NORVALET — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Norvalet

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμο με 5 mg αμλοδιπίνης.

Κάθε καψάκιο περιέχει αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμο με 10 mg αμλοδιπίνης.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό 5mg: Λευκοκίτρινα καψάκια, σκληρά 10mg: Γκρι καψάκια, σκληρά

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπέρταση Χρόνια σταθερή στηθάγχη Αγγειοσυσπαστική στηθάγχη (στηθάγχη Prizmental)

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Τόσο για την υπέρταση όσο και για τη στηθάγχη η συνήθης αρχική δόση της αμλοδιπίνης είναι 5 mg άπαξ ημερησίως. H δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί στη μέγιστη δόση των 10 mg ημερησίως (ως εφάπαξ δόση) μετά από 6 εβδομάδες, ανάλογα με την εξατομικευμένη ανταπόκριση του κάθε ασθενούς.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με θειαζιδικά διουρητικά, α-αποκλειστή, β-αποκλειστή, ή έναν αναστολέα του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτασίνης. Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιστηθαγχικά φάρμακα σε ασθενείς με στηθάγχη που είναι ανθεκτικοί στα νιτρώση ή / και σε επαρκείς δόσεις β-αναστολείς.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αμλοδιπίνης κατά τη συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, β-αποκλειστών, και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Hλικιωμένοι Η αμλοδιπίνη χρησιμοποιείται σε παρόμοιες δόσεις σε ηλικιωμένους ή νεότερους ασθενείς και είναι εξίσου καλά ανεκτή.

Για τους ηλικιωμένους, συνιστώνται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα.

Εντούτοις, αύξηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η συνιστώμενη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου η επιλογή της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή και πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο σημείο του δοσολογικού εύρους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν έχει μελετηθεί σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Η αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινάει με τη χαμηλότερη δόση και τιτλοποιείται αργά σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Μεταβολές των συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας, συνεπώς συνιστώνται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα.

Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Παιδιατρικός πληθυσμός Παιδιά και έφηβοι με υπέρταση από 6 ετών έως 17 ετών Η συνιστώμενη αντιυπερτασική από του στόματος δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα ως αρχική δόση, με δυνατότητα τιτλοποίησης έως 5 mg άπαξ ημερησίως, εάν δεν επιτευχθεί ο επιθυμητός στόχος για την αρτηριακή πίεση μετά από 4 εβδομάδες. Δόσεις άνω των 5 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2).

Δόσεις αμλοδιπίνης 2,5 mg δεν είναι εφικτέςσ με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Παιδιά κάτω των 6 ετών Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

4.3 Αντενδείξεις

Το Norvalet αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- υπερευαισθησία στα παράγωγα διυδροπυριδίνης, στην αμλοδιπίνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- υπόταση βαριάς μορφής

- καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας)

- απόφραξη του χώρου εκροής της αριστεράς κοιλίας (π.χ. αορτική στένωση υψηλού βαθμού)

- αιμοδυναμικά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχει προσδιοριστεί.

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μία μακροχρόνια μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βαθμού ΙΙΙ και ΙV κατά NYHA), η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος στην ομάδα υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη ήταν αυξημένη συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ.

παράγραφο 5.1). Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της

αμλοδιπίνης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η ημιπερίοδος ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται και οι τιμές της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι υψηλότερες σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Η συνιστώμενη δοσολογία στους ασθενείς αυτούς δεν έχει καθοριστεί. Η χορήγηση της αμλοδιπίνης πρέπει επομένως να ξεκινά από το χαμηλότερο σημείο του δοσολογικού εύρους και πρέπει να δίνεται προσοχή τόσο κατά την αρχική θεραπεία όσο και όταν αυξάνεται η δόση. Μπορεί να χρειαστεί βραδεία τιτλοποίηση και προσεκτική παρακολούθηση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η αύξηση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς αυτούς στις συνήθεις δόσεις. Μεταβολές των συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργείας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιύλισης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων στην αμλοδιπίνη Αναστολείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, μακρολίδια όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη)

μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο υπότασης. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διαφοροποιήσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Συνεπώς, μπορεί να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δοσολογίας.

Επαγωγείς CYP3A4: Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά την ταυτόχρονη φαρμακευτική χορήγηση, ιδιαιτέρως με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. ριφαμπικίνη, St. John’s wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο)].

Η χορήγηση της αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό από γκρέιπφρουτ δε συνιστάται, καθώς η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι αυξημένη σε ορισμένους ασθενείς, με αποτέλεσμα αυξημένες επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης.

Δαντρολένιο (έγχυση):

Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και δαντρολενίου ενδοφλεβίως σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατέρρειψη

σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή συγχορήγησης αναστολέων διαύλων του ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας.

Τακρόλιμους Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν συγχορηγείται αμλοδιπίνη, ωστόσο ο μηχανισμός φαρμακοκινητικής αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Για την αποφυγή τοξικότητας από το τακρόλιμους, κατά τη χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τακρόλιμους πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα και να προσαρμόζεται η δόση του, όταν απαιτείται.

Κυκλοσπορίνη Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την κυκλοσπορίνη και την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς, εξαιρούμενων των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, στους οποίους παρατηρήθηκαν διάφορα επίπεδα αύξησης (κατά μέσο όρο 0% - 40%) της ελάχιστης συγκέντρωσης κυκλοσπορίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων κυκλοσπορίνης των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού που λαμβάνουν αμλοδιπίνη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται όπως απαιτείται.

Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η επίδραση της αμλοδιπίνης στη μείωση ης αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική στη δράση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.

Σιμβαστατίνη Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων των 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση 77% της έκθεσης σε σιμβαστατίνη συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο σιμβαστατίνης. Η δόση της σιμβαστατίνης πρέπει να περιορίζεται σε 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης ή της βαρφαρίνης.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της κύησης σε ανθρώπους δεν έχει τεκμηριωθεί.

Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα, παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η χρήση αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της κύησης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει άλλη ασφαλέστερη εναλλακτική και όταν η ίδια η ασθένεια φέρει μεγαλύτερο κίνδυνο για την μητέρα και το έμβρυο.

Θηλασμός Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που

λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με διάστημα μεταξύ 1ου και 3ου τεταρτημορίου 3 – 7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή.

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα, στην περίπτωση που θα πρέπει να ληφθεί απόφαση για την συνέχιση ή μη του θηλασμού για το παιδί και τη συνέχιση ή μη της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα.

Γονιμότητα Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή σχετικά με τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Σε μία μελέτη σε αρουραίους παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη υποφέρουν από ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση ή ναυτία, η ικανότητα αντίδρασης μπορεί να έχει επηρεασθεί. Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, έξαψη, κοιλιακό άλγος, ναυτία, πρήξιμο των αστραγάλων, οίδημα και κόπωση.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμλοδιπίνη, στις ακόλουθες συχνότητες: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως ≤1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως ≤1/1.000), πολύ σπάνιες (≤1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

* κυρίως συμβατά με χολόσταση

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις έχει αναφερθεί εξωπυραμιδικό σύνδρομο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, Τηλ.: + 30 213-2040200, Φαξ: + 30 210-6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr ).

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία υπερδοσολογίας από πρόθεση στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.

Συμπτώματα:

Τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η λήψη υπερβολικής δόσης μπορεί να προκαλέσει έντονη περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανή αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχουν αναφερθεί περιστατικά σημαντικής και πιθανώς παρατεταμένης υπότασης, μέχρι και συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας με θανατηφόρο αποτέλεσμα.

Θεραπείa:

Η ύπαρξη κλινικά σημαντικής υπότασης, λόγω λήψης υπερβολικής δόσης της αμλοδιπίνης, απαιτεί τη δραστική υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος περιλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και αναπνευστικής λειτουργίας, της ανύψωσης των κάτω άκρων και της ρύθμισης του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος και των αποβαλλόμενων ούρων.

Η χορήγηση αγγειοσυσπαστικών ουσιών δυνατόν να είναι χρήσιμη για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει αντένδειξη για τη χρήση τους. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να είναι χρήσιμη για την εξουδετέρωση της επίδρασης των ανταγωνιστών του ασβεστίου.

Η πλύση του στομάχου μπορεί να είναι χρήσιμη σε ορισμένες περιπτώσεις. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα σε υγιείς εθελοντές μέχρι και 2 ώρες μετά τη λήψη της αμλοδιπίνης 10mg έδειξε να μειώνει το ρυθμό απορρόφησης του φαρμάκου.

Δεδομένου ότι η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανόν να αποβεί χρήσιμη.

5. ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5. 1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, επιλεκτικοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου με αγγειακή κυρίως επίδραση.

Κωδικός ATC: C08CA01.

Η αμλοδιπίνη είναι ένας αναστολέας της εισόδου των ιόντων ασβεστίου (αποκλειστής των βραδέων διαύλων ασβεστίου ή ανταγωνιστής των ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει την δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης είσοδο ιόντων ασβεστίου προς το εσωτερικό των καρδιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών

ινών.

Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται σε άμεση επίδραση στη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο ακριβής μηχανισμός δια του οποίου η αμλοδιπίνη ανακουφίζει τη στηθάγχη δεν έχει πλήρως καθοριστεί αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το ολικό ισχαιμικό φορτίο με τις ακόλουθες 2 δράσεις:

1) Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηριόλια και κατά συνέπεια μειώνει τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις (μεταφορτίο), οι οποίες επιβαρύνουν τη λειτουργία της καρδιάς.Από τη στιγμή που ο καρδιακός ρυθμός παραμένει σταθερός, η ελάττωση του φορτίου της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας από το μυοκάρδιο και τις απαιτήσεις αυτού σε οξυγόνο.

2) Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανώς αφορά και τη διαστολή των κυρίων κλάδων των στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριολίων, τόσο σε περιοχές υγιούς όσο και σε περιοχές ισχαιμικού μυοκαρδίου. Η διαστολή αυτή αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο σε ασθενείς σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών (Prinzmetal’s ή variant στηθάγχη).

Σε ασθενείς με υπέρταση η άπαξ ημερήσια χορήγηση του φαρμάκου εξασφαλίζει κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, καθ’ όλη την διάρκεια του 24ώρου. Λόγω της βραδείας έναρξης της δράσης του φαρμάκου δεν παρατηρείται απότομη υπόταση επί χορηγήσεως της αμλοδιπίνης.

Σε ασθενείς με στηθάγχη η άπαξ ημερήσια χορήγηση της αμλοδιπίνης αυξάνει τον ολικό χρόνο άσκησης, το χρόνο μέχρι ενάρξεως της στηθάγχης και το χρόνο μέχρι την κατάσπαση του ST διαστήματος κατά 1 mm, ενώ μειώνει τόσο τη συχνότητα των στηθαγχικών παροξυσμών όσο και την κατανάλωση των δισκίων νιτρογλυκερίνης.

Η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετισθεί με οποιεσδήποτε δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις ή αλλαγές στα λιπίδια του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Χρήση σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (CAD)

Η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης στην πρόληψη κλινικών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) αξιολογήθηκε σε μια ανεξάρτητη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 1.997 ασθενών (Σύγκριση της αμλοδιπίνης έναντι της εναλαπρίλης για τον Περιορισμό των Θρομβωτικών Συμβαμάτων- Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). Από αυτούς τους ασθενείς, 663 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αμλοδιπίνη 5-10 mg, 673 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη 10-20 mg, και 655 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της καθιερωμένης θεραπείας των στατινών, βήτα-αναστολέων, διουρητικών και ασπιρίνης, για 2 χρόνια. Τα κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η θεραπεία με αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με λιγότερες νοσηλείες για τις διαδικασίες στηθάγχη και επαναγγείωσης σε ασθενείς με CAD.

Πίνακας 1. Επίπτωση κλινικά σημαντικών αποτελεσμάτων για τη μελέτη CAMELOT Αναλογία καρδιαγγειακών συμβαμάτων, Αμλοδιπίνη έναντι Εικονικού Αρ. (%) φαρμάκου

Αναλογία Κινδύνου Εικονικό Αποτελέσματα Αμλοδιπίνη Εναλαπρίλη (95% διάστημα Τιμή P φάρμακο εμπιστοσύνης - CI)

Πρωτεύον Τελικό Σημείο Ανεπιθύμητα 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 καρδιαγγειακά συμβάματα Επιμέρους Στοιχεία Στεφανιαία επαναγγείωση 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Εισαγωγή στο νοσοκομείο 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 για στηθάγχη Μη θανατηφόρο έμφραγμα 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 του μυοκαρδίου (MI)

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 ισχαιμικό επεισόδιο (TIA)

Θάνατος αποδιδόμενος σε 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 καρδιαγγειακά αίτια Εισαγωγή στο νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 ανεπάρκεια (CHF)

Καρδιακή ανακοπή για την οποία πραγματοποιήθηκε 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 ανάνηψη Νεοεμφανιζόμενη 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 περιφερική αγγειοπάθεια Χρήση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αιμοδυναμικές μελέτες και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες βασισμένες σε δοκιμασίες κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ έως ΙV κατά ΝΥΗΑ έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη δεν προκάλεσε κλινική επιδείνωση, όπως μετρήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας και την κλινική συμπτωματολογία.

Μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (PRAISE), που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ-ΙV κατά ΝΥΗΑ, υπό θεραπεία με διγοξίνη, διουρητικά και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), έδειξε ότι η αμλοδιπίνη δεν προκάλεσε αύξηση του κινδύνου θνητότητας ή συνδυασμένου κινδύνου θνητότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης της αμλοδιπίνης (PRAISE – 2) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ και ΙV κατά ΝΥΗΑ, χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που να υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσο, οι οποίοι ελάμβαναν σταθερές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στην ολική ή την καρδιοαγγειακή θνητότητα. Στον ίδιο πληθυσμό η αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές περιστατικών πνευμονικού οιδήματος..

Κλινική δοκιμή χορήγησης θεραπείας για την πρόληψη εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (Treatment to prevent heart attack trial - ALLHAT)

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνητότητας που ονομάζεται

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), πραγματοποιήθηκε για να συγκρίνει νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες:

αμλοδιπίνη 2.5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40mg/ημέρα (αναστολέας MEA) ως θεραπείες πρώτης εκλογής σε σύγκριση με θεραπεία με το θειαζιδικό διουρητικό χλωροθαλιδόνη 12,5-25 mg/ημέρα, σε ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς, ηλικίας 55 ετών ή άνω, τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για 4,9 χρόνια (μέση τιμή). Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, περιλαμβανομένων των: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή εγκεφαλικό επεισόδιο (περισσότερο από 6 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη) ή ύπαρξη άλλων αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακών νόσων (σύνολο 51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35mg/dL (11,6%), υπερτροφία αριστερής κοιλίας, διαγνωσμένης με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχογράφημα καρδιάς (20.9%), κάπνισμα (21.9%).

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός των θανατηφόρων στεφανιαίων συμβαμάτων και των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδόνη: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Μεταξύ των δευτερευόντων τελικών σημείων, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας (μέρος ενός σύνθετου συνδυαστικού καρδιαγγειακού τελικού σημείου)

ήταν σημαντικά αυξημένη στην ομάδα της αμλοδιπίνης συγκριτικά με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδόνη: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Χρήση σε παιδιά (ηλικίας 6 ετών και άνω)

Σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 268 παιδιά ηλικίας 6-17 ετών με κυρίως δευτερογενή υπέρταση, η σύγκριση μιας δόσης αμλοδιπίνης 2,5 mg και μιας δόσης αμλοδιπίνης 5,0 mg με εικονικό φάρμακο, έδειξε ότι και οι δύο δόσεις μείωσαν τη Συστολική Αρτηριακή Πίεση σημαντικά περισσότερο απ’ ότι το εικονικό φάρμακο.

Οι διαφορές μεταξύ των δύο δόσεων δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της αμλοδιπίνης στην ανάπτυξη, την εφηβεία και στη γενικότερη ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε θεραπεία στην παιδική ηλικία για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή επίσης, δεν έχουν τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς και δημιουργούνται μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου εντός 6-12 ωρών από τη χορηγήσεώς του. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80 %. Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 21 l/kg. Η απορρόφηση της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι περίπου 97,5% της κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομεταβολισμός/Αποβολή Η τελική ημιπερίοδος ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 35-

50 ώρες και δικαιολογεί την άπαξ ημερήσια χορήγησή του. Σταθεροποιημένη κατάσταση του φαρμάκου στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά 7-8 συνεχόμενες ημέρες.

Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο ποσοστό στο ήπαρ, μετατρεπόμενη σε αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό αναλλοίωτη μορφή και 60% υπό μορφή μεταβολιτών.

Ηπατική δυσλειτουργία Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης με αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και αύξηση της AUC κατά 40-60% περίπου.

Ηλικιωμένοι Ο χρόνος επιτεύξεως των μέγιστων συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος επί ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειωθεί με αποτέλεσμα την αύξηση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) και της τελικής ημιπεριόδου ζωής της αποβολής του φαρμάκου επί ηλικιωμένων ασθενών. Η αύξηση της AUC και ημιπεριόδου ζωής της αποβολής του φαρμάκου σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενη για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μια φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού πραγματοποιήθηκε σε 74 υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως 17 ετών (με 34 ασθενείς ηλικίας 6 έως 12 ετών και 28 ασθενείς ηλικίας 13 έως 17 ετών), τα οποία λάμβαναν αμλοδιπίνη μεταξύ 1,25 και 20 mg, χορηγούμενη είτε άπαξ είτε δύο φορές ημερησίως. Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 12 ετών και σε εφήβους ηλικίας 13-17 ετών η τυπική κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης δόσης (CL/F) ήταν 22,5 και 27,4 L/hr αντίστοιχα στους άρρενες και 16,4 και 21,3 L/hr αντίστοιχα στα θήλεα. Μεγάλες διακυμάνσεις στην έκθεση παρατηρήθηκαν μεταξύ των ατόμων. Δεδομένα που αναφέρθηκαν για παιδιά κάτω των 6 ετών είναι περιορισμένα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας

Αναπαραγωγική τοξικολογία Σε μελέτες αναπαραγωγής με επίμυες και μύες, μετά από χορήγηση δόσεων περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία για τους ανθρώπους, βάσει mg/kg, παρατηρήθηκαν καθυστέρηση τοκετού, αυξημένη διάρκεια τοκετού και μειωμένη βρεφική επιβίωση.

Δυσλειτουργία γονιμότητας Δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα των επίμυων που έλαβαν αμλοδιπίνη (τα αρσενικά για 64 ημέρες και τα θηλυκά για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις μέχρι και 10 mg/kg/ημέρα (8 φορές* μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης των 10 mg στον άνθρωπο, βάσει mg/m2). Σε μία άλλη μελέτη σε επίμυες κατά την οποία στα αρσενικά χορηγήθηκε amlodipine besilate για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βάσει mg/kg, παρατηρήθηκε μείωση της θυλακο-διεγερτικής ορμόνης και της τεστοστερόνης στο πλάσμα, καθώς και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό της ώριμης σπερματίδης και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση Δεν υπήρξαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε επίμυες και μύες, όπου δόθηκε στη δίαιτά τους αμλοδιπίνη για δύο χρόνια, σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι αντιστοιχούν

σε ημερήσια δόση 0,5, 1,25 και 2,5 mg/kg. Η υψηλότερη δόση (για τους μύες, όμοια και για τους επίμυες δύο φορές* μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης κλινικής δόσης των 10 mg, βάσει mg/m2) ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση για τους μύες, αλλά όχι για τους επίμυες.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν έδειξαν επιδράσεις του φαρμάκου στα γονίδια ή στο επίπεδο των χρωμοσωμάτων.

* Σύμφωνα με βάρος ασθενούς ίσο με 50 kg.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1 Έκδοχα

Καψάκια 5 mg/cap:

Πυρήνας καψακίου:

Cellulose microcrystalline Starch maize Magnesium stearate Κέλυφος καψακίου:

Titanium dioxide (E171)

Quinoline yellow (E104)

Gelatin Water Καψάκια 10 mg/cap:

Πυρήνας καψακίου: Cellulose microcrystalline Starch maize Magnesium stearate Κέλυφος καψακίου:

Iron oxide (black) (E172)

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide (yellow) (E172)

Gelatin

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 250 C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καψάκια σκληρά συσκευασμένα σε κυψέλες από PVC/Αluminium σε συσκευασίες των 14 ή 30 καψακίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

Innovis Health AE Λ. Συγγρού 247 & Πριήνης 1 Νέα Σμύρνη 17122, Αθήνα Ελλάδα Τηλ: 2108017700 E-mail: info@innovishealth.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

5mg:

10mg:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ /

ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ )ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ