NORTOLAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΒΑΣΙΚΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ NORTOLAN 30MG/TAB

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Nortolan επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 30mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Nortolan περιέχει 30mg nimodipine.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Χορήγηση από το στόμα, μετά τη θεραπευτική αντιμετώπιση με διάλυμα νιμοδιπίνης για ενδοφλέβια έγχυση, για τη πρόληψη και την θεραπεία ισχαιμικών νευρολογικών διαταραχών, που εμφανίζονται ύστερα από εγκεφαλικό αγγειόσπασμο, επακόλουθο μιας υπαραχνοειδούς αιμορραγίας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η χορήγηση των δισκίων Nortolan συνιστάται για 7 περίπου ημέρες, μετά το πέρας της επί 5-14 ημέρες χορήγησης του διαλύματος Nimodipine για έγχυση.

Τα επικαλυμμένα δισκία Nortolan καταπίνονται γενικά ολόκληρα με λίγο υγρό ανεξάρτητα από τα γεύματα. Ο χυμός grapefruit θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα & άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Το μεσοδιάστημα των διαδοχικών δόσεων δεν πρέπει να είναι λιγότερο από 4 ώρες.

4.2.1 Δοσολογία

Η συνιστώμενη διαδικασία είναι η χορήγηση διαλύματος Nortolan για έγχυση επί 5-14 ημέρες, ακολουθούμενη από ημερήσια δόση 6 x 2 επικαλυμμένα δισκία Nortolan (6 x 60mg nimodipine).

Σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες, η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Με τη συγχορήγηση αναστολέων του CYP3A4 ή επαγωγείς του CYP 3A4 μπορεί να είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα & άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Προφυλακτική χρήση Στο τέλος της αγωγής με έγχυση, συνιστάται να συνεχιστεί η αγωγή με την από του στόματος χορήγηση 6x60mg Nortolan επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ανά 4-ώρο για ακόμα 7 ημέρες.

Θεραπευτική χρήση

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, συνιστάται από του στόματος χορήγηση 6x60 mg Nortolan επικαλυμμένα δισκία ημερησίως, ανά 4-ώρο επί επταήμερο. ηπατική δυσλειτουργία Σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα η κίρρωση του ήπατος, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της nimodipine λόγω ελάττωσης της ικανότητας πρώτης διόδου και ελάττωσης της μεταβολικής κάθαρσης. Οι επιδράσεις και οι ανεπιθύμητες ενέργειες, π.χ. η πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι πιo εξεσημασμένες σε αυτούς τους ασθενείς.

Στις περιπτώσεις αυτές η δόση πρέπει να μειωθεί, ή εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης 20ml/min) η ανάγκη για τη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά και να διενεργούνται τακτικά έλεγχοι παρακολούθησης .

Στις περιπτώσεις αυτές η δόση πρέπει να μειωθεί, όπως ενδείκνυται ανάλογα με την αρτηριακή πίεση.

Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της Nimodipine σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.3 Αντενδείξεις

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Nortolan δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις υπερευαισθησίας στη nimodipine ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

Το Nortolan δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς κατά τη διάρκεια ή εντός μηνός από ένα επεισόδιο ασταθούς στηθάγχης ή έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Το Nortolan δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (π.χ.

κίρρωση του ήπατος).

Η χρήση τoυ Nortolan (nimodipine) σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη αντενδείκνυται επειδή η αποτελεσματικότητα των δισκίων Nortolan θα μπορούσε να μειωθεί σημαντικά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με ριφαμπικίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα & άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

H ταυτόχρονη χρήση από του στόματος Nortolan και των αντιεπιληπτικών φαρμάκων φαινοβαρβιτάλης, φαινυτοΐνης ή καρβαμαζεπίνης αντενδείκνυται μιας και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Nortolan θα μπορούσε να μειωθεί σημαντικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα & άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

4 .4. Ειδικές προειδοποιήσεις & προφυλάξεις κατά τη χρήση Αν και η θεραπεία με nimodipine δεν έχει δείξει ότι σχετίζεται με αύξηση στην ενδοκρανιακή πίεση, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση σε αυτές τις περιπτώσεις ή όταν το περιεχόμενο νερού του εγκεφαλικού ιστού είναι αυξημένο (γενικευμένο εγκεφαλικό οίδημα).

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση (συστολική πίεση <100 mm Hg ), καθώς και σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία.

Το Nortolan δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς κατά τη διάρκεια ή εντός μηνός από ένα επεισόδιο ασταθούς στηθάγχης ή έμφραγμα του μυοκαρδίου.

H nimodipine μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Επομένως τα φάρμακα που είναι γνωστό ότι είτε αναστέλλουν είτε επάγουν αυτό το ενζυμικό σύστημα μπορεί να επηρεάσουν την πρώτη δίοδο ή την κάθαρση της Nimodipine (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Φάρμακα, που είναι γνωστοί αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α 4 και επομένως μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις της nimodipine στο πλάσμα είναι π.χ.:

• Μακρολίδια αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη)

• Αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. ritonavir)

• Αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. κετοκοναζόλη)

• Τα αντικαταθλιπτικά νεφαζοδόνη και φλουοξετίνη

• Quinipristin/ dalfopristin

• Σιμετιδίνη

• Βαλπροϊκό οξύ Μετά από συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται και εάν είναι απαραίτητο, μια μείωση στη δόση της Nimodipine θα πρέπει να ληφθεί υπόψη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φάρμακα που επηρεάζουν τη nimodipine:

H nimodipine μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος του συστήματος Ρ450 3A4 το οποίο βρίσκεται τόσο στην εντερική μεμβράνη όσο και στο ήπαρ. Επομένως φάρμακα που είναι γνωστό ότι είτε αναστέλλουν ή επάγουν αυτό το ενζυμικό σύστημα μπορεί να επηρεάσουν την πρώτη δίοδο ή την κάθαρση της nimodipine.

H έκταση καθώς και η διάρκεια των αλληλεπιδράσεων θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν η Nimodipine χορηγείται ταυτόχρονα με τα παρακάτω φάρμακα:

Ριφαμπικίνη Από την εμπειρία με άλλους ανταγωνιστές ασβεστίου, πρέπει να αναμένεται ότι η ριφαμπικίνη επιταχύνει το μεταβολισμό της nimodipine λόγω ενζυμικής επαγωγής.

Επομένως η αποτελεσματικότητα της nimodipine θα μπορούσε να μειωθεί σημαντικά όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ριφαμπικίνη. Επομένως η χρήση της nimodipine σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3A4, όπως η φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη ή καρβαμαζεπίνη:

Προηγούμενη χρόνια χορήγηση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη, μειώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης Nimodipine. Επομένως η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος nimodipine και αυτών των αντιεπιληπτικών φαρμάκων αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Μετά από συγχορήγηση με τους ακόλουθους αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος P450 3A4, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται, και εάν είναι απαραίτητο θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μια προσαρμογή της δόσης της nimodipine (βλ. Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης)

Μακρολίδια αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη)

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη nimodipine και σε μακρολίδια αντιβιοτικά. Κάποια μακρολίδια αντιβιοτικά είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 και το δυνητικό αλληλεπίδρασης των φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλειστεί

σε αυτό το στάδιο. Επομένως, τα μακρολίδια αντιβιοτικά δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη Nimodipine (βλ. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Η αζιθρομυκίνη, αν και δομικά συγγενεύει με την τάξη των μακρολιδίων αντιβιοτικών στερείται αναστολής από το CYP 3A4.

Αναστολείς της anti- HIV πρωτεάσης (π.χ. ritonavir)

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη διερεύνηση της δυνητικής αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη nimodipine και τους αναστολείς της anti-HIV πρωτεάσης. Φάρμακα αυτής της τάξης έχουν αναφερθεί να είναι ισχυροί αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Επομένως, το ενδεχόμενο μιας σημαντικής και κλινικά σχετικής αύξησης στις συγκεντρώσεις πλάσματος της nimodipine με αυτούς τους αναστολείς της πρωτεάσης δεν μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. κετοκοναζόλη)

Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη αλληλεπίδρασης για τη διερεύνηση της δυνητικής αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη nimodipine και την κετοκοναζόλη. Οι αντιμυκητιασικές αζόλες είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3A4 και έχουν αναφερθεί ποικίλες αλληλεπιδράσεις με άλλους ανταγωνιστές ασβεστίου του τύπου της διυδροπυριδίνης. Επομένως, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με από του στόματος nimodipine, μια σημαντική αύξηση στη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της νιμοδιπίνης λόγω μείωσης στον μεταβολισμό πρώτης διόδου δε μπορεί να αποκλεισθεί. (βλ. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Νεφαζοδόνη Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης για τη διευρεύνηση του δυνητικού αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη nimodipine και τη νεφαζοδόνη. Αυτό το αντικαταθλιπτικό φάρμακο έχει αναφερθεί να είναι ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος Ρ450 3A4. Επομένως, το δυνητικό για μια αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της nimodipine μετά από συγχορήγηση με νεφαζοδόνη δε μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Fluoxetine Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, ταυτόχρονη χορήγηση της nimodipine με το αντικαταθλιπτικό fluoxetine οδήγησε σε περίπου 50% υψηλότερες συγκεντρώσεις nimodipine στο πλάσμα. Η έκθεση στη fluoxetine μειώθηκε σημαντικά, ενώ ο ενεργός μεταβολίτης norfluoxetine δεν επηρεάστηκε.

Quinipristin/ Dalfopristin Με βάση την εμπειρία με τον ανταγωνιστή ασβεστίου νιφεδιπίνη, η συγχορήγηση με quinipristin/ dalfopristin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της nimodipine στο πλάσμα (βλ.

Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Σιμετιδίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση του Η ανταγωνιστή σιμετιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση στη συγκέντρωση της nimodipine στο πλάσμα (βλ. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Bαλπροϊκό οξύ Η ταυτόχρονη χορήγηση του αντιεπιληπτικού βαλπροϊκού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση στη συγκέντρωση nimodipine στο πλάσμα (βλ. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση).

Περαιτέρω αλληλεπιδράσεις φαρμάκων:

Nortryptyline Σε σταθεροποιημένη κατάσταση η ταυτόχρονη χορήγηση της nimodipine και της nortryptyline οδήγησε σε μια μικρή μείωση στην έκθεση της nimodipine με ανεπηρέαστες τις συγκεντρώσεις πλάσματος της nortryptyline.

Eπιδράσεις της nimodipine σε άλλα φάρμακα:

Φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση Η nimodipine μπορεί να αυξήσει την επίδραση της μείωσης της αρτηριακής πίεσης με την ταυτόχρονη χρήση αντιϋπερτασικών, όπως τα:

- διουρητικά

- β- αναστολείς

- αναστολείς ΜΕΑ

- Α-1 ανταγωνιστές

- άλλοι ανταγωνιστές ασβεστίου

- α-αδρενεργικοί αποκλειστές

- αναστολείς της φωσφοδιαστεράσης τύπου 5

- α- methyldopa Εντούτοις, εάν ένας τέτοιος συνδυασμός κριθεί απόλυτα απαραίτητος, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με ιδιαίτερη προσοχή.

Zidovudine Σε μία μελέτη σε πιθήκους, η ταυτόχρονη χορήγηση του αντι- HIV φαρμάκου zidovudine i.v. και nimodipine σε ταχεία ενδοφλέβια δόση (bolus) επέφερε μια σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος (AUC) του zidovudine, ενώ ο όγκος κατανομής και η κάθαρση μειώθηκαν σημαντικά.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου- φαγητού:

Χυμός grapefruit:

O χυμός grapefruit αναστέλλει το σύστημα του κυτοχρώματος P 450 3A4. Eπομένως χορήγηση των διϋδροπυριδινικών ανταγωνιστών ασβεστίου μαζί με χυμό grapefruit, έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος και παρατεταμένη δράση της nimodipine λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου ή μειωμένη κάθαρση.

Ως αποτέλεσμα, η επίδραση στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να αυξηθεί. Μετά από λήψη χυμού grapefruit αυτή η επίδραση μπορεί να διαρκέσει τουλάχιστον 4 ημέρες μετά την τελευταία λήψη του χυμού grapefruit.

Eπομένως η λήψη grapefruit/ χυμού grapefruit πρέπει να αποφεύγεται ενώ λαμβάνεται nimodipine (βλ. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).

Αλληλεπιδράσεις που δείχθηκε ότι δεν υπάρχουν:

Αλοπεριδόλη Η ταυτόχρονη χορήγηση, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, nimodipine σε ασθενείς σε εξατομικευμένη μακρόχρονη θεραπεία με αλοπεριδόλη, δεν έδειξε κάποια δυνατότητα αλληλεπίδρασης.

Ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος nimodipine και diazepam, digoxin, glibenclamide, indomethacin, ranitidine και warfarin δεν έδειξε κάποια δυνατότητα αλληλεπίδρασης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Επομένως εάν η nimodipine πρόκειται να χορηγηθεί κατά την κύηση, τα οφέλη και οι πιθανοί κίνδυνοι πρέπει να αξιολογηθούν προσεκτικά σύμφωνα με τη σοβαρότητα και την κλινική εικόνα.

Θηλασμός

H nimodipine και οι μεταβολίτες της έχουν δείξει ότι περνούν στο ανθρώπινο γάλα σε συγκεντρώσεις παρομοίου μεγέθους όσο οι αντίστοιχες συγκεντρώσεις πλάσματος της μητέρας. Συστήνεται οι θηλάζουσες μητέρες να μην θηλάζουν τα μωρά τους όταν λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Γονιμότητα Σε μεμονωμένες περιπτώσεις in-vitro γονιμοποίησης, ανταγωνιστές ασβεστίου έχουν συσχετισθεί με αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στο τμήμα της κεφαλής των σπερματοζωαρίων, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επηρεασμένη λειτουργία του σπέρματος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών μπορεί κατ’ αρχάς να επηρεασθεί λόγω πιθανής εμφάνισης ζάλης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βάση των κλινικών μελετών με τη nimodipine στην ένδειξη για τη πρόληψη και τη θεραπεία ισχαιμικών νευρολογικών διαταραχών, που εμφανίζονται ύστερα από εγκεφαλικό αγγειοσπασμό, επακόλουθο μιας υπαραχνοειδούς αιμορραγίας ανευρυσματικής προέλευσης και ταξινομούνται σε κατηγορίες συχνότητας CIOMS III (μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο: nimodipine N=703, εικονικό φάρμακο N=692, μη ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες:

nimodipine N=2696, κατάσταση: 31 Αυγούστου 2005), αναγράφονται παρακάτω:

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν αναφερθεί με τη nimodipine συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές ( ≥ 1/10)

συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

μη συχνές (≥ 1/1,000 έως < 1/1.000)

σπάνιες (≥ 1/10,000 έως < 1/1.000)

πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών 2

*Εφαρμόζεται στην ένδειξη της υπαραχνοειδούς αιμορραγίας (SAH)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Επί οξείας υπερδοσολογίας πρέπει να αναμένονται συμπτώματα όπως έντονη πτώση πίεσης, ταχυκαρδία ή βραδυκαρδία, γαστρεντερικές διαταραχές και ναυτία.

Αντιμετώπιση Στην περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας η θεραπευτική αγωγή με Nortolan επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Τα επείγοντα μέτρα θα πρέπει να κατευθύνονται από τα συμπτώματα. Ως ένα επείγον μέτρο θεραπείας θα πρέπει να θεωρηθεί η πλύση στομάχου με την προσθήκη ενεργού άνθρακα. Αν υπάρξει εξεσημασμένη πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να χορηγηθούν ενδοφλεβίως ντοπαμίμη ή νορανδρελίνη. Καθώς δεν υπάρχει κάποιο ειδικό αντίδοτο, η επακόλουθη θεραπεία για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να στοχεύει στα περισσότερο σημαντικά συμπτώματα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Kωδικός ΑΤC: C08 CA06

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

H nimodipine είναι ένας ανταγωνιστής ασβεστίου που ανήκει στην ομάδα των 1,4- διϋδροπυριδινών.

Οι διαδικασίες συστολής των κυττάρων του λείου μυϊκού ιστού εξαρτώνται από τα ιόντα ασβεστίου, τα οποία εισέρχονται στα κύτταρα αυτά κατά τις εκφορτίσεις ως βραχέα διαμεμβρανικά ιονικά ρεύματα. Η nimodipine αναστέλλει τη μεταφορά των ιόντων ασβεσίου σε αυτά τα κύτταρα και συνεπώς αναστέλλει τις συσπάσεις του αγγειακού λείου μυϊκού ιστού. Σε πειράματα σε ζώα, η nimodipine είχε μια μεγαλύτερη επίδραση στις εγκεφαλικές αρτηρίες από ότι σε αρτηρίες αλλού στο σώμα. Επειδή ίσως είναι πολύ λιπόφιλη, διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Έχουν εντοπιστεί

συγκεντρώσεις της nimodipine τόσο υψηλές ως και 12,5 ng/mL στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ασθενών με υπαραχνοειδή αιμορραγία που θεραπεύονται με nimodipine.

Η nimodipine έχει μία κατά προτίμηση εγκεφαλική αγγειοδιασταλτική και αντιισχαιμική δράση. Η αγγειοσύσπαση που προκαλείται in vitro από διάφορες αγγειοδραστικές ουσίες (π.χ. σεροτονίνη, προσταγλανδίνες, ή ισταμίνη) ή από αίμα ή προϊόντα αποδόμησης του αίματος, μπορούν να προληφθούν ή να εξαλειφθούν με τη χρήση nimodipine. Επιπλέον η nimodipine έχει νευροψυχοφαρμακολογικές ιδιότητες.

Σύμφωνα με έρευνες σε ασθενείς, που υπέφεραν από οξείες διαταραχές της εγκεφαλικής κυκλοφορίας η nimodipine έδειξε ότι διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου και αυξάνει την εγκεφαλική κυκλοφορία. Η αύξηση της αιμάτωσης είναι κατά κανόνα μεγαλύτερη στην προηγουμένως βλαφθείσα και υποαιματούμενη περιοχή του εγκεφάλου συγκριτικά με τις υγιείς. Η ισχαιμική νευρολογική βλάβη σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία και η θνησιμότητα μειώνονται σημαντικά με τη χρήση της nimodipine.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη δραστική ουσία, η nimodipine, απορροφάται σχεδόν πλήρως. Η αναλλοίωτη δραστική ουσία και οι αρχικοί μεταβολίτες της “πρώτης διόδου” εντοπίζονται στο πλάσμα ήδη 10-15 λεπτά μετά τη λήψη του δισκίου. Μετά από πολλαπλές δόσεις χορηγούμενες από το στόμα (3 x 30mg/ημέρα), η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) είναι 7.3-43.2 ng/mL σε max ηλικιωμένους και επιτυγχάνεται μετά από 0.6-1.6 ώρες (t ). Εφάπαξ δόσεις 30mg και 60 mg σε max νεαρά άτομα έχει ως αποτέλεσμα μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 16  8 ng/l και 31  12 ng/l αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη αυξάνουν αναλογικά με τη δόση έως και την υψηλότερη ελεγχθείσα δόση (90mg).

Μετά από συνεχή έγχυση 0.03mg/kg/ώρα, επιτυγχάνονται μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση 17.6-26.6 ng/mL. Μετά από ενδοφλέβιες ταχείες ενέσεις (bolus) οι συγκεντρώσεις πλάσματος της nimodipine μειώνονται διφασικά με χρόνους ημίσειας ζωής 5-10 λεπτά και 60 λεπτά. Ο όγκος κατανομής (2-χωρο μοντέλο) για ενδοφλέβια χορήγηση υπολογίζεται σε 0.9-1.6 l/kg βάρους σώματος. Η ολική (συστηματική) κάθαρση είναι 0.6-1.9l/h/kg.

Κατανομή Η nimodipine δεσμεύεται κατά 97-99% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σε μελέτες σε πειραματόζωα, η ραδιενέργεια από επισημασμένη [ C nimodipine διαπέρασε το φράγμα του πλακούντα. Παρόμοια κατανομή είναι πιθανή για τους ανθρώπους παρότι δεν υπάρχουν πειραματικά στοιχεία σ’αυτόν τον τομέα. Η nimodipine και/ή οι μεταβολίτες της έχει δειχθεί ότι εμφανίζονται στο γάλα των αρουραίων σε συγκεντρώσεις πολύ υψηλότερες από ότι στο μητρικό γάλα. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου που προσδιορίστηκαν στο μητρικό γάλα ήταν ανάλογες των αντίστοιχων συγκεντρώσεων πλάσματος στην μητέρα.

Μετά τη χορήγηση από του στόματος και ενδοφλέβια η nimodipine μπορεί να ανιχνευθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε συγκεντρώσεις περίπου 0.5% των μετρούμενων συγκεντρώσεων του πλάσματος. Αυτές αντιστοιχούν περίπου με τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός-Αποβολή Η nimodipine απομακρύνεται με μεταβολισμό μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ 450 3Α4, κυρίως με αφυδρογόνωση του διυδροπυρινιδικού δακτυλίου και οξειδωτική ο- απομεθυλίωση του εστέρα. Η οξειδωτική εστερική διάσπαση, η υδροξυλίωση των 2-6 μεθυλομάδων και η σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ, είναι τα επόμενα σημαντικά μεταβολικά βήματα. Οι 3 κύριοι μεταβολίτες που βρίσκονται στο πλάσμα δείχνουν καμία ή μόνο ασήμαντη θεραπευτική υπολειπόμενη δραστικότητα.

Επίδραση στα ηπατικά ένζυμα δια επαγωγής ή αναστολής δεν είναι γνωστή. Στον άνθρωπο οι μεταβολίτες αποβάλλονται περίπου κατά 50% δια των νεφρών και κατά 30% δια της χολής.

Η κινητική της απομάκρυνσης είναι γραμμική.

Η ημιπερίοδος ζωής για τη nimodipine είναι ανάμεσα στις 1.1 και 1.7 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 5-10h και δεν έχει σημασία για τον καθορισμό του δοσολογικού διαστήματος.

Βιοδιαθεσιμότητα Λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου (περίπου 85-95%) η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 5-15%.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά στοιχεία δε φανερώνουν κάποιο ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους με βάση τις συμβατικές μελέτες εφάπαξ και επαναλαμβανομένων δόσεων τοξικότητας, γενοτοξικότητας, καρκινογένεσης και γονιμότητας σε άρρενα και θήλεα. Σε έγκυους αρουραίους, δόσεις 30mg/kg/ ημέρα και υψηλότερες ανέστειλαν την ανάπτυξη του εμβρύου και είχαν ως αποτέλεσμα μειωμένα βάρη εμβρύων. Σε δόσεις 100mg/kg/ ημέρα υπήρξε εμβρυοθνησιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν αποδείξεις τερατογένεσης. Σε κονίκλους, δεν εμφανίστηκε εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση σε δόσεις έως και 10mg/kg/ημέρα. Σε μία περί – και μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν θνησιμότητα και καθυστερημένη φυσική εξέλιξη σε δόσεις 10mg/ kg/ημέρα και υψηλότερες. Τα ευρήματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε μετέπειτα μελέτες.

Τοξικολογικές ιδιότητες ΠΙΝΑΚΑΣ 02: Οξεία τοξικότητα Είδος Φύλο Οδός χορήγησης LD (mg/kg) Στατιστική περιοχή εμπιστοσύνης για (p<0.05)

Ποντικός Άρρεν από το στόμα 3562 (2746-4417)

Ποντικός Άρρεν ενδοφλεβίως 33 (28-38)

Επίμυς Άρρεν από το στόμα 6599 (5118-10003)

Επίμυς Άρρεν ενδοφλεβίως 16 (14-18)

Κουνέλι Θήλυ από το στόμα περίπου 5000 Κουνέλι Θήλυ ενδοφλεβίως περίπου 2.5 Σκύλος Άρρεν, Θήλυ από το στόμα μεταξύ 1000 & 2000 Σκύλος Άρρεν, Θήλυ ενδοφλεβίως περίπου 4.5 Η διαφορά μεταξύ των τιμών της LD μετά τη χορήγηση από το στόμα και ενδοφλεβίως, δείχνει, ότι μετά τη χορήγηση από το στόμα υψηλών δόσεων, σε μορφή εναιωρήματος, η απορρόφηση της δραστικής ουσίας ήταν είτε ατελής ή καθυστερημένη. Μετά τη χορήγηση από το στόμα παρατηρήθηκαν συμπτώματα δηλητηρίασης μόνο σε ποντικούς και αρουραίους. Τα συμπτώματα αυτά περιελάμβαναν: ελαφρά κυάνωση, έντονη μείωση της κινητικότητας και ασθματική αναπνοή.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση τα συμπτώματα αυτά της δηλητηρίασης παρουσιάσθηκαν σε όλα τα εξετασθέντα είδη ζώων και επιπλέον παρατηρήθηκαν τονικοί και κλονικοί σπασμοί.

Μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας Σε σκύλους από του στόματος χορήγηση 10mg/kg βάρους σώματος προκάλεσε μείωση του βάρους σώματος, μείωση του αιματοκρίτη, αιμοσφαιρίνης και ερυθροκυττάρων, η καρδιακή συχνότητα αυξήθηκε και η αρτηριακή πίεση επηρεάστηκε από την ουσία.

Μελέτες χρόνιας τοξικότητας Αρουραίοι θεραπεύτηκαν με nimodipine στην τροφή τους επί δύο χρόνια, σε ημερήσιες δόσεις μέχρι 90mg/kg/ημέρα για 2 χρόνια. Δόσεις μέχρι 15mg/kg/ημέρα, ήταν ανεκτές από αρσενικά και θηλυκά χωρίς καμία ορατή βλάβη. Επίσης δεν υπήρξαν στοιχεία ογκογενετικής δράσης της ουσίας. Οι πιο πάνω δόσεις nimodipine χορηγήθηκαν σε ποντικούς στην τροφή τους για 21 μήνες. Ούτε αυτή η μελέτη έδωσε στοιχεία ογκογενετικής δραστηριότητας.

Σε μελέτες σε σκύλους που διήρκησαν ένα έτος, ελέγχθηκε η συστηματική ανοχή της nimodipine σε δόσεις έως 6.25mg/kg/ημέρα. Σε δόσεις μέχρι 2.5mg/kg δεν παρατηρήθηκαν βλάβες, ενώ σε δόσεις 6.25mg/kg προκλήθηκαν ελαφρές ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές, ως αποτέλεσμα διαταραχών της μυοκαρδιακής αιμάτωσης. Εν τούτοις, δεν παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές αλλαγές στην καρδιά με τη δόση αυτή.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας Μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες Η γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών επίμυων καθώς και των μετέπειτα γενεών δεν επηρεάσθηκε μετά από χορήγηση δόσεων μέχρι 30mg/kg/ημέρα.

Εμβρυοτοξικές μελέτες Χορήγηση από του στόματος 10mg/kg/ημέρα σε έγκυους επίμυες κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης δεν έδειξε επιβλαβή επίδραση. Δόσεις 30mg/kg ημερησίως και άνω ανέστειλαν την ανάπτυξη, προκαλώντας μειωμένο βάρος εμβρύου, και στα 100 mg/kg/ημέρα αυξήθηκαν οι θάνατοι στη μήτρα. Δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογόνου δράσης.

Μελέτες εμβρυοτοξικότητας στα κουνέλια σε δόσεις από το στόμα μέχρι και 10mg/kg/ημέρα δεν παρουσίασαν τερατογόνο ή άλλη εμβρυοτοξική δράση.

Περιγεννητική και μετά τη γέννηση ανάπτυξη σε επίμυες Για τη διερεύνηση της ανάπτυξης περιγεννετικά και μετά τη γέννηση, έγιναν μελέτες σε αρουραίους σε δόσεις μέχρι και 30mg/kg/ημέρα. Σε μία μελέτη αυξήθηκε η περιγεννητική και η μετά τη γέννηση θνησιμότητα και παρουσιάσθηκε καθυστερημένη ανάπτυξη με δόση 10mg/kg/ημέρα και άνω. Τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν με περαιτέρω μελέτες.

Ειδικές μελέτες ανεκτικότητας Μελέτες καρκινογένεσης Δια βίου μελέτη σε επίμυες, στους οποίους χορηγήθηκε nimodipine σε δόση 1800 ppm (περίπου 90mg/kg/ημέρα) στην τροφή τους επί δύο χρόνια, δεν εμφάνισε στοιχεία ογκογενετικού δυνητικού.

Παρόμοια, μια μακράς διάρκειας μελέτη κατά την οποία ποντίκια έλαβαν 500mg/kg/ημέρα από το στόμα για 21 μήνες δεν παρουσίασε κανένα στοιχείο ογκογενετικού δυνητικού της nimodipine.

Μεταλλαξιογόνες Μελέτες Η nimodipine έχει ελεγχθεί εκτεταμένα για μεταλλαξιογόνο δράση. Οι μελέτες για την επαγωγή γενετικών ή χρωμοσωματικών μεταλλάξεων ήταν αρνητικές.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

cellulose microcrystalline, polyvidone, crospovidone, maize starch, magnesium stearate, hypromellose, macrogol 4000, titanium dioxide E171 CI77891.

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Καμία

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί που περιέχει 3 blister των 10 δισκίων

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Φυλάσσετε το φάρμακο μακριά από τα παιδιά.

Σε περίπτωση φαρμακευτικών δηλητηριάσεων επικοινωνήστε με το:

ΚΕΝΤΡΟ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ (Τηλ. : 210 77 93 777, Αθήνα).

7. ΚATOXOΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Αχαΐας 4 & Τροιζηνίας, 14 564 Κηφισιά Αττικής, Ελλάδα Τηλ.: +30 210 6831632

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

42885/07/9-6-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

9-6-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ