OLANSEK — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

OLANSEK 2,5 mg επικαλυμμένα δισκία OLANSEK 5 mg επικαλυμμένα δισκία OLANSEK 7,5 mg επικαλυμμένα δισκία OLANSEK 10 mg επικαλυμμένα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

OLANSEK 2,5 mg επικαλυμμένα δισκία Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 2,5 mg ολανζαπίνη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 102 mg μονοϋδρική λακτόζη.

OLANSEK 5 mg επικαλυμμένα δισκία Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 156 mg μονοϋδρική λακτόζη.

OLANSEK 7,5 mg επικαλυμμένα δισκία Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 7,5 mg ολανζαπίνη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 234 mg μονοϋδρική λακτόζη.

OLANSEK 10 mg επικαλυμμένα δισκία Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 312 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 178 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 238 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο δισκίο OLANSEK 2,5 mg επικαλυμμένα δισκία Στρογγυλά, λευκού χρώματος, επικαλυμμένα δισκία, με χαραγμένα στην επιφάνεια το όνομα “LILLY” και τον αριθμητικό κωδικό "4112".

OLANSEK 5 mg επικαλυμμένα δισκία Στρογγυλά, λευκού χρώματος, επικαλυμμένα δισκία, με χαραγμένα στην επιφάνεια το όνομα “LILLY” και τον αριθμητικό κωδικό "4115".

OLANSEK 7,5 mg επικαλυμμένα δισκία Στρογγυλά, λευκού χρώματος, επικαλυμμένα δισκία, με χαραγμένα στην επιφάνεια το όνομα “LILLY” και τον αριθμητικό κωδικό "4116".

OLANSEK 10 mg επικαλυμμένα δισκία Στρογγυλά, λευκού χρώματος, επικαλυμμένα δισκία, με χαραγμένα στην επιφάνεια το όνομα “LILLY” και τον αριθμητικό κωδικό "4117".

Ελλειπτικά, μπλε χρώματος, επικαλυμμένα δισκία, με χαραγμένα στην επιφάνεια το όνομα “LILLY” και τον αριθμητικό κωδικό "4415".

Ελλειπτικά, ροζ χρώματος, επικαλυμμένα δισκία, με χαραγμένα στην επιφάνεια το όνομα “LΙLLY” και τον αριθμητικό κωδικό "4420".

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εμφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού μανιακού επεισοδίου.

Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή (βλ.

παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες Σχιζοφρένεια: H συνιστώμενη δόση έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ημέρα.

Μανιακό επεισόδιο: Η δόση έναρξης είναι 15 mg χορηγούμενη εφάπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία ή 10 mg ημερησίως σε θεραπεία συνδυασμού (βλ. παράγραφο 5.1).

Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg/ημέρα. Για ασθενείς που λαμβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία μανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δόση. Εάν ένα νέο μανιακό, μικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εμφανιστεί, η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (με βελτιστοποίηση της δόσης, όπως απαιτείται), με συμπληρωματική αγωγή για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της διάθεσης, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του μανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ημερήσια δόση μπορεί στη συνέχεια να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ημέρα. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από τη συνιστώμενη δόση έναρξης συνιστάται να γίνεται μόνο μετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίμηση και γενικά θα πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευμάτων, καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από την τροφή. Σταδιακή μείωση της δόσης θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη διακοπή της ολανζαπίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Μια μικρότερη δόση έναρξης (5 mg/ημέρα) συνήθως δεν ενδείκνυται, αλλά πρέπει να εξετάζεται για εκείνους των 65 ετών και άνω, όταν οι κλινικοί παράγοντες το απαιτούν (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία Μια μικρότερη δόση έναρξης (5 mg) πρέπει να εξετάζεται για αυτούς τους ασθενείς. Σε περιπτώσεις μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορίας Α ή Β στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται με προσοχή μόνο.

Καπνιστές Η δόση έναρξης και το εύρος της δόσης δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε μη καπνιστές σε σχέση με καπνιστές. Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισμα.

Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και μία αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης μπορεί να εξεταστεί εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.5).

Όταν υπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε βραδύτερο μεταβολισμό (θήλυ φύλο, ηλικιωμένος ασθενής, μη καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης έναρξης. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική στους ασθενείς αυτούς.

(Βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2)

Δεν συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών εξαιτίας της έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Μεγαλύτερες αυξήσεις βάρους, και μεταβολές των λιπιδίων και της προλακτίνης έχουν αναφερθεί σε βραχυχρόνιες μελέτες σε έφηβους ασθενείς σε σχέση με μελέτες σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ασθενείς με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωσικής αγωγής, η βελτίωση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς μπορεί να χρειαστεί αρκετές ημέρες έως και μερικές εβδομάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής.

Ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς Η ολανζαπίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς λόγω της αυξημένης θνησιμότητας και του κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές δοκιμές (διάρκειας 6-12 εβδομάδων) σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέσης ηλικίας 78 ετών) με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς, υπήρξε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά με εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo)

(3,5 % έναντι 1,5 %, αντιστοίχως). H υψηλότερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν με τη δόση της ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν τον πληθυσμό αυτόν των ασθενών σε αυξημένη θνησιμότητα περιλαμβάνουν: ηλικία > 65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, πλημμελή θρέψη και αφυδάτωση, πνευμονικές καταστάσεις (π.χ., πνευμονία με ή χωρίς εισρόφηση) ή ταυτόχρονη χρήση βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου ήταν υψηλότερη στους ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo), ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Στις ίδιες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα (CVAE π.χ., αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο), περιλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρα έκβαση. Υπήρξε μία τριπλάσια αύξηση σε CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) (1,3 % έναντι 0,4 %, αντιστοίχως).

Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη και εικονικό φάρμακο (placebo) που εμφάνισαν CVAE, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία > 75 ετών και αγγειακού/μικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται με την αγωγή με ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις δοκιμές αυτές.

Νόσος του Parkinson Η χρήση της ολανζαπίνης για τη θεραπεία ψύχωσης που σχετίζεται με αγωνιστή ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο Parkinson, δε συνιστάται. Σε κλινικές δοκιμές, επιδείνωση της Παρκινσονικής συμπτωματολογίας και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο (placebo) στη θεραπεία των ψυχωσικών συμπτωμάτων.

Στις δοκιμές αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των αντι-Παρκινσονικών φαρμακευτικών προϊόντων (αγωνιστής ντοπαμίνης)

και να παραμένουν στα ίδια αντι-Παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογίες καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η ολανζαπίνη άρχισε στα 2,5 mg/ημέρα και τιτλοποιήθηκε σε μέγιστη δόση 15 mg/ημέρα με βάση την κρίση του ερευνητή.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NMS)

Το ΝΜS είναι μία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σπάνιες περιπτώσεις που αναφέρθηκαν σαν ΝΜS έχουν, επίσης, ληφθεί σε συσχέτιση με την ολανζαπίνη. Οι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS είναι υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολή στη νοητική κατάσταση και σημεία αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθμία).

Επιπρόσθετα σημεία πιθανώς περιλαμβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΜS, ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, όλα τα αντιψυχωσικά φάρμακα, περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτονται.

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή επιδείνωση διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί με κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί όχι συχνά, περιλαμβανομένων και μερικών θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις χρησιμοποιούμενες αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. μέτρηση της γλυκόζης του αίματος κατά την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, ετησίως. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιαδήποτε αντιψυχωσικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του OLANSEK, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή εκείνοι με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, π.χ. κατά την έναρξη της θεραπείας, 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία κάθε τρίμηνο.

Μεταβολές λιπιδίων Ανεπιθύμητες μεταβολές στα λιπίδια έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ολανζαπίνη σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται καταλλήλως κλινικά, ιδιαίτερα σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιαδήποτε αντιψυχωσικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του OLANSEK, θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τα λιπίδια σύμφωνα με τις χρησιμοποιούμενες

αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. κατά την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία κάθε 5 χρόνια.

Αντιχολινεργική δραστηριότητα Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εμπειρία κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών αποκάλυψε χαμηλή επίπτωση σχετιζόμενων συμβαμάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εμπειρία με την ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα είναι περιορισμένη, συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και σχετιζόμενες καταστάσεις.

Ηπατική λειτουργία Παροδικές, ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, ALT, AST έχουν συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται προσοχή και να υπάρχει συνεχής παρακολούθηση σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ALT και/ή AST, σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας, σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις που σχετίζονται με περιορισμό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας, και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της μικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Ουδετεροπενία Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακογενούς καταστολής/τοξικότητας του μυελού των οστών, σε ασθενείς με καταστολή του μυελού των οστών από συνυπάρχον νόσημα, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο.

Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση της ολανζαπίνης με βαλπροϊκό (βλ.

παράγραφο 4.8).

Διακοπή της θεραπείας Οξέα συμπτώματα, όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία ή έμετος έχουν αναφερθεί σπάνια (≥0,01 % και < 0,1 %) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.

QT διάστημα Σε κλινικές δοκιμές, κλινικά σημαντικές παρατάσεις του διορθωμένου διαστήματος QT (QTc)

(διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε μετά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με αρχική τιμή QTcF < 500 msec) ήταν όχι συχνές (0,1 % έως 1 %)

σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές διαφορές στα σχετιζόμενα καρδιακά συμβάματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo). Εντούτοις, προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η ολανζαπίνη συνταγογραφείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το QTc διάστημα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.

Θρομβοεμβολή Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχει αναφερθεί όχι συχνά (≥ 0,1 % και < 1 %). Δεν έχει θεμελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και της αγωγής με ολανζαπίνη. Εντούτοις, αφού οι ασθενείς με σχιζοφρένεια συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης VTE, όπως η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να προσδιορίζονται και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ Με δεδομένες τις κύριες επιδράσεις της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που δρουν στο KNΣ και με το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εμφανίζει in vitro δράση ανταγωνιστή της ντοπαμίνης, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.

Επιληπτικές κρίσεις Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί μειώσουν τον επιληπτικό ουδό. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί όχι συχνά σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί.

Όψιμη Δυσκινησία Σε συγκριτικές μελέτες ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν με στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση φαρμακοεπαγώμενης δυσκινησίας. Εντούτοις, ο κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία αυξάνεται με τη μακροχρόνια έκθεση, και επομένως, εάν σημεία ή συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας εμφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή με ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της χορήγησης. Τα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόμα και να εμφανισθούν μετά από διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε όχι συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς που ελάμβαναν ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Συνιστάται η αρτηριακή πίεση να μετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών.

Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος Σε αναφορές για την ολανζαπίνη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το συμβάν του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ολανζαπίνη. Σε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης, ο κίνδυνος του πιθανού αιφνίδιου καρδιακού θανάτου σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη ήταν περίπου διπλάσιος του κινδύνου σε ασθενείς που δεν λάμβαναν αγωγή με αντιψυχωσικά. Στη μελέτη, ο κίνδυνος από την αγωγή με ολανζαπίνη ήταν συγκρίσιμος με τον κίνδυνο από την αγωγή με άτυπα αντιψυχωσικά που περιλαμβάνονταν στη συγκεντρωτική ανάλυση.

Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για χρήση στην αγωγή παιδιών και εφήβων. Μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 13-17 ετών παρουσίασαν ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν αύξηση σωματικού βάρους, μεταβολές στις μεταβολικές παραμέτρους και αυξήσεις των επιπέδων προλακτίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη Επειδή η ολανζαπίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP1A2, οι ουσίες που μπορούν ειδικά να επάγουν ή να αναστείλουν το ισοένζυμο αυτό ενδέχεται να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ολανζαπίνης.

Επαγωγή του CYP1A2 Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να επαχθεί από το κάπνισμα και από την καρβαμαζεπίνη, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ολανζαπίνης. Έχει παρατηρηθεί μόνο μικρή έως μέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης. Οι κλινικές επιπτώσεις είναι πιθανό να είναι περιορισμένες, αλλά συνιστάται η κλινική παρακολούθηση και θα πρέπει να εξεταστεί μία αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναστολή του CYP1A2 Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης (C ) της ολανζαπίνης, max μετά τη χορήγηση της φλουβοξαμίνης, ήταν 54 % σε γυναίκες μη καπνίστριες και 77 % σε άνδρες

καπνιστές. Η μέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52 % και 108 %, αντίστοιχα. Η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φλουβοξαμίνη ή άλλους αναστολείς του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Μια μείωση στη δόση της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξεταστεί εάν αρχίσει αγωγή με έναν αναστολέα του CYP1A2.

Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας Ο ενεργός άνθρακας μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της χορηγούμενης από του στόματος ολανζαπίνης σε ποσοστό 50-60 % και θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά την ολανζαπίνη.

Η φλουοξετίνη (αναστολέας του CYP2D6), οι εφάπαξ δόσεις αντιόξινων (αργιλίου, μαγνησίου) ή σιμετιδίνης, δεν έχει βρεθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της ολανζαπίνης.

Δυνατότητα της ολανζαπίνης να επηρεάζει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ολανζαπίνη μπορεί να ανταγωνίζεται τις επιδράσεις των άμεσων ή έμμεσων αγωνιστών ντοπαμίνης.

Η ολανζαπίνη δεν αναστέλλει τα κύρια ισοένζυμα του κυτοχρώματος CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται κάποια ιδιαίτερη αλληλεπίδραση, όπως επιβεβαιώθηκε μέσω μελετών in vivo, όπου δεν βρέθηκε καμία αναστολή του μεταβολισμού των ακόλουθων δραστικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (αντιπροσωπεύοντας κυρίως την οδό του CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάμης (CYP3A4 και 2C19).

Η ολανζαπίνη δεν έδειξε κάποια αλληλεπίδραση όταν συγχορηγήθηκε με λίθιο ή βιπεριδένη.

Η θεραπευτική παρακολούθηση των επιπέδων του βαλπροϊκού στο πλάσμα δεν έδειξε ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης του βαλπροϊκού μετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν αλκοόλ ή λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση ολανζαπίνης με αντι-Παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με νόσο Parkinson και άνοια (βλ. παράγραφο 4.4).

QTc διάστημα Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η ολανζαπίνη χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το QTc διάστημα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες επί εγκύων γυναικών. Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερώνουν το γιατρό τους σε περίπτωση που μείνουν ή προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη. Παρ’ όλα αυτά, επειδή η εμπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται στην εγκυμοσύνη μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα νεογέννητα βρέφη που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης διατρέχουν κίνδυνο για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, περιλαμβανομένων των εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορούν να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Σε μια μελέτη σε θηλάζουσες, υγιείς γυναίκες, η ολανζαπίνη απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα. Η μέση έκθεση του νεογνού (mg/kg) στη σταθερή κατάσταση υπολογίσθηκε ότι είναι το 1,8 % της δόσης της

ολανζαπίνης στη μητέρα (mg/kg). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάζουν εάν λαμβάνουν ολανζαπίνη.

Γονιμότητα Επιδράσεις στη γονιμότητα δεν είναι γνωστές (βλ. παράγραφο 5.3 για προκλινικές πληροφορίες)

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επειδή η ολανζαπίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει προειδοποιούνται σχετικά με το χειρισμό μηχανημάτων, περιλαμβανομένων των μηχανοκίνητων οχημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Ενήλικες Οι πιο συχνά αναφερόμενες (παρατηρήθηκαν σε ≥ 1 % των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, ήταν υπνηλία, αύξηση σωματικού βάρους, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, χοληστερόλης, γλυκόζης και τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.4), γλυκοζουρία, αυξημένη όρεξη, ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισμός, λευκοπενία, ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4), δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ. παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση, κόπωση, πυρεξία, αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, υψηλή γάμμα γλουταμυλτρανσφεράση, υψηλό ουρικό οξύ, υψηλή κρεατινική φωσφοκινάση και οίδημα.

Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και αυθόρμητων αναφορών. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένα Αυξημένη Αυξημένη ολική επίπεδα αλκαλική χολερυθρίνη προλακτίνης φωσφατάση10 του πλάσματος8 Υψηλή κρεατινική φωσφοκινάση11 Υψηλή γάμμα γλουταμυλτρανσφ εράση10 Υψηλό ουρικό οξύ10 1 Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες με αρχική εκτίμηση Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Μετά τη βραχυχρόνια θεραπεία (διάμεση διάρκεια 47 ημέρες), η αύξηση βάρους ≥ 7 % από το αρχικό βάρος σώματος ήταν πολύ συχνή (22,2 %), ≥ 15 % ήταν συχνή (4,2 %) και ≥ 25 % ήταν όχι συχνή (0,8 %). Πολύ συχνή ήταν η αύξηση βάρους ≥ 7 %, ≥ 15 % και ≥ 25 % από το αρχικό βάρος σώματος σε ασθενείς με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες) (64,4 %, 31,7 % και 12,3 %, αντίστοιχα).

2 Οι μέσες αυξήσεις στις τιμές νηστείας των λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις λιπιδαιμικής απορρύθμισης στην αρχική εκτίμηση.

3 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,17 mmol/l), τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l).

4 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (<5,56 mmol/l), τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 7 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στη γλυκόζη νηστείας από οριακά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) σε υψηλά (≥ 7 mmol/l).

5 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (<1,69 mmol/l), τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα τριγλυκερίδια νηστείας από οριακά στην αρχική εκτίμηση (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l).

6 Σε κλινικές δοκιμές, η επίπτωση Παρκινσονισμού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου (placebo). Oι λαμβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μία χαμηλότερη επίπτωση Παρκινσονισμού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά με αυτούς που ελάμβαναν τιτλοποιούμενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτομερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον εξατομικευμένο ιστορικό οξέων και όψιμων εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να αποδειχθεί ότι η ολανζαπίνη προκαλεί λιγότερη όψιμη δυσκινησία και/ή άλλα όψιμα εξωπυραμιδικά σύνδρομα.

7 Οξέα συμπτώματα, όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία και έμετος έχουν αναφερθεί όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.

8 Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, οι συγκεντρώσεις της προλακτίνης του πλάσματος είχαν υπερβεί το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους περίπου στο 30 % των ασθενών υπό αγωγή με ολανζαπίνη με φυσιολογική τιμή προλακτίνης στην αρχική εκτίμηση. Στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών, οι αυξήσεις ήταν γενικά ήπιες, και παρέμειναν χαμηλότερες από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους.

9 Ανεπιθύμητο σύμβαμα που αναγνωρίστηκε σε κλινικές δοκιμές στην Ολοκληρωμένη Βάση

Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

10 Όπως αξιολογήθηκε από μετρήσιμες τιμές σε κλινικές δοκιμές στην Ολοκληρωμένη Βάση

Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

11 Ανεπιθύμητο σύμβαμα που αναγνωρίστηκε από αυθόρμητες αναφορές, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

12 Ανεπιθύμητο σύμβαμα που αναγνωρίστηκε από αυθόρμητες αναφορές, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που εκτιμήθηκε στο ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95 % χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

Μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδων)

Η αναλογία των ασθενών που είχαν ανεπιθύμητες, κλινικά σημαντικές αλλαγές όσον αφορά την αύξηση σωματικού βάρους, τη γλυκόζη, την ολική/LDL/HDL χοληστερόλη ή τα τριγλυκερίδια, αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου. Σε ενήλικες ασθενείς που συμπλήρωσαν 9-12 μήνες θεραπείας, ο ρυθμός αύξησης της μέσης τιμής της γλυκόζης του αίματος επιβραδύνθηκε μετά από περίπου 6 μήνες.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Σε κλινικές δοκιμές με ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, η θεραπεία με ολανζαπίνη συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης σε αυτήν την ομάδα ασθενών ήταν το μη φυσιολογικό βάδισμα και οι πτώσεις. Πνευμονία, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, λήθαργος, ερύθημα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά.

Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με φαρμακο-επαγώμενη (αγωνιστή ντοπαμίνης) ψύχωση σχετιζόμενη με νόσο του Parkinson, επιδείνωση της Παρκινσονικής συμπτωματολογίας και ψευδαισθήσεις αναφέρθηκαν πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo).

Σε μία κλινική δοκιμή σε ασθενείς με διπολική μανία, η θεραπεία συνδυασμού βαλπροϊκού με ολανζαπίνη είχε σαν αποτέλεσμα την επίπτωση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4,1 %. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσμα ενδέχεται να είναι ένας πιθανός συνεισφέρων παράγοντας. Η ολανζαπίνη χορηγούμενη με με λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα (≥ 10 %) τρόμου, ξηροστομίας, αυξημένης όρεξης και αύξησης σωματικού βάρους. Διαταραχή του λόγου, επίσης, αναφέρθηκε συχνά. Κατά τη διάρκεια της αγωγής με ολανζαπίνη σε συνδυασμό με λίθιο ή βαλπροϊκό νάτριο/βαλπροϊκό οξύ, μία αύξηση  7 % του βάρους σώματος από την αρχική εκτίμηση εμφανίστηκε στο 17,4 % των ασθενών κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδομάδες). Η μακροχρόνια θεραπεία με ολανζαπίνη (έως και 12 μήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί με αύξηση ≥ 7 % από το αρχικό βάρος σώματος στο 39,9 % των ασθενών.

Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιών και εφήβων ασθενών κάτω των 18 ετών.

Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σχεδιασμένες για να συγκρίνουν τους εφήβους με τους ενήλικες, τα δεδομένα από δοκιμές σε εφήβους συγκρίθηκαν με εκείνα από τις δοκιμές σε ενήλικες.

Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 13-17 ετών) από ό,τι στους ενήλικες ασθενείς ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μόνο κατά τη διάρκεια βραχυχρόνιων κλινικών δοκιμών με έφηβους ασθενείς. Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους (≥ 7 %) φαίνεται να εμφανίζεται πιο συχνά στην ομάδα των εφήβων ασθενών σε σύγκριση με τους ενήλικες με συγκρίσιμη έκθεση στο φάρμακο. Το μέγεθος αύξησης σωματικού βάρους και η αναλογία των εφήβων ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους ήταν μεγαλύτερα σε αυτούς υπό μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες) από ό,τι με τη βραχυχρόνια έκθεση.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση σωματικού βάρους13, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων14, αύξηση της όρεξης.

Συχνές: Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης15.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Καταστολή (συμπεριλαμβάνει: υπερυπνία, λήθαργο, υπνηλία).

Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: Ξηροστομία.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ συχνές: Αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT/AST, βλέπε παράγραφο 4.4).

Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Μειωμένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη GGT, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος16.

13 Μετά τη βραχυχρόνια θεραπεία (διάμεση διάρκεια 22 ημέρες), πολύ συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥ 7 % από το αρχικό βάρος σώματος (κιλά) (40,6 %), συχνή ήταν ≥ 15 % από το αρχικό βάρος σώματος (7,1 %) και ≥ 25 % ήταν συχνή (2,5 %). Με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες), 89,4 % παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥ 7 %, 55,3 % παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥ 15 % και 29,1 % παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥ 25 % από το αρχικό βάρος σώματος.

14 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,016 mmol/l), τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l) και μεταβολές στα τριγλυκερίδια νηστείας από οριακά στην αρχική εκτίμηση (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l).

15 Παρατηρήθηκαν συχνά μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από φυσιολογικά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (< 4,39 mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l).

16 Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος αναφέρθηκαν σε 47,4 % των εφήβων ασθενών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Yπερδοσολογία Σημεία και συμπτώματα Πολύ συχνά συμπτώματα της υπερδοσολογίας (με επίπτωση > 10 %) περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση/επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μειωμένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυμαίνεται από καταστολή έως κώμα.

Άλλες ιατρικά σημαντικές συνέπειες της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν παραλήρημα, σπασμούς, κώμα, πιθανό νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες (< 2 % των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί με οξείες υπερδοσολογίες τόσο χαμηλές όσο τα

450 mg, αλλά επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί μετά από οξεία υπερδοσολογία με περίπου 2 g από του στόματος ολανζαπίνη.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εμέτου δε συνιστάται. Καθιερωμένες διαδικασίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας μπορεί να ενδείκνυνται (δηλ. πλύση στομάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα). Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50-60 %.

Η συμπτωματική θεραπεία και η παρακολούθηση των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων πρέπει να εφαρμόζονται ανάλογα με την κλινική εικόνα, περιλαμβανομένης της θεραπείας της υπότασης, της κυκλοφορικής κατέρρειψης και της υποστήριξης της αναπνευστικής λειτουργίας. Μην χρησιμοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαμίνη ή άλλους συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες με β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η διέγερση των β- υποδοχέων ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H καρδιαγγειακή παρακολούθηση είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό πιθανών αρρυθμιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει πλήρως.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοληπτικά, διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες, κωδικός ATC: N05A Η03.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιμανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρμακολογικό προφίλ σε έναν αριθμό συστημάτων υποδοχέων.

Στις προκλινικές μελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χημική συγγένεια (Κi < 100 nΜ) για ευρύ φάσμα υποδοχέων, όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5 HT , 5 HT , 5 HT , οι υποδοχείς της ντοπαμίνης 2A/2C 3 6 D , D , D , D , D , οι χολινεργικοί μουσκαρινικοί υποδοχείς M -M , οι αδρενεργικοί υποδοχείς α και 1 2 3 4 5 1 5 1 οι υποδοχείς της ισταμίνης H . Οι μελέτες συμπεριφοράς σε ζώα με την ολανζαπίνη έδειξαν 5 ΗΤ, ντοπαμινικό και χολινεργικό ανταγωνισμό, συμβατό με το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5 HT παρά για τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D και μεγαλύτερη 5 HT παρά D 2 2 2 2 δραστηριότητα σε in vivo μοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά μείωσε την πυροδότηση των μεσομεταιχμιακών (Α10) ντοπαμινεργικών νευρώνων, ενώ έχει μικρή επίδραση στη ραβδωτή οδό (Α9) η οποία εμπλέκεται στην κινητική λειτουργία. Η ολανζαπίνη μείωσε μια εξαρτημένη αντίδραση αποφυγής, δοκιμασία ενδεικτική αντιψυχωσικής δραστηριότητας, σε δόσεις μικρότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, μια δράση ενδεικτική κινητικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Αντίθετα προς άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε μια “αγχολυτική” δοκιμασία.

Σε μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης (10 mg)

σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερο βαθμό σύνδεσης με τους 5 HT υποδοχείς 2Α από ό,τι με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D . Επιπλέον, μελέτη σχιζοφρενικών ασθενών με χρήση Τομογραφίας Εκπομπής Απλού Φωτονίου (SPECT) αποκάλυψε ότι οι ανταποκρινόμενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μικρότερη D σύνδεση σε νευρώνες του ραβδωτού σώματος παρά οι ανταποκρινόμενοι σε άλλα αντιψυχωσικά - και ρισπεριδόνη – ασθενείς, και συγκρίσιμη με αυτή των ανταποκρινόμενων σε κλοζαπίνη ασθενών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Σε δύο από τις δύο με εικονικό φάρμακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόμενες δοκιμές με περισσότερους των 2.900 σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι θετικά και αρνητικά συμπτώματα, η

ολανζαπίνη συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συμπτώματα.

Σε μια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηματικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε 1.481 ασθενείς με ποικίλου βαθμού σχετιζόμενα καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση βαθμολογία κατά την εισαγωγή στη μελέτη 16,6 στην Κλίμακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), μία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της μεταβολής της συναισθηματικής βαθμολογίας από την αρχική εκτίμηση ως το καταληκτικό της σημείο έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση (p = 0,001) που ευνοούσε την ολανζαπίνη (-6,0) έναντι της αλοπεριδόλης (-3,1).

Σε ασθενείς με μανιακά ή μικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη αποδείχθηκε ότι έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) και του βαλπροϊκού ημινατρίου (divalproex) στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων εντός 3 εβδομάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εμφάνισε συγκρίσιμα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ύφεση των συμπτωμάτων της μανίας και της κατάθλιψης σε 6 και 12 εβδομάδες. Σε μία μελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση με λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη μείωση των συμπτωμάτων μανίας, μετά από 6 εβδομάδες, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με βαλπροϊκό ή λίθιο.

Σε μια μελέτη 12μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με ολανζαπίνη και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρμακο (placebo), η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) στο κύριο καταληκτικό σημείο της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εμφάνισε στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) όσον αφορά την πρόληψη είτε της υποτροπής προς μανία είτε της υποτροπής προς κατάθλιψη.

Σε μια μελέτη 12μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με συνδυασμό ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή λίθιο σε μονοθεραπεία, η ολανζαπίνη ήταν στατιστικά μη κατώτερη από το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σημείο της υποτροπής της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30,0 %, λίθιο 38,3 %, p = 0,055).

Σε μια 18μηνη μελέτη συγχορήγησης σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν με ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η μακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη της μονοθεραπείας με λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της υποτροπής της διπολικής διαταραχής, που ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόμου.

Δεδομένα ελεγχόμενης αποτελεσματικότητας σε εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) είναι περιορισμένα σε μικρής διάρκειας μελέτες για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες) και για τη μανία που σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες), με συμμετοχή λιγότερων των 200 εφήβων.

Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με ευέλικτο δοσολογικό σχήμα με δόση έναρξης 2,5 που κυμάνθηκε έως και 20 mg/ημέρα. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Το μέγεθος των αλλαγών στις τιμές νηστείας της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της προλακτίνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8) ήταν μεγαλύτερη στους έφηβους συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενα δεδομένα για τη διατήρηση της αποτελεσματικότητας ή για τη μακροχρόνια ασφάλεια (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Πληροφορίες σχετικά με μακροχρόνια ασφάλεια περιορίζονται κυρίως σε ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενα δεδομένα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από του στόματος, και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5-8 ωρών. H απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορήγησης σχετικά με αυτή της ενδοφλέβιας δεν έχει προσδιορισθεί.

Κατανομή Η σύνδεση της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 93 % με εύρος συγκέντρωσης 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη και την α - όξινη- γλυκοπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός H ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος μεταβολίτης στην κυκλοφορία είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δεν διαπερνά τον αιμο-εγκεφαλικό φραγμό.

Τα κυτοχρώματα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 συνεισφέρουν στο σχηματισμό των N-δεσμεθυλ και 2-υδροξυμεθυλ μεταβολιτών, οι οποίοι εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη in vivo φαρμακολογική δράση από την ολανζαπίνη σε μελέτες ζώων. H κύρια φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική ουσία, την ολανζαπίνη.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μέση τελική ημιπερίοδος ζωής της αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτομα ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο.

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65 ετών και άνω) έναντι μη ηλικιωμένων ατόμων, η μέση ημιπερίοδος ζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένη (51,8 έναντι 33,8 ωρών) και η κάθαρση ήταν ελαττωμένη (17,5 έναντι 18,2 l/hr). Η φαρμακοκινητική μεταβλητότητα που παρατηρήθηκε στους ηλικιωμένους βρίσκεται εντός του εύρους όπως για τους μη-ηλικιωμένους. Σε 44 ασθενείς με σχιζοφρένεια ηλικίας > 65 ετών, δόσεις 5 έως 20 mg/ημέρα δεν συσχετίστηκαν με κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε γυναίκες συγκριτικά με άνδρες, η μέση ημιπερίοδος ζωής της αποβολής ήταν κάπως παρατεταμένη (36,7 έναντι 32,3 ωρών) και η κάθαρση ήταν μειωμένη (18,9 έναντι 27,3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) με αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min) έναντι των υγιών ατόμων, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη μέση ημιπερίοδο ζωής της αποβολής (37,7 έναντι 32,4 ωρών) ή στην κάθαρση (21,2 έναντι 25,0 l/hr). Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσημασμένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως με τη μορφή των μεταβολιτών.

Ηπατική δυσλειτουργία Μία μικρή μελέτη για την επίδραση της διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας σε 6 άτομα με κλινικά σημαντική κίρρωση (Κατηγορία A (n = 5) και B (n = 1) κατά Childs Pugh) αποκάλυψε μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης (2,5 - 7,5 mg εφάπαξ δόση). Άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν ελαφρώς αυξημένη συστηματική κάθαρση και ταχύτερο χρόνο ημιζωής αποβολής σε σύγκριση με τα άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία (n = 3). Υπήρχαν περισσότεροι καπνιστές μεταξύ των ατόμων με κίρρωση (4/6, 67%) από ό,τι μεταξύ των ατόμων χωρίς ηπατική δυσλειτουργία (0/3, 0%).

Κάπνισμα Σε μη καπνιστές έναντι των καπνιστών (άνδρες και γυναίκες), η μέση ημιπερίοδος ζωής της αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταμένη (38,6 έναντι 30,4 ωρών) και η κάθαρση ήταν μειωμένη (18,6 έναντι 27,7 l/hr).

Η κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσμα είναι μικρότερη στα ηλικιωμένα έναντι των νεαρών ατόμων, στις γυναίκες έναντι των ανδρών, και στους μη καπνιστές έναντι των καπνιστών. Εντούτοις, το μέγεθος της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσματος στην κάθαρση και την περίοδο ημιζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε σύγκριση με τη συνολική μεταβλητότητα μεταξύ των διαφόρων ασθενών.

Σε μία μελέτη σε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν υπήρξαν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα στους τρεις αυτούς πληθυσμούς.

Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης είναι παρόμοιες μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων. Στις κλινικές μελέτες, ο μέσος όρος έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27 % υψηλότερος στους εφήβους. Οι δημογραφικές διαφορές μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων περιλαμβάνουν το μειωμένο κατά μέσο όρο βάρος σώματος, ενώ λιγότεροι έφηβοι ήταν καπνιστές. Οι παράγοντες αυτοί πιθανά συμβάλουν στη μεγαλύτερη κατά μέσο όρο έκθεση που παρατηρήθηκε στους εφήβους.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σημεία της από του στόματος τοξικότητας στα τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: υποδραστηριότητα, κώμα, τρόμος, κλονικοί σπασμοί, σιελόρροια και μείωση της αύξησης βάρους. Οι διάμεσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντικούς) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Μεμονωμένες από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε κύνες χωρίς θνησιμότητα. Τα κλινικά σημεία περιλάμβαναν καταστολή, αταξία, τρόμο, αύξηση του καρδιακού ρυθμού, εργώδη αναπνοή, μύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη κατάπτωση και, σε υψηλότερες δόσεις, μερική απώλεια της συνείδησης.

Τοξικότητα μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις Σε μελέτες διάρκειας μέχρι 3 μήνες σε ποντικούς και μέχρι 1 έτος σε αρουραίους και κύνες, οι κύριες επιδράσεις ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές επιδράσεις και περιφερικές αιματολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Οι παράμετροι ανάπτυξης μειώθηκαν με τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Οι αναστρέψιμες ενέργειες, οι οποίες ήταν συμβατές με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιλάμβαναν μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας και μορφολογικές μεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του μαστικού αδένα.

Αιματολογική τοξικότητα Επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε όλα τα είδη ζώων, συμπεριλαμβανόμενων των δοσοεξαρτώμενων μειώσεων των τιμών των λευκών αιμοσφαιρίων της κυκλοφορίας σε ποντικούς και των μη ειδικών μειώσεων των τιμών λευκών αιμοσφαιρίων της κυκλοφορίας σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν στοιχεία κυτταροτοξικότητας στο μυελό των οστών. Αναστρέψιμη ουδετεροπενία, θρομβοκυτοπενία ή αναιμία παρατηρήθηκαν σε ορισμένους κύνες που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ημέρα (συνολική έκθεση σε ολανζαπίνη [AUC] είναι 12 - 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που έλαβε δόση 12 mg). Σε κύνες που έπασχαν από κυτταροπενία, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα προγεννητικά (αρχέγονα) κύτταρα και στα κύτταρα πολλαπλασιασμού του μυελού των οστών.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα H ολανζαπίνη δεν είχε τερατογόνες επιδράσεις. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώματος των αρρένων αρουραίων. Οι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1,1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της μέγιστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράμετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της μέγιστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εμβρύων και παροδικές μειώσεις στα επίπεδα δραστηριότητας.

Mεταλλαξιογένεση

H ολανζαπίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος σε πλήρες φάσμα τυπικών δοκιμασιών, οι οποίες περιλάμβαναν δοκιμασίες μετάλλαξης σε βακτήρια και in vitro και in vivo δοκιμασίες σε θηλαστικά.

Καρκινογένεση Με βάση τα αποτελέσματα των μελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συμπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση.

6. ΦAPMAKEYTIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κροσποβιδόνη Mικροκρυσταλλική κυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου OLANSEK 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg και 10 mg επικαλυμμένα δισκία Υπρομελλόζη Μίγμα λευκής χρωστικής (υπρομελλόζη, διοξείδιο τιτανίου E171, πολυαιθυλενογλυκόλη, πολυσορβικό 80)

Κηρός καρναούβης Bρώσιμο κυανό μελάνι (κόμμεα λάκκας, άνυδρη αιθανόλη, ισοπροπυλική αλκοόλη, βουτυλική αλκοόλη, προπυλενογλυκόλη, υδροξείδιο του αμμωνίου, ινδικοκαρμίνιο Ε132)

Υπρομελλόζη Μίγμα γαλάζιας χρωστικής (διοξείδιο τιτανίου E171, μονοϋδρική λακτόζη, υπρομελλόζη, τριακετίνη, ινδικοκαρμίνιο Ε132)

Κηρός καρναούβης Υπρομελλόζη Μίγμα ροζ χρωστικής (διοξείδιο τιτανίου Ε171, πολυαιθυλενογλυκόλη, μονοϋδρική λακτόζη, υπρομελλόζη και συνθετικό ερυθρό οξείδιο σιδήρου)

Κηρός καρναούβης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

OLANSEK 2,5 mg επικαλυμμένα δισκία 2 χρόνια.

OLANSEK 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg και 20 mg επικαλυμμένα δισκία 3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Εν ψυχρώ σχηματιζόμενοι περιέκτες αλουμινίου (κυψέλες-blister) σε χάρτινα κουτιά των 28, 35, 56 ή 70 τεμαχίων ανά συσκευασία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ AΔEIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ

Φ Α Ρ Μ Α Σ Ε Ρ Β – Λ Ι Λ Λ Υ Α. Ε. Β. Ε.

15ο χλμ. Εθν. Οδού Αθηνών-Λαμίας, 145 64 Κηφισιά ▪ ΤΗΛ: +30 210 6294 600 8. APIΘMΟΣ(ΟI) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 81368/25-09-2017 OLANSEK 2,5 mg επικαλυμμένα δισκία 81369/25-09-2017 OLANSEK 5 mg επικαλυμμένα δισκία 81370/25-09-2017 OLANSEK 7,5 mg επικαλυμμένα δισκία 81371/25-09-2017 OLANSEK 10 mg επικαλυμμένα δισκία 81372/25-09-2017 OLANSEK 15 mg επικαλυμμένα δισκία 81373/25-09-2017 OLANSEK 20 mg επικαλυμμένα δισκία 9. HMEPOMHNIA ΠPΩTHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ AΔEIAΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Νοεμβρίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 25 Σεπτεμβρίου 2017 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY (ΜΜ/ΕΕΕΕ)