ODYRAL-PF — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Odyral PF 20 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε περιέκτη μίας δόσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει υδροχλωρική δορζολαμίδη ισοδύναμη με 20 mg δορζολαμίδη.

Κάθε σταγόνα περιέχει υδροχλωρική δορζολαμίδη ισοδύναμη με 0,95 mg δορζολαμίδη.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,0144 mg φωσφορικά άλατα σε κάθε περιέκτη μίας δόσης, που ισοδυναμουν με 0,072 mg/ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε περιέκτη μίας δόσης.

Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρά κίτρινο διάλυμα.

pH: 5,0-6,0, Ωσμογραμμομοριακότητα: 270-330 mOsm/kg H O.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Odyral PF ενδείκνυται:

• ως συμπληρωματική θεραπεία στους βήτα-αναστολείς,

• ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στους βήτα- αναστολείς ή στους οποίους αντενδείκνυται η χρήση βήτα-αναστολέων, για τη θεραπεία της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης σε:

• οφθαλμική υπέρταση,

• γλαύκωμα ανοικτής γωνίας,

• ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, η δοσολογία είναι μία σταγόνα δορζολαμίδης στο κόλπωμα του επιπεφυκότα του(ων) πάσχοντος(ων)

οφθαλμού(ών), τρεις φορές ημερησίως.

Όταν χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική θεραπεία με έναν οφθαλμικό βήτα- αναστολέα, η δοσολογία είναι μία σταγόνα δορζολαμίδης στο κόλπωμα του επιπεφυκότα του(ων) πάσχοντος(ων) οφθαλμού(ών) δύο φορές ημερησίως.

Όταν η δορζολαμίδη πρόκειται να αντικαταστήσει έναν άλλο οφθαλμικό αντιγλαυκωματικό παράγοντα, διακόψτε τον άλλο παράγοντα αφού χορηγηθεί

στην κατάλληλη δόση τη μία ημέρα και αρχίστε τη δορζολαμίδη την επόμενη ημέρα.

Εάν χρησιμοποιούνται περισσότερα από ένα τοπικά οφθαλμικά φάρμακα, θα πρέπει αυτά να χορηγούνται τουλάχιστον με δέκα λεπτά διαφορά.

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να πλένουν τα χέρια τους πριν από τη χρήση και να αποφεύγουν την επαφή του άκρου του περιέκτη με τον οφθαλμό ή τις γύρω περιοχές.

Οι ασθενείς πρέπει επίσης να ενημερώνονται ότι τα οφθαλμικά διαλύματα, εάν δεν χρησιμοποιηθούν κατάλληλα, μπορεί να επιμολυνθούν από συνήθη βακτηρίδια που είναι γνωστό ότι προκαλούν οφθαλμικές λοιμώξεις. Η χρήση επιμολυσμένων διαλυμάτων μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή βλάβη στον οφθαλμό και επακόλουθη απώλεια της όρασης.

Το Odyral PF είναι ένα στείρο διάλυμα που δεν περιέχει συντηρητικό. Το διάλυμα του κάθε περιέκτη μίας δόσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά το άνοιγμα για χρήση στον(ους) πάσχοντα(ες) οφθαλμό(ούς). Επειδή δεν μπορεί να διατηρηθεί η στειρότητα μετά το άνοιγμα του κάθε μεμονωμένου περιέκτη μίας δόσης, οποιαδήποτε υπολειπόμενα περιεχόμενα πρέπει να απορρίπτονται αμέσως μετά τη χρήση. Κάθε περιέκτης μιας δόσης περιέχει επαρκές διάλυμα και για τους δύο οφθαλμούς.

Διατίθενται περιορισμένα κλινικά στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς με τη χορήγηση της δορζολαμίδης (σύνθεση με συντηρητικό) τρεις φορές ημερησίως.

(Για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική δοσολογία βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Για οφθαλμική χρήση.

Για να μειωθεί η πιθανή συστηματική απορρόφηση, συνιστάται η συμπίεση του δακρυϊκού ασκού στον έσω κανθό (απόφραξη δακρυϊκού σημείου) για περίπου 2 λεπτά. Αυτό θα πρέπει να γίνεται αμέσως μετά την ενστάλαξη κάθε σταγόνας. Η υπερβολική υπερχείλιση πρέπει να καθαριστεί αμέσως από το πρόσωπο.

Όταν χρησιμοποιείται απόφραξη της ρινοδακρυϊκής οδού ή όταν κλείνουν τα βλέφαρα για 2 λεπτά, η συστηματική απορρόφηση μειώνεται. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και σε αύξηση της τοπικής δραστικότητας.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η δορζολαμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) ή σε ασθενείς με υπερχλωραιμική οξέωση. Λόγω του ότι η δορζολαμίδη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, αντενδείκνυται η χορήγηση της δορζολαμίδης σε αυτούς τους ασθενείς.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η δορζολαμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η αντιμετώπιση ασθενών με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας απαιτεί εκτός από τη χορήγηση οφθαλμικών υποτασικών παραγόντων και επιπρόσθετες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η δορζολαμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Η δορζολαμίδη περιέχει μία σουλφοναμιδική ομάδα, η οποία επίσης ανευρίσκεται στα σουλφοναμίδια και παρότι χορηγείται τοπικά, απορροφάται συστηματικά. Ως εκ τούτου, οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στα σουλφοναμίδια είναι δυνατόν να παρουσιαστούν μετά την τοπική χορήγηση, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αντιδράσεων, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε περίπτωση εμφάνισης σημείων σοβαρών αντιδράσεων ή υπερευαισθησίας, σταματήστε τη χρήση αυτού του σκευάσματος.

Η θεραπεία με από στόματος χορηγούμενων αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης έχει σχετισθεί με ουρολιθίαση σαν αποτέλεσμα διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας, κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λίθων στους νεφρούς. Αν και δεν έχουν παρατηρηθεί με τη δορζολαμίδη διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας, έχει αναφερθεί όχι συχνά ουρολιθίαση. Επειδή η δορζολαμίδη είναι ένας τοπικά χορηγούμενος αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης, ο οποίος απορροφάται συστηματικά, ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λίθων στους νεφρούς μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για ουρολιθίαση με τη χρήση δορζολαμίδης.

Εάν παρουσιασθούν αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ. επιπεφυκίτιδα και αντιδράσεις των βλεφάρων), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης αθροιστικής επίδρασης στις γνωστές συστηματικές επιδράσεις της αναστολής της καρβονικής ανυδράσης σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν από στόματος χορηγούμενο αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης και δορζολαμίδη. Η ταυτόχρονη χορήγηση δορζολαμίδης και από στόματος χορηγούμενου αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης δεν συνιστάται.

Οιδήματα του κερατοειδούς και μη αναστρέψιμη ανεπάρκεια αντιρρόπησης του κερατοειδούς έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσες χρόνιες ελλείψεις του κερατοειδούς και/ή ιστορικό ενδοφθάλμιας χειρουργικής επέμβασης, ενώ ελάμβαναν πολλαπλές δόσεις υδροχλωρικής δορζολαμίδης σε οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (σύνθεση με συντηρητικό). Η τοπική χορήγηση δορζολαμίδης σε τέτοιους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Έχει αναφερθεί αποκόλληση χοριοειδούς ταυτόχρονα με οφθαλμική υποτονία μετά από τεχνικές διήθησης με εφαρμογή θεραπειών μείωσης του υδατοειδούς υγρού.

Το Odyral PF δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που φορούν φακούς επαφής.

Η δορζολαμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που γεννήθηκαν μην έχοντας συμπληρώσει κύηση 36 εβδομάδων και ηλικίας μικρότερης της μίας εβδομάδας. Σε ασθενείς με σημαντικού βαθμού ανώριμα νεφρικά σωληνάρια, η χορήγηση της δορζολαμίδης πρέπει να γίνεται μόνο μετά από προσεκτικό υπολογισμό της σχέσης κινδύνου οφέλους λόγω του πιθανού κινδύνου της μεταβολικής οξέωσης.

Το Odyral PF περιέχει φωσφορικά άλατα Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,0144 mg φωσφορικά άλατα σε κάθε περιέκτη μίας δόσης, που ισοδυναμούν με 0,072 mg/ml. Έχει αναφερθεί ασβέστωση του κερατοειδούς, που απαιτεί χειρουργική επέμβαση με μόσχευμα κερατοειδούς για την αποκατάσταση της όρασης, σε ασθενείς υπό θεραπεία με οφθαλμικά σκευάσματα που περιέχουν φωσφορικά άλατα, όπως το Odyral PF. Το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται με το πρώτο σημείο ασβέστωσης του κερατοειδούς και ο ασθενής πρέπει να αλλάζει σε σκεύασμα ελεύθερο φωσφορικών αλάτων.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων δεν έχουν πραγματοποιηθεί με δορζολαμίδη.

Σε κλινικές μελέτες, η δορζολαμίδη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με τις παρακάτω αναφερόμενες φαρμακευτικές ουσίες χωρίς ενδείξεις ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων: οφθαλμικό διάλυμα τιμολόλης, οφθαλμικό διάλυμα βηταξολόλης και συστηματικά χορηγούμενα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ, αναστολέων διαύλων ασβεστίου, διουρητικών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης, και ορμονών (π.χ. οιστρογόνα, ινσουλίνη, θυροξίνη).

Δεν έχει πλήρως εκτιμηθεί ο συσχετισμός μεταξύ δορζολαμίδης και μυωτικών παραγόντων και αδρενεργικών αγωνιστών κατά τη θεραπεία του γλαυκώματος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η δορζολαμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της δορζολαμίδης σε έγκυες γυναίκες. Σε κουνέλια, η δορζολαμίδη είχε τερατογενείς επιδράσεις σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η δορζολαμίδη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της δορζολαμίδης/μεταβολιτών στο γάλα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Odyral PF, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Γονιμότητα Δεδομένα σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της θεραπείας με δορζολαμίδη στη γονιμότητα αρρένων και θηλέων. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη και διαταραχές στην όραση μπορεί να επιδράσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ήδη εγκεκριμένο προϊόν θεραπείας (πολλαπλών δόσεων οφθαλμικών σταγόνων, διάλυμα υδροχλωρικής δορζολαμίδης), διασταυρούμενη δύο περιόδων πολυκλινική, το προφίλ ασφάλειας της υδροχλωρικής δορζολαμίδης οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε σύνθεση χωρίς συντηρητικό ήταν παρόμοιο με αυτό της υδροχλωρικής δορζολαμίδης σε οφθαλικές σταγόνες, διάλυμα πολλαπλών δόσεων.

Η υδροχλωρική δορζολαμίδη σε οφθαλικές σταγόνες, διάλυμα πολλαπλών δόσεων (σύνθεση με συντηρητικό) αξιολογήθηκε σε περισσότερα από 1400 άτομα σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Σε μελέτες μεγάλης διάρκειας μελέτες με 1108 ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική δορζολαμίδη σε οφθαλικές σταγόνες, διάλυμα πολλαπλών δόσεων ως μονοθεραπεία ή ως συμπληρωματική θεραπεία με έναν οφθαλμικό βήτα-αναστολέα, η πιο συχνή αιτιολογία διακοπής της θεραπείας ήταν οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, περίπου στο 3% των ασθενών, που σχετίσθηκαν με το φάρμακο, κατά πρώτον επιπεφυκίτιδα και αντιδράσεις των βλεφάρων.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί είτε κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών είτε μετά την κυκλοφορία με τη δορζολαμίδη:

[Πολύ συχνές: (≥1/10), Συχνές: (≥1/100 έως <1/10) , Όχι συχνές: (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες: (≥1/10.000, έως <1/1.000), Μη γνωστής συχνότητας: (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)]

Διερευνήσεις:

Η δορζολαμίδη δεν σχετίσθηκε με κλινικά σημαντικές διαταραχές ηλεκτρολυτών.

Περιπτώσεις ασβεστοποίησης του κερατοειδούς έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε συνδυασμό με τη χρήση οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν φωσφορικά άλατα σε μερικούς ασθενείς με σοβαρές βλάβες στον κερατοειδή.

Βλ. παράγραφο 5.1.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και

http://www.kitrinikarta.gr.

4.9. Υπερδοσολογία

Διατίθενται μόνο περιορισμένα στοιχεία όσον αφορά στην υπερδοσολογία στον άνθρωπο μετά από τυχαία ή σκόπιμη λήψη της υδροχλωρικής δορζολαμίδης.

Συμπτώματα Τα ακόλουθα έχουν αναφερθεί μετά από λήψη του φαρμάκου από στόματος:

υπνηλία. Μετά από τοπική εφαρμογή: ναυτία, ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση, μη φυσιολογικά όνειρα και δυσφαγία.

Θεραπεία Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Μπορεί να εμφανισθούν διαταραχές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών, ανάπτυξη κατάστασης οξέωσης και πιθανές αντιδράσεις από το ΚΝΣ. Τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών στον ορό (κυρίως το κάλιο), καθώς επίσης και το pH του αίματος θα πρέπει να ελέγχονται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και σκευάσματα που προκαλούν μύση, Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης, δορζολαμίδη, κωδικός ATC: S01EC03 Μηχανισμός δράσης Η καρβονική ανυδράση (KA) είναι ένα ένζυμο που απαντάται σε πολλούς ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένου και του οφθαλμού. Στον άνθρωπο αναγνωρίζεται ένας αριθμός ισοενζύμων καρβονικής ανυδράσης, εκ των οποίων το πλέον δραστικό είναι η καρβονική ανυδράση II (CA-II), η οποία κυρίως βρίσκεται στα ερυθροκύτταρα (RBCs) καθώς επίσης και σε άλλους ιστούς. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στις ακτινωτές διεργασίες του οφθαλμού μειώνει την έκκριση του υδατοειδούς υγρού. Το αποτέλεσμα είναι η μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ).

Το Odyral PF μίας δόσης περιέχει υδροχλωρική δορζολαμίδη, έναν ισχυρό αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης ΙΙ στον άνθρωπο. Μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση, η δορζολαμίδη μειώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, είτε αυτή συνδυάζεται με γλαύκωμα, είτε όχι. Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου στην παθογένεση της βλάβης του οπτικού νεύρου και στην απώλεια οπτικών πεδίων. Η δορζολαμίδη δεν προκαλεί συστολή της κόρης και μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση χωρίς τις συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως είναι η νυκταλωπία και ο σπασμός προσαρμογής. Η δορζολαμίδη έχει ελάχιστη ή καμία επίδραση στον καρδιακό ρυθμό ή στην πίεση του αίματος.

Οι τοπικά χορηγούμενοι βήτα-αδρενεργικοί αναστολείς επίσης προκαλούν μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης, ελαττώνοντας την παραγωγή του υδατοειδούς υγρού, αλλά με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν η δορζολαμίδη χορηγείται μαζί με έναν τοπικά χορηγούμενο βήτα-αναστολέα, παρατηρείται επιπρόσθετη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Αυτό το εύρημα

σχετίζεται με την ήδη αναφερθείσα αθροιστική δράση των βήτα-αναστολέων και των, από στόματος χορηγούμενων, αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ενήλικες ασθενείς Σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση, η αποτελεσματικότητα της δορζολαμίδης, όταν χορηγείται 3 φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία (ΕΟΠ αρχική≥ 23 mmHg) ή όταν χορηγείται 2 φορές ημερησίως ως συμπληρωματική θεραπεία με οφθαλμικούς βήτα-αναστολείς (ΕΟΠ αρχική≥ 22 mmHg), έχει δειχθεί σε κλινικές μελέτες μεγάλου εύρους και διάρκειας μέχρι ενός έτους. Η αποτελεσματική δράση της δορζολαμίδης στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης, όταν αυτή χορηγείται ως μονοθεραπεία ή ως συμπληρωματική θεραπεία έχει δειχθεί καθόλο το εικοσιτετράωρο και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας χορήγησής της. Η αποτελεσματικότητα κατά τη μακροχρόνια μονοθεραπεία ήταν όμοια με αυτή της βηταξολόλης και λίγο χαμηλότερη από αυτή της τιμολόλης. Όταν χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική θεραπεία μαζί με βήτα-αναστολείς, η δορζολαμίδη έχει δείξει επιπρόσθετη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης παρόμοια με εκείνη της πιλοκαρπίνης 2% τέσσερις φορές την ημέρα.

Σε μία πολλαπλών δόσεων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ήδη εγκεκριμένο προϊόν θεραπείας (υδροχλωρική δορζολαμίδη οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα πολλαπλών δόσεων) δύο διασταυρούμενων περιόδων πολυκλινική μελέτη, σε 152 ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια αρχική πίεση (ΕΟΠ αρχική≥ 22mmHg) στον ένα ή στους δύο οφθαλμούς, η υδροχλωρική δορζολαμίδη οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με σύνθεση χωρίς συντηρητικό είχε επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ ισοδύναμη με αυτή της υδροχλωρικής δορζολαμίδης οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα πολλαπλών δόσεων. Το προφίλ ασφάλειας της υδροχλωρικής δορζολαμίδης οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με σύνθεση χωρίς συντηρητικό ήταν παρόμοιο με αυτό της υδροχλωρικής δορζολαμίδης οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα πολλαπλών δόσεων.

Μία πολυκεντρική μελέτη 3-μηνών, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική θεραπεία, διεξήχθη σε 184 (122 για την δορζολαμίδη) παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από μίας εβδομάδας ως ηλικίας < 6 ετών με γλαύκωμα ή αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ αρχική ≥ 22 mm Hg) για να αξιολογηθεί η ασφάλεια των υδροχλωρικής δορζολαμίδης οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (σύνθεση με συντηρητικό) όταν χορηγείται τοπικά τρεις φορές την ημέρα. Περίπου το ήμισυ των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας είχε διαγνωσθεί με συγγενές γλαύκωμα, άλλες συνήθεις αιτίες ήταν το σύνδρομο Sturge-Weber, ιριδοκερατοειδική μεσεγχυματική δυσγενεσία, αφακικοί ασθενείς. Η κατανομή, ανάλογα με την ηλικία και τις θεραπείες στη φάση της μονοθεραπείας είχε ως εξής:

Και στις δύο ηλικιακές κοόρτες περίπου 70 ασθενείς έλαβαν θεραπεία τουλάχιστον για 61 ημέρες και περίπου 50 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 81-100 ημέρες.

Στις περιπτώσεις που η ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) δεν ελεγχόταν επαρκώς με χορήγηση δορζολαμίδης ή τιμολόλης σε διάλυμα προς δημιουργία γέλης σε μονοθεραπεία, έγινε αλλαγή της θεραπείας σε θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα: 30 ασθενείς <2 ετών μεταφέρθηκαν στην ταυτόχρονη θεραπεία με τιμολόλη διάλυμα προς δημιουργία γέλης 0,25% ημερησίως και δορζολαμίδη 2% τρεις φορές ημερησίως, 30 ασθενείς >2 ετών μεταφέρθηκαν στο σχήμα με σταθερό συνδυασμό 2% δορζολαμίδη/0,5% τιμολόλη δύο φορές ημερησίως.

Συνολικά, αυτή η μελέτη δεν έδειξε επιπρόσθετα ανησυχητικά στοιχεία ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς: Περίπου στο 26% (20% σε μονοθεραπεία με δορζολαμίδη) των παιδιατρικών ασθενών παρατηρήθηκε ότι παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο, η πλειοψηφία των οποίων ήταν τοπικές, όχι σοβαρές οφθαλμικές επιδράσεις όπως αίσθημα καύσου στον οφθαλμό και αίσθημα νυγμού, ένεση και άλγος στους οφθαλμούς. Σε ένα μικρό ποσοστό < 4% παρατηρήθηκε οίδημα του κερατοειδούς ή θόλωση. Τοπικές αντιδράσεις σε παρόμοια συχνότητα εμφανίσθηκαν και με τον συγκριτικό παράγοντα. Σε στοιχεία μετά την κυκλοφορία, έχουν γίνει αναφορές για μεταβολική οξέωση σε ασθενείς πολύ νεαρής ηλικίας ιδιαίτερα στον πληθυσμό με νεφρική ανωριμότητα/δυσλειτουργία.

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς υποστηρίζουν ότι η μέση μείωση της ΕΟΠ που παρατηρήθηκε στην ομάδα με δορζολαμίδη ήταν συγκρίσιμη με τη μέση μείωση της ΕΟΠ στην ομάδα με τιμολόλη αν και παρατηρήθηκε μία μικρή αριθμητική υπεροχή για την τιμολόλη. Δεν είναι διαθέσιμες μελέτες πιο μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας (> 12 εβδομάδες).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Αντίθετα από τους χορηγούμενους από στόματος αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, η τοπική χορήγηση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης επιτρέπει στη δραστική ουσία να ασκεί τις επιδράσεις της απευθείας στον οφθαλμό, σε σημαντικά χαμηλότερες δόσεις και ως εκ τούτου με μικρότερη συστηματική έκθεση. Σε κλινικές μελέτες με δορζολαμίδη, αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης, χωρίς την εμφάνιση διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας ή μεταβολών των ηλεκτρολυτών που είναι χαρακτηριστικό των από στόματος χορηγούμενων αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγείται τοπικά, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία.

Για την εκτίμηση της πιθανότητας συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης μετά από τοπική χορήγηση, μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας και του μεταβολίτη της στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος (RBCs) και στο πλάσμα, καθώς επίσης και η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος (RBCs). Κατά τη χρόνια χορήγηση, η δορζολαμίδη αθροίζεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος (RBCs) ως αποτέλεσμα της εκλεκτικής σύνδεσης με την CA-II, ενώ εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερης δραστικής ουσίας παραμένουν στο πλάσμα. Η μητρική δραστική ουσία σχηματίζει έναν Ν-ααποαιθυλιωμένο μεταβολίτη, ο οποίος αναστέλλει την CA-II σε μικρότερο βαθμό από ότι η μητρική δραστική ουσία, αλλά αναστέλλει επίσης και ένα λιγότερο δραστικό ισοένζυμο (CA-I). Ο μεταβολίτης επίσης αθροίζεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος, όπου συνδέεται πρωτίστως με την CA-I. Η δορζολαμίδη συνδέεται σε μέτριο βαθμό με τις

πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 33%). Η δορζολαμίδη απεκκρίνεται αυτούσια κυρίως με τα ούρα. Ο μεταβολίτης της επίσης αποβάλλεται στα ούρα. Μετά το τέλος της χορήγησης, η δορζολαμίδη απομακρύνεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος μη γραμμικά, με αποτέλεσμα αρχικά να έχουμε ταχεία ελάττωση της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας, η οποία ακολουθείται στη συνέχεια από μία φάση βραδύτερης αποβολής με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου τεσσάρων μηνών.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγήθηκε από στόματος, ώστε να προσομοιωθεί με την υψηλότερη συστηματική έκθεση του οργανισμού μετά από μακροχρόνια τοπική οφθαλμική χορήγηση, σταθερή κατάσταση επετεύχθη μέσα σε 13 εβδομάδες. Στη σταθερή αυτή κατάσταση πράγματι δεν υπήρχε καθόλου ελεύθερη δραστική ουσία ή μεταβολίτης της στο πλάσμα. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος ήταν μικρότερη από εκείνη, που θεωρείται απαραίτητη για τη φαρμακολογική επίδραση στη νεφρική λειτουργία ή την αναπνευστική λειτουργία. Παρόμοια φαρμακοκινητικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια τοπική χορήγηση δορζολαμίδης.

Ωστόσο, μερικοί ηλικιωμένοι ασθενείς, με νεφρική δυσλειτουργία (κατ’ εκτίμηση CrCl 30-60 ml/min), είχαν υψηλότερα επίπεδα συγκεντρώσεων του μεταβολίτη στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος, αλλά όχι ιδιαίτερης σημασίας διαφορές που σχετίζονται με την αναστολή της καρβονικής ανυδράσης, ενώ καμία κλινικά σημαντική συστηματική ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποδόθηκε σε αυτό το εύρημα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα κύρια ευρήματα μελετών σε ζώα με υδροχλωρική δορζολαμίδη χορηγούμενη από στόματος, σχετίσθηκαν με τα φαρμακολογικά αποτελέσματα της συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης. Μερικά από αυτά τα ευρήματα ήταν ειδικά κατά είδος ζώου και/ή ήταν αποτέλεσμα της μεταβολικής οξέωσης. Σε κουνέλια στα οποία χορηγήθηκαν τοξικές για τη μητέρα δόσεις δορζολαμίδης που σχετίσθηκαν με μεταβολική οξέωση, παρατηρήθηκαν δυσπλασίες των σπονδυλικών σωμάτων. Σε αρουραίους που θήλαζαν, παρατηρήθηκαν μειώσεις στην αύξηση του βάρους σώματος των απογόνων. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλεις αρουραίους που τους χορηγήθηκε δορζολαμίδη πριν και τη διάρκεια του ζευγαρώματος.

Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς δεν έδειξαν σημεία μεταβολικής οξέωσης ή μεταβολές των ηλεκτρολυτών του ορού, οι οποίες είναι ενδεικτικές της συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης. Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν σε μελέτες ζώων να παρατηρηθούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις δορζολαμίδης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (E421)

Κιτρικό νάτριο (E331)

Υδροξυαιθυλοκυτταρίνη (E1525)

Υδροξείδιο του νατρίου (E524) (για τη ρύθμιση του pH)

Υδροχλωρικό οξύ (E507) (για τη ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του φακελίσκου: 30 ημέρες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσετε τον περιέκτη στον φακελίσκο για να προστατεύεται από το φως.

Μετά το πρώτο άνοιγμα του φακελίσκου: Φυλάσσετε τους περιέκτες μίας δόσης στον φακελίσκο για μέχρι και 30 ημέρες.

Μετά το άνοιγμα του περιέκτη μίας δόσης: χρησιμοποιήστε αμέσως και απορρίψτε τον περιέκτη μίας δόσης μετά τη χρήση.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Περιέκτες μίας δόσης (πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας) οι οποίοι περιέχουν 0,2 ml διαλύματος. Οι περιέκτες είναι συσκευασμένοι σε φακελίσκους τερεφθαλικoύ πολυαιθυλενίου/αλουμινίου/πολυαιθυλενίου των 5, 10 ή 15 περιεκτών μίας δόσης.

Συσκευασίες των 10, 20, 30, 60, 90, 100 ή 120 περιεκτών μίας δόσης.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.

14º χλμ. Εθνικής Οδού 1 145 64 Κηφισιά Ελλάδα Τηλ.: + 30 210 80 72 512 e-mail: unipharma@uni-pharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ