύ τους επί 5 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου κάτω των 250C και 48 ώρες στο ψυγείο στους 40C. Αραιότερα διαλύματα π.χ. 1,5g σε 50ml ενέσιμου ύδατος, διατηρούν την ισχύ τους 24 ώρες κάτω των 250C και 72 ώρες στο ψυγείο. Η διατήρηση κάνει εντονότερη τη χρώση των διαλυμάτων και των εναιωρημάτων της Cefuroxime.

ΣYMBΑΤOTHTA Διάλυμα 1.5g Normafenac σε 15ml ενέσιμου ύδατος μπορεί να προστεθεί σε 100ml διαλύματος 500mg μετρονιδαζόλης και παραμένει δραστικό μέχρι 24 ώρες κάτω των 25°C. 1.5g Normafenac είναι συμβατό με 1g αζλοκιλλίνης σε 15ml ή 5g σε 50ml για 24 ώρες στους 4° C ή για 6 ώρες κάτω των 25°C. Όταν το Normafenac (5mg/ml)

αναμειγνύεται με 5% ή 10% ενέσιμη ξυλιτόλη διατηρείται για 24 ώρες στους 25°C. Το Normafenac είναι συμβατό με τα ενδοφλέβια διαλύματα, διατηρεί την ισχύ του για 24 ώρες στη θερμοκρασία δωματίου με τα εξής διαλύματα: χλωριούχου νατρίου 0.9%, δεξτρόζης 5%, χλωριούχου νατρίου 0.18% και δεξτρόζης 4%, 5% δεξτρόζης και 0.9% χλωριούχου νατρίου, 5% δεξτρόζης και 0.45% χλωριούχου νατρίου, 5% δεξτρόζης και 0.225%, χλωριούχου νατρίου, 10% δεξτρόζης, 10% ιμβερτοσακχάρου σε ενέσιμο ύδωρ, διάλυμα Ringer, διάλυμα Ringer με γαλακτικό νάτριο, Μ/6 γαλακτικού νατρίου και διάλυμα Ηartmann. H σταθερότητα του Normafenac στο φυσιολογικό ορό και στο διάλυμα 5% δεξτρόζης δεν επηρεάζεται από την παρουσία της μετά νατρίου φωσφορικής υδροκορτιζόνης. Στα άτομα όμως που γίνεται έγχυση διαλύματος διττανθρακικού νατρίου, το Normafenac μπορεί να προστεθεί στο σωλήνα της συσκευής. Το Normafenac είναι συμβατό με υδατικά διαλύματα υδροχλωρικής λιγνοκαίνης 1%. Το Normafenac είναι επίσης συμβατό για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου όταν αναμειγνύεται για ενδοφλέβια έγχυση με ηπαρίνη (10 και 50 μονάδες/ml) σε διάλυμα 0.9 % χλωριούχου νατρίου, χλωριούχο κάλιο (10 και 40 χιλιοστοϊσοδύναμα) σε διάλυμα 0.9% χλωριούχου νατρίου.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί περιέχον ένα (1) γυάλινο φιαλίδιο και φύλλο οδηγιών για το χρήστη.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες για την ανασύσταση Πίνακας. 4. Όγκοι προσθήκης και συγκεντρώσεις διαλύματος, που μπορεί να χρησιμεύσουν όταν απαιτούνται κλασματικές δόσεις.

Όγκοι προσθήκης και συγκεντρώσεις διαλύματος, που μπορεί να χρησιμεύσουν όταν απαιτούνται κλασματικές δόσεις.

Μέγεθος φιαλιδίου Ποσότητα ύδατος Κατάλληλη συγκέντρωση κεφουροξίμης που πρέπει να (mg/mL)** προστίθεται (ml)

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή εναιώρημα750 mg

* Ανασυσταθέν διάλυμα που πρέπει να προστίθεται σε 50 ή 100 mL συμβατού υγρού έγχυσης (βλέπε πληροφορίες συμβατότητας παρακάτω)

** Ο προκύπτων όγκος του διαλύματος κεφουροξίμης στο ανασυσταθέν μέσο αυξάνεται λόγω του συντελεστή μετατόπισης της φαρμακευτικής ουσίας με αποτέλεσμα τις αναφερόμενες συγκεντρώσεις σε mg/ml.

Συμβατότητα 1,5 g νατριούχου κεφουροξίμης συσταθέντα σε 15 mL Ενέσιμου Ύδατος μπορούν να προστεθούν σε ενέσιμο διάλυμα μετρονιδαζόλης (500 mg/100 mL) και να διατηρήσουν αμφότερα τη δραστικότητά τους έως και για 24 ώρες σε θερμοκρασίες μικρότερες των 25°C.

1,5 g νατριούχου κεφουροξίμης είναι συμβατά με αζλοκιλλίνη 1 g (σε 15 mL) ή 5 g (σε 50 mL) έως και για 24 ώρες σε θερμοκρασία 4°C ή 6 ώρες σε θερμοκρασίες μικρότερες των 25°C.

Για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου σε:

Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου BP 0,9% w/v Ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης BP 5% Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,18% w/v συν δεξτρόζης 4% BP Ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% και χλωριούχου νατρίου 0,9% Ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% και χλωριούχου νατρίου 0,45% Ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% και χλωριούχου νατρίου 0,225% Ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 10% 10% Ιμβερτοσάκχαρο σε Ενέσιμο Ύδωρ Ενέσιμο διάλυμα Ringer USP Ενέσιμο διάλυμα Ringer Lactated USP Ενέσιμο διάλυμα γαλακτικού νατρίου M/6 Ενέσιμο σύνθετο διάλυμα γαλακτικού νατρίου BP (Διάλυμα Hartmann)

Η σταθερότητα της νατριούχου κεφουροξίμης σε Ενέσιμο Διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου BP 0,9% w/v και σε Ενέσιμο Διάλυμα Δεξτρόζης 5% δεν επηρεάζεται από την παρουσία φωσφορικής νατριούχου υδροκορτιζόνης.

Η νατριούχος κεφουροξίμη έχει βρεθεί επίσης συμβατή για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου όταν αναμιγνύεται σε i.v. έγχυση με:

Ηπαρίνη (10 και 50 μονάδες/ml) σε Ενέσιμο Διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9%, Χλωριούχο Κάλιο (10 και 40 mEqL) σε Ενέσιμο Διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9%.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΝΟΡΜΑ ΕΛΛΑΣ Α.Ε Μενάνδρου 54, 10431 Αθήνα.

Tηλ: 210 52.22.282, φαξ: 210 5241368 Ε-mail: info@normahellas.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Normafenac 750mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα: 71896/04-09-2014 Normafenac 1500mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση: 78107- 04.09.2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Normafenac 750mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα: 12-06-1982/13-05-2008 Normafenac 1500mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση: 04-09-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

19/05/2023