1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
ΝΟRMOLOSE –H
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο ΝΟRMOLOSE –H ( 50+25) mg περιέχει 50 mg καπτοπρίλη και 25 mg υδροχλωροθειαζίδη.
Έκδοχα: Το NORMOLOSE-H περιέχει lactose monohydrate. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Η δοσολογία αυτού του σταθερού συνδυασμού ενδείκνυται για ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά με μονοθεραπεία με καπτοπρίλη ή μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το NORMOLOSE–H μπορεί να χορηγείται σε μία ή δύο διαιρεμένες δόσεις ημερησίως με ή χωρίς τροφή στους ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά με μονοθεραπεία με καπτοπρίλη ή μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη.
Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg καπτοπρίλης / 25 mg υδροχλωροθειαζίδη. Εάν δεν επιτυγχάνεται ικανοποιητική μείωση της αρτηριακής πίεσης, μπορεί να προστίθεται συμπληρωματική αντιυπερτασική φαρμακευτική αγωγή. (βλέπε 4.5).
Ενήλικες: η χορήγηση του σταθερού συνδυασμού καπτοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης συνιστάται συνήθως μετά τη ρύθμιση των δόσεων με τα μεμονωμένα συστατικά. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 50mg/25mg μία φορά την ημέρα το πρωί. ΄Όταν είναι κλινικώς ενδεδειγμένο, μπορεί να εξετασθεί η επιλογή άμεσης αλλαγής από τη μονοθεραπεία στο σταθερό συνδυασμό..
΄Εκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 80ml/min: η αρχική δόση είναι συνήθως 25/12,5 mg μία φορά την ημέρα, το πρωί. Ο συνδυασμός καπτοπρίλης / υδροχλωροθειαζίδης αντενδείκνυται για τους ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml /min).
Eιδικοί ασθενείς: σε ασθενείς με μειωμένο άλας / όγκο, σε ηλικιωμένους ασθενείς και διαβητικούς ασθενείς, η συνήθης δόση έναρξης είναι 25/12.5 mg μία φορά την ημέρα.
Παιδιά:
Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση του Superace σε παιδιά.
4.3 Αντενδείξεις
• Yπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε κάποιον άλλο αναστολέα ΜΕΑ ή σε κάποιο άλλο σουλφοναμιδικό παράγωγο.
• Ιστορικό αγγειοοιδήματος, σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ.
• Κληρονομικό/ιδιοπαθές αγγειονευρωτικό οίδημα.
• Σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min).
• Σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε 4.4 & 4.6).
• Η ταυτόχρονη χρήση του NORMOLOSE-H με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1)
• Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubitril/valsatran. Η θεραπεία με ΝΟRMOLOSE –H δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του sacubitril /valsartan (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπόταση: σπάνια υπόταση παρουσιάζεται σε μη επιπεπλεγμένους υπερτασικούς ασθενείς.
Συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανόν να συμβεί σε υπερτασικούς ασθενείς που έχουν υποστεί μείωση όγκου ή / και νατρίου λόγω εντατικής αγωγής με διουρητικά, απαγόρευσης της χρήσης άλατος στη διατροφή τους, διάρροιας, έμετου ή αιμοκάθαρσης. Η μείωση όγκου ή / και νατρίου πρέπει να διορθωθεί πριν τη χορήγηση ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενώ πρέπει να εξετάζεται η έναρξη της αγωγής με χαμηλότερη δόση.
Όπως συμβαίνει και με όλους τους αντιυπερτασικούς παράγοντες, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιαγγειακή ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου.
Εάν εμφανισθεί υπόταση ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση, αποκατάσταση του όγκου με ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού μπορεί να απαιτείται Νεφραγγειακή υπέρταση : υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση με αναστολέα ΜΕΑ ασθενών με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας του μόνου λειτουργούντος νεφρού. Απώλεια της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να συμβεί με ελαφρές μόνο μεταβολές της κρεατινίνης ορού. Στους ασθενείς αυτούς, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη με χαμηλές δόσεις, προσεκτική τιτλοποίηση και παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Υπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα: έχει αναφερθεί αγγειονευρωτικό οίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας ή/και του λάρυγγα σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑσυμπεριλαμβανομένης της καπτοπρίλης. . Η εμφάνιση είναι πιθανή οποτεδήποτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σ' αυτές τις περιπτώσεις, πρέπει να διακόπτεται η καπτοπρίλη άμεσα και να ξεκινά κατάλληλη παρακολούθηση προκειμένου να επιβεβαιώνεται η πλήρης παρέλευση των συμπτωμάτων πριν το εξιτήριο του ασθενούς. Στα περιστατικά όπου το οίδημα περιορίσθηκε στο πρόσωπο και τα χείλη, η κατάσταση γενικά παρήλθε χωρίς θεραπεία, ωστόσο τα αντιϊσταμινικά ήταν χρήσιμα για την ανακούφιση από τα συμπτώματα.
Το αγγειονευρωτικό οίδημα που σχετίζεται με οίδημα του λάρυγγα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όπου υπάρχει εμπλοκή της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα, που είναι πιθανό να προκαλέσει απόφραξη των αεραγωγών, πρέπει να χορηγείται άμεσα κατάλληλη αγωγή, που μπορεί να συμπεριλαμβάνει υποδόριο διάλυμα επινεφρίνης 1:1000 (0,3 ml έως 0,5 ml) ή/και μέτρα για τη διασφάλιση της αποκατάστασης των αεραγωγών.
Έχει αναφερθεί ότι μαύροι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ εμφανίζουν υψηλότερο ποσοστό αγγειοοιδήματος σε σχέση με μη μαύρους ασθενείς.
Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος που δεν σχετίζεται με αγωγή αναστολέων ΜΕΑ, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος ενώ λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.3).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ με racecadotril ,αναστολείς του mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ.
διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλ. παράγραφο 4.5).
Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με racecadotril , αναστολέα mTOR (π.χ.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ.
Εντερικό αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ. Οι ασθενείς αυτοί εμφάνισαν κοιλιακό πόνο (με ή χωρίς ναυτία ή εμετό). Σε ορισμένες περιπτώσεις δεν υπήρχε προηγούμενο αγγειοοίδημα προσώπου και τα επίπεδα της C1-εστεράσης ήταν φυσιολογικά. Το αγγειοοίδημα διαγνώστηκε με διαδικασίες που συμπεριέλαβαν αξονική τομογραφία κοιλιακής χώρας ή υπέρηχο ή κατά τη διάρκεια χειρουργείου, και τα συμπτώματα παρήλθαν με τη διακοπή του αναστολέα ΜΕΑ. Το εντερικό αγγειοοίδημα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση των ασθενών που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ και εμφανίζουν κοιλιακό πόνο (βλέπε παράγραφο 4.8).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubitril/valsatran αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με sacubitril /valsartan δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του Superace. Η θεραπεία με Superace δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του sacubitril /valsartan (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.5).
Βήχας : o βήχας έχει αναφερθεί με τη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός, επίμονος και σταματά μετά την διακοπή της αγωγής.
Ηπατική ανεπάρκεια: οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν συνδεθεί σπάνια με ένα σύνδρομο που ξεκινά με χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (ορισμένες φορές) σε θάνατο. Ο μηχανισμός του συνδρόμου αυτού δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι αναπτύσσουν ίκτερο ή εμφανίζουν σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, πρέπει να διακόπτουν την αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ και να λαμβάνουν την αντίστοιχη ιατρική μέριμνα.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS):
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Υπερκαλιαιμία: αυξήσεις του καλίου ορού έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης και της καπτοπρίλης. Στους ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνονται αυτοί με νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, ή αυτοί που λαμβάνουν συγχρόνως αγωγή με διουρητικά που κατακρατούν κάλιο, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή αυτοί οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που συνδέονται με αυξήσεις του καλίου ορού (π.χ. ηπαρίνη). Αν ταυτόχρονη χορήγηση των προαναφερθέντων παραγόντων θεωρείται κατάλληλη, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των τιμών του καλίου ορού.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας/Αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια/Καρδιογενής καταπληξία: οι αναστολείς ΜΕΑ θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας καθώς επίσης και στο
επίπεδο της βαλβίδας και να αποφεύγονται σε περιπτώσεις καρδιογενούς καταπληξίας με αιμοδυναμικά σημαντική απόφραξη.
Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτταραιμία: ουδετεροπενία/ ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοκυτταροπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης και της καπτοπρίλης. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή δίχως άλλους παράγοντες που δύνανται να δημιουργήσουν επιπλοκές, σπάνια συμβαίνει ουδετεροπενία. Η καπτοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή, αγωγή με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη, ή κάποιο συνδυασμό των παραγόντων αυτών, ιδιαίτερα επί προϋπάρχουσας νεφρικής δυσλειτουργίας.
Ορισμένοι από τους ασθενείς αυτούς ανέπτυξαν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση εντατικής αντιβιοτικής αγωγής.
Σε περίπτωση χορήγησης της καπτοπρίλης στους ασθενείς αυτούς, συνιστάται η διενέργεια μέτρησης του αριθμού και του τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος πριν την έναρξη μέτρησης του αριθμού και του τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος πριν την έναρξη της αγωγής, ανά 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες της αγωγής με καπτοπρίλη και στη συνέχεια περιοδικά.
Κατά τη διάρκεια της αγωγής, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης παρατηρήσουν (π.χ. πονόλαιμο, πυρετό) και στη συνέχεια να διενεργηθεί μέτρηση του τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων. Η καπτοπρίλη και οι άλλες συνοδές αγωγές (βλέπε 4.5) πρέπει να διακόπτονται σε περίπτωση ανίχνευσης ή υποψίας ουδετεροπενίας (αριθμός ουδετερόφιλων μικρότερος από 1000/mm3).
Στους περισσότερους ασθενείς ο αριθμός των ουδετερόφιλων επανέρχεται γρήγορα στις φυσιολογικές τιμές μετά τη διακοπή της αγωγής με την καπτοπρίλη.
Πρωτεϊνουρία: πρωτεϊνουρία μπορεί να συμβεί ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή με σχετικά υψηλές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ.
Ποσότητα ολικών πρωτεϊνών ούρων μεγαλύτερη από 1 g ανά ημέρα, έχει παρατηρηθεί σε ποσοστό περίπου 0.7% των ασθενών που λαμβάνουν καπτοπρίλη. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ενδείξεις πρότερης νεφρικής νόσου ή είχαν λάβει σχετικά υψηλές δόσεις καπτοπρίλης (άνω των 150 mg/ ημέρα), ή και τα δύο. Νεφρωσικό σύνδρομο συνέβη περίπου στο ένα πέμπτο των πρωτεϊνουρικών ασθενών. Στις περισσότερες περιπτώσεις η πρωτεϊνουρία υποχώρησε ή εξαφανίστηκε μέσα σε 6 μήνες, ανεξάρτητα από τη συνέχιση ή όχι της αγωγής με καπτοπρίλη.
Σπάνια σημειώθηκε μεταβολή των παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας, όπως η ΒUN και η κρεατινίνη, σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία.
Ασθενείς με προηγούμενη νεφρική νόσο πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση των πρωτεϊνών στα ούρα ( στα πρώτα πρωινά ούρα ) πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια περιοδικά.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την απευαισθητοποίηση: σπάνια έχουν αναφερθεί παρατεταμένες, απειλητικές για τη ζωή, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ και υποβάλλονται σε αγωγή απευαισθητοποίησης με δηλητήριο υμενόπτερων.
Στους ίδιους ασθενείς, οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν με την προσωρινή διακοπή του αναστολέα ΜΕΑ, επανεμφανίστηκαν όμως επί ακούσιας επαναπρόκλησης. Ως εκ τούτου, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι υποβάλλονται σε διαδικασίες απευαισθητοποίησης.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την αιμοκάθαρση υψηλής ροής/ έκθεση σε αφαίρεση λιποπρωτεϊνης με μεμβράνη: έχουν αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με υψηλής ροής μεμβράνες διάλυσης ή που υφίστανται αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης με απορρόφηση με θειική δεξτράνη. Στους ασθενείς
αυτούς, πρέπει να χρησιμοποιείται ένας διαφορετικός τύπος μεμβράνης αιμοκάθαρσης ή να χορηγείται διαφορετική κατηγορία φαρμάκων.
Χειρουργική / Αναισθησία: υπόταση μπορεί να συμβεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεγάλη χειρουργική επέμβαση ή κατά την αγωγή με αναισθητικούς παράγοντες, οι οποίοι είναι γνωστό ότι ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση. Σε περίπτωση εμφάνισης υπότασης, αυτή μπορεί να διορθωθεί με αύξηση του όγκου.
Διαβητικοί ασθενείς: τα επίπεδα γλυκόζης πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε διαβητικούς ασθενείς που έχουν αντιμετωπιστεί προηγουμένως με ένα από του στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο ή με ινσουλίνη, κυρίως κατά τον πρώτο μήνα της θεραπευτικής αγωγής με έναν αναστολέα ΜΕΑ.
΄Όπως και με άλλους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης το NORMOLOSE-H είναι εμφανώς λιγότερο αποτελεσματικό στο να ελαττώνει την αρτηριακή πίεση στο μαύρο πληθυσμό από ότι στους μη μαύρους, πιθανότατα λόγω υψηλότερης επικράτησης χαμηλών καταστάσεων ρενίνη στον μαύρο υπερτασικό πληθυσμό.
΄Εκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: σε ασθενείς με νεφρική νόσο, οι θειαζίδες μπορεί να επιταχύνουν την αζωθαιμία. Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, μπορεί να αναπτυχθούν αθροιστικές δράσεις του φαρμάκου. Εάν εμφανισθεί προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, με ένδειξη την αύξηση μη πρωτεϊνικού αζώτου, πρέπει να γίνει προσεκτική επανεξέταση της θεραπείας, εξετάζοντας την περίπτωση διακοπής της διουρητικής θεραπείας (βλέπε 4.3).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: οι θειαζίδες πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο, εφόσον μικρές μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών μπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώμα (βλέπε 4.3)
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις: θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να μειώσει την ανοχή στη γλυκόζη. Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές στη δοσολογία της ινσουλίνης ή των υπογλυκαιμικών παραγόντων που λαμβάνονται από το στόμα. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειαζίδες.
Αυξήσεις στα επίπεδα της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων έχουν συσχετισθεί με θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.
Μπορεί να εκδηλωθεί υπερουριχαιμία ή ουρική αρθρίτιδα σε κάποιους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.
Διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών: όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, πρέπει να πραγματοποιείται σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού.
Οι θειαζίδες, περιλαμβανομένης και της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να προκαλέσουν διαταραχή στο ισοζύγιο των υγρών ή των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία και υπολωριαιμική αλκάλωση). Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής του ισοζυγίου υγρών ή ηλεκτρολυτών είναι η ξηρότητα στόματος, η δίψα, η αδυναμία, ο λήθαργος, η υπνηλία, η ανησυχία, οι μυϊκοί πόνοι ή οι κράμπες, η μυϊκή κόπωση, η υπόταση, η ολιγουρία, η ταχυκαρδία και γαστρεντερικές ενοχλήσεις όπως η ναυτία ή ο έμετος.
Αν και η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να προκαλέσει υποκαλιαιμία, εντούτοις ταυτόχρονη θεραπεία με καπτοπρίλη μπορεί να μειώσει την υποκαλιαιμία που προκαλείται από τα διουρητικά. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μέγιστος σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος, σε ασθενείς
που παρουσιάζουν έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν από το στόμα μη επαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλέπε 4.5).
Υπονατριαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς με οίδημα σε θερμά κλίματα. Το έλλειμμα χλωρίου είναι γενικά ήπιο και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου μέσω των ούρων και να προκαλέσουν μία περιοδική και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού, με απουσία των γνωστών διαταραχών μεταβολισμού του ασβεστίου. Αξιοσημείωτη υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Η χορήγηση θειαζιδών θα πρέπει να διακόπτεται πριν από την πραγματοποίηση των εξετάσεων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς αδένα.
΄Εχει αποδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση μαγνησίου μέσω των ούρων, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.
Έλεγχος doping: η υδροχλωροθειαζίδη που περιέχεται στο φάρμακο αυτό θα μπορούσε να δώσει θετικό αποτέλεσμα σε έλεγχο doping.
Διάφορα: αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορούν να εκδηλωθούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος.
Έχει αναφερθεί επιδείνωση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδη λύκου.
Οξεία Μυωπία και Δευτερογενές Οξύ Γλαύκωμα Κλειστής Γωνίας: φάρμακα σουλφοναμίδης ή παράγωγα φάρμακα σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση, που ως αποτέλεσμα έχει παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίαςμπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη του φαρμάκου το ταχύτερο δυνατόν.
Ιατρικές ή χειρουργικές θεραπείες μπορεί να χρειαστεί να εξεταστούν αν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνει ιστορικό αλλεργίας στην σουλφοναμίδη ή στην πενικιλίνη.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες.
Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος.
Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΚΑΠΤΟΠΡΙΛΗΣ / ΥΔΡΟΧΛΩΡΟΘΕΙΑΖΙΔΗΣ Κύηση : δεν πρέπει να ξεκινά αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάξουν αντιυπερτασική θεραπεία με κάποια άλλη η οποία να έχει
αναγνωρισμένο προφίλ ασφαλείας για τη χρήση του φαρμάκου κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με α-ΜΕΑ θεωρείται αναγκαία. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με α-ΜΕΑ πρέπει να διακοπεί άμεσα και εάν απαιτείται, πρέπει να ξεκινήσει κάποια εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).
Κίνδυνος εμφάνισης υποκαλιαιμίας : ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ με θειαζιδικό διουρητικό δεν αποκλείει την εμφάνιση υποκαλιαιμίας. Πρέπει να γίνεται τακτική παρακολούθηση της καλιαιμίας.
Συνδυασμός με λίθιο: το ΝΟRMOLOSE –H δεν συνιστάται σε συνδυασμό με λίθιο, λόγω της της ενίσχυσης της τοξικότητας του λιθίου (βλέπε 4.5).
Λακτόζη: Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Καλιοπροστευτικά διουρητικά ή συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλες ουσίες που αυξάνουν το κάλιο ορού: οι αναστολείς ΜΕΑ μετριάζουν την αποβολή καλίου μέσω των ούρων. Τα καλιοπροστατευτικά διουρητικά (όπως σπιρονολακτόνη τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), τα συμπληρώματα καλίου, ή τα υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες τιμές καλίου ορού. Εάν ενδείκνυται ταυτόχρονη χρήση λόγω εμφανούς υποκαλιαιμίας θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού. Επίσης, πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα όταν το Normolose/H συγχορηγείται με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως η τριμεθοπρίμη και η κoτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Συνεπώς, ο συνδυασμός του Normolose/H με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν ενδείκνυται ταυτόχρονη χρήση, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλέπε 4.4).
Διουρητικά (θειαζιδικά ή διουρητικά της αγκύλης): η προγενέστερη αγωγή με υψηλές δόσεις διουρητικών μπορεί να προκαλέσει μείωση του όγκου και κίνδυνο υπότασης κατά την έναρξη της αγωγής με την καπτοπρίλη (βλέπε 4.4). Τα υποτασικά φαινόμενα μπορεί να μειωθούν με διακοπή του διουρητικού, με αύξηση του όγκου ή του λαμβανομένου άλατος ή με την έναρξη της θεραπείας με χαμηλότερη δόση καπτοπρίλης. Ωστόσο, δεν έχουν βρεθεί κλινικώς σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ειδικές μελέτες με υδροχλωροθειαζίδη ή φουροσεμίδη.
΄Αλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες: η καπτοπρίλη έχει συγχορηγηθεί με ασφάλεια με άλλους συνήθως χορηγούμενους αντιυπερτασικούς παράγοντες (π.χ. βήτα- αποκλειστές και μακράς δράσης αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου). Η ταυτόχρονη χορήγηση των παραγόντων αυτών μπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση της καπτοπρίλης. Η αγωγή με νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρώδη, ή άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Α-Αναστολείς: ταυτόχρονη χρήση α-αναστολέων μπορεί να αυξήσει την αντιυπερτασική δράση της καπτοπρίλης και να αυξήσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.
Θεραπευτικές αγωγές οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου : η καπτοπρίλη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (σε καρδιολογικές δόσεις), θρομβoλυτικά, βήτα- αποκλειστές και/ή νιτρώδη σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά / Αντιψυχωσικά : οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να ενισχύσουν τις υποτασικές δράσεις ορισμένων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωσικών φαρμάκων (βλέπε 4.4). Μπορεί να εμφανισθεί ορθοστατική υπόταση.
Αλλοπουρινόλη, προκαϊναμίδη, κυτταροστατικοί ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες:
η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για λευκοπενία ειδικά όταν αυτοί χρησιμοποιούνται σε υψηλότερες από τις μέχρι τώρα συνιστώμενες δόσεις.
Συμπαθητικομιμητικά: μπορεί να ελαττώσουν τις αντιϋπερτασικές δράσεις των αναστολέων ΜΕΑ. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Αντιδιαβητικά: φαρμακολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης και της καπτοπρίλης, μπορούν να ενισχύσουν τις δράσεις της ινσουλίνης στην ελάττωση της γλυκόζης στο αίμα, και των από του στόματος αντιδιαβητικών παραγόντων όπως η σουλφονυλουρία σε διαβητικούς. Εάν εμφανισθεί αυτή η πολύ σπάνια αλληλεπίδραση, μπορεί να είναι αναγκαία η ελάττωση της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης αγωγής με αναστολείς ΜΕΑ.
Αποκλειστές των Υποδοχέων Αγγειοτενσίνης ΙΙ ή Αλισκιρένη:Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος: Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubtril/valsatran αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).
Κυκλοσπορίνη: Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Ηπαρίνη: Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Αμφοτερικίνη Β (παρεντερική), καρβενοξολίνη, κορτικοστεροειδή, κορτικοτροπίνη (ΑCΤΗ) ή διεγερτικά καθαρτικά: η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να επιδεινώσει την διαταραχή του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών ειδικά την υποκαλιαιμία.
Άλατα ασβεστίου: μπορεί να εμφανισθούν αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στον ορό, λόγω μειωμένης απέκκρισης, όταν χορηγούνται μαζί με θειαζιδικά διουρητικά.
Καρδιακές γλυκοσίδες :αυξημένη πιθανότητα τοξικού δακτυλιδισμού σχετιζόμενη με την υποκαλιαιμία που προκαλείται από τις θειαζίδες.
Ρητίνη χολεστυραμίνη και κολεστιπόλη: μπορεί να επιβραδύνουν ή να ελαττώσουν την απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης.
Τα σουλφοναμιδικά διουρητικά θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τέσσερις έως έξι ώρες μετά από αυτά τα φάρμακα.
Μη εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ. χλωριούχο τουβοκουραρίνη): οι δράσεις αυτών των φαρμάκων μπορεί να ενισχυθούν από την υδροχλωροθειαζίδη.
Φάρμακα που συνδέονται με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes):
επειδή υπάρχει ο κίνδυνος εμφάνισης υποκαλιαμίας, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το NORMOLOSE –H συγχορηγείται με φάρμακα που συνδέονται με torsades de pointes, π.χ. μερικά αντιαρρυθμικά, μερικά αντιψυχωτικά και άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι επιφέρουν torsades de pointes.
Καρβαμαζεπίνη: η ταυτόχρονη λήψη καρβαμαζεπίνης και υδροχλωροθειαζίδης έχει συσχετισθεί με τον κίνδυνο συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης λήψης πρέπει να παρακολουθούνται οι ηλεκτρολύτες. Εφόσον είναι εφικτό, πρέπει να χρησιμοποιηθεί διαφορετική κατηγορία διουρητικών.
ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΚΑΠΤΟΠΡΙΛΗΣ /ΥΔΡΟΧΛΩΡΟΘΕΙΑΖΙΔΗΣ Λίθιο: έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις του λιθίου στον ορό και τοξικότητας κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ. Ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης τοξικότητας λιθίου και να επαυξήσει την ήδη αυξημένη συχνότητα εμφάνισης τοξικότητας λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ. Ως εκ τούτου δεν συνιστάται ο συνδυασμός καπτοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης μαζί με λίθιο και πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό, εάν ο συνδυασμός αυτός είναι απαραίτητος.
Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: έχει περιγραφεί ότι τα μη – στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και οι αναστολείς ΜΕΑ ασκούν μία αθροιστική δράση στην αύξηση του καλίου στον ορό, ενώ υπάρχει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι δράσεις γενικά είναι αναστρέψιμες. Σπάνια οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανισθεί ιδιαίτερα σε ασθενείς με μειωμένη νεφρικη λειτουργία, όπως είναι οι ηλικιωμένοι ή οι αφυδατωμένοι. Χρόνια χορήγηση των ΜΣΑΦ μπορεί να ελαττώσει την αντιυπερτασική δράση ενός αναστολέα ΜΕΑ. Η χορήγηση των ΜΣΑΦ μπορεί να ελαττώσει τις διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές δράσεις των θειαζιδικών δουρητικών.
Κλινική χημεία: Η καπτοπρίλη μπορεί να προκαλέσει μία ψευδώς θετική δοκιμασία για την ακετόνη στα ούρα. Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να προκαλέσει διαγνωστική παρεμβολή στη δοκιμασία για βεντιρομίδη. Οι θειαζίδες μπορεί να ελαττώσουν τα επίπεδα του ιωδίου που συνδέεται με πρωτεΐνες στον ορό χωρίς ενδείξεις διαταραχών του θυρεοειδούς.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση:
Αναστολείς ΜΕΑ:
Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δεν υπάρχουν καταληκτικά επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από χρήση αναστολέων ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση εμφάνισης κινδύνου. Ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάξουν αντιυπερτασική θεραπεία με κάποια άλλη η οποία να έχει αναγνωρισμένο προφίλ ασφαλείας για την χρήση του φαρμάκου κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με α-ΜΕΑ θεωρείται αναγκαία. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με α-ΜΕΑ πρέπει να διακοπεί άμεσα και εάν απαιτείται, πρέπει να ξεκινήσει κάποια εναλλακτική θεραπεία. Η έκθεση σε θεραπεία με α-ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι επιφέρει εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και βρεφική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία), (Bλέπε επίσης παράγραφο 5.3). Εάν η έκθεση σε α-ΜΕΑ έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται να γίνει έλεγχος με υπερηχογράφημα της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έπαιρναν α-ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθηθούν προσεκτικά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη:
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδορχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου μπορεί να διαταράξει την εμβρυο-πλακουντιακή αιμάτωση και να προκαλέσει επιδράσεις στο έμβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε οίδημα κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία, λόγω του κινδύνου μειωμένου όγκου πλάσματος και υποαιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ωφέλιμη δράση στην πορεία της νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ιδιοπαθή υπέρταση σε εγκύους γυναίκες, εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου δε θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί καμία άλλη θεραπεία.
Γαλουχία :
Καπτοπρίλη: Από περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα καταδεικνύεται ότι εμφανίζονται πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα (βλέπε παράγραφο 5.2). Αν και αυτές οι συγκεντρώσεις φαίνονται να είναι κλινικά μη σημαντικές, η χρήση του NORMOLOSE-H κατά το θηλασμό δεν συνιστάται για τα πρόωρα νεογνά και για τις πρώτες εβδομάδες μετά τον τοκετό, λόγω του δυνητικού κινδύνου καρδιαγγειακών και νεφρικών επιδράσεων και επειδή δεν υπάρχει αρκετή κλινική εμπειρία.
Στην περίπτωση ενός μεγαλύτερου βρέφους, η χρήση του NORMOLOSE-H κατά το θηλασμό μπορεί να εξεταστεί εάν αυτή η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα και το βρέφος παρακολουθείται για οποιαδήποτε δυσμενή επίπτωση.
Υδροχλωροθειαζίδη: Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε μεγάλες δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση και μπορούν να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του NORMOLOSE-H κατά τη διάρκεια θηλασμού δεν συνιστάται. Αν το NORMOLOSE-H χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια θηλασμού, οι δόσεις πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο μικρές.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
΄Όπως συμβαίνει και με τα άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα, η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών μπορεί να ελαττωθεί, κυρίως κατά την έναρξη της αγωγής ή κατά τη ρύθμιση της δοσολογίας, και επίσης όταν χρησιμοποιείται μαζί με αλκοόλ, αλλά αυτές οι δράσεις εξαρτώνται από την ευαισθησία του κάθε ατόμου.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα καθορίζεται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 με <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 με <1/100), σπάνιες (>1/10.000 με <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και δεν είναι γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με την αγωγή με την καπτοπρίλη ή / και τους αναστολείς ΜΕΑ περιλαμβάνουν:
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος:
Πολύ σπάνιες: ουδετεροπενία / ακοκκιοκυτταραιμία (βλέπε 4.4), πανκυτταροπενία ειδικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε 4.4), αναιμία ( περιλαμβανομένης της απλαστικής και της αιμολυτικής αναιμίας), θρομβοκυτταροπενία, λεμφαδενοπάθεια, ηωσινοφιλία, αυτοάνοσοι νόσοι και /ή θετικοί τίτλοι – ΑΝΑ.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής:
Όχι συχνές : ανορεξία.
Πολύ σπάνιες : υπερκαλιαιμία , υπογλυκαιμία. (βλέπε 4.4)
Ψυχιατρικές διαταραχές:
συχνές : διαταραχές του ύπνου.
πολύ σπάνιες : σύγχυση, κατάθλιψη.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Όχι συχνές: κεφαλαλγία, παραισθησία Συχνές : αλλοίωση γεύσης, ζάλη Σπάνιες : υπνηλία Πολύ σπάνιες: αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, της αγγειακής εγκεφαλικής ανεπάρκειας και του συγκοπτικού επεισοδίου.
Διαταραχές των οφθαλμών:
Πολύ σπάνιες: θαμπή όραση.
Καρδιακές διαταραχές:
Όχι συχνές : ταχυκαρδία ή ταχυαρρυθμία, στηθάγχη, αίσθημα παλμών.
Πολύ σπάνιες : καρδιακή προσβολή, καρδιογενής καταπληξία.
Αγγειακές διαταραχές:
Όχι συχνές : υπόταση (βλέπε 4.4) σύνδρομο Raynaud, ερύθημα, ωχρότητα.
Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές:
Συχνές : ξηρός, ερεθιστικός μη παραγωγικός βήχας (βλέπε 4.4) και δύσπνοια.
Πολύ σπάνιες : βρογχόσπασμος, ρινίτιδα, αλλεργική κυψελίτιδα,/ηωσινοφιλική πνευμονία.
Γαστρεντερικές διαταραχές:
Συχνές: ναυτία, έμετος, ερεθισμός του στομάχου, κοιλιακό άλγος, διάρροια δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, πεπτικό έλκος Σπάνιες: στοματίτιδα / αθφώδεις εξελκώσεις, εντερικό αγγειοοίδημα Πολύ σπάνιες: γλωσσίτιδα, παγκρεατίτιδα Ηπατοχολικές διαταραχές:
Πολύ σπάνιες: μειωμένη ηπατική λειτουργία και χολόσταση (συμπεριλαμβανομένου του ίκτερου), ηπατίτιδα συμπεριλαμβανομένης και νέκρωσης, αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων και χολερυθρίνης.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Συχνές : κνησμός, εξανθήματα και αλωπεκία.
Σπάνιες : αγγειοοίδημα (βλέπε 4.4)
Πολύ σπάνιες: κνίδωση, σύνδρομο Stevens Johnson, πολύμορφο ερύθημα, φωτοευαισθησία, ερυθροδερμία, πεμφιγοειδείς αντιδράσεις, αποφολιδωτική δερματίτιδα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
:
Πολύ σπάνιες : μυαλγία, αρθραλγία.
Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος:
Σπάνιες: διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας περιλαμβανομένης και νεφρικής ανεπάρκειας, πολυουρία, ολιγοουρία, αυξημένη συχνότητα ούρησης.
Πολύ σπάνιες: νεφρωσικό σύνδρομο.
Αναπαραγωγικό σύστημα και διαταραχές των μαστών:
Πολύ σπάνιες: ανικανότητα, γυναικομαστία.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:Σπάνιες: πόνος στο στήθος, αίσθημα κόπωσης, αδιαθεσία.
Πολύ σπάνιες: πυρετός Εξετάσεις:
Πολύ σπάνιες: πρωτεινουρία, ηωσινοφιλία, αύξηση των τιμών καλίου ορού, μείωση των τιμών νατρίου ορού, αύξηση της ΒUN, της κρεατινίνης ορού και της χολερυθρίνης ορού, μειώσεις της αιμοσφαιρίνης, του αιματοκρίτη, των λευκών αιμοσφαιρίων, των θρομβοκυττάρων, θετικός τίτλος ΑΝΑ, αυξημένη ΕSR.
Μολύνσεις και λοιμώξεις:
Σιαλαδενίτιδα.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου) (αγνώστου συχνότητας): Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος:
Λευκοπενία, ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοκυτοπενια, απλαστική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, καταστολή του μυελού των οστών.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής:
Ανορεξία, υπεργλυκαιμία, γλυκοζουρία, υπερουρικαιμία, διαταραχή ηλεκτρολυτών (περιλαμβανομένης της υπονατριαιμίας και της υποκαλιαιμίας), αυξήσεις χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων.
Ψυχιατρικές διαταραχές:
Ανησυχία, κατάθλιψη, διαταραχές ύπνου.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Απώλεια όρεξης, παραισθησία, αίσθημα κενής κεφαλής.
Διαταραχές των οφθαλμών:
Ξανθοψία, παροδική θαμπή όραση, οξεία μυωπία και δευτερογενές οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
Διαταραχές των ώτων και του λαβυρίνθου:
Ίλιγγος.
Καρδιακές διαταραχές:
Ορθοστατική υπόταση, καρδιακή αρρυθμία.
Αγγειακές διαταραχές:
Νεκρωτική αγγειίτιδα (αγγειίτιδα, δερματική αγγειίτιδα).
Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές:
Αναπνευστική δυσφορία (περιλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και του πνευμονικού οιδήματος).
Γαστρεντερικές διαταραχές:
Γαστρικός ερεθισμός, διάρροια, δυσκοιλιότητα, παγκρεατίτιδα.
Ηπατοχολικές διαταραχές:
Ίκτερος ( ενδοηπατικός χολοστατικός ίκτερος).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, εξάνθημα, αντιδράσεις όμοιες με δερματικό ερυθυματώδη λύκο, επανεργοποίηση του δερματικού ερυθηματώδη λύκου, κνίδωση, αναφυλακτικές αντιδράσεις, τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
Μυϊκός σπασμός.
Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος:
Νεφρική δυσλειτουργία, διάμεσος νεφρίτης.
Γενικές διαταραχές:
Πυρετός, αδυναμία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων:
Mεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι: αυξημένη διούρηση, διαταραχές ηλεκτρολυτών, σοβαρή υπόταση, έκπτωση του επιπέδου της συνείδησης (συμπεριλαμβανομένου του κώματος)
σπασμοί, πάρεση, καρδιακή αρρυθμία, βραδυκαρδία, νεφρική ανεπάρκεια.
Σε περίπτωση που η πρόσληψη του φαρμάκου είναι πρόσφατη, πρέπει να εφαρμοστούν μέτρα περιορισμού της απορρόφησης (π.χ. πλύση στομάχου, χορήγηση απορροφητικών ουσιών και θειικού νατρίου εντός 30 λεπτών μετά την πρόσληψη) και επιτάχυνση της αποβολής του φαρμάκου.
Αν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε οριζόντια θέση και να χορηγηθούν ταχέως χλωριούχο νάτριο και υγρά προς συμπλήρωση του εδνοαγγειακού όγκου. Είναι δυνατόν να εξετασθεί η αγωγή με αγγειοτασίνη-ΙΙ. Η βραδυκαρδία ή οι εκτεταμένες αντιδράσεις από το παρασυμπαθητικό πρέπει να αντιμετωπιστούν με χορήγηση ατροπίνης. Στην περίπτωση αυτή μπορεί να εξετασθεί η χρήση βηματοδότη. Είναι σημαντική η σταθερή παρακολούθηση του ισοζυγίου του ύδατος και των ηλεκτρολυτών καθώς επίσης της οξεοβασικής ισορροπίας και της γλυκόζης του αίματος. Σε περίπτωση υποκαλιαιμίας, η αποκατάσταση καλίου είναι απαραίτητη.
Η καπτοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με αιμοκάθαρση. Η ποσότητα της υδροχλωροθειαζίδης που απομακρύνεται με αιμοκάθαρση δεν έχει αξιολογηθεί.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : καπτοπρίλη και διουρητικά, ΑΤC κωδικός : C09BA01.
To NORMOLOSE-H είναι συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ης καπτοπρίλης , με ένα αντιϋπερτασικό διουρητικό, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων έχει μία αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι τα μεμονωμένα συστατικά.
- Η καπτοπρίλη είναι ένας αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), δηλαδή αναστέλλει το ΜΕΑ, το ένζυμο που συμμετέχει στη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ, ένα αγγειοσυσταλτικό παράγοντα ο οποίος επίσης διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης από το φλοιό των επινεφριδίων.
Αυτή η αναστολή οδηγεί σε :
• μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης
• αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα, εφόσον η αλδοστερόνη δεν ασκεί πλέον αρνητική επίδραση.
• μείωση της ολικής περιφερικής αντίστασης (με μία επιλεκτική δράση στους μύες και τους νεφρούς) η οποία δεν συνοδεύεται από κατακράτηση νερού ή νατρίου ή αντανακλαστική ταχυκαρδία κατά την διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Η καπτοπρίλη επίσης έχει αντιυπερτασική δράση σε ασθενείς με χαμηλές ή φυσιολογικές συγκεντρώσεις ρενίνης.
Η καπτοπρίλη είναι αποτελεσματική σε όλα τα στάδια υπέρτασης, ήπια, ενδιάμεση ή σοβαρή.
Παρατηρείται μία μείωση στην ύπτια και ορθοστατική συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση.
Μετά από μία δόση, η αντιϋπερτασική δράση είναι εμφανής μετά από 15 λεπτά από τη χορήγηση της δόσης και η μέγιστη δράση επιτυγχάνεται μεταξύ 1 και 1,5 ώρες από τη χορήγηση του φαρμάκου. Η διάρκεια της δράσης εξαρτάται από τη δόση και ποικίλλει από 6 μέχρι 12 ώρες.
Η αρτηριακή πίεση ομαλοποιείται (ύπτια διαστολική αρτηριακή πίεση < 90 mm Hg) μετά από δύο εβδομάδες μέχρι ένα μήνα αγωγής και το φάρμακο διατηρεί την αποτελεσματικότητά του καθόλη τη διάρκεια της αγωγής. Επίσης, οι ασθενείς θεωρούνται ότι ανταποκρίνονται, εάν η ύπτια διαστολική αρτηριακή πίεση μειώνεται κατά 10% ή περισσότερο από την αρχική αρτηριακή πίεση.
Απότομη επαναφορά στα αυξημένα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης ( rebound hypertension ) δεν παρατηρείται όταν διακόπτεται η αγωγή.
Η αγωγή της υπέρτασης με την καπτοπρίλη οδηγεί σε μία αύξηση της αρτηριακή διατασιμότητας, σε μία αύξηση της νεφρικής αιματικής ροής, χωρίς σημαντική μείωση στο ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και σε μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας.
- Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό το οποίο δρα αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση του νατρίου στο φλοιώδες τμήμα των νεφρικών σωληναρίων. Αυξάνει την έκκριση νατρίου και χλωρίου στα ούρα και σε μικρότερη έκταση, την έκκριση του καλίου και του μαγνησίου, αυξάνοντας έτσι την παραγωγή των ούρων με αποτέλεσμα την αντιϋπερτασική δράση.
Ο χρόνος για την εκδήλωση της διουρητικής δράσης είναι περίπου 2 ώρες. Η διουρητική δράση πλησιάζει στο μέγιστο μετά από 4 ώρες και παραμένει για 6 μέχρι 12 ώρες. Πάνω από κάποια δόση, τα θειαζιδικά διουρητικά φθάνουν σε σταθερότητα όσον αφορά την θεραπευτική δράση, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται. Εάν η αγωγή δεν είναι αποτελεσματική, η αύξηση της δόσης πάνω από τη συνιστώμενη, δεν έχει κάποιο χρήσιμο αποτέλεσμα και συνήθως αυξάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες.
- Η ταυτόχρονη χορήγηση καπτοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης σε κλινικές μελέτες οδήγησε σε μαγαλύτερες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, από ότι εάν χορηγούνταν και τα δύο συστατικά μεμονωμένα.
Η χορήγηση της καπτοπρίλης αναστέλλει το σύστημα ρενίνης, αγγειοτασίνης, αλδοστερόνης και τείνει να ελαττώνει την απώλεια καλίου που προκαλείται από την υδροχλωροθειαζίδη.
Συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ με θειαζιδικό διουρητικό προκαλεί μία συνεργική δράση και επίσης μειώνει τον κίνδυνο υποκαλιαιμίας που προκαλείται από τα διουρητικά, όταν χορηγούνται μόνα τους.
- Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS):
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία,
υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης .
Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6)
που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η καπτοπρίλη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση και μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται περίπου μετά μία ώρα από τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη απορρόφηση είναι περίπου 75%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 60-90 λεπτών. Η παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό ελαττώνει την απορρόφηση κατά περίπου 30-40%. Περίπου το 25-30 % του κυκλοφορούντος φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτείνες του πλάσματος.
Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της αμετάβλητης καπτοπρίλης στο αίμα είναι περίπου 2 ώρες.
Ποσοστό μεγαλύτερο του 95% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται στα ούρα εντός 24 ωρών.
Ποσοστό 40-50% είναι αμετάβλητο φάρμακο και το υπόλοιπο είναι μη ενεργοί διθειούχοι μεταβολίτες ( διθειούχος καπτοπρίλη και κυστεϊνοδιθειούχος καπτοπρίλη).
Η μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση του φαρμάκου.
Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η καπτοπρίλη δεν διέρχεται του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε σημαντική έκταση.
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης κατά την από του στόματος χορήγηση είναι σχετικά γρήγορη. Η μέση διάρκεια ζωής στο πλάσμα σε ασθενείς με κενό στομάχι έχει αναφερθεί ότι είναι μεταξύ 5 έως 15 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται γρήγορα από τους νεφρούς και αποβάλλεται αμετάβλητη (>95%) στα ούρα.
Γαλουχία:
Σε αναφορά δώδεκα γυναικών που έπαιρναν από του στόματος καπτοπρίλη 100 mg 3 φορές καθημερινά, το μέσο μέγιστο επίπεδο στο γάλα ήταν 4,7 μg/L και εμφανίστηκε 3,8 ώρες μετά από τη δόση. Με βάση αυτά τα στοιχεία, η μέγιστη καθημερινή δόση που ένα θηλάζον βρέφος θα ελάμβανε είναι λιγότερο από 0,002% της μητρικής καθημερινής δόσης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες με πειραματόζωα που έγιναν κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης με καπτοπρίλη και / ή υδροχλωροθειαζίδη, δεν έδειξαν καμία τερατογόνο δράση, αλλά η καπτοπρίλη δημιούργησε εμβρυϊκή τοξικότητα σε μερικά είδη περιλαμβανομένης και της θνητότητας του εμβρύου κατά τη διάρκεια οψίμου κύησης, καθυστέρηση ανάπτυξης και θνητότητας των νεογνών αμέσως μετά τη γέννηση στους αρουραίους. Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κανένα άλλο ιδιαίτερο
κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανομένων δόσεων, γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων: Lactose Monohydrate, Cellulose Microcrystalline, Starch Maize,
Magnesium Stearate, Stearic Acid 6.2 Aσυμβατότητες Δεν αναφέρονται.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 25ºC, σε σκοτεινό και ξηρό χώρο, μακριά από παιδιά.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτί που περιέχει 20 δισκία λευκού χρώματος. Τα δισκία συσκευάζονται σε PVC/ALU foil blister (2 blister x 10 δισκία) και συνοδεύονται από οδηγία χρήσης.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ-ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ:
ADELCO – XΡΩΜΑΤΟΥΡΓΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ ΑΦΩΝ Ε. ΚΟΛΟΚΟΤΡΩΝΗ Α.Ε.
ΠΕΙΡΑΙΩΣ 37, 183 46 ΜΟΣΧΑΤΟ – ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ. 2104819311-4 FAX: 2104816790
8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
39529/23-9-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ημ/νία πρώτης άδειας έγκρισης:17/06/1994 Ημ/νία τελευταίας ανανέωσης άδειας κυκλοφορίας: 23/09/2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
08/10/2018